PROSPEKTÜS

Pletal 100 mg Tablet
PROSPEKTÜS
Pletal® 100 mg Tablet
FORMÜLÜ :
Her bir tablet Pletal, etken madde olarak 100 mg silostazol içerir.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ :
Farmakodinamik Özellikler :
Silostazol ve metabolitlerinden bazıları, siklik adenozin monofosfatın (cAMP) bozunmasını
baskılayarak trombositler ve kan damarları dahil çeşitli dokulardaki cAMP düzeyinin
artmasına neden olan fosfodiesteraz III (PDE III) inhibitörleridir. Bu mekanizma çeşitli
uyaranlar yoluyla trombosit agregasyonunun inhibisyonuna ve vazodilatasyona yol açar.
Silostazol’un farklı vasküler yataklarda homojen olmayan bir vazodilatör etkisi vardır.
Silostazol’un femoral damar yataklarında, vertebral, karotis, superior mezenter damar
yataklarına kıyasla daha fazla etkisi vardır.
Farmakokinetik Özellikler :
Silostazol oral yoldan alımı takiben gastrointestinal sistemden emilir. Yağlı yiyecekler
emilimi artırır; doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaklaşık %90, eğri altındaki alan
(EAA) ise yaklaşık %25 artar. Mutlak biyoyararlılığı bilinmemektedir. Silostazol başta 3A4
olmak üzere karaciğer sitokrom P450 enzimlerince metabolize edilir. Metabolitler daha çok
idrar yoluyla vücuttan atılır. İki metaboliti aktiftir : 3,4-dehidro-silostazol ve 4’-transhidroksi-silostazol. Farmakokinetikleri dozla orantılı olarak değişir. Silostazol ve aktif
metabolitlerinin eliminasyon yarı ömürleri 11 ile 13 saat civarındadır. Silostazol ve aktif
metabolitleri kronik kullanımda 2 kata kadar birikebilir ve birkaç günde kararlı kan
konsantrasyonuna ulaşır. Silostazol ve iki majör aktif metabolitinin farmakokinetikleri,
sağlıklı normal kişilerde ve periferik arter hastalığına bağlı intermitant klodikasyonlu
hastalarda benzer bulunmuştur.
Proteine Bağlanma
Silostazol ağırlıkla albumin olmak üzere %95 ile %98 civarında proteine bağlanır. 3,4dehidro-silostazol ortalama %97.4, diğer aktif metabolit 4’-trans-hidroksi-silostazol ise
ortalama %53.7 oranında proteine bağlanır. Hafif karaciğer bozukluğu proteine bağlanmayı
etkilememiştir.
Yaş ve cinsiyet
Silostazol ve metabolitlerinin vücut ağırlığına göre ayarlanmış total ve serbest oral klerensleri,
50 ile 80 yaş aralığı çerçevesinde yaş ve/veya cinsiyete göre anlamlı farklılık göstermemiştir.
1
Pletal 100 mg Tablet
Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Farmakokinetik
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalara 8 gün süreyle günde 100 mg silostazol uygulamasıyla,
normal sağlıklı kişilere yapılan uygulamaya kıyasla, plazmadaki silostazol
konsantrasyonlarında azalma (Cmaks %29 oranında ve EAA %39 oranında) ve 4’-transhidroksi-silostazol aktif metabolitin konsantrasyonlarında belirgin artış (Cmaks %173
oranında ve EAA %209 oranında) görülmüştür. Ancak hafif ila orta derecede böbrek
fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, silostazol ve 4’-trans-hidroksi-silostazol
konsantrasyonları normal sağlıklı kişilerdeki gibi olmuştur.
Karaciğer Yetmezliği olan Hastalarda Farmakokinetiği
Hafif ila orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda oral tek doz halinde
silostazol 100 mg uygulamasından sonra, silostazolün plazma konsantrasyonları normal
sağlıklı kişilerinkine yakın olmuştur (Cmaks %7 azalmış, EAA %8 artmıştır).
ENDİKASYONLARI :
Pletal;
•
•
•
Ağrısız yürüme mesafesinin artışı ile de görüldüğü gibi aralıklı klodikasyon
semptomlarının tedavisinde
Kronik arteryel oklüzyonda ülserasyon, ağrı ve ekstremitelerde soğukluk dahil
iskemik semptomların tedavisinde,
Diğer geleneksel ilaçların yetersiz kaldığı veya kullanılamayacağı tekrarlayan serebral
inmede (kardiyojenik serebral embolizm hariç)
endikedir.
KONTRENDİKASYONLAR :
Pletal;
•
Hemorajili hastalarda (örn. hemofili, artmış kapiler frajilite, intrakraniyal hemoraji,
sindirim kanalında hemoraji, idrar yollarında hemoraji, hemoptizi, ve vitröz cisimde
hemoraji). (Kanama eğilimi artabilir.),
• Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (Pletal’in ve bu sınıf ilaçların orta-şiddetli
(sınıf III-IV) kalp yetmezliğinde sağkalımı azalttığı bulunmuştur .),
• İlacın bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan
hastalarda,
• Gebe olan yada gebe olması muhtemel hastalarda
kontrendikedir.
2
Pletal 100 mg Tablet
UYARILAR/ÖNLEMLER :
Pletal ile tedavi, anjina pektorisi uyarabilen nabız hızını arttırabileceğinden, hastalar anjinal
semptomlar (örn. göğüs ağrısı) yönünden yakından izlenmelidir.
Antikoagülan (örn., varfarin), antitrombosit ilaçlar (örn., asetilsalisilik asit ve tiklopidin),
trombolitik ilaçlar (örn., ürokinaz, alteplaz, streptokinaz), veya prostaglandin E1 ya da
türevleri (örn., alprostadil ve limaprost alfadeks) kullanan hastalarda Pletal dikkatle
uygulanmalıdır.
Menstrüasyon dönemindeki hastalarda (menoraji riski bulunmaktadır.), kanama eğilimi ya da
kanamaya karşı duyarlı zemini olan hastalarda (kanama meydana geldiği taktirde, kanama
eğilimi artar.), koroner arter stenozlu hastalarda (muhtemelen silostazol tedavisinden
kaynaklanabilecek nabız artışı angina pectorisi uyarabilir.), diabetes mellituslu ya da anormal
glukoz toleranslı hastalarda (hemorajik advers etkiler meydana gelebilir.), ciddi karaciğer
bozukluğu olan hastalarda (silostazolün kan konsantrasyonları artabilir.), ciddi böbrek
yetmezliği olan hastalarda (silostazolün ve metabolitlerinin kandaki konsantrasyonları
artabilir.), kan basıncının tutarlı düzeyde yüksek olduğu ciddi hipertansiyonlu hastalarda
(örn., malign hipertansiyon) dikkatle uygulanmalıdır.
Pletal, serebral infarktüslü hastalara, bu durumları stabilize oluncaya kadar verilmemelidir.
Artan nabız hızı anjina pektorisi uyarabileceğinden, Pletal tedavisi sırasında koroner arter
stenozlu hastalarda nabız hızında aşırı bir artış görüldüğü taktirde, doz azaltılmalı ya da ilaç
kesilmeli ve uygun düzeltici tedbirler alınmalıdır.
Silostazol, PDE3 (fosfo diesteraz III) inhibitörü olarak etki gösteren bir ilaçtır. Konjestif kalp
yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıf III ile IV), PDE3 inhibitör aktivitesi olan
kardiyotonik ajanlarla (milrinon ve vesnarinon) yapılan uzun süreli karşılaştırmalı
çalışmalarda, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında, bu kardiyotonik ajanları alan
hastalarda sağkalım oranlarının daha düşük olduğu gösterilmiştir. Buna ek olarak, konjestif
kalp yetmezliği olmayan hastalarda silostazol dahil PDE3 inhibitörleri ile uzun süreli tedavi
sonrasında prognoz tespit edilmemiştir.
Yaşlılarda kullanımı;
Yaşlı hastalar, genç hastalara kıyasla silostazol’a karşı fizyolojik olarak daha duyarlı
olabilirler. Yaşlı hastalara bu ilaç yazılırken, daha düşük bir doz kullanılması gerekli olabilir.
Pediatrik kullanım;
Pletal’in prematüre bebeklerde, yeni doğanlarda, emzikli bebeklerde, bebeklerde ve
çocuklarda kullanımıyla ilgili yeterli güvenlik verisi bulunmamaktadır. (Bu popülasyonlarla
ilgili klinik deneyimler yeterli değildir.)
3
Pletal 100 mg Tablet
Gebelik ve laktasyonda kullanım;
Gebelik kategorisi C’dir.
Hekim, ilacın gebe kadına sağlayacağı yararın, fetüs üzerindeki potansiyel riskini haklı
göstereceğine inanıyorsa kullanılmalıdır.
Emziren kadınlarda ilacın kullanımı sırasında bebek emzirilmemelidir.
Araba veya diğer makineleri kullanma yeteneğine etkileri;
Pletal’in araç kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili kontrollü herhangi bir çalışma
yapılmamıştır. Bazı hastalar silostazol kullanırken baş dönmesi, ya da vertigo bildirmişlerdir.
Bu tür hastalar, araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları için uyarılmalıdır.
YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER :
İzleyen advers olaylar günde iki defa 50 veya 100 mg silostazol alan hastaları kapsayan
ABD’de yapılmış plasebo kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.
Aşağıda en sık bildirilen, silostazol alan hastalarda insidansı %2 veya üzerinde olup, plasebo
alanlara göre daha sık görülen advers olaylar, ilaç ilişkisine bakılmaksızın belirtilmiştir.
Sistemlere göre advers olaylar:
Tüm vücut: Başağrısı, enfeksiyon, abdominal ağrı, sırt ağrısı
Kardiyovasküler: Palpitasyon, taşikardi
Sindirim sistemi: Anormal dışkı, diyare, dispepsi, flatulans, bulantı
Metabolizma ve beslenme: Periferik ödem
Kas ve iskelet sistemi: Miyalji
Sinir sistemi: Baş dönmesi, vertigo
Solunum sistemi: Rinit, farenjit, öksürük artışı
%2 veya üzerinde ve plasebo ile görülenden daha sık gözlenmemiş yan etkiler:
Asteni, hipertansiyon, kusma, bacak krampları, hiperestezi, parestezi, dispne, döküntü,
hematüri, üriner sistem enfeksiyonu, soğuk algınlığı sendromu, angina pektoris, artrit ve
bronşit
Aşağıda, silostazol alan hastalarda insidansı %2’ den az olup, plasebo alanlara göre daha sık
görülen advers olaylar, ilaç ilişkisine bakılmaksızın belirtilmiştir.
Tüm vücut: Titreme, yüzde ödem, ateş, jeneralize ödem, halsizlik,boyunda rijidite, pelvik
ağrı, retroperitoneal hemoraji.
Kardiyovasküler: Atriyal fibrilasyon, atriyal flater, serebral enfarkt, serebral iskemi,
konjestif kalp yetmezliği, kardiyak arrest, hemoraji, hipotansiyon, miyokard enfarktüsü,
miyokard iskemisi, nodal aritmi, postural hipotansiyon, supraventriküler taşikardi, senkop,
variköz ven, vazodilatasyon, ventriküler ekstrasistoller, ventriküler taşikardi.
4
Pletal 100 mg Tablet
Sindirim sistemi: Anoreksi, kolelityazis, kolit, duodenal ülser, duodenit, özofageal hemoraji,
özofajit, gama glutamil transferaz değerlerinde artış, gastrit, gastroenterit, dişeti kanaması,
hematemez, melena, peptik ülser, periodontal abse, rektal hemoraji, mide ülseri, dilde ödem.
Endokrin: Diabetes mellitus
Hemopoetik ve lenfatik sistem:Anemi, ekimoz, demir eksikliği anemisi, polisitemi, purpura.
Metabolizma ve beslenme: Kreatinin artışı, gut, hiperlipemi, hiperürisemi.
Kas ve iskelet sistemi: Artralji, kemik ağrısı, bursit.
Sinir sistemi: Anksiyete, insomni, nevralji.
Solunum sistemi: Astım, epistaksis, hemoptizi, pnömoni, sinüzit.
Deri ve ekleri: Deride kuruluk, furonkülozis, deri hipertrofisi, ürtiker.
Özel duyular: Ambliyopi, körlük, konjunktivit, diplopi, kulakta ağrı, gözde hemoraji, retinal
hemoraji, tinnitus.
Ürogenital sistem: Albuminüri, sistit, sık idrara gitme, vajinal hemoraji, vajinit.
Aşağıda belirtilenler ise klinik çalışmalarda bildirilmeyip, ilaç pazara verildikten sonra
bildirilmiş advers ilaç reaksiyonlarıdır. Her ne kadar sıklıkları hesaplanamamış olsa da bu
advers ilaç reaksiyonlarının frekansları, sık görülmeyen, nadir veya çok nadir olarak tahmin
edilebilir.
İnterstisyel pnömoni, kanama eğilimi, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni, serebral
hemoraji, gastrointestinal hemoraji, pulmoner hemoraji, subkutan hemoraji, ateş basması,
anormal hepatik fonksiyon, sarılık, kaşıntı, ilaca bağlı döküntü, göğüs ağrısı, ağrı, kan şekeri
artışı, kan üre seviyesinde artış, trombosit sayısında azalma.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER :
Silostazolün diğer trombosit fonksiyonu inhibitörü ilaçlar ile farmakodinamik, diğer ilaçlarla
da metabolize olduğu CYP3A4 ve CYP2C19 üzerine etkileri nedeniyle farmakokinetik
etkileşimleri olabilir. Silostazolün CYP3A4’ü inhibe etmediği düşünülmektedir.
Asetilsalisilik asit
Pletal ve asetilsalisilik asidin birlikte verildiği kısa dönem ( 4 gün veya daha kısa) içerisinde
asetilsalisilik asidin tek başına verildiği zamankine göre ADP ile uyarılmış ex vivo trombosit
agregasyonu inhibisyonunda %23 ile %35 arası artış görülmüştür. Asetilsalisilik asidin tek
başına verildiğinde ve birlikte verildiklerinde yapılan PT, aPTT veya kanama zamanı
ölçümleri arasında klinikçe önemli bir etki bulunmamıştır. Araşidonik asit ile uyarılan
trombosit agregasyonu üzerine aditif veya sinerjik etki yoktu.
Varfarin
Pletal, tek doz 25 mg varfarin ile birlikte uygulandığında, R- ve S-varfarinin metabolizmasını
yada farmakolojik etkilerini (PT, aPTT , kanama zamanı veya trombosit agregasyonu) inhibe
etmemiştir.
5
Pletal 100 mg Tablet
Klopidogrel
Pletal ile klopidogrelin birlikte uygulanması silostazol Cmaks değerinde belirgin değişiklik
oluşturmadı (yalnızca %9 artış).
Ketokonazol
Tek doz 400 mg ketokonazol ile tek doz 100 mg silostazol’un birlikte uygulanması ile tek
başına silostazol uygulaması karşılaştırıldığında, birlikte uygulanma sırasında silostazol
Cmaks değeri %94 ve EAA değeri %129 artmıştır.
Eritromisin ve diğer makrolid antibiyotikler
Eritromisin, CYP3A4’ün orta derecede kuvvetli bir inhibitörüdür. 7 gün boyunca günde 3 kez
500 mg şeklinde uygulanan eritromisin tedavisi sırasında günde tek doz Pletal’in birlikte
verilmesi silostazol Cmaks değerlerini %47 ve EAA değerini ise %87 artırdı. Diğer makrolid
antibiyotiklerin de benzer etkide bulunması beklenebilir.
Diltiazem
CYP3A4’ün orta derecede inhibitörü olan diltiazemin
konsantrasyonlarını yaklaşık %53 yükselttiği gösterilmiştir.
silostazolün
plazma
Kinidin
Tek doz 100 mg Pletal ile beraber kinidin uygulaması, silostazol farmakokinetiğini
değiştirmemiştir.
Omeprazol
Tek doz 100 mg Pletal’in 7 gün süreyle, CYP2C19 potent inhibitörü omeprazolün günde 40
mg dozları ile birlikte uygulanması halinde, silostazol Cmaks değeri %18 ve EAA değeri %26
artmıştır.
Lovastatin
İstikrarlı silostazol dozlarıyla, tek doz 80 mg lovastatin uygulanması, lovastatin veya
hidroksiasit metabolitinin plazma konsantrasyonlarında klinikçe önemli artışlara neden
olmamıştır.
Sildenafil
Sildenafil vb PDE V inhibitörleri ve PDE III inhibitörleri (milrinon) ile potansiyel ölümcül
olabilecek yan etkiye yol açabileceğinden bu grup ilaçlarla kullanımı kontrendikedir.
CYP3A4’ün Güçlü İnhibitörleri
İtrakonazol, flukonazol, mikonazol, fluvoksamin, fluoksetin, nefazodone ve sertralin gibi
CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri silostazol ile beraber çalışılmamıştır fakat silostazol ve
metabolitlerinin plazma düzeylerinde eritromisinin neden olduğu artıştan daha yüksek
artışlara yol açmaları beklenebilir.
Greyfurt suyu
Tek doz 100 mg Pletal’in 240 ml greyfurt suyu ile birlikte uygulanması durumunda, greyfurt
suyu olmadan, tek başına silostazol uygulaması ile karşılaştırıldığında, silostazol Cmaks
değeri %46 ve EAA değeri %14 artmıştır.
6
Pletal 100 mg Tablet
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU :
Günlük dozlar kahvaltı ve akşam yemeğinden yarım saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.
Doz hastanın yaşı ve semptomların şiddetine göre ayarlanabilir. Erişkinlerde genelde mutad
doz günde 2 kez alınan 100 mg Pletal tablettir.
Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve diltiazem gibi CYP3A4’ün inhibitörleri veya
omeprazol gibi CYP2C19 inhibitörleri ile beraber silostazol tedavisi verildiğinde günde 2 defa
50 mg uygulama tercih edilebilir.
Tedavi başlangıcı itibarıyla 2 ile 4 hafta gibi erken sürelerde tedaviye olumlu yanıt alınabilir,
fakat yararlı etkinin ortaya çıkması için yaklaşık12 hafta gerekebilir.
DOZ AŞIMI :
İnsanlarda silostazolun doz aşımı ile ilgili veri kısıtlıdır. Akut doz aşımında semptom ve
bulguların aşırı farmakolojik etkilere benzer olacağı beklenebilir: Şiddetli başağrısı, diyare,
hipotansiyon, taşikardi ve olasılıkla kardiyak aritmiler. Hasta dikkatle izlenmeli ve
destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Silostazol yüksek oranda proteine bağlandığından
hemodiyaliz veya periton diyalizi ile etkin biçimde temizlenmesi mümkün görünmemektedir.
Silostazolun oral LD50 dozu fare ve sıçanlarda > 5 g/kg, köpeklerde ise > 2 g/kg’dır.
SAKLAMA KOŞULLARI :
Pletal Tablet, 25oC’nin altında, oda sıcaklığında saklanmalıdır.
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI :
60 ve 100 tablet içeren blister ambalajlarda
RUHSAT TARİHİ ve NO:
02.10.2006 120/98
RUHSAT SAHİBİ:
Abdi İbrahim İlaç Pazarlama A.Ş
Zincirlikuyu / İstanbul
İMAL YERİ:
Otsuka Pharmaceuticals Co., Ltd.
Tokushima JAPAN
Reçete ile satılır.
Prospektüs Onay Tarihi: 03.10.2006
7