etkısı - JournalAgent

SSK TEPECiK HAST DERG i 997 ; 7 (1-3) : 1-4
DENEYSEL ÇALIŞMA
FAR~ ~1ES""ANESİ İÇİNE OKSİBlJTİNİN LO KAL
ETKISI
THE TOPICAL EFFECT OF INTRAVESICALOXYBUTYI'JINE ON RAT BLADDER
Biilenf SEMERCİ
Erdal APKYIHN
Taner AKALIN
Özlem İIJ3EY
Ayban·VERIT
AtaiayGÜRAN
ÖzeanERHAN
Nuruilah MÜLAZIMOGLU
SUMMARY
Oxbutynine applied intraves:icaUy has been repoded to have exceHent efficacy in the
treatınentofneurogenic biadde:r dys:function without significantsystenı:k antkhoHne:rgic si de
effects. But, the topical effects o'f inttavesical oxybuty:nine on the bladder are undear'and
safety of thelocal Hssue is not established. The aimoHhis study was to evaluate t.he topkal
effeds of intraveskal oxybutynine on an animal model.
Intravesical oxybu:.tynine was instilled into rat bladder in graded doses by ırepeated cathetererizations a:fter 5 doses were given, on the thi:deenth day, bladder wei·e reseded fo:r histologicalstudy. In the high dose group, systemic absorbtion from the bladder caused weight
lossami cachexia. In the same group,mucosal ulcerationswere also deteded on the bladders.
In the other groups, the:re was no dear evidence of drug- related mucosal change on bladderwall.
Our findings support that the :usage of intravesical oxbutynine at approp:riate dose is safe
the locaUissue.
(Keyvvords: Antkholinergic Dnıg, Detrusor Instability, Dysfum::tional Bladder, Intr;avesical Instiliation, Neurogenic Bladder.)
Üroloji Anabilim Dali (Proi.Dr.Ö Erhan, ABD Başk.,
Prof.Dr.N Mülazınıoğlu, Prof., Dr.A Gürsan, Doç,Dr:B Semerci,
Doç. Dr. E Apaydırı, Op.Dr.Ö ilbey, Op;Qr.A V erit
Patoloji Anabilim Dalı (Uz.Dr.T Akalın)
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi 35100 Bornova- iZMiR
Yazışma: Op.Dr.Ö lıbey
2
J SSK TEPECiK HOSP TURKEY 1997 Vol.7 No.1-3
ÖZET
Mesane içinde oksibutinin, belirgin bir antikolinerjik yan
neden olmaksızın, nörojenik
mesane disfonksiyonlarının. tedavisinde etkili bir biçimde kullanıldığı bildirilmektedir. Fakat,
ınesane içinde oksibutinin mesane üzerine olan lokal etkileri ve bu ilacın mesane mukozası için
güvenilirliği belli değildir. Bu çalışmanın amacı, bir hayvan modeli üzerinde mesane içine verilen oksibutinin mesane üzerindekilokal etkilerini incelemektir.
Değişik dozlardaki oksibutinin, aralıklı kateterizasyon ile fare ınesanesine verildi. 5 instilasyon sonrası, 13. gün, histolojik inceleme için mesane çıkartıldı. Yüksek dozda ilaç verilen
farelerde, ilacın mesaneden emiilmi sonucu kilo kaybı ve kaşeksi gözlendi. Yine bu grupta mesane muzokasında ve mesane duvarında
gelen değişiklikler gözlenmedi.
Çalışma sonuçlarımız, uygun dozda kullanılan mesane içi oksibutinin mesane dokusu
güvenli oldugunu göstermiştir.
(Anahtar Sözcükler: Detruzor Dengesizliği, Nörolojenik Mesane)
Antikolinerjik bir ajan olan oksibutinin
klorid detrüsör hiperrefleksi ve inhibe olmamış ınesane kontraksiyonu gibi nörojenik ınesane difonksiyonlarınm ve idrar
kaçırmanın tedavisinde yaygın ve etkili olarak kullanılınaktadır (12). Oksibutinin detrüsör kasındaki kolinerjik reseptörleri bloke
detrüsör düz kasmda gevşeme meydana getirir, ayrıca mesene mukozası üze·~
rinde analjezik etkiside mevcuttur
Oksibutinin mesane kas tonusunda azalmaya
ve istemsiz detrüsör kasılmalarının baskılan­
masına neden olur (3,4) ve idrar yapma
sıklığını azaltır (5). Oksibutinin ağız yoluyla '
alınımı
sistemik antikolinerjik yan etkilerinden dolayı sınırlı olabilir ve ilacın subterapötik dozlarda verilmesi, hatta ağızdan
alınımının kesilmesi gerekebilir (6,7).
Çocuklar ve erişkinlerde yapılan çalışma­
lar sonucu, oksibutinin mesane içi kullanımının anlamlı derecede bir sistemik antikolinerjik yan etkiye yol açmadığı
gösterilmiştir (8,9,10,11). Mesane içine verilen oksibutinin, mesane mukozasını
geçerek intermusküler aralıkta toplamr. Sistemik yan etkilerinden dolayı ilacı tolere
edemeyen veya yutına problemi nedeniyle
oral yoldan ilaç kullanmayan hastalar, mesane içi oksibutinin tedavisi için adaydırlar
(12).
Mesane içi oksibutinin mukoza üzerine
olan direk etkisi, mukoza ve detrüsör ka-
sında
getirdiği
deği~ik-
likler belli değildir. Mesane
oksibutinin
masane dokusu üzerine olan lokal etkilerini
modeli üzerinde değerlendirmek ve
bu ilacın masane yoluyla insanlarda güvenilir bir biçimde kullanabilirliğini araştırmak
amacıyla bir çalışma yapıldı. Değişik konsantrasyonlarda hazırlanan oksibutinin solusyonları aralıldı kateterizasyon aracılığıyla
fare masanesine verildi. Mesaneden emilen
ilacın sistemik yan etkileri ve masane dokusu üzerindeki lokal etkileri gözlendi.
GEREÇ VE YÖNTEM
Deney hayvam:
Bu çalışma haberi S'er adet olmak üzere 4
gruba ayrılan toplam 20 adet eri~kin dişi
Swiss Albino Sprague Dawley fare üzerinde
yapıldı. Fareler mesaneye verilen sıvıdaki
oksibutinin konsantrasyonuna göre 4 çalı~­
ma grubuna ayrıldı. Grup 1: Kontrol grubu
(yalnızca serum fizyolojik verilen grup),
Grup 2: Hafif doz ilaç verilen grup, Grup 3:
Orta doz ilaç verilen grup, Grup 4: Yüksek
doz ilaç verilen grup.
İlaç solusyonu ve dozaj:
Oksibutinin klorid tabietleri steril serum
fizyolojik içinde eritilerek 3 farklı konsantrasyonda solusyon hazırlandı. Hafif doz:
0.25 mg/mL, orta doz: 0.50 mg/mL, yüksek
doz: 5 mg/mL oksibutinin içermekteydi.
SSK TEPECiK HAST DERG 1997; 7 Vo1.6No:1-3
Veriliş tekniği:
Tüm kateterizasyonlar ketamin HCL
anestezisi altındayapıldı. Anesteziyi takiben
fareler platforma tesbit edilip povidon iyot
ile genital bölge temizliği yapıldı .ve . 24 G
Branül ile mesaneye girildi. 1 ml solusyon
mesaneye verilip kateter hemen geri çekildi.
İşlem sırasında bir miktar üretral kaçak
gözlendi. Aynı işlem 2., 5., 7.,ve 10. günler
tekrarlandı. Her gruba toplam 5 kez instilalyon uygulandı.
Enfeksiyon kontrolü:
Kateterizasyon sırasında enfeksiyonu
önlemek için kullanılan Branül .ve enjeksiyon alkol solusyonu ile temizlendi. Ayrıca
herbir fare grubtınun içme suyuna tetrasiklin ilave edildi. 5. ve 10 gi.inlerde ins"
tilasyon .öncesi steril .şartlarda mesaneden
alınan idrar örneğinde enfeksiyon tespit
edilmedi.
Histopatolojik değerlendirme:
Tüm ratlara 13. gün laparatomi yapılarak
mesane alındı. Mesane tamponlu formalin
solusyonu içinde histopatolojik inceleme
için gönderildi. Parafin bloklardan seri kesitler alınarak ·hernoteksilen eo zin ile boyandı ve ı~ık mikroskobuhda +100 büyütme
ile incelendi.
SONUÇ VE BULGULAR
Mesane yüksek dozda oksibutinin verilen farelerde, bir süre sonra tüylerde
dôkülme, kilo kaybi ve kafieksi saptandı.
diğer grubundaki ratlardan bir tanesi 4. veriliş sonrası, iki tanesi ise 5. verili~ sonrası
öldü (Tablo 1). Bu gruptaki farelerde görüIenkaşeksi ve ölümün, diğer . gruptaki farelerden hiç birinde gözlenmemesi bu durunum, ilacın sistemik toksisitesine ··bağlı
geliştiğini düşündürdü.
Farelerin tamamına koruyucu antibiyotik
verildi ve 5. ve 10. günlerdeki veriliş öncesi
steril şartlarda elde edilen idrar örneklerinde enfeksiyon tespit edilmedi. Bu
durum mesane dokusunda gelişen ülserlerin enfeksiyona bağlı olmadığını düşü:n­
dürdü.
3
TABLO 1: Mesane içi oksibutinin dozu ve etkileri
Grup ·Doz
Fare
(s:5) (mg/mL)
o
3
4
0.25
3
0.50
6
5
7
5
8
5
10
5
5
5
ii
14
Ölüm
5
5
+
+
+
'i9
5
5
5
5
5
+
+
+
20
5
+
15
16
17
18
veriliş
Kaşeksi
5
5
5
5
13
* 4.
ülserasyon
5
12
4
Mul<ozal
sayisı
5
2
2
Veriliş
+
+
+*
+:"'"
+~'~
sonrasrölüm,
5. veriliş sonrası ölüm.
Toplam 20 mesane örneğinde histolojik
düzeyde, kontrol grubu ile hafif ve orta
dozdaoksibutinin.verilen,grup· q.rasındabir
fark gözlenmedi. Bu üç. grupta değişki epitelin korunduğu ve histopatolojil< dü~e'yde
bir farklılık göstennediği izlendi. TUf!.ika
propriada ise birkaç polirnorf nüveli lökosit
dışında patolojik bir bulgu . saptanmadı
(Ş~kii .ı). · Yi.iksek . düzeyde. (4.Grup) oksibutinin v~rilen grupta ise değişid epitelin
.·ülserasyoniar
belirgin dökülme· eğili~i
yanısıra, kas tabakasında dilafasyona bağlı
belirgin incelme dikkati çekti (Şekil 2);
TARTIŞMA
Oksibutinin klorid antikolinerjik Jornkal
anestezik ve spazmolitik etkili .bir tersyer
amindir. Ağız yoluyla alınan oksibutinin
J SSK TEPECiK HOSP TURKEY 1997 VoL7 No.1-3
gastroinal sistemden hızlıca eınilir ve uzun
bir etki süresine sahiptir (3). Daha önce
yapılan çalıE_imalar, oksibutinin lokal kullanımının ağız yoluyla kullanımından daha
etkili olduğunu göstermi~tir(13). Yine oksibutinin intravesikal kullanımının hem klinik olarak daha etkili olduğu hemde sistematik yan etkilerinin daha az görüldüğü
yapılan çalışmalarda belirtilmiştir (8-11).
Oksibutinin mesaneden çok çabuk emiimektedir (9). Her nekadar lokal kullanıının
ağız yoluyla kullanım üzerine bir takım
avantajlan olsada, oksibutinin mesaı1a dokusu üzerine bir takım avantajları olsa da,
oksibutinin ınesane dokusu üzerine olan
lokal etkileri tam olarak belli değildir.
Kateterizasyon kolaylığından dolayı çalı~mada di~i fareler tercih edilmiştir. Bormey
ve arkada~ları yaptıkları bir çalıE_imada, ratların mesanesine aralıklı kateterizasyon yoluyla oksibutinin vermişler ve bazı farelerin
mesane mukozasında ülseröz lezyonların
tespit edildiğini ve bu ülserlerin görülmediğini bildirmiE_ilerdir(12).
Kontrol grubu ile hafif ve orta doz grubundaki farelerin mesanesinde enflamasyon
alanlan ve ülserasyonlann olmadığı görüldü ve bu üç grup arasında histolojik düzeyde bir fark tespit edilmedi. Yalnızca yüksek
doz grubundaki farelerin mesanesinde ülseröz lezyonlar görüldü. Çalı~mada koruyucu
antibiyotik kullanılması ve kontrol idrar
örneklerinde enfeksiyonun tespit edilmemesi, ülserlerin enfeksiyondan ziyade yüksek dozdaki oksibutininin direkt etkisine
bağlı olduğunu dü~ündürdü.
Oksibutinin ~urup formu ~eker içeribakteriyel büyümeye katkıda
bulunup, enfeksiyona zemin hazırlayabilir
(8). Bu yüzden intravezikal uygulama için
~urup formu uygun bulunmadı ve bu
çalı~mada tercih edilmedi. Sadece yüksek
dozda oksibutinin verilen arelerde kilo
kaybı ve ka~eksi görülüp diğer gruplarda
görülmemesi, bu durumun yüksek doz ilaç
verilmesi sonucu gelen sistemik etkiye bağlı
olduğunu akla getirmiştir.
Çalı~ma bulgularımız mesane yoluyla
ğinden dolayı
4
uygun dozda oksibutinin, ağız yoluyla kullanıma altarnatif olarak güvenle kullanı­
labileceğini göstermi~tir. Ancak bu sonuçlar
oksibutinin kısa süreli kullanımına aittir.
ilacın uzun süreli kullanımının, mesane
dokusu üzerinde etkileri deneysel olarak
ayrıca ara~tınlmalıdır.
KAYNAKLAR
Diokno AC, Lapides C. Oxybulynin: anew durg with
ana/gesic and anticholirıergic properties. f Uı-ology. 1972;
1)
108:307.
2) Mulcahy JJ, James HE, McRoberts JW. Oxybutynirı
c/can cnt/ıeterization in
the treatment of mylomeningoce/e patients. J Urology. 1977
clı/oı·ide coınbined wit/ı internıittent
; 118: 95.
3) Fredcricks CM, Anderson GF, Kreulen DL. Astudy of
the ımticlıoliııergic and antispasmodic activity of oxybutynin
Witropan) on rabbit detı-usor. lnvest Ural. 1975; 12 : 317.
4) Levi11 RM, Wein Af Direct mensurement of the anticlıolinergic activity of a series of plıamıacolgical coınpoımds
on the canine and rabbit ıırinary b/adder. J Urology. 1982 ;
128:396.
5) McKenna PH, Portsmot/ı VA, Klıoun; AE, Gilmour
RF, McLorie CA, Clııırclıi/1 BM. lntravesica"ı application of
oxybutyııin c!ıloride in the conscious rabbit ımder the immobility reflex. J Urology. 1992; 147: 358 A.
6) Moisey CU, Stephenson TP, Brend/er CB T/ıe urodyııamic and subjective results of treatment of detrusor instability with oxybutynin clı/oı·ide. Br J Urologı;. 1980; 52 :
472.
7) Cardozo LD, Gooper D, Versi E. Oxybutynin chloride
in the manegemeni of idiopathic detrusor instabilty. Neııroıırol
Urodynam.1987; 6: 256.
Greenfield SP, Fera M Tlıe use of intravesical oxybutynin clıloı·ide in children witlı ncurogenic b/adda. J Urology. 1992; 146:595.
9) Massad CA, Kogan BA, Trigo-Roc/111 FE. The pharmocokinetics of intravesicai and oral oxybutynin clı/oride. J
8)
Urology. 1991; 148:595.
10) Brend/er CB, Radebauglı LC, Malıler JL. Topical
oxybutynin clıloridfor relaxation of dysfunctional bladders. J
Urology. 1989; 141: 1350.
11) Madersbacher H, Jilg G. Control of detrusor hyperreflexia by the intmvesical instillation of oxylıutynin chlo-
ride. Paraplegia. 1991 ; 29 : 84.
12) Bonney W, Robinson RA, Theaba/d RJ. Topical effects of intravesically oxybııtynin. J Urology. 1993 ; 150 :
1522.
13) Mohler JL. Relaxation of intestinal b/adders by intımıesical oxybutynin clıloridc. Neıırourol Urodynam. 1990
; 9: 179.