Beher tablet 2.5 mg metotreksat içermektedir. Farmakolojik Özellikleri

Methotrexat “Ebewe” 2.5 mg tablet
Formülü:
Beher tablet 2.5 mg metotreksat içermektedir.
Farmakolojik Özellikleri:
Farmakodinamik özellikler:
Metotreksat, antimetabolit sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle
hücre bölünmesinin “S” fazında etki gösterir. Dihidrofolat redüktaz enziminin
kompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatın, DNA sentezi ve hücresel replikasyon iĢlev
basamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüĢümünü önleyerek etkir. Malign
hücreler, kemik iliği, fötal hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi
hücreleri gibi aktif olarak çoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha
duyarlıdır. Malign dokulardaki hücresel çoğalma, normal dokulardakinden daha fazla
olduğunda, normal dokularda geri dönüĢsüz hasar oluĢturmaksızın malignite
geliĢimini bozabilir.
Romatoid artritteki
etkileyebilir.
etki
mekanizması
bilinmemektedir;
immün
fonksiyonları
Psöriaziste, derideki epitelyal hücrelerin üretim hızı normal deriye göre oldukça
artmıĢtır. Proliferasyon hızlarındaki bu farklılık, psöriatik olayların kontrolünde
metotreksat kullanımının temelidir.
Farmakokinetik özellikleri:
Metotreksat “Ebewe” 2 x 2.5 mg tabletlerin oral alınımından sonra, metotreksat hızla
emilir, 0.83 saatte (Tmaks) en yüksek serum konsantrasyonuna ulaĢır. Ortalama en
yüksek serum konsantrasyonu 170 ng/ml’dir.
Metotreksat, genellikle parenteral uygulamalarda tamamen absorbe olmaktadır.
Ġntramüsküler uygulamadan sonra serum doruk konsantrasyonlarına 30–60 dakika
içinde ulaĢılır.
Ġntravenöz uygulamadan sonra, baĢlangıç dağılım hacmi yaklaĢık olarak 0.18 L/kg ve
kararlı durum dağılım hacmi yaklaĢık olarak 0.4–0.8 L/kg’dır. Metotreksat, tek bir
taĢıyıcıya bağlı aktif transportla hücre membranından geçmek için indirgenmiĢ
folatlarla
yarıĢmaya
girer.
100
mikromolardan
daha
yüksek
serum
konsantrasyonlarında, pasif difüzyon, etkin hücre içi konsantrasyonlara ulaĢmanın
baĢlıca yolu haline gelir. Serumdaki metotreksatın yaklaĢık olarak %50’si proteinlere
bağlıdır.
Metotreksat, oral veya parenteral olarak verildiğinde, terapötik miktarlarda kan-beyin
omurilik sıvısı bariyerini geçmez. Ġlacın yüksek BOS konsantrasyonlarına intratekal
uygulama ile ulaĢılabilir.
Metotreksat, plevral eksüda ve karındaki asitte geri dönüĢlü bir Ģekilde bağlı halde
bulunur, bu nedenle vücuttan eliminasyonu anlamlı bir Ģekilde gecikebilir ve toksisite
riski doğabilir.
Metotreksat baĢlıca üç Ģekle metabolize olur: özellikle yüksek doz infüzyondan sonra
karaciğerde aldehit oksidaz ile 7-hidroksimetotreksat (7-OH-metotreksat) oluĢur, bu
1
metabolit dihidrofolat redüktaza göre 200 kez daha düĢük afiniteye sahip olmasına
rağmen, metotreksatın hücre içine alınımında, poliglutamilasyonda ve DNA
sentezinin inhibisyonunda bir rol oynayabilir. 2,4-diamino-N-metilpteroik asit
(DAMPA), barsaktaki bakteriyel karboksipeptidaz tarafından oluĢturulmaktadır.
Ġntravenöz metotreksat uygulamasını takiben, idrardaki metabolitlerin sadece %6’sı
DAMPA’dır.
Metotreksat poliglutamilasyonu, hücre dıĢı metotreksat konsantrasyonu ile kararlı
durumda olmayan, hücre içi ilaç birikimi ile sonuçlanır. Metotreksat ve doğal folatlar,
poliglutamil sentetaz enzimi için yarıĢtıklarından, hücre içi metotreksat
konsantrasyonunun artması, artmıĢ poliglutamat sentezi, ilacın sitotoksik etkisinin
artması ile sonuçlanacaktır.
Metotreksatın bildirilen terminal yarılanma ömrü, psöriazis veya romatoid artrit ya da
düĢük doz antineoplastik tedavisi (< 30 mg/m 2) alan hastalarda yaklaĢık olarak 3 ila
10 saattir. Yüksek doz metotreksat alan hastalarda terminal yarı ömür 8 ila 15 saattir.
Böbreklerle atılım baĢlıca eliminasyon yoludur ve verilen doza ve uygulama yoluna
bağlıdır. Ġntravenöz uygulama ile uygulanan dozun % 80-90’ı 24 saat içinde idrarda
değiĢmemiĢ Ģekilde atılır. Uygulanan dozun % 10’u veya daha az bir miktarda, sınırlı
bir safra ile atılımı vardır.
Endikasyonları:
Antiromatik: EriĢkinlerdeki aktif romatoid artrit.
Antipsöriatik: Diğer terapilerin yetersiz kaldığı, özellikle yaĢlılardaki ve özürlülerdeki
yaygın kronik psöriazis.
Sitostatik: Akut lenfoblastik lösemide idame tedavisi.
Kontrendikasyonları:
-
Hamilelik ve laktasyon
-
Fibroz, siroz veya hepatit gibi önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları
-
Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri
-
Önemli böbrek fonksiyon bozukluğu
-
Aktif enfeksiyon hastalığı, immün yetmezlik sendromu bulgusu
-
Metotreksat’a aĢırı duyarlılık
-
Genel durum bozukluğu
-
AĠDS, psöriazis veya romatoid artrit tedavisi gören hastalarda kemik iliği
baskılanması görülmesi.
Uyarılar / Önlemler:
Metotreksat, sadece antineoplastik kemoterapi kullanımında onkolojide deneyimli bir
hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.
Metotreksat, hematolojik depresyon, böbrek bozukluğu, peptik ülser, ülseratif kolit,
ülseratif stomatit, diyare, zeka geriliği olan çocuklarda ve yaĢlılarda son derece
dikkatle kullanılmalıdır.
2
Plevral efüzyonu veya karında asit bulunan hastalar, mümkünse tedaviden önce
drene edilmelidir ya da tedavi kesilmelidir.
Genellikle ilk bulgusu stomatit olan gastrointestinal toksisite semptomları, tedavinin
kesilmesini gerektirir. Aksi takdirde tedaviye devam edilirse, hemorajik enterit veya
barsak delinmesi nedeniyle ölüm meydana gelebilir.
Metotreksat, fertilite azalması, oligospermi, adet düzensizliği ve amenoreye neden
olabilir. Bu etkinin, ilacın kesilmesiyle geri dönüĢlü olduğu görünmektedir. Bunun
yanında, metotreksat embriyotoksisiteye ve fetal defektlere neden olur ve düĢüklere
sebep olabilir. Eğer eĢlerden biri metotreksatla tedavi ediliyorsa, tedavi sırasında ve
tedavinin kesilmesinden sonra en az 3 ay hamile kalınmasından kaçınılmalıdır.
Metotreksat tedavisine baĢlamadan önce ve bir dinlenim periyodunun ardından
yeniden metotreksata baĢlamadan önce, hastanın hikayesi, fiziksel muayene ve
laboratuvar testleri ile böbrek fonksiyonu, karaciğer fonksiyonu ve kan elemanları
değerlendirilmelidir. Tedavi gören hastalara uygun gözlem yapılmalıdır, böylece olası
toksik etkiler veya istenmeyen reaksiyon belirtileri saptanabilir ve en az gecikmeyle
değerlendirilebilir.
Metotreksat alan hastaların klinik yönden değerlendirilmelerinde ve izlenmelerinde
aĢağıdaki laboratuvar testlerinin düzenli olarak yapılması esastır: tam hematolojik
inceleme, idrar analizi, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri ve
yüksek dozlar uygulandığında plazma metotreksat düzeyleri.
Karaciğer fonksiyon testlerinde değiĢiklik olmaksızın, ortaya çıkabilecek karaciğer
toksisitesi görünümüne dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya
karaciğer biyopsisinde önceden var olan veya tedavi sırasında herhangi bir
anormallik ortaya çıkarsa, tedavi baĢlatılmamalıdır veya tedavi kesilmelidir. Böyle
anormallikler, doktorun kararı doğrultusunda önerilen tedaviden sonraki 2 hafta içinde
normale dönmektedir.
Romatoid artritin plevropulmoner bulgusu literatürde bildirilmiĢtir. Romatoid artritli
hastalarda, pulmoner sistemde metotreksata bağlı istenmeyen etki potansiyeli için
özellikle dikkat edilmelidir. Öksürük veya nefes darlığı geliĢtiğinde, hastaların derhal
doktorları ile temasa geçmeleri önerilmelidir.
Metotreksata bağlı hemopoietik supresyon, aniden ve güvenilir dozajlarda da ortaya
çıkabilir. Lökosit ya da trombosit sayılarında belirgin bir düĢme, ilacın derhal
kesilmesini ve uygun destekleyici tedavi yapılmasını gerektirir.
Yüksek dozlar, metotreksatın veya metabolitlerinin böbrek tubuluslarında birikmesine
neden olabilir. Önlem olarak, fazla sıvı yüklemesi ve oral ya da intravenöz sodyum
bikarbonat uygulaması (5 x 625 mg tablet, her 3 saatte bir) veya asetazolamid
(günde 4 kez oral olarak 500 mg) ile idrarın alkalileĢtirilmesi önerilmektedir.
Gebelik ve laktasyon döneminde kullanım
Gebelik kategorisi X. Gebelik ve laktasyonda kullanılmamalıdır. Metotreksatın
teratojenik olduğu gösterilmiĢtir. Dolayısıyla, tedavinin yararı, düĢünülen risklere ağır
basmadıkça çocuk doğurma çağındaki kadınlara önerilmemektedir. Eğer
antineoplastik endikasyon nedeniyle hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta ilacı
alırken hamile kalırsa, fetusa verebileceği potansiyel zarar hakkında hastaya bilgi
verilmelidir.
Metotreksat anne sütüne geçmektedir, bu nedenle tedavi sırasında emzirilmemelidir.
3
Araç ve makine kullanımına etkisi:
Bireysel duyarlılığa bağlı olarak hastanın araba kullanma veya bir makineyi iĢletme
yeteneği bozulabilir.
4
Yan Etkiler / Advers Etkiler:
En yaygın advers reaksiyonlar, ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve abdominal
rahatsızlıktır. Çok nadir olmasına rağmen, anaflaktik reaksiyonlar ortaya çıkmaktadır.
Bildirilen diğer istenmeyen etkileri, göz iritasyonu, kırgınlık, aĢırı bitkinlik, titreme ve
ateĢ, baĢ dönmesi, libido kaybı/impotans ve enfeksiyona karĢı direnç azalmasıdır.
Genelde, yan etkilerin sıklığı ve ciddiyetinin dozla iliĢkili olduğu düĢünülmektedir.
Deri: Eritematöz döküntüler, kaĢıntı, ürtiker, ıĢığa duyarlılık, pigmenter değiĢiklikler,
alopesi, ekimoz, telenjektazi, akne, fronküloz. Psöriazis lezyonları, tedavi sırasında
ultraviyole radyasyona maruz kalındığında Ģiddetlenebilir. Psöriatik hastalarda deri
ülserasyonu bildirilmiĢtir. Hem radyasyonla, hem de güneĢ ıĢığı ile hasarlanmıĢ
deride “recall” fenomeni bildirilmiĢtir.
Tek vakalar halinde Stevens-Johnson-Sendromu ve epidermal nekroliz bildirilmiĢtir.
Hemopoietik: Kemik iliği depresyonunun en sık bulgusu lökopenidir, ancak
trombositopeni, anemi veya bunların kombinasyonlarından herhangi biri ortaya
çıkabilir. Enfeksiyon ya da septisemi ve çeĢitli yerlerden kanamalar ortaya çıkabilir.
Hipogamaglobülinemi bildirilmiĢtir.
Sindirim sistemi: Mukoz membranların iltihabı (en sık olarak stomatit, diĢeti iltihabı,
farenjit ve hatta enterit, intestinal ülserasyon ve kanama) meydana gelebilir. Nadiren
intestinal mukoza üzerine metotreksatın etkisi malabsorbsiyona veya toksik
megakolona yol açmıĢtır. Bulantı, iĢtahsızlık ve kusma ve/veya diyare de ortaya
çıkabilir.
Hepatik: Transaminazlarda geri dönüĢlü artıĢlar sıklıkla ortaya çıkmaktadır.
Genellikle kronik uygulamayı takiben, karaciğer enzimlerinde belirgin yükselmeler,
akut karaciğer atrofisi, nekroz, yağlı metamorfoz, periportal fibroz veya siroz ya da
ölümle sonuçlanan karaciğer toksisitesi ortaya çıkabilir.
Ürogenital sistem: Böbrek yetmezliği ve üremi, genellikle yüksek dozlarda
metotreksat uygulamasından sonra ortaya çıkabilir. Vajinit, vajina ülserleri, sistit,
hematüri ve nefropati de bildirilmiĢtir.
Pulmoner sistem: Sıklıkla kanda eozinofili ile iliĢkili akut veya kronik interstisyel
pnömoni ortaya çıkabilir ve buna ait ölümler bildirilmiĢtir. Oral ve intratekal
uygulamadan sonra akut pulmoner ödem de bildirilmiĢtir. Pulmoner fibroz nadirdir.
Plevra kaynaklı ağrı ve plevra kalınlaĢması içeren bir sendrom, yüksek dozlardan
sonra bildirilmiĢtir.
Romatoid artrit tedavisinde: Metotreksata bağlı akciğer hastalığı, tedavinin herhangi
bir anında akut bir Ģekilde ortaya çıkabilen potansiyel olarak ciddi bir istenmeyen ilaç
reaksiyonudur. Her zaman tam olarak reversibl değildir. Pulmoner semptomlar
(özellikle kuru, prodüktif olmayan bir öksürük), tedavinin kesilmesini ve dikkatlice
araĢtırılmasını gerektirebilir.
Santral sinir sistemi: BaĢ ağrıları, sersemlik ve bulanık görme ortaya çıkmaktadır.
DüĢük doz metotreksattan sonra, geçici olarak ince biliĢsel fonksiyonlarda bozukluk,
mizaç değiĢimi veya alıĢılmadık kranyal duyumlar seyrek olarak bildirilmiĢtir. Afazi,
hafif kas felci, hemiparezi ve konvülsiyonlar da yüksek doz uygulamalardan sonra
ortaya çıkmıĢtır.
5
Metotreksat ile iliĢkili veya ona atfedilen osteoporoz, anormal eritrosit morfolojisi
(genellikle “megaloblastik”), diyabet, diğer metabolik değiĢiklikler ve ani ölüm gibi ek
reaksiyonlar bildirilmiĢtir.
Metotreksatın tedavi sırasında veya ilacın kesilmesinden sonraki kısa bir süre içinde
insanlarda üreme bozukluğu, oligospermi, adet düzensizliği ve amenoreye neden
olduğu bildirilmiĢtir.
Ek olarak, metotreksat insanlarda embriyotoksisite, abortus ve fetal defeklere neden
olmaktadır. Bu nedenle üreme üzerine olası riskleri çocuk doğurma potansiyeli olan
hastalarla tartıĢılmalıdır.
BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ.
İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşmeler:
Metotreksat immünosupresif aktiviteye de sahiptir, bu nedenle aĢılara karĢı
immünolojik yanıt azalabilir. Ayrıca, tedavi ile aynı zamanda canlı aĢı kullanımı ağır
bir antijenik reaksiyona neden olabilir.
Plazma proteinlerine bağlı metotreksat, salisilatlar, sülfonamidler, difenilhidantoinler,
tetrasiklinler, yüksek doz penisilin, kloramfenikol, sülfazol, doksorubisin, siklofosfamid
ve barbitüratlarla yer değiĢtirebilir. Proteinlere bağlı olmayan daha yüksek
metotreksat plazma düzeyleri, artmıĢ toksisiteye yol açabilir.
Metotreksat aktif renal sekresyona uğrar. Aynı atılım Ģekline sahip diğer ilaçlarla
etkileĢebilir ve bu da metotreksat plazma düzeylerinin artmasına neden olabilir.
Probenesid ile birlikte verildiğinde metotreksatın dozu azaltılmalıdır.
Vinka alkaloidleri, hücre içi metotreksat ve metotreksat poliglutamatları artırabilir.
Nefrotoksik ve hepatotoksik potansiyeli olan ilaçlarla (alkol dahil olmak üzere
azotiyopirin, retinoidler, sulfasalazin) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
Vitamin preparatları ve folik asit içeren oral demir preparatları metotreksata verilen
yanıtı değiĢtirebilirler.
Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar, metotreksatın renal klerensini bozabilir ve ciddi
toksisiteye yol açabilirler. Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar ile birlikte kullanımında
Ģiddetli kemik iliği depresyonu, aplastik anemi gastrointestinal toksisiteye neden
olabilir. Orta ya da yüksek doz metotreksat tedavisi sırasında nonsteroidal
antiinflamatuvar ilaçlar, metotreksat düzeyini yükseltip uzun süre yüksek dozda
kalmasına neden olabileceği için (toksisiteyi arttırabilir) birlikte kullanılmamalıdır.
Romatoid artrit tedavisi sırasında nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların kullanımı tam
olarak araĢtırılmamıĢtır ama bazı durumlarda, baĢlanmıĢ tedavi dikkatli gözlem
altında devam ettirilebilir.
Metotreksat serum düzeyleri etretinat ile artabilir ve birlikte kullanımlarıyla ağır hepatit
bildirilmiĢtir.
Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile beraber uygulanmasının,
nadir vakalarda akut pansitopeniye neden olduğu bildirilmiĢtir.
Kortikosteroidlerin, lösemik hücrelerin içine metotreksat giriĢini azalttığı bildirilmiĢtir.
Uygulamadan 12 saat önce kortikosteroidler kesilmelidir. Deksametazonun,
6
metotreksatın hücre içine giriĢini etkilemediği bildirilmiĢtir. Fenitoin ve 5-FU
aktivitesini azaltabilir.
Metotreksat yiyeceklerle birlikte alındığında serum doruk noktası düĢebilir. Sütlü
gıdalar metotreksat emilimini azaltabilir. Folatlar ilaca cevabı azaltabilir.
Siklosporinler ve metotreksat birbirinin renal atılımını etkileyebilir bu da toksisitenin
artması ile sonlanabilir.
Metotreksat Ara-C den önce kullanıldığı zaman Ara-C nükleotidinin formasyonu
artabilir ki bu Ara-C’nin aktivitesini arttırır.
Kullanım Şekli ve Dozu:
Tabletler yemeklerden 1 saat önce veya yemekten 1.5 – 2 saat sonra alınmalıdır
Romatoid artrit ve psöriazis: Ürün dermatoloji, romatoloji ve iç hastalıkları uzmanları
tarafından kullanılmalıdır.
Psöriazis: Önerilen baĢlangıç dozu 12 saatlik intervallerle haftada 3 kez 2.5 mg’dır,
alternatif olarak haftada bir kez tek doz 7.5 mg’dır.
Romatoid artrit: BaĢlangıç dozu haftada bir kez, tek doz olarak verilen 7.5 mg’dır.
Her iki doz rejiminde de terapötik etki genellikle altı hafta içinde elde edilir, sonraki 12
hafta veya daha fazla bir sürede hastanın durumunda iyileĢme görülür. Eğer 6–8
hafta içinde herhangi bir yanıt alınamazsa ya da toksik semptomlar görülmezse, doz
haftada 2.5 mg’lık artıĢlarla adım adım artırılabilir.
Genellikle haftalık en ideal doz, 7.5 – 16 mg arasındadır ve doz haftada 20 mg’ı
aĢmamalıdır. Maksimum dozla 8 hafta içinde herhangi bir yanıt alınamazsa,
metotreksat kesilmelidir. Terapötik etkiye ulaĢıldığında, idame dozu mümkün olan en
düĢük doza düĢürülmelidir. En ideal tedavi süresi Ģu ana kadar bilinmemektedir, fakat
ön veriler, baĢlangıçta ulaĢılan etkinin devam edilen idame dozuyla, en az 2 yıl
sürdüğünü göstermektedir. Tedavi kesildiğinde semptomlar 3–6 hafta içerisinde geri
dönebilir.
Sitostatik: Metotreksatın oral uygulanması ile 30 mg/m 2’ye kadar olan dozlar
mümkündür, daha yüksek dozlar parenteral olarak verilmelidir. Oral tedavi, haftada
20 mg/m2’ye kadar olan dozlarla, çocuklardaki akut lenfoblastik lösemi (ALL) idame
tedavisi olarak, intravenöz uygulamayla ve intratekal MSS-profilaksisiyle birlikte
kullanılabilir.
Doz Aşımı ve Tedavisi:
Kalsiyum leucovorin, metotreksatın hemopoietik sistem üzerine ani toksik etkilerini
nötralize eden antidotudur. Oral, intramüsküler veya intravenöz bolus enjeksiyon ya
da infüzyon Ģeklinde uygulanabilir. Kazara aĢırı doz alınma durumunda,
metotreksatın verilen dozuna eĢdeğer veya daha yüksek dozda kalsiyum leucovorin,
bir saat içinde uygulanmalıdır ve metotreksatın serum düzeyleri 10 -7 M’ın altına
düĢünceye kadar dozlamaya devam edilmelidir. Kan transfüzyonu ve böbrek diyalizi
gibi diğer destekleyici tedaviler gerekebilir.
7
Saklama Koşulları:
25C altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız.
Çocukların göremeyeceği ve eriĢemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
Ticari Takdim Şekli ve Ambalaj Muhtevası:
Her biri 2.5 mg metotreksat içeren 50 tablet
Piyasada Bulunan Diğer Farmasötik Dozaj Şekilleri:
Methotrexat “Ebewe” 50 mg; 5 ml’lik 1 flakon
Methotrexat “Ebewe” 500 mg; 5 ml’lik 1 flakon
Ruhsat sahibi
Liba Laboratuarları A.ġ.
Otağtepe cad. No.5
Kavacık-Anadoluhisarı Ġstanbul
Ruhsat tarih ve No:
22.05.2007–122/60
Üretim Yeri:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
A-Unterach, Avusturya
REÇETE ĠLE SATILIR
Prospektüs onay tarihi: 07.06.2007
8