Pletal 100 mg Tablet PROSPEKTÜS Pletal® 100 mg Tablet FORMÜLÜ : Her bir tablet Pletal, etken madde olarak 100 mg silostazol içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ : Farmakodinamik Özellikler : Silostazol ve metabolitlerinden bazıları, siklik adenozin monofosfatın (cAMP) bozunmasını baskılayarak trombositler ve kan damarları dahil çeşitli dokulardaki cAMP düzeyinin artmasına neden olan fosfodiesteraz III (PDE III) inhibitörleridir. Bu mekanizma çeşitli uyaranlar yoluyla trombosit agregasyonunun inhibisyonuna ve vazodilatasyona yol açar. Silostazol’un farklı vasküler yataklarda homojen olmayan bir vazodilatör etkisi vardır. Silostazol’un femoral damar yataklarında, vertebral, karotis, superior mezenter damar yataklarına kıyasla daha fazla etkisi vardır. Farmakokinetik Özellikler : Silostazol oral yoldan alımı takiben gastrointestinal sistemden emilir. Yağlı yiyecekler emilimi artırır; doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaklaşık %90, eğri altındaki alan (EAA) ise yaklaşık %25 artar. Mutlak biyoyararlılığı bilinmemektedir. Silostazol başta 3A4 olmak üzere karaciğer sitokrom P450 enzimlerince metabolize edilir. Metabolitler daha çok idrar yoluyla vücuttan atılır. İki metaboliti aktiftir : 3,4-dehidro-silostazol ve 4’-transhidroksi-silostazol. Farmakokinetikleri dozla orantılı olarak değişir. Silostazol ve aktif metabolitlerinin eliminasyon yarı ömürleri 11 ile 13 saat civarındadır. Silostazol ve aktif metabolitleri kronik kullanımda 2 kata kadar birikebilir ve birkaç günde kararlı kan konsantrasyonuna ulaşır. Silostazol ve iki majör aktif metabolitinin farmakokinetikleri, sağlıklı normal kişilerde ve periferik arter hastalığına bağlı intermitant klodikasyonlu hastalarda benzer bulunmuştur. Proteine Bağlanma Silostazol ağırlıkla albumin olmak üzere %95 ile %98 civarında proteine bağlanır. 3,4dehidro-silostazol ortalama %97.4, diğer aktif metabolit 4’-trans-hidroksi-silostazol ise ortalama %53.7 oranında proteine bağlanır. Hafif karaciğer bozukluğu proteine bağlanmayı etkilememiştir. Yaş ve cinsiyet Silostazol ve metabolitlerinin vücut ağırlığına göre ayarlanmış total ve serbest oral klerensleri, 50 ile 80 yaş aralığı çerçevesinde yaş ve/veya cinsiyete göre anlamlı farklılık göstermemiştir. 1 Pletal 100 mg Tablet Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Farmakokinetik Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalara 8 gün süreyle günde 100 mg silostazol uygulamasıyla, normal sağlıklı kişilere yapılan uygulamaya kıyasla, plazmadaki silostazol konsantrasyonlarında azalma (Cmaks %29 oranında ve EAA %39 oranında) ve 4’-transhidroksi-silostazol aktif metabolitin konsantrasyonlarında belirgin artış (Cmaks %173 oranında ve EAA %209 oranında) görülmüştür. Ancak hafif ila orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, silostazol ve 4’-trans-hidroksi-silostazol konsantrasyonları normal sağlıklı kişilerdeki gibi olmuştur. Karaciğer Yetmezliği olan Hastalarda Farmakokinetiği Hafif ila orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda oral tek doz halinde silostazol 100 mg uygulamasından sonra, silostazolün plazma konsantrasyonları normal sağlıklı kişilerinkine yakın olmuştur (Cmaks %7 azalmış, EAA %8 artmıştır). ENDİKASYONLARI : Pletal; • • • Ağrısız yürüme mesafesinin artışı ile de görüldüğü gibi aralıklı klodikasyon semptomlarının tedavisinde Kronik arteryel oklüzyonda ülserasyon, ağrı ve ekstremitelerde soğukluk dahil iskemik semptomların tedavisinde, Diğer geleneksel ilaçların yetersiz kaldığı veya kullanılamayacağı tekrarlayan serebral inmede (kardiyojenik serebral embolizm hariç) endikedir. KONTRENDİKASYONLAR : Pletal; • Hemorajili hastalarda (örn. hemofili, artmış kapiler frajilite, intrakraniyal hemoraji, sindirim kanalında hemoraji, idrar yollarında hemoraji, hemoptizi, ve vitröz cisimde hemoraji). (Kanama eğilimi artabilir.), • Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (Pletal’in ve bu sınıf ilaçların orta-şiddetli (sınıf III-IV) kalp yetmezliğinde sağkalımı azalttığı bulunmuştur .), • İlacın bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda, • Gebe olan yada gebe olması muhtemel hastalarda kontrendikedir. 2 Pletal 100 mg Tablet UYARILAR/ÖNLEMLER : Pletal ile tedavi, anjina pektorisi uyarabilen nabız hızını arttırabileceğinden, hastalar anjinal semptomlar (örn. göğüs ağrısı) yönünden yakından izlenmelidir. Antikoagülan (örn., varfarin), antitrombosit ilaçlar (örn., asetilsalisilik asit ve tiklopidin), trombolitik ilaçlar (örn., ürokinaz, alteplaz, streptokinaz), veya prostaglandin E1 ya da türevleri (örn., alprostadil ve limaprost alfadeks) kullanan hastalarda Pletal dikkatle uygulanmalıdır. Menstrüasyon dönemindeki hastalarda (menoraji riski bulunmaktadır.), kanama eğilimi ya da kanamaya karşı duyarlı zemini olan hastalarda (kanama meydana geldiği taktirde, kanama eğilimi artar.), koroner arter stenozlu hastalarda (muhtemelen silostazol tedavisinden kaynaklanabilecek nabız artışı angina pectorisi uyarabilir.), diabetes mellituslu ya da anormal glukoz toleranslı hastalarda (hemorajik advers etkiler meydana gelebilir.), ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda (silostazolün kan konsantrasyonları artabilir.), ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (silostazolün ve metabolitlerinin kandaki konsantrasyonları artabilir.), kan basıncının tutarlı düzeyde yüksek olduğu ciddi hipertansiyonlu hastalarda (örn., malign hipertansiyon) dikkatle uygulanmalıdır. Pletal, serebral infarktüslü hastalara, bu durumları stabilize oluncaya kadar verilmemelidir. Artan nabız hızı anjina pektorisi uyarabileceğinden, Pletal tedavisi sırasında koroner arter stenozlu hastalarda nabız hızında aşırı bir artış görüldüğü taktirde, doz azaltılmalı ya da ilaç kesilmeli ve uygun düzeltici tedbirler alınmalıdır. Silostazol, PDE3 (fosfo diesteraz III) inhibitörü olarak etki gösteren bir ilaçtır. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıf III ile IV), PDE3 inhibitör aktivitesi olan kardiyotonik ajanlarla (milrinon ve vesnarinon) yapılan uzun süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında, bu kardiyotonik ajanları alan hastalarda sağkalım oranlarının daha düşük olduğu gösterilmiştir. Buna ek olarak, konjestif kalp yetmezliği olmayan hastalarda silostazol dahil PDE3 inhibitörleri ile uzun süreli tedavi sonrasında prognoz tespit edilmemiştir. Yaşlılarda kullanımı; Yaşlı hastalar, genç hastalara kıyasla silostazol’a karşı fizyolojik olarak daha duyarlı olabilirler. Yaşlı hastalara bu ilaç yazılırken, daha düşük bir doz kullanılması gerekli olabilir. Pediatrik kullanım; Pletal’in prematüre bebeklerde, yeni doğanlarda, emzikli bebeklerde, bebeklerde ve çocuklarda kullanımıyla ilgili yeterli güvenlik verisi bulunmamaktadır. (Bu popülasyonlarla ilgili klinik deneyimler yeterli değildir.) 3 Pletal 100 mg Tablet Gebelik ve laktasyonda kullanım; Gebelik kategorisi C’dir. Hekim, ilacın gebe kadına sağlayacağı yararın, fetüs üzerindeki potansiyel riskini haklı göstereceğine inanıyorsa kullanılmalıdır. Emziren kadınlarda ilacın kullanımı sırasında bebek emzirilmemelidir. Araba veya diğer makineleri kullanma yeteneğine etkileri; Pletal’in araç kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili kontrollü herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bazı hastalar silostazol kullanırken baş dönmesi, ya da vertigo bildirmişlerdir. Bu tür hastalar, araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları için uyarılmalıdır. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER : İzleyen advers olaylar günde iki defa 50 veya 100 mg silostazol alan hastaları kapsayan ABD’de yapılmış plasebo kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aşağıda en sık bildirilen, silostazol alan hastalarda insidansı %2 veya üzerinde olup, plasebo alanlara göre daha sık görülen advers olaylar, ilaç ilişkisine bakılmaksızın belirtilmiştir. Sistemlere göre advers olaylar: Tüm vücut: Başağrısı, enfeksiyon, abdominal ağrı, sırt ağrısı Kardiyovasküler: Palpitasyon, taşikardi Sindirim sistemi: Anormal dışkı, diyare, dispepsi, flatulans, bulantı Metabolizma ve beslenme: Periferik ödem Kas ve iskelet sistemi: Miyalji Sinir sistemi: Baş dönmesi, vertigo Solunum sistemi: Rinit, farenjit, öksürük artışı %2 veya üzerinde ve plasebo ile görülenden daha sık gözlenmemiş yan etkiler: Asteni, hipertansiyon, kusma, bacak krampları, hiperestezi, parestezi, dispne, döküntü, hematüri, üriner sistem enfeksiyonu, soğuk algınlığı sendromu, angina pektoris, artrit ve bronşit Aşağıda, silostazol alan hastalarda insidansı %2’ den az olup, plasebo alanlara göre daha sık görülen advers olaylar, ilaç ilişkisine bakılmaksızın belirtilmiştir. Tüm vücut: Titreme, yüzde ödem, ateş, jeneralize ödem, halsizlik,boyunda rijidite, pelvik ağrı, retroperitoneal hemoraji. Kardiyovasküler: Atriyal fibrilasyon, atriyal flater, serebral enfarkt, serebral iskemi, konjestif kalp yetmezliği, kardiyak arrest, hemoraji, hipotansiyon, miyokard enfarktüsü, miyokard iskemisi, nodal aritmi, postural hipotansiyon, supraventriküler taşikardi, senkop, variköz ven, vazodilatasyon, ventriküler ekstrasistoller, ventriküler taşikardi. 4 Pletal 100 mg Tablet Sindirim sistemi: Anoreksi, kolelityazis, kolit, duodenal ülser, duodenit, özofageal hemoraji, özofajit, gama glutamil transferaz değerlerinde artış, gastrit, gastroenterit, dişeti kanaması, hematemez, melena, peptik ülser, periodontal abse, rektal hemoraji, mide ülseri, dilde ödem. Endokrin: Diabetes mellitus Hemopoetik ve lenfatik sistem:Anemi, ekimoz, demir eksikliği anemisi, polisitemi, purpura. Metabolizma ve beslenme: Kreatinin artışı, gut, hiperlipemi, hiperürisemi. Kas ve iskelet sistemi: Artralji, kemik ağrısı, bursit. Sinir sistemi: Anksiyete, insomni, nevralji. Solunum sistemi: Astım, epistaksis, hemoptizi, pnömoni, sinüzit. Deri ve ekleri: Deride kuruluk, furonkülozis, deri hipertrofisi, ürtiker. Özel duyular: Ambliyopi, körlük, konjunktivit, diplopi, kulakta ağrı, gözde hemoraji, retinal hemoraji, tinnitus. Ürogenital sistem: Albuminüri, sistit, sık idrara gitme, vajinal hemoraji, vajinit. Aşağıda belirtilenler ise klinik çalışmalarda bildirilmeyip, ilaç pazara verildikten sonra bildirilmiş advers ilaç reaksiyonlarıdır. Her ne kadar sıklıkları hesaplanamamış olsa da bu advers ilaç reaksiyonlarının frekansları, sık görülmeyen, nadir veya çok nadir olarak tahmin edilebilir. İnterstisyel pnömoni, kanama eğilimi, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni, serebral hemoraji, gastrointestinal hemoraji, pulmoner hemoraji, subkutan hemoraji, ateş basması, anormal hepatik fonksiyon, sarılık, kaşıntı, ilaca bağlı döküntü, göğüs ağrısı, ağrı, kan şekeri artışı, kan üre seviyesinde artış, trombosit sayısında azalma. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER : Silostazolün diğer trombosit fonksiyonu inhibitörü ilaçlar ile farmakodinamik, diğer ilaçlarla da metabolize olduğu CYP3A4 ve CYP2C19 üzerine etkileri nedeniyle farmakokinetik etkileşimleri olabilir. Silostazolün CYP3A4’ü inhibe etmediği düşünülmektedir. Asetilsalisilik asit Pletal ve asetilsalisilik asidin birlikte verildiği kısa dönem ( 4 gün veya daha kısa) içerisinde asetilsalisilik asidin tek başına verildiği zamankine göre ADP ile uyarılmış ex vivo trombosit agregasyonu inhibisyonunda %23 ile %35 arası artış görülmüştür. Asetilsalisilik asidin tek başına verildiğinde ve birlikte verildiklerinde yapılan PT, aPTT veya kanama zamanı ölçümleri arasında klinikçe önemli bir etki bulunmamıştır. Araşidonik asit ile uyarılan trombosit agregasyonu üzerine aditif veya sinerjik etki yoktu. Varfarin Pletal, tek doz 25 mg varfarin ile birlikte uygulandığında, R- ve S-varfarinin metabolizmasını yada farmakolojik etkilerini (PT, aPTT , kanama zamanı veya trombosit agregasyonu) inhibe etmemiştir. 5 Pletal 100 mg Tablet Klopidogrel Pletal ile klopidogrelin birlikte uygulanması silostazol Cmaks değerinde belirgin değişiklik oluşturmadı (yalnızca %9 artış). Ketokonazol Tek doz 400 mg ketokonazol ile tek doz 100 mg silostazol’un birlikte uygulanması ile tek başına silostazol uygulaması karşılaştırıldığında, birlikte uygulanma sırasında silostazol Cmaks değeri %94 ve EAA değeri %129 artmıştır. Eritromisin ve diğer makrolid antibiyotikler Eritromisin, CYP3A4’ün orta derecede kuvvetli bir inhibitörüdür. 7 gün boyunca günde 3 kez 500 mg şeklinde uygulanan eritromisin tedavisi sırasında günde tek doz Pletal’in birlikte verilmesi silostazol Cmaks değerlerini %47 ve EAA değerini ise %87 artırdı. Diğer makrolid antibiyotiklerin de benzer etkide bulunması beklenebilir. Diltiazem CYP3A4’ün orta derecede inhibitörü olan diltiazemin konsantrasyonlarını yaklaşık %53 yükselttiği gösterilmiştir. silostazolün plazma Kinidin Tek doz 100 mg Pletal ile beraber kinidin uygulaması, silostazol farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Omeprazol Tek doz 100 mg Pletal’in 7 gün süreyle, CYP2C19 potent inhibitörü omeprazolün günde 40 mg dozları ile birlikte uygulanması halinde, silostazol Cmaks değeri %18 ve EAA değeri %26 artmıştır. Lovastatin İstikrarlı silostazol dozlarıyla, tek doz 80 mg lovastatin uygulanması, lovastatin veya hidroksiasit metabolitinin plazma konsantrasyonlarında klinikçe önemli artışlara neden olmamıştır. Sildenafil Sildenafil vb PDE V inhibitörleri ve PDE III inhibitörleri (milrinon) ile potansiyel ölümcül olabilecek yan etkiye yol açabileceğinden bu grup ilaçlarla kullanımı kontrendikedir. CYP3A4’ün Güçlü İnhibitörleri İtrakonazol, flukonazol, mikonazol, fluvoksamin, fluoksetin, nefazodone ve sertralin gibi CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri silostazol ile beraber çalışılmamıştır fakat silostazol ve metabolitlerinin plazma düzeylerinde eritromisinin neden olduğu artıştan daha yüksek artışlara yol açmaları beklenebilir. Greyfurt suyu Tek doz 100 mg Pletal’in 240 ml greyfurt suyu ile birlikte uygulanması durumunda, greyfurt suyu olmadan, tek başına silostazol uygulaması ile karşılaştırıldığında, silostazol Cmaks değeri %46 ve EAA değeri %14 artmıştır. 6 Pletal 100 mg Tablet KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU : Günlük dozlar kahvaltı ve akşam yemeğinden yarım saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. Doz hastanın yaşı ve semptomların şiddetine göre ayarlanabilir. Erişkinlerde genelde mutad doz günde 2 kez alınan 100 mg Pletal tablettir. Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve diltiazem gibi CYP3A4’ün inhibitörleri veya omeprazol gibi CYP2C19 inhibitörleri ile beraber silostazol tedavisi verildiğinde günde 2 defa 50 mg uygulama tercih edilebilir. Tedavi başlangıcı itibarıyla 2 ile 4 hafta gibi erken sürelerde tedaviye olumlu yanıt alınabilir, fakat yararlı etkinin ortaya çıkması için yaklaşık12 hafta gerekebilir. DOZ AŞIMI : İnsanlarda silostazolun doz aşımı ile ilgili veri kısıtlıdır. Akut doz aşımında semptom ve bulguların aşırı farmakolojik etkilere benzer olacağı beklenebilir: Şiddetli başağrısı, diyare, hipotansiyon, taşikardi ve olasılıkla kardiyak aritmiler. Hasta dikkatle izlenmeli ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Silostazol yüksek oranda proteine bağlandığından hemodiyaliz veya periton diyalizi ile etkin biçimde temizlenmesi mümkün görünmemektedir. Silostazolun oral LD50 dozu fare ve sıçanlarda > 5 g/kg, köpeklerde ise > 2 g/kg’dır. SAKLAMA KOŞULLARI : Pletal Tablet, 25oC’nin altında, oda sıcaklığında saklanmalıdır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI : 60 ve 100 tablet içeren blister ambalajlarda RUHSAT TARİHİ ve NO: 02.10.2006 120/98 RUHSAT SAHİBİ: Abdi İbrahim İlaç Pazarlama A.Ş Zincirlikuyu / İstanbul İMAL YERİ: Otsuka Pharmaceuticals Co., Ltd. Tokushima JAPAN Reçete ile satılır. Prospektüs Onay Tarihi: 03.10.2006 7