Yağ asidi sentezi ve lipojenez

Prof.Dr.Ümit Türkoğlu
Lipidler
sudaki çözünürlükleri son derece zayıf
olan, benzen veya kloroform gibi organik
çözücülerde kolayca çözünen, heterojen
yapıda organik bileşiklerdir.
Sınıflama; kimyasal yapılarına göre
Yağ Asitleri
Gliserol türevleri
Doymuş
Trigliserol (triaçilgliserol)
Doymamış
Gliserofosfolipitler
Mumlar
Sfingozin türevleri
İzopren türevleri
Bileşik Lipitler
Sfingolipitler
Terpenler
Lipoproteinler
Glikolipitler
Steroitler
3
LİPİTLERİN YAPISI
Yağ asitleri
 En basit yağlardır
 Uzun hidrokarbon zincirleridir
 Uç noktada COO- asit içerir
5
-Doymuş (Sature),
-Doymamış (Unsature)
-mono-unsaturate,
-poly-unsaturate
trans yağlar”,
6
B
A
O
O
O
C
O
C
C
O
O
CH3
Doymuş
bağ
Doymamış
bağ
(cis konfigürasyonu)
CH3
CH3
CH3
Doymuş (A) ve doymamış (B)
yağ asitleri
Fitanik asit
(Dallanmış zincirli yağ asidi)
 Cis poziyonunda çift bağ non-polar zincire
300C’lik açı yapar.
 Trans poziyonunda ise düz hidro karbon
zincire benzer.
 -cis Doymamış yağ asitleri katalizör
eşliğinde ısıtılırsa, trans şekle döner.
Oleik Asid (cis)
ısı
Elaidik Asid (Trans)
8
FİZYOLOJİK ÖNEMİ OLAN BAZI YAĞ ASİTLERİ
YAYGIN ADI
İŞLEVSEL ÖNEMİ
YAPI
Formik asit
Asetik asit
Propiyonik asit
Bütirik asit
Kaprik asit
1
2:0
3:0
4:0
10:0
Palmitik asit
Palmitoleik asit
Stearik asit
Oleik asit
16:0
16:1(9)
18:0
18:1 (9)
Linoleik asit
Linolenik asit
Araşidonik asit
Lignoserik asit
Nervonik asit
18:2 (9,12/w-6)
18:3 (9,12,15/w-3)
20:4 (5,8,11,14)
20:0
24:1 (15)
4-10 karbon zincir uzunluklu yağ asitleri
Sütte önemli miktarda bulunurlar.
Yapısal lipidler ve triacilgliseroller
Başlıca en az 16 karbonlu yağ asitleri
İçerirler.
Esansiyel yağ asidi
Esansiyel yağ asidi
Prostaglandinlerin öncül maddesi
Serebrozitlerin bileşeni
Triaçilgliserol
TRİAÇİLGLİSEROL (TRİGLİSERİT)
Yağ asitlerinin oluşturduğu en basit lipit yapılarıdır.
Gliserolün 3 yağ asiti ile esterleşmesi sonucu oluşur.
Yağ asitlerinin polar karboksilik asit grubu gliserolün -OH
grubu ile esterleşir.
O
H 2C
HC
H 2C
HO
O
O H + HO
O
OH
OH
HO
Yağ asitleri
Gliserol
3 H2O
O
H 2C
O
O
HC
O
O
H 2C
O
Trigliserit
Yağ dokusu hücrelerinin (adipositlerin) sitozolünde
damlacıklar halinde depolanır
Eukosanoidler
Eukosanoidler
• Parakrin hormonlar
• 20 C’lu doymamış yağ a. Araşidonik asit türevleri.
– (eicosa: yunanca 20)
• 2 farklı yol ile sentezlenirler:
– Siklooksijenaz yolu
• Prostanoidler;
– Prostaglandin
– Prostasiklin
– Tromboksan
– Lipooksijenaz yolu
• Lökotrienler
15
Araşidonik asit (w-6)
enzimler
Siklooksijenaz
Lipooksijenaz
Prostaglandin
Lökotrienler
Prostasiklin
Tromboksan
Hidroksi yağ asitleri
16
• Başlıca fonksiyonları;
– İnflamasyon
– İmmun sistem
–
–
–
–
–
–
Ateş
Kan basıncının düzenlenmesi
Pıhtılaşma
Üreme sürecini kontrolu
Doku büyümesi
Uyku/uyanıklık siklusu
17
Fosfolipitler
Membran yapısının başlıca lipitleridir.
Fosfat bağlı polar bir baş ve yağ asidi içeren nonpolar kuyruktan oluşur.
amfipatiktirler.
Polar başta bulunan fosfat grubu fizyolojik pH’da (-)
yüklüdür ve çeşitli alkollerle esterleşir.
18
Gliserofosfolipiler
Yapı olarak TAG’e
benzer. Farklı olarak 3
yağ a. yerine,
gliserolün bir -OH
grubu fosfatla
esterleşmiştir.
Bu yapıya
FOSFATİDAT denir.
FOSFATİDAT
(1,2-diaçil gliserol-3-Fosfat)
19
Genellikle gliserofosfolipitler:
1. C da doymuş (C16 veya C18)
2.C’da doymamış yağ asidi (C18 veya C20)
3. Fosfat grubuna çoğunlukla Nitrojengrubu içeren alkol (serin, etanolamin,
kolin) bağlı bulunur.
Bu polar baş moleküle (-) yük (inositol),
veya (+) yük (kolin, etanolamin) kazandırır.
20
X-OH adı
X-formülü
Su
Etanolamin
Kolin
-H
Fosfaditik asit
OH-CH2-CH2-NH3+ Fosfaditiletanolamin
-CH2-CH2N(CH3)3
OH
OH
H
Fosfaditilkolin
(lesitin)
P
O
inositol 4,5
bisP
Gliserol
Fosfolipit adı
OH
O
P
Fosfaditilinositol
-CH2CH(OH)CH2OH Fosfaditilgliserol
(kardiyolipin)
21
(Kolin)
FOSFATİDİLKOLİN (LESİTİN)
Fosfaditilkolin’in yapısında çoğunlukla;
1.C’da palmitik asit/stearik asit, (doymuş yağ a)
2.C’da oleik asit/ linoleikasit/araşidonik asit
(doymamış yağ a.) bulunur.
Fosfatidat’ın kolin ile esterleşmesi.
Tüm fosfolipitler arasında organizmada en fazla bulunur (%50)
22
FOSFATİDİL ETANOLAMİN (KOLAMİNLİ SEFALİN)
Fosfatidatın etanolamin (kolamin) ile yaptığı esterdir.
En çok bulunan ikinci fosfolipittir.
Başlıca sinir dokusunda beyin ak maddesinde, sinirler,
spinal kordda bulunur.
23
SERİN
FOSFATİDİL SERİN (SERİNLİ SEFALİN)
Fosfatidat serin ile esterleşmiştir.
Tüm vücutta yaygın olarak bulunur, ancak tüm
fosfolipitlerin %10’u
Nöronal hücre membranlarının başlıca elemanıdır.
24
Hücre membran yapı lipiti
Protein kinaz C aktivatörü (sinyal iletisi)
Apoptoz düzenleyici: hücre membran dışına
yer değiştirerek, fagositik hücre olduğunu
tanımlar.
25
İNOZİTOL
FOSFATİDİL İNOZİTOL
Fosfatidat -inozitol ile esterleşir.
Organizmadaki yaygın olarak bulunan, minor
GPL’dendir (%10 dan az).
26
Fosfadidat
Gliserol
KARDİOLİPİN
(difosfaditil-gliserol)
2 Molekül fosfatidat 1 molekül gliserol ile birleşmiştir.
“Double” fosfolipit olarak anılır, çünkü diğerlerinden
farklı olarak 4 yağ a. içerir.
27
Kalp, iskelet kası gibi metabolik aktif dokularda bulunur.
Mitokondri iç membran lipitlerinin %10-20 kadarını
oluşturur.
Mitokondri e- transport zincirindeki proteinlerin
aktivitelerinin stabilitesini sağlar.
Barth Sd. X’e bağlı resesif. Kardiolipin biosentezindeki
bir enzimin genetik defektine bağlı görülen nadir bir hastalık
• Mt defekti nedeniyle yeterince ATP üretilemez.
Sıklıkla Kardiyomyopati ile birliktedir.
28
Eter fosfolipitler:
Plasmalojen
Trombosit aktive edici faktör (PAF)
Gliserole bağlanan 1 veya 2. yağ a. Ester
yerine ETER bağı yapmıştır.
29
R
Kolin
PLAZMALOJEN (ASETAL FOSFATİD)
1. C’daki yağ açil grup eter* bağı ile bağlanmıştır.
2. C yağ asidi ile tipik ester bağını yapar
3. C genellikle kolin veya etanolamin içerir.
Dokuların minor membran PL olmasına karşın, kalp dokusunun
%50 PL’leri etanolamin içeren eter lipitlerdir.
Sinir dokusu, böbrek ve testislerde de bulunur.*
30
Kolin
PLATELET AKTİVE EDİCİ FAKTÖR (PAF)
1.C’da eter bağlı uzun alkil zincir, 2.C’da kısa zincirli asetik
asit ve polar başta kolin bulunur.
PAF önemli bir sinyal ileti molekülüdür. Lökositlerden
(basofil hücreler) serbestleşir.
Lökosit fonksiyonlarının düzenlenmesinde aktivatör ve
mediatör rol oynar.
31
Trombosit (platelet) agregasyonunu uyarır.
Trombositlerden serotonin (vasokonstriktör)
salgılanmasını uyarır.
Karaciğer, düz kas, kalp kası, uterus ve akciğer
üzerine çeşitli etkileri vardır.
İnflamasyon (iltihap) ve anaflaksi (allerjik
reaksiyonlarda) rol oynar.
32
Sfingolipitler
33
 Yapılarında gliserol yerine alkol olarak
sfingozin bulunmaktadır.
 Sfingozin 18 karbonlu, bir çift bağlı ve -OH
grubu olan amino alkoldür.
 Sfingozin molekülünün 1,2 ve 3. C’ları yapıca
GPL’lerdeki gliserole benzer.
18
3
2
1
Sfingozin
34
 2. C’daki –NH2 grubuna yağ a.’nin amit bağı
ile bağlanması sonucu elde edilen bileşik
Seramit’tir.*
3
2
1
Yağ a.
(C16,18)
Seramit
 Seramit bütün sfingolipitlerin iskeletini oluşturur.
35
II-Glikolipitler
 KH bağlı sfingolipitler
 Enerji sağlarlar
 Hücre tanınmasında görev alırlar
36
 Yapısal birimi seramittir.
 Seramite bir veya birden fazla şeker grubunun eklenmesiyle
oluşmuşlardır
 KH ünitesi, seramidin 1.C’una b-glikozidik bağ ile
bağlanmıştır. *
 KH’lar;
 D-Glikoz,
 D-Galaktoz ve
 N-Asetil-D-Galaktozamindir.
37
a) Serebrozit (seramide tek bir şeker bağlı)
- Galaktoserebrozid (galaktoz bağlı)
- Glikoserebrozid (glikoz bağlı)
b) Sülfatid(galaktoserebrozide sülfat bağlı)
c) Gangliyozid (seramite kompleks bir şeker kümesi
bağlı)
22
21
C
C
18
12
11
19
1
C
HO
10
C
2C
3C
C
A
C
C
4
5
C
C
C
C9
C
C 13
C
C8
B
C
14
C 20
C
C
23
C 17
D
26
24
C
C 25
C
C 16
C 15
C7
6
KOLESTEROL
27
CH3
COO
Asetat
• Besinler ile alınan lipidlerin % 90’ı
trigliseridlerdir.
• Diğer kısım ise
– kolesterol,
– fosfolipidlerdir.
Ağız ve midede lipit sindirimi minimaldir.
– Ağızda; dil kökünde bulunan bezlerden
salınan lingual lipaz ile başlar
• Mide de sindirim «gastrik lipaz» ile gerçekleşir
• TAG sindiriminin %30 kadarı burada
gerçekleşir
İnce bağırsaklarda sindirim
• Midenin asit içeriği ile emülsiye olan ve
kısmen sindirilen lipitler
–
–
–
–
–
trigliserdiler,
1,2 DAG,
fosfolipidler,
kolesterol esterleri,
bazı uzun zincirli yağ asitleri
şeklinde duodenum lümenine ulaşır
• Duodenuma gelen lipitler önce emülsifiye olur
• Pankreas ve safra salgıları ile duodenumda
sindirim gerçekleşir
• Duodenumda besinsel TAG üzerine etkili enzim:
pankreatik lipaz
44
LİPİTLERİN EMİLİMİ
• Sindirim ürünleri Bağırsak lumüninde safra asitleri ile
miçel yapı oluşturur
• Amfipatik lipitlerin safra asitleri ile oluşturdukları
kümelerdir
• Sindirilen ürünler bağısak lümeninden pasif difüzyon
ile emilir
• Bağısak mukozasına giren yağ a. Enterosit
sitoplazmasında proteine bağlanır
• ER da açil-KoA sentetaz enzimi aracılığı ile yağ
asitlerine KoA bağlanır. acil-KoA
• Aktifleşen yağ asitleri açil transferazlar aracılığı
ile trigliseridler, kolesterol esterleri ve
fosfolipidler yeniden sentezlenir.
• Enterositte yeniden sentezlenen TAG, KE
hidrofobik olup, dolaşıma verilmeden önce
protein yapı ile birleşerek suda çözünür.
ŞİLOMİKRON
Şilomikronlar bağırsak epitel hücrelerinden
ekzostoz ile ‘ductus thorasicus’ lenfatik dolaşıma
verilir ve oradan genel dolaşıma katılırlar.
Hormonal kontrol
• Duodenuma lipitlerin girişi ile birlikte
endokrin hücrelerden kolesistokinin (CCK) ve
sekretin salınımı uyarılır.
• Sindirim bozuklukları: Normal sindirim
fonksiyonuna ait nedenlerden en az birinin
bozulmasına bağlıdır. KH, prot, yağ emilim
bozukluğu
MALABSORBSİYON
LİPİT METABOLİZMASI
Yağ dokudaki lipidlerin hidrolizi
Açlıkta;
• Yağ dokusunda TAG ya ve gliserole hidroliz edilerek
• Yağ a albümin aracığı ile taşınır
• Gerekli enerjiyi sağlamak üzere oksidasyona uğrar.
Lipolizi Etkileyen Hormonlar
Kısa etkili:
Epinefrin,Glukagon, ACTH, Sekretin,
Vazopresin
Uzun etkili
Glikokortikoidler ve steroidler
Baskılayıcı:
Insulin ve PGE1
54
• Yağ asitlerinin mitokondri iç zarına geçebilmeleri için
önce “Açil-KoA Sentataz” larca katalizlenen reaks
ile yapılarına Ko-A eklenerek aktiflenmeleri gerekir.
Açil-KoA sentetazlar
Asetil-KoA sentetaz;
 Asetat ve düşük molekül ağırlıklı karboksilik asitler üzerine etkili,
 mitokondri matriksinde bulunur
Orta zincirli y.a Açil-KoA sentetaz;
 4-12 C’lu y.a üzerine etkili,
 Mitokondri matriksinde bulunur
Uzun zincirli y.a Açil-KoA sentetaz;
 12-20 C’lu ya.a üzerine etkili,
 Dış mitokondri membranında yerleşik
Yağ asitlerinin mitokondriye transportu
Karnitin Mekiği
I
I-Karnitin acil-transfreraz
II
II-Translokaz
transferaz-II
III
III-Karnitin acil56
Yağ Asitlerinin Oksidasyonu
3 evrede gerçekleşir:
b-Oksidasyon; 2 C’lu Asetil-KoA birimlerinin
uzaklaştırılması. Her Asetil-KoA oluşumu sırasında yağ
asidinden NADH ve FADH2 bileşiminde 4H uzaklaştırılır.
TCA siklusu; Asetil-KoA’ların asetil grubunun mitokondride
TCA siklusu ile CO2 ve H2O’ya oksitlenmesi
e- transport zinciri; gerek b-oksidasyon, gerekse TCA
siklusu ile oluşan H+’lerin O2’e aktarılması
57
b-oksidasyon
58
Reaksiyon Bilançosu
16 C’lu palmitik asidi ele alırsak;
1-b-Oksidasyon:
Palmitoil-KoA + 7 FAD + 7NAD + 7H2O
8 Asetil KoA + 7 FADH2 + 7 NADH +7 H
2-TCA: 8 Asetil KoA yani (TCA); 80 ATP
(3 NADH + 1 FADH2 + 1 GTP = 10 ATP)
3- e- transport zinciri:
Her FADH2 için 1.5 ATP / Her NADH için 2.5 ATP
7 x (2.5 + 1.5) = 28 ATP
Toplam: 108 ATP elde edilir
Ancak palmitik asidin aktiflenmesi için 2 ATP harcandığından
– TOPLAM 106 ATP elde edilir
59
Genetik defekt
• Kısa, orta ve uzun zincirli ya ne etki eden farklı dehidrogenazlar
vardır. Ancak her bir izoenzimin kofaktörüde FAD’dır
• Orta zincirli açil-KoA dehidrogenaz (MCAD) eksikliği;
–
–
–
–
–
Otozomal resesif
Yaşamın ilk 2 yılında ortaya çıkar
KC hasarına bağlı olarak; Hiperamonyemi
İdrar ve plazmada MCFA düzeyi artmış bulunur
Uzun süreli açlık dönemini takiben;
• Kusma, uykusuzluk, ve sıklıkla koma ile birlikte hipoketotik
hipoglisemi
– Glikoz tüketimine bağlı hipoglisemi
– Ya oksidasyonun azalması ve glikoneogenez yavaşlamasına bağlı açlıkta
ketozisin ortaya çıkmamasına neden olur; hipoketozis
60
Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu
Hayvan ve bitkilerdeki TAG ve fosfolipitlerdeki ya’nin
çoğu doymamıştır ve cis- konumunda çift bağ taşırlar
b-oksidasyon enzimlerinden Enoil-KoA hidrataz ciskonumundaki çift bağa su katamaz çift bağın transkonfigürasyonuna dönüşmesi gerekir.
Doymamış yağ a.’nin b-oksidasyonu, D3-cis-açilKoA
veya D4-cis-açilKoa oluşumuna dek devam eder.
61
Doymamış y.a’nin b-oksidasyona uygun hale
getirilmeleri iki yardımcı enzim ile sağlanır;
– İzomeraz
– Redüktaz
62
Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu
Çoklu
Tekli doymamış
ya
doymamış ya
63
Tek sayılı
yağ asitleri
b-oksidasyon
64
Düzenleme
• Tokluk;
– Glukagon/insülin oranı düşük
– KH sağlanımı yeterli,
– Fazla glikoz ya’ne dönüşür ve TAG sentezi artar
• Açlık;
– Glukagon/İnsülin oranı yükselir
– Ya adipoz dokudan mobilize olur
– Ya mitokondri oksidasyonu artar
65
Ya’nin a - oksidasyonu
• Oksidasyonun b-C yerine a-C’da
gerçekleşmesi;
– Ya’nin karboksil ucundan her seferinde 1 C’un
uzaklaşır
– Oksidasyon enzimleri peroksizomlarda bulunur
– Reaksyon bir monooksigenaz ile katalizlenir; O2,
Fe+2, askorbat veya tetrahidrobiopterin gerektirir
66
a-oksidasyon
– Fitanik asit Bitki klorofillerinde bulunan bir dallı
zincirli ya’dir. b-C dallanma bölgesinde yer aldığından
bu yolla oksidasyonu mümkün değildir. Ancak 1. C (aC) uzaklaştırıldıktan sonra geriye kalan pristanik asit
b-oksidasyona uğrar
67
Ya’nin w oksidasyonu
• Metil ucundaki C atomu oksitlenmektedir
• KC de mikrozomlarda ve bazı bakterilerde
NADPH, O2 ve sit.P450 kullanan
“monooksijenazlar” ın katalizlediği
reaksiyondur
• Oluşan dikarboksilik asitler her iki uçtan
peroksizomal b-oksidasyon ile yıkılırlar
68
Keton cisimleri
Keton cisimleri
• Suda çözünürler
• Transport edilebilirler
• Diğer dokularda tekrar Asetil-KoA’lara
dönüşebilirler
• Kalp kası ve iskelet kası için enerji kaynağıdır
• Açlıkta beyin için enerji kaynağıdır
70
Ketogenesis
71
Keton cisimlerinin yıkılması
72
• Normal kan keton düzeyleri 0.2 mM
• Ketonemi; Kanda keton düzey artışı
• Ketonemik asidoz; asit karakterde olduklarından kan
pH’sını düşürürler
• Ketonüri; İdrarla keton cisimlerinin atılması
• DM; ketonemi ve ketonüri
73
• Başlıca KC, beyin, böbrek, meme bezi
• 2 C’lu birimlerden (asetil-KoA) uzun zincirli
yağ a. sentezlenir.
• Sentez iki aşamada gerçekleşir:
– Asetil Ko-A karboksilaz
– Yağ asidi sentaz kompleksi
75
Sentez planı
 Yağ asidi zincirleri Asetil-KoA dan gelen 2 C’lu
birimlerden sentezlenir
 Bu asetat birimleri “Malonil-KoA”ya karboksile olarak
aktiflenirler (enerji olarak ATP kullanılır)
 Malonil-KoA’nın dekarboksile olması sonucu oluşan 2
C’lu üniteler büyüyen zincire eklenir
 Siklüs 16 C’lu palmitat oluşumuna dek bu şekilde
devam eder
 Palmitat oluşumundan sonra zincir uzatılması ve
desatürasyon, sentez sonrası farklı enzimlerle
gerçekleştirilir.
76
Sitozolik Asetil KoA kaynakları
• Karbonhidratlar en önemli kaynaktır; Glikoliz ile
oluşan pirüvatın mitokondride oksidasyonu
• Bazı amino asitlerin karbon iskeletlerinin
katabolizması sonucu sitozolik Asetil-KoA
• Yağ asidi oksidasyonu sonucu mitokondride oluşan
Asetil-KoA ise önemli bir kaynağı oluşturmamaktadır
77
Sitrat-Malat-Pirüvat Şantı
• Asetil-KoA’ların mitokondri dışına taşınması,
• Mitokondri ve sitozolde NADH’ların
kullanılabilmesi,
• Sitozolde NADPH (indirgeyici güç) sentezi
78
Yağ asidi sentezi
Asetil KoA
karboksilaz
Yağ asidi
sentaz
79
• Yağ asidi sentezinde malonil-KoA sentezi hız
kısıtlayıcı basamaktır. (Asetil-KoA karboksilaz)
– Malonil-KoA sadece yağ asidi sentezinde kullanılır
– Sentezlendikten sonra bu basamağı yağ asidi
sentezi takip eder
80
• Yağ asidi sentaz:
– 7 katalitik bölge içeren dimerik multienzim
kompleks
– Dimer baş-kuyruk yerleşimi gösterir
– Yağ asidi sentaz enzimleri, merkezde yer alan ACP
etrafında toplanmışır.
• ACP: yapıca Ko-A ya benzer, aktif bölgesinde pantotein
zinciri içerir.
– Sentez de e- verici NADPH*’dır.
81
(Asetoasetil-ACP)
(Bütiril-ACP)
82
Yağ asidi sentezi bilançosu
7 Asetil-KoA + 7 CO2 + 7 ATP
7 Malonil-KoA + 7 ADP + 7Pi
Asetil KoA + 7 Malonil-KoA + 14 NADPH + 14H+
Palmitat + 7 CO2 + 8 KoA + 14 NADP+
83
Yağ asidi zincir uzatılması
• Açil gruplarına 2 C’lu birimler eklenerek
uzatılırlar
• Uzatıcı sistemler mitokondri ve endoplazmik
retikulumda yerleşiktir
• 2 C’lu birimler
– mitokondride; Asetil-KoA
– Mikrozomal sistemde; Malonil-KoA
84
Yağ asidi sentezinin düzenlenmesi
• Asetil-KoA karboksilaz düzenlenmesi
– Allosterik düzenlenme
• Sitozolde sitrat varlığında aktive olur
• Yüksek açil-KoA konsantrasyonlarında inaktive olur
– Kovalan düzenlenme
Fosforilasyon sitratla (aktivatör, substrat öncü molekülü) ve Palmitoil-KoA
(inhibitör, son ürün) ile düzenlenir
• Fosforile enzimin sitrata ilgisi düşük, palmitoil-KoA’ya ilgisi
yüksektir
• Defosforile enzim sitrata kuvvetli bağlanırken, palmitoilbağlanması zayıftır
KoA’ya
• Karnitin şantı malonil-KoA ile inhibe edilir
– Sentez gerçekleştiği sürece yağ asitleri mitokondriye transport edilemez
85
TAG sentezi
• Yağ asitleri enerji kaynağı olarak kullanılmak üzere TAG’lere
dönüşerek adipoz dokuda depolanır.
• TAG; gliserol ve 3 yağ asidinin esterleşmesi sonucu oluşur.
• TAG yapısında yer alan yağ asitleri çoğunlukla doymuş yağ
asitleridir.
• Sentez başlıca KC ve yağ dokusunda gerçekleşir.
• TAG sentezi gliserol-3-P ile başlar. Ancak, adipozitlerde
“gliserokinaz” olmadığından glikoliz sırasında oluşan
dihidroksi aseton fosfat (DHAP) yağ dokusundaki TAG
sentezinde öncü moleküldür.
KOLESTEROL
• 3.C’da -OH grubu
• 5-6. C’larda çift bağ
• 10 ve 13. C’larda –CH3 grubu
• 17. C’da 8 C’lu yan zincir
• Toplam 27 C’lu
89
 Kolesterol, eukaryotik hücre
membran yapısal lipitidir.
 Biyolojik aktif moleküllerin
öncüleridir.
 Safra asitleri
 Hormonlar
 Sinyal molekülleri
 Vitaminler
90
Kolesterol sentezi
• Vücut kolesterolünün yaklaşık yarısından azı vücutta
“de novo” sentez ile elde edilir.
• Biyoentez, başlıca Karaciğer olmak üzere (% 80), İ.B.,
deri, adrenal korteks, beyin, testis gibi organlarda
gerçekleşir.
• Sentez yeri hücrenin sitoplazması ve mikrozomlar
dır.
• Yapıda yer alan tüm C’lar Asetil-KoA’nın 2 C’lu asetat
gruplarının bir araya gelmesi ile sağlanır.
91
Kolesterol sentez basamakları
Sentez başlıca 5 basamakta gerçekleşir:
1. Kondensasyon: Asetil-KoA’lar;’dan 3-OH-3-metilglutaril-KoA
(HMG-KoA) aracılığı ile mevalonate oluşumu
asetil-KoA (x3)
mevalonat (6C)
2. İzopren ünitesini oluşumu
mevalonate
aktif izopren (IPP) (5C)
3. Polimerizasyon
aktif izopren (IPP)(x6)
Skualen (30 C)
4. Halkalaşma
skualen
lanosterol (30C)
5. Transformasyon
lanosterol
Kolesterol (27 C)
92
Kolesterol sentezinin düzenlenmesi
• Normal sağlıklı bir erişkinde kolesterol sentezinin hızı
yaklaşık olarak 1g/gün olup, sentezlenen kolesterol
yaklaşık 0.3 g/gün tüketilir.
• Vücut kolesterolünün 150-200 mg/dL sabit düzeyleri
başlıca de novo sentez ile sağlanır. Kolesterol sentezinin
hızı ise besinlerle alınan kolesterole bağımlıdır.
• Gerek besinlerle alınan, gerek de novo sentezlenen
kolesterol; membran yapısında, steroid hormon
sentezinde, safra asitleri sentezinde (büyük bir oranı)
kullanılır.
93
• Hücreler, kolesterol gereksinimi başlıca 3
mekanizma ile düzenlerler:
1.HMG-KoA reduktaz aktivitesi ve düzeyi
2.Hücre içi fazla serbest kolesterolün açilKoA:Kolesterol açiltransferaz (ACAT) aktivitesi ile
regülasyonu
3.Plazma kolesterol düzeylerinin LDL-rp bağımlı
uptake ve tersine HDL-taşınımı ile düzenlenmesi
94
Kovalent modifikasyon
• HMGR kovalent modifikasyonu enzimin fosforilasyon
ve defosforilasyonu ile gerçekleşir.
• Enzim modifiye olmayan şekli ile en aktif
konumdadır.
• Fosforilasyon enzimin aktivitesini azaltır.
• HMGR AMP-bağımlı protein kinazlar = AMPK (cAMPbağımlı protein kinazlardan farklı; PKA) ile fosforillenir.
AMPK’ın aktivasyonu da “AMPK kinazlar” ca
gerçekleştirilir.
95
Enzim kolesterol düşürücü ilaç olan “statin”lerin hedef
molekülüdür
96
Safra asitleri
 Kolesterol metabolizmasının son
ürünleridir*.
 Steroid asitleri
 KC hücrelerinde (hepatositler) direkt
olarak kolesterolden sentezlenirler.
97
PRİMER SAFRA ASİTLERİ
-OH GRUPLARININ YERİ
Kolik Asid
3.,7.,12. karbonlar
Kenodeoksikolik asid
3. ve 7.karbonlar
SEKONDER SAFRA ASİTLERİ
Deoksikolik asid
Litokolik asid
3. ve 12.karbonlar
3.karbon
98
Steroid hormonlar
99
Steroid hormonlar
• Steroid yapıdaki hormonlar gonadlar ve
adrenal bezde kolesterolden sentezlenirler.
• 27 C’lu kolesterol; 18, 19 ve 21 C’lu yapılara
dönüşür.
• 5 grupta toplayabiliriz:
– Glikokortikoitler
– Mineralokortikoitler
– Androjenler
– Östrojenler
– Progesteron
100
Kolesterol
Pregnenolon
Progesteron
Kortizol
Androstenodion
Testesteron
Kortikosteron
Aldosteron
17-b-estradiol (E2)
101
D vitamini
• D3, biyolojik olarak inaktifdir.
• KC (25-OH; calcidiol) ve Böbrekte (1-OH;
calcitriol) -OH’ lenerek biyolojik aktif metabolite
dönüşür.
102
• D3 vitamini;
– Ca2+ ve fosfor metabolizmasının
düzenlenmesinde*,
– kemik mineralizasyonunda rol oynar.
103
Lipoproteinler
Lipit ve proteinden oluşan kompleks yapılar.
• Lipitlerin dolaşımda transportunu sağlayan
taşıyıcılar.
• İçeriklerindeki lipit yapıların (kolesterol ve
trigliserit vb) kullanılmak üzere çeşitli
dokulara ulaştırılmasını sağlarlar.
•
Lipoproteinler:
transport fonksiyonu, büyüklük, elektroforetik
hareketlerine göre 4 ana gruba ayrılırlar
 ŞİLOMİKRON
 VLDL (very low density lipo)
 LDL ( low density lipo)
 HDL ( high density lipo)
 IDL, Lp(a)
106
SINIF
Çap
(nm)
D (g/mL)
Protein
(%)
Lipid
(%)
Başlıca
İçerik
İşlev
Şilomikron
1001000
< 0.95
1-2
98
TAG
Eksojen
VLDL
30-80
0.95-1.006
6-10
90
TAG
Endojen
IDL
25-30
1.006-1.019
15-20
80
TAG
VLDL-LDL
aktarımı
LDL
20-25
1.019-1.063
22.3
78.3
Kol
Perifere
HDL
5-12
1.063-1.21
51.9
48.6
Kol
Plasmadan
KC
107
SINIF Elektroforez
(göç)
Başlıca
apolipoprot
Çap
(A)
D (g/mL)
Sf
(Svedberg
floatation)
ŞM
Origin
ApoB-48
C,E
12.000
0.95
400
VLDL
Pre-b
ApoB-100,
C,E
300-700
0.95-1.006
20-400
IDL
b/pre-b
ApoB-100, E
1.006-1.019
12-20
LDL
b
ApoB-100
180-300
1.019-1.063
0-12
HDL
a
ApoA-I, AII, C
50-120
1.063-1.210
108
Apolipoproteinler
• Başlıca görevleri:
– LP bütünlüğünün korunması
– Sıvı ortamda taşınmalarının sağlanması
– LP’in, hücre yüzey rp’i ile etkileşimlerinin sağlanması
– LP partikülüne etki eden çeşitli enzimlerin aktivatör
veya inhibitörü olması,
olarak sıralanabilir.
110
Apolipoproteinler
Başlıca 6 ana grup ve onların alt grupları
• A (apo A-I, apo A-II ve apo A-IV)
• B (apo B48 ve apo B100)
• C (apo C-I, apo C-II ve apo C-III)
• D
• E
• H
Apolipo
Yerleşim
Fonksiyon
A-I
A-II, A-IV
B-100
B-48
C-I
C-II
C-III
E
HDL
HDL, ŞM
VLDL, LDL
VLDL, LDL
ŞM,
ŞM, VLDL, HDL
ŞM, VLDL, HDL
ŞM, HDL, HDL
ŞM, VLDL, IDL,
HDL
Lp(a)
LCAT aktivatörü
LCAT inhibitörü
Sinerjik etki
Yapısal, Rp bağlayıcı
Yapısal
LCAT aktivatörü
LPL aktivatörü
LPL inhibitörü
Özgün rp bağlanma
Apo(a)
Plazminojene bağlanma
(tromboliz inh)
112
Lipoprotein metabolizması ile ilişkili protein ve enzimler
Enzimler
• Lipoprotein lipaz (LPL)
• Hepatik lipaz (HL)
• Endoteliyal lipaz (EL)
Proteinler
• Fosfolipit transfer proteini (PLTP)
• Kolesterol ester transfer proteini (KETP)
• Lesitin kolesterol acil transferaz (LCAT)
Rp’ler
ŞİLOMİKRONLAR
 Bağırsak epitel hücrelerinde sentezlenir ve lenf akımına
karışarak dolaşıma girerler.
 dolaşımda damar endotelinde bulunan “lipoprotein lipaz”
enzimi etkisiyle yapılarında bulunan trigliseridin büyük
kısmını kaybederler ve “şilomikron kalıntıları” oluşur.
 KC spesifik-rp’ce alınır
 Serbestleşen yağ a kas ve yağ d. tarafından kullanılır.
VLDL (Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein)



Endojen trigliserid bakımından oldukça zengindir.
%55 trigliserid %20 kolesterol. Karaciğerde sentezlenir.
karaciğerde sentezlenen TG ve kolesterolü ekstrahepatik
dokulara taşır.

Organizmada enerji yükü fazla olduğunda (fazla beslenme)
VLDL sentezi artar. Başlıca apolipoproteini Apo B100 dür.
IDL (Ara Dansiteli Lipoproteinler)

VLDL’nin %50 veya daha fazlası lipolitik yolla IDL’ye
çevrilir.

IDL; kolesterol esterlerinden zengindir.
LDL (Düşük Dansiteli Lipoproteinler)

LDL; VLDL artığı olarak damar içinde sentezlenir.

Plazmada total kolesterolun %70’i LDL’de bulunmaktadır.

Başlıca apolipoproteini Apo B100 ve apo E dir.

Kolesterolce en zengin lipoprotein partikülüdür.
HDL (Yüksek Dansiteli Lipoproteinler)

En küçük lipoproteindir.

En az 5 farklı HDL partikül tipi bulunmaktadır.

HDL kitlesinin %50’si proteindir.

Başlıca fonksiyonu dokulardan karaciğere kolesterol
taşımaktır  “ters (reverse) kolesterol transportu”
Lipoprotein (a)
• Yapıca LDL’ye benzer, kolesterolce zengin
lipoproteindir
• LDL partikülüne apo (a)’nın bağlanması ile oluşur
• Apo (a) plazminojene benzer yapıdadır, ancak
plazminojen aktivatörü ile plazmin benzeri aktivite
kazanamaz ve plazmin oluşumunu ve fibrinolizi önler