Prof. Dr. Azem AKILLI - Hipertansiyon ile Mücadele Derneği

Kalp yetersizliğine sahip yaşlılarda
Nebivolol’ün KARDİYAK SONUÇLARA
(outcomes) ve rehospitalizasyon
üzerindeki etkileri
Prof. Dr. Azem AKILLI
EÜTF Kardiyoloji – İzmir
Hipertansiyonla Mü
Mücadele Derneğ
Derneği
X. Ege Hipertansiyon Haftası
Haftası
Hipertansiyon Eğ
Eğitim Kursu, 2929-31 Mayı
Mayıs 2008
Kalp Yetersizliği (KY)
• Kalp Yetersizliği büyüyen bir halk sağlığı problemidir.
• ABD’de yaklaşık 5 milyon kalp yetersizliği olan hasta
bulunmaktadır. Her yıl kalp yetersizliği tanısı konulan
hasta sayısı yaklaşık 500.000’dir.
• Her yıl yaklaşık 300.000 hasta primer olarak kalp
yetersizliğinden ya da kalp yetersizliğinin neden olduğu
durumlardan dolayı ölmektedir.
Hunt SA et al. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult A Report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) 2001
Kalp Yetersizliği Prognozu
• Kalp yetersizliği tanısı olan hastaların %50’si
4 yıl içinde ölür.
• Şiddetli kalp yetersizliği olan hastaların
%50’den fazlası 1 yıl içinde ölür.
ESC Guidelines 2005 Eur Heart J 2005 26:1115-1140
NHANES’te Yaşa ve Cinsiyete Göre
KKY Prevalansı
10
Erkek
Kadın
9
8
7
Yüzde (%)
6
5
4
3
2
1
0
20-24
25-34
35-44
45-54
CDC/NCHS
55-64
65-74
>74
Yaş
KY Görülme Sıklığı
10
1976-80
1988-91
Prevalans
8
6
4
2
0
35
National Health and Nutrition Examination Survey
45
55
65
75
Yaş
KY Nedeniyle Hastaneye Yatış
600.000
500.000
Çıkış
400.000
300.000
200.000
Kadın
Erkek
100.000
CDC/NCHS and American Heart Association 2004 Heart and Stroke Statistical Update
1
'0
7
'9
5
'9
3
'9
1
'9
9
'8
7
'8
5
'8
3
'8
1
'8
'7
9
0
Kalp Yetersizliği (KY)
• Kalp yetersizliği primer olarak bir yaşlılık
hastalığıdır.
• 65 yaş üzerindeki kişilerin yaklaşık %6-10’nunda
kalp yetersizliği bulunmaktadır.
• Hastaneye yatırılan hastaların %80’inden fazlası
65 yaş üzerindedir.
Hunt SA et al. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult A Report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) 2001
PATOFİZYOLOJİ
aşırı
kompanzasyon
Miyokard O2 tüketimi
After-load
Pre-load
Strok volüm
Kalp debisi
Sol ventrikül disfonksiyonu
KALP YETERSİZLİĞİ
Atım volümü
Diastol sonu volüm
Vazokonstriksiyon
Na-su retansiyonu
R
E
L
R
Eaktivasyonu
Sempatik sistemin
K
Rİ
O
E
L
L
B
R artış
E
A
RAAS
aktivasyonunda
T
K
E
O
B
L
B
S
A
A
R
Kompanzasyon
mekanizmaları
Prostoglandin / Bradikinin
Arginin / Vasopressin
KY’de EF
KY’de BB kullanımı ile ilgili önceki
çalışmalarda çalışma dışı bırakılan hastalar
Euro Heart Failure Survey, EHJ 2003
Majör Klinik Çalışmalar ve Klinik Uygulamada
KY’li Hastaların Başlangıç Özellikleri
Majör klinik çalışmalar
Klinik Uygulama
Cinsiyet
% 79 erkek
% 59 erkek
Ortalama yaş (yıl)
61
71
Sistolik disfonksiyon
Belirgin
%45
ortalama LVEF 25%
LVEF <40%
Hafifçe
%55
Sistolik Fonksiyon
korunmuş
temsil edilmiş
EuroHeart Failure Survey, EHJ 2003
LVEF >40%
• Kalp yetersizliğine sahip yaşlılarda Nebivolol
uygulamasının sonuçlar ve rehospitalizasyon
üzerindeki etkileri
Study of Effects of Nebivolol
Intervention on Outcomes
and Rehospitalisation in
Seniors with Heart Failure
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
Çalışmanın Amacı
• Sistolik fonksiyondan ve cinsiyetten bağımsız
olarak, klinik olarak stabil, yaşlı, kronik kalp
yetersizliği hastalarında Nebivolol’ün standart
tedaviye ek olarak morbi-mortalite üzerine
etkinliğinin araştırılması.
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
Çalışma Merkezleri
Almanya
Çek Cumhuriyeti
Hollanda
Ukrayna
İngiltere
Fransa
Romanya
İspanya
İsviçre
İtalya
Macaristan
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
Çalışma Dizaynı
• Faz III, Randomize, Paralel Grup, Çift-kör
• 11 Ülke, 198 merkez
• 2,128 Hasta
≥70 yaş;
Nebivolol 1,067 hasta
Plasebo 1,061 hasta
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
Çalışma Dizaynı
• Titrasyon 4 ay (1.25 mg / 10 mg od)
• Takip süresi 21 ay
•
Primer sonlanım noktası:
Tüm nedenli ölümler ya da kardiyovasküler
nedenli hospitalizasyon
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
Yaş Ortalaması
225
200
175
Hasta Sayısı
150
Yaş ortalaması
76.1
125
100
75
50
25
0
70
75
80
85
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
90
95
Yaş
Diğer Çalışmalarda ve SENIORS’ta
KKY’li Hastaların Ortalama Yaşı
80
76.1
Ortalama Yaş
70
60
50
40
30
20
10
0
CIBIS
CIBIS II
MERIT-HF
BEST COPERNICUS
SENIORS
Majör Beta-Blokerler ile KKY
Klinik Çalışmalarında Hastaların Yaşları
N
Ort. yaş
Busindolol
2708
60
CIBIS-I
Bisoprolol
641
60
CIBIS-II
Bisoprolol
2647
61
COPERNICUS Karvedilol
2289
63
MERIT-HF
Metoprolol CR/XL
3991
64
US Carvedilol
Karvedilol
1094
58
COMET
Karvedilol / Metoprolol CR
3029
62
Çalışma
ß- bloker
BEST
Ortalama
SENIORS
61
Nebivolol
2135
76
Hasta Profili
Kalp yetersizliği
:+
Ortalama yaş
: 76.1
Ortalama ejeksiyon fraksiyonu
: %36
Hipertansif oranı
: %61.1
Koroner arter hastalığı olan hasta oranı : %68.9
MI geçirmiş hasta oranı
: %43.8
Hiperlipidemili hasta oranı
: %45.9
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
Başlangıç Özellikleri
Nebivolol
Plasebo
Yaş (ortalama, yıl)
Erkek (n, %)
76.1
657 (61.6)
76.1
686 (64.7)
SVEF ≤ 35 % (n, %)
SVEF (ortalama, %)
683 (64.3)
36.0
686 (64.8)
36.0
32 (3.0)
603 (56.5)
29 (2.7)
597 (56.3)
413 (38.7)
19 (1.8)
411 (38.7)
24 (2.3)
NYHA Sınıfı (n, %)
I
II
III
IV
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
Sol Ventrikül Ejeksiyon
Fraksiyonu
EF
Başlangıç SVEF
600
500
% 36
300
200
100
4
0
-8
75
-7
70
9
65
-6
4
-6
60
9
55
-5
4
-5
9
-4
SVEF < 35%: mean value = 28.7%,
50
4
45
-4
40
9
-3
35
4
-3
30
9
-2
25
4
-2
9
20
-1
15
-1
4
0
10
Hasta Sayısı
400
SVEF > 35%: mean value = 49.2%
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
Sol Ventrikül
Ejeksiyon
Fraksiyonu
(%)
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 Suppl 5:S15-63.
S
IO
R
SE
N
C
O
PE
R
N
IC
U
S
BE
ST
F
M
ER
IT
-H
II
IB
IS
C
IB
IS
%36
C
Ortalama EF
Diğer Çalışmalarda ve SENIORS’ta KKY’li
Hastaların Ortalama Ejeksiyon Fraksiyonları
Sonlanım Noktaları
Primer Sonlanım
• Tüm nedenli ölümler ya da
• Kardiyovasküler nedenli hospitalizasyon
(ilk olayın görülme zamanı)
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
İkincil Sonlanımlar
•
•
•
•
•
•
Tüm nedenlere bağlı ölüm
Kardiyovasküler nedenli ölüm
Kardiyovasküler nedenli hospitalizasyon
KV nedenli ölüm veya KV nedenli hospitalizasyon
Tüm nedenlere bağlı hospitalizasyon
Tüm nedenlere bağlı ölüm veya tüm nedenlere bağlı
hospitalizasyon
• Güvenilirlik
Flather M D et al. Eur Heart j 2005
sonuçlar
Primer Sonlanım
Tüm nedenli ölümler ya da
kardiyovasküler nedenli hospitalizasyon
50
Olay Geçirenlerin Oranı (%)
Nebivolol
Plasebo
40
30
HR 0.86 [0.74;0.99]
20
p = 0.039¹
RR – 14%
10
Zaman (Ay)
0
0
6
12
18
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
24
30
İkincil Sonlanım
KV nedenli ölümler veya KV nedenli hospitalizasyon
50
Olay Geçirenlerin Oranı (%)
Nebivolol
Plasebo
40
30
HR 0.84 [0.72;0.98]
20
p = 0.027¹
RR – 16%
10
Zaman (Ay)
0
0
6
12
18
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
24
30
İkincil Sonlanım
Tüm nedenli ölümler
50
Olay Geçirenlerin Oranı (%)
Nebivolol
HR 0.88 [0.71;1.08]
Plasebo
40
p = 0.21
RR – 38%
30
20
10
0
Zaman (Ay)
0
6
12
18
Flather MD et al. Eur Heart J 2005; 26
24
30
Hedeflenen Doza Ulaşanlar
Hedeflenen doza ulaşanlar
SENIORS (10 mg o.d.) 1
%68
MERIT HF (200 mg o.d.) 2
%64
COPERNICUS (25 mg bid) 3
%65.1
1.
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
2.
MERIT HF Study group, Lancet 1999; 353: 2001-07;
Metoprolol
3.
Packer M et al. N Eng J Med 2001;344(22):1651-1658
Karvedilol
Majör Beta-Blokerlerin KKY Klinik
Çalışmaları Arasındaki Farklar
P.
Sonlanımda
risk azalması
Ortalama
yaş
SVEF
P. Sonlanım
noktası
2708
60
< 35%
Tüm nedenli ölüm
(- % 10 N.S.)
Bisoprolol
2647
61
< 35%
Tüm nedenli ölüm
- % 34 (S.S.)
COPERNICUS Karvedilol
2289
63
< 25%
Tüm nedenli ölüm
- % 35 (S.S.)
MERIT-HF
Metoprolol
3991
64
< 40%
Tüm nedenli ölüm
- % 34 (S.S.)
CAPRICORN Karvedilol
1959
63
< 40%
Tüm nedenli ölüm +
KV hospitalizasyon
(- % 8 N.S.)
SENIORS
2135
76
Çalışma
ß- bloker
BEST
Busindolol
CIBIS-II
Nebivolol
N
2/3 < 35%
+
1/3 > 35%
Tüm nedenli ölüm +
tüm nedenli
hospitalizasyon
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
- % 14 (S.S.)
SENIORS &
Di
ğer Ç
alışmaların Kar
şılaştırılması
Diğer
Çalışmaların
Karşılaştırılması
““TÜM
TÜM NEDENL
LÜMLER”
NEDENLİİ Ö
ÖLÜMLER”
ALT GRUP
ALIŞMALARI
GRUP Ç
ÇALIŞMALARI
SENIORS
Yaş < 75.2, SVEF≤ %35
CIBIS II
1
MERIT -HF 2
COPERNICUS
3
0.62
0.43 – 0.89
- %38
0.66
0.54 – 0.81
- %34
0.66
0.53 – 0.81
- %34
0.65
0.52 – 0.81
-% 35
1.CIBIS
1.CIBIS II Investigators, Lancet 1999; 353:9353:9-13; 2. MERIT HF Study group, Lancet 1999; 353: 20012001-07; 3. Packer M et al. N Eng J Med 2001;344(22):16512001;344(22):1651-1658
SENIORS & MERIT-HF
Alt Grup Karşılaştırılması
SENIORS vs MERIT-HF Altgrup ≥ 65 yıl
TÜM NEDENLİ ÖLÜMLER
CI %95
Rel. Risk
MERIT HF
HR
0.63
0.48 – 0.83
- %37
SENIORS
0.64
0.45 – 0.91
- %36
Yaş ≥ 65
Yaş < 75.2, SVEF ≤ %40
TÜM NEDENLİ ÖLÜMLER – TÜM NEDENLİ HOSPİTALİZASYON
MERIT HF
0.86
not given
- %14
SENIORS
0.81
0.64 – 1.02
- %19
Yaş ≥ 65
Yaş < 75.2, SVEF ≤ %40
Deedwania PC et al. Eur Heart J 2004; 25: 1300-1309
TARTIŞMA VE SONUÇLAR
Sonuçlar
• Tüm nedenlere bağlı ölüm veya kardiyovasküler
nedenli hospitalizasyon RR’da %14 azalma
• Kardiyovasküler nedenli ölüm veya hospitalizasyon
RR’da %16 azalma
• Ani ölüm RR’da % 38 azalma
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
• SENIORS çalışması Kalp Yetersizliğinde Beta-Blokerlerin yeri ve önemi ile
ilgili yapılmış en yeni ve en kapsamlı çalışmadır. Hasta profili gerçek
popülasyonu yansıtmaktadır ve zor hasta grubunda yapılmıştır.
• YAŞ: Kalp yetersizliğinde beta-blokerlerle gerçekleştirilen daha önceki
çalışmalarda ortalama hasta yaşı 63’tür ve bu gerçek popülasyonu temsil
etmemektedir. SENIORS çalışması 76 yaş ortalaması ile diğer
çalışmalardan ayrılır.
• EF: Daha önceki çalışmalarda ortalama ejeksiyon fraksiyonu %25’tir. Oysa
klinik uygulamada görülen hastalarda bu oran daha yüksektir. SENIORS,
%36 ortalama ejeksiyon fraksiyonu ile klinik uygulamalarla örtüşmektedir.
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
Mazza A et al. Blood Pressure 2002; 11:182-188
ESC Guidelines 2005 Eur Heart J 2005 26:1115-1140
ESC Tedavi Kılavuzlarınca
Öneri Sınıfı 1
Kanıt Düzeyi A
ESC Guidelines 2005 Eur Heart J 2005 26:1115-1140
ESC Tedavi Kılavuzlarınca
ESC Guidelines 2005 Eur Heart J 2005 26:1115-1140
günde tek doz
Tüm Hipertansif ve Kardiyak Hastalarınızda
• 24 saat etkin KB kontrolü
• Morbi-mortaliteyi azaltmada
kanıtlanmış etki
3. Jenerasyon Beta Bloker
• 24 saat etkin KB kontrolü
• Morbi-mortaliteyi azaltmada
kanıtlanmış etki
3. Jenerasyon Beta Bloker
Morbi-mortalitede Azalma
Tüm nedenli ölümler (İkincil Sonlanım)
Flather M D et al. Eur Heart J 2005
• Vasoxen, kalp yetersizliği olan yaşlı hastalarda ölüm ve
hospitalizasyonu anlamlı şekilde azaltır
• Bu etki ejeksiyon fraksiyonundan, yaş ve cinsiyetten
bağımsızdır
• SENIOR Çalışması, ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız kalp
yetersizliği için beta-blokerlerin önerilebileceğini
göstermektedir.
• Vasoxen, kalp yetersizliği olan hastalar için etkili bir tedavidir.
435353
abcdef