KISA ünürı ıİı,c;İsi 1. BEŞERİ rıggİ ünüNüN aoı LEV-END@ 500 mg film kaplı tablet. z. xı,ı,İrnrİr vr xaNrİrarir ıİırşİııı Etkİn madde: IJer film kaplı tablette; Levetirasetam Yardımcı madde(ler): Kıoskarmellos sodyum Lesitin (soya) (8322) 500 nıg 17 mg 0,42 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMAsÖrİx FORM Film kaplı tablet Sarı renkli, oval, bombeli, bir yüzünde "500L" logosu ve çentik olan filnı kaplı tabletler 4. KLİNİK Özrı,r,İxı,nR Terapötik endikasyonlar 4 yaş ve üzeriırdeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan 4.1, o parsiyel başIangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak, a 12 yaş üzeriııdeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesaıı ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak, o idiyopatik jeııeralize epilepsili l2 yaş ve üzeıindeki çocuklarda ve eıişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak, . l6 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeııeralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı ııöbetlerin tedavisinde ıııonoterap i olarak kullaırılır. 4,2.Pozoloii ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Günlük toplanı doz iki eşit doza bölüııerek verilmelidir. ı Monoterapi Erişkinlerde ve l6 ycış üsıü adölesanlarda Önerileıı başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır ' 2 halıa sonra' günde iki kez 500 nıg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yaıııta göre doz, iki haftada biı, gündc iki ]<ez 250 mg'lık artışlarla aıttırılabilir. Maksimunı doz güııde ikikez 1500 nıg'dıı. . ilave tedavi Erişkİnler ğ 18 yaş) ve 50 kg ııe tistündeki adölescıııleırda (I2-]7 yaş) Başlaııgıçtaki tedavi dozu, günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin iIk günüııden itibaren başlanabilir, Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kcz l500 mg'a kadar çıkaıtılabilir. Doz değişimleri 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 nıg olmak :üzere arttırılabilir veya aza|tılabilir. 4-I l yaş arası çocuklarclcı ve 50 kg'ın cılııııdcıkİ adölescınlcırdcı (I2-I7 yaş) çocuklar ve bebeklerde LEV-END@ oral çözelti 100 mglmJ kullanıInıası 4 yaş altı öneı'ilıııektedir Başlangıçtaki tedavi dozu güııde iki kez l0 mg/kg'dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkaıtılabilir'Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla aıttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır. 50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinleı ile aynıdıı'. Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farıııasötik şekli ve dozu reçetelemelidir. Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj: Ağırlık Maksimum doz: BaşIangıç dozu: Günde iki kez 30 mg/ke Günde iki kez 10 mg/kg Güııde iki kez 450 mg Günde iki kez l50 mg 15 kg t'ı ı'ı Günde iki kez 600 mg Gunde iki kez 200 mg 20 kg Günde iki kez 750 mg iki kez 250 me 25 ke Günde Günde iki kez l500 nıg 50 kg izeri\') Günde iki kez 500 mg oral Çözelti, l00 mg/ınl ile 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocuklarııı, tedaviye LEVbaşlaınası tavsiye edilir, (2) 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adötesaııIarda dozaj erişkinler ile ayıııdır Uygulama şekli: Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir. özcl popülasyonlara ilişkin ek bilgİlcr b rek/I(araciğer yetm ezliği; Güııl ük doz bcıbrek fonksiyonl aı'ıııa göı'e bireyselleştirilir, Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda beliıtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilniek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ııılidak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri Serum kreatiııin (mg/dl) değeri aşağıdaki fornrüle koyrılarak hesaplanır. Bö Clcr (ınl/dak) _ [140-yaş (yıl)l x ağır|ık (kg) 72 x serııın kreatinin (mgldl) 2 [x 0,85 (kadııılarda)] Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı CLcr (ml/dakl7,73m2) (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlaırır: CLcı'(ml/dak) VYA x 1,73 (m2) Böbrek fonksiyon bozııkluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adolesan hastalarda doz arlaınası Grup Kreatinin klerensi (ml/dak/1.73m2) >80 Norııral Ilafif oıta Ağır 50-79 30-49 <30 Son dönem böbrek yetmezliği (l) ve diyalizdeki hastalaıda (2) Güııde Günde Günde Günde iki iki iki iki Doz ve Doz sıklığı kez 500-l500 mg kez 500-1000 mg kez 250-750 mg kez 250-500 mg Günde bir kez 500-1000 mg (z) Lcvetirasetam tedavisinin ilk günüııde 750 mg'lık yükleme dozu öneriliı' Diyalizi takiben 250-500 ıng'lık ek doz önerilir. Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmez|iği olan erişkiıı hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır. CLcr ml/daW7,73m2 olarak; geırç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki fornıül (Schwaıtz fornıülü) kullanılarak seruın kreatinin (mg/dl) tayinindeır tahmin edilebilir: CLcr (nıI/d ak/ 1 Yükseklik ^ : .73m/) ----------- (cm) x ks Serum kreatinin (mgldl) ks: 0,55 l3 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks: 0,7 adölesan erkeklerde Böbrek fonksiyon bozukluğu olaır çocuk ve 50 kg'ın altındaki adolesan hastalar için doz Grup Norınal Kreatinin kleıensi (ml/dak/I .73m2) >80 Hafif 50-79 oıta 30-49 Ağır <30 Soıı döııeın böbrek etmezliği ve d iyalizdeki lıastalarda y Dozve Doz sıklığı(') 4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar Gunde iki kez 10-30 nıg/kg (0.10-0.30 ınl/kg) Günde iki kez 10-20 ııg/kg (0.10-0'20 uıl/kg) Günde iki kez 5-15 mglkg (0,05-0.15 ml/kg) Günde iki kez 5-10 nıg/kg (0.05-0'l0 ııılikg) Günde birkez 10-20 mglkg (z) (ıı (0.l0-0,20 ınl/kg; (l) (2) (3' Tabıet yutına zorluğu otaıı lıastalar ve250 mg'ııı altıııdaki doz ııygutaınalaı'ı içiır LEV-ENDo'oral çözelti, l00 ıng/ııI kullaııılınalıdır. l,evetiı'asetam tedavisinin ilk güııünde l5 ıng/kg'Iık (0,l5 nıl/kg) yi.ikleıne dozu öırerilir. Diy alizi taki ben 5- l 0 nıg/kg' l ı k (0,05 -0, l 0 ın l/kg) ek dozöneı'i iiı'. I{afif-orta şiddetteki karaciğer yetnıezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağıı karaciğer yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yaıısıtnıayabilir. Bu ıredenle, kı'eatinin kleıens değerinin <60 ml/dak/l .J3m' olduğu durı"ınılarda güııl ük i daııı e dozuııuıı Vo5 0 a'za|tıl mas ı öıreri l i r' Pediyatrİk popülasyon : LEV-ENDo fil,, tubıet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullaıııImamalıdır. LEV-END@ oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklaı'da kullanılan takdim şeklidir. Ayrıca tab]etlerin nıevcut doz kuvvetleri, 25 kg'ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve250 mg'ın aıtınaati doz uygulamaları için rygrn değildir. Tüm bu durumlarda LEV-END@ oral çözelti, 100 mg/ml kullaırılmalıdır. l6 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olaı'ak tedavide kullanılmaz. Geriyatrik popülasyon : Yaşlı hastalarda (65 yaş Ve üstündekilerde), böbrek foııksiyoııu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir (Bkz., Bölünı 4'2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, BöbreaKaraciğer yetmezliği.) 4.3. Kontrendikasyonlar l,evetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerdeır herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. 4.4. Özel kulIanım uyarıları ve önlcmleri Tedavinin kesilmesi Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, levetirasetam tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandıı'ıImasıdır (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bir, 2x500 mg/gün aza|tarak;50 kg'ın altındaki çocuklar, adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu Zxl 0 m g/kg/gün' ü geçmemek şartıyl a azaltarak). Böbrek yetmezliği Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlanrası gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz', Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulamcı Şekli). intihar Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen lrastalarda iıitihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Aııti-epileptik ilaçlarııı randomize plasebo koııtrollü çalışnıalarııra ait bir meta-ana|iz ile iı'ıtilıar düşüııce ve davranışı görülıııe riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması biliıımenıektedir. Bu nedenle hastalar depresyon beliıtileri, iııtihar düşi.incesi ve davranışı açısından yakından izlenı'ııeli ve uyguıl tedavi dikkate alınmalıdır' Depresyon belirtileri, intihar düşüııcesi ve davranış1 oı1aya çıktığında hasta ve hasta yakınııııır tıbbi destek alınası öneı'ilnielidir. Pediyatıik popül asyon LEV-END* tabı et fornıtilasyoırtı 4 yaşl n altındal<i çocuklarda 4 ku] lanılınaınalıdır. Çocuklarla iIgili nıevcut verilerde, ergenlik ve biiyüıne üzeıiıre etki görülmenıektedir, Buıruııla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyünıe, eı'ıdokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk salıibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri biliruneıııektedir. Levetirasetanıın etkililiği Ve güvenliliği, l yaŞ altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda l yaş altı 35 bebek dalıil edilmiştir ki bunlarıır yalnızca l3'ü 6 aydan küçük bebcklerdir. LEV-END@ he. dozunda "sodyuın içeı'ınez''. l nınıol (23 ıııg)'daır daha az sodyuın ihtiva eder; yaııi esasında LEV-END@, Iesitiıı (soya) ihtiva eder, Fıstık ya da soyaya aleıjisi o]an hastalar bu tıbbi ürünü kullannıamalıdıı. 4.5. Diğcr tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri Antiepileptik tıbbi ürünler Eı'işkinlerde yapılan pazarlama öırcesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve prinıidon) seruın koıısantrasyoıılarını ve bu ilaçların da levetirasetamın faımakokinetiğini etki l em ediklerini göstermektedir. Probenesid Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan pıobenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer ıııetabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif ttıbüler sekresyonla atılan diğer ilaçIarın da nretabolitiır renal klerensini düşürmesi beklenebilir. I-evetirasetamın probenesid üzeı'indeki etkisi çalışılmanııştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edileıı örn. ıron-steroid aııtienflanıatuvar ilaçlar (I{SAID), sulfonaınidler ve nıetotreksat gibi ilaçlar ü zerindeki etki si bil i nmemektediı'. oral kontraseptifl er ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetamın günlük 1000 nıg'lık dozu, oral koııtraseptifleriır (etinil-östradiol, levonorgestrel) l"armakokinetiğini Ve endokrin paı'ametreleri (lüteiırizan horırıon Ve pro gesteron) d eğiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin Ve vaıfaı'inin farnıakokinetiğini etkilememiştir; protrornbin zaman|arı değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanınıı levetiraselamı n farmakoki netiğin i etkilemenıi ştir. Antasidleı' Antasidlerin levetiı'asetam1ır emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur Laksatifler oral levetirasetanı ilc eşzanıanh oznıotik laksatif makrogol kullanımında, levetirasetanı etkiliIiğinin azaldığını gösteren izo|e raporlar meı,cuttur. Bu nedeııle, levetirasetam kullanınıındaıl bir saat öncc ya da bir saat soı]ra oı'al yoldan nıakı'ogol alınnıaıııalıdır. Gıda ve alkol Gıdalar. levetiı'asetanıın eıııiliın ırıiktarıırı etkileınenriştir, ancak eııriliın hızı lrafifçe azalmıştır 5 Levetirasetamıır alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktuı'. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgİter: Pediyatrik popülasyon : Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/güır'e kadar dozlarla tedavi edileır pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur. Çocuk ve adölesan (4 ila i7 yaş) epilepsi lıastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerleırdirırıesi, oral levetirasetaın ile ek tedavi rıygulanmaslılln, birlikte uygulaııan karbaıııazepin ve valproik asidin kaı'arlı-durum serum koıısaııtrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini%20 oranında aıttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gereknıez. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gcnel tavsiye Gebelik kategorisi "C" dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlariDoğum kontrolü (Kontrasepsİyon) LEV-END@ çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulanrayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir' Gebelik dönemi Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışnralarından elde edilen pazar|ama sonrası veriler, gebeliğinin ilk trimesterinde levetirasetam monoterapisine maruz kalnıış l000'iır üzerindeki kadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenital nıalformasyon riskinde önemli deıecede artış önermemesine rağmen teı'atğeııik ıisk tamaıııiyle dışlaıraııraınaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital ınalformasyon ri-ski ile ilişkilendirilınektediı' ve bu nedenle monoterapi kliııik olarak gerekli olnıadıkça kulIaıııImamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., BöIünı 5,3 " KIİnİk öncesİ giivenlilikverileri'')' dikkate alııımalıdır. LEV-END@ hamilelikte Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hanıilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetaırı koıısantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirinıler bulunmaktadır. Bu düşüşIer daha çok üçüncü_trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyoııa kadar) bildirilmiştir. LEV-END@ ile tedavi edilen hamile kadıırların klinik açıdaıı kontrollerinin sağlanıldığından enıin olunnralıdır. Antiepileptik tedavilerin kesi]mesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye Ve fetusa zar arlıı olab ilir. Laktasyon dönemi Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEV-END@ iıe tedavi sırasıııda anne sütü ile beslenıe önerilmez. Ancak. eı'ıızirmeııin dıırdurulup durdurulnr ayacağına ya da LEV-END@ tedavisinin duı'durulup durduı'ulmayacağıııaltedaviden kaçınılıp kaçııııImayacağına ilişkiıı karaı' verirken emzirmeııiır çocuk açısııldan faydası ve LEV-ENDo tedavisinin en'ızireır al]ne açıSılıdan faydası dikkate alııımalıdır. 6 reıne yeteneği /Fertilite Hayvaır çalışınaları feıtilitenin etkilenmediğini gösteı'ıniştir (bkz,, Bölünı 5.3 "Klinik öncesi güvenlilik verileri''). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. U 4.7' Araç ve ınakine kullanımı üzcrindekİ etkiler Araç ve nrakine kullanınıı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılnıamıştır. Bu ıredenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcıırda veya doz aıtışlarıııda, uyuklama hali veya diğer santra] sinir sisteıni ile ilişkili belifiiler göı'üIebiliı', Bundaıı dolayı beceri gerektiı'en işleri yapacak kişilerin, örıı. araç süı'ücülerinin ve makine operatörleriııin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptantncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir. 4.8. İstenmeyen etkiler Güvenlilik profi linin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazaflaına sonrasl deneyimde levetirasetam kullanınıı ile desteklennıektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, ]ıalsizlik Ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Klinik çalışnıalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler > 1 ay) veya ilacın pazar|ama sonrasl deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistenrlere Ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın e l/i00, < l/l0); yaygın olmayan (z t/l000, < l/100); seyrek (>1110000, < t/l.000); çok seyı'ek (< l/i0000); bilinmiyor(eldeki veı'ilerden hareketle tahmiıı edilemiyor) Enfeksİyonlar ve enfestasyonla r Çok yaygın: Nazofareıjit Seyı'ek: Enfeksiyon Kan ve lenfatİk sistem hastalıkları Yaygın olmayan :'Iioıııbositopeni, lökopeni Seyrek : Nötropeni, pansi topeni, agranülositoz Bağışıklık siştemi hastalıkları: Seyrek: Eozinofil ve sistemik semptomlarııı eşlik ettiği ilaç ı'eaksiyonu (DRESS) Metabolİzma ve beslenmc bozuklukları Yaygın: Anoreksi Yaygın olıırayaır: Kilo artışı, kilo azalması Seyrek: Hiponatremi Psikiyatrik hastalık!ar Yaygın: Depresyoıı, düşırranca davranış/saldırganlık, anksiyete, insonrni, sinirlilik/irı'itabi]ite Yaygıır oIınayan: Iııtihar girişimi, intil'ıar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozı"ıklukları, halüsinasyon, kızgııılık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum d algalanınaIarı, ai itasyoıı 1 Seyrek: intihar, kişilik bozuklukları, aııormal düşünceler Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygııı: Somnolans, baş ağrısı Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, serseııılik hissi, trenıor, letaıji Yaygııı olmayan: Anınezi, bellek bozukluğu, koordinasyoır bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Çift göı'me, bulanık görme Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Vertigo Solunum, göğüs bozukluklarl v€ mçdiastinal hastalıklar Yaygın: Öksurtık GastrointestinaI hastalıklar Yaygııı: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit HepatobiIiyer hastalıklar Yaygın olmayan : Karaciğer fonksiyon testleri nde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit Deri ve derialtı doku hastalıkları Yaygın: Döküııtü Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıırtı Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendronıu, eritema multifoıme Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın: Asteni/halsizlik Yara|anma, zehirlenme ve proscdürel komplikasyonlar Yaygın olmayan: Yaıalaırma Seçilen advers reaksiyonların tanımlanmasl l,evetirasetanr ile birlikte topiraınatııl uygulannrası lıalinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, Ievetirasetanı tedavisi sonlaııdırıldlğında iyileşme gözlenmiştir. Bazı pansitopeni vakalaı'ıırda keıııik iliği supresyonu saptanmıştır. Pediyatrik popülasyon Plasebo koııtrollü ve açık etiketli uzatnıa çalışmalarıııda 1 ay ila 4 yaş arasındalçi toplanı l90 hasta levetirasetanı ile tcdavi edilnıiştir. Bu hastalarııı 60'ı plasebo koııtro]Iü çalışıııalarda levetirasetanr ile tedavi edilnıiştiı'. 4-16 yaş arasıırdaki toplam 645 hasta ise plasebo koııtrollü ve açık etiketli uzatma çalışıııalarıııda levetirasetaın ile tedavi edilıniştiı'. [Jtı hastalarıır 233'ü 8 plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetaıı ile tcdavi edilnıiştir, Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriIer pazat|ama sonı'asl deneyiın ile desteklenmektedir' Levetirasetamın advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasıııda genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışnıalardaki pediyatrik lıastalarda elde edilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda dalıa yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uyguıı bulunnruştur.4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar Ve adolesanlaıda, kusnıa (çok yaygın, Yol1.2), ajitasyon (yaygın, 0^3'4), duygudurum dalgalanmaları (yaygııı, vo2.1), duygusal labilite (yaygın, yol.7), agresyon (yaygııı, o/o8,2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letaıji (yaygın, %3.9) diğer yaş gruplart veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istennıeyen etkilerdir' 1 ay_ 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %|l.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3,3) diğer yaş grupları Veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş al'asl çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir pıotokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat veHafıza,|fafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşnıeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCl-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi cdilen denekler, ortalama olarak bakıIdığında, davranışsal ve duygusal işlevleıi ile ilgili bir kcıtüye gidiş yaşamamlş, özellikle agı'esif davranış ölçütleri başlaııgıçtan daha kötü olmanııştır. rıhcli ad.v.e[ş reaks iyon ların raporlanma sı Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç adveı's reaksiyoırlarıııııı raporlanmast büyük önenı taşııııaktadır. Raporlanıa yapılması, ilacııı yaraı'/risk dengesinin sürekli olarak izlenınesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının heıüangi bir şüpheli advers reaksiyoılu Türkiye Farnıakovijilans Merkezi [ÜFaM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (ıuuuJi!çkgqVJı; e_ posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312218 35 99) Şü 4.9.Doz aşımt ve tcdavisi Belirtiler Aşıtı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunuın depresyonu ve koma bildirilnıiştir. Tedcıvi Akut doz aşımından Sonıa, gastrik lavajla veya kustı.ırıılarak mide boşaltılabilir. Levetiıasetaınln spesifik antidotu yoktur. Doz aşıılıı tedavisi senıptomatik olmalıdr Ve henıodiyalizi de kapsayabiIir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetiı'asetam için %o60 ve primer metaboliti için Yol 4' t:d,t. 5. 5. FARMAKoLOJiK ÖzBı.ıİrıBR l. Farınakodinamİk özellikler Irarnıakoterapötik grııbı_ı ATC kodu: N03AXI4 : Aııtiepi leptik ler. diğer aırtiepilepti 9 k ler Aktif ınadde levetirasetam, bir piıolidon türevidir (c-etil-2-okso-]-pirolidin asetamidiıı Seııantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur, Etki mekanizıııası I.evetirasetanrın etki mekaniznıası hala tam olarak açıklanamamakta ve nıevcut antiepileptik ilaçların etki mekaniznrasından farklı görülmektedir. İn vilro ve iıı vivo deneyler, Ievetirasetanıın tenrel hücre özelliklerini ve noı'ınal nörotraıısınisyonu değiştirırıediğini gösteırııekte dir. İn viıro çalışnıalar levetirasetanrın intranöral Ca*2 düzeyleıini, N tipi Ca*2 akımını kısmi olarak iııhibe edeı'ek Ve intranöral depolardan Ca*' salınımını azaltarak etkilediğini gösteı'miştir. Ek olaı'ak, çinko ve B-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenleneıı akımlardaki aza|mayı kısmen teısine çevirmektedir. Ayrıca in vİtrcı çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransırıitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik veziküI proteini 2A'dır' Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı korunra güçleri arasında ilişki gösterirler, Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 24, arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki ınekanizmasına katkıda bulun duğunu göstermektedir, Farmakodinamik etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı aıttırdığı gösterilmiştir. ilacın primer metaboliti aktif değildir. insanlarda, lıem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptifoınr boşalını / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levctirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır. Klinik etki1ilik ve güveıılilik 4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hasıala.rda, ikİncil jeneralize olan veyo olmayan s İye l h a ş l angıç l ı nö b e t I e r in e k t e dav i s i nde Erişkiıılerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 nıg, 2000 mg veya 3000 nrg uygulanan levetirasetamın etkiııliği, tedavi süı'esi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (l2ll4 hafta) paısiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalarııı yüzdesinin l000 mg,2000 mg veya 3000 mg levetirasetanı alan hastalarda, sırasıy|a,o/o27.7, par o^3l.6,%41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlennıiştir. e diyal rik po1ıüIasyo n Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetiı'asetamın etkinliği, l98 hastanın kahldığı, l4 haftalık, çift_k<ır, plasebo kontrollü bir çalışmada saptannııştır. Bu çalışıırada hastalar sabit 60 nıg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam alnııştır. P Levetirasetam ile tedavi edileır hastaların Vo44.6'sında ve plasebo alan hastaların 0Z l 9.6'sında, paı'siyel başlangıçIı nöbetlerin haftalık sıklığında başlaııgıca göre o/o50 veya daha faz|a aza|ıııa olduğu saptanınıştıı'. Devam eden ı.ızıın süreli tedavide, hastalaı'ın o/ollı.4'tı en aZ 6 ay ve Yo7.2'si eıı az I yıl nöbetsizliğe ulaşırııştır. t0 Yeni epilepsi tanı,çı' kcıneın l6 yıışın ü.çttjnde ki hastalarda ikincil jeneralize olan ı,eya olmayan parsİyel boşlangıçlı nöhetl.eriıı ıedavisinde nıcınoüerapi I-evetirasetam nıonoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zanıanda epilepsi tanısı koıran 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) kaışı, çift-kör, paralel grup non-inferiority (eşit_etkililik) çalışnıası ile saptanmışttr' Çalışnıaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeıleralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mglgün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetanıa randoıııize edilmiş, tedavi, yaıııta bağlı olarak I21 haftaya kadar sürdürülmüştür, ; Levetirasetam ile tedavi edilen lrastaların %o73.0'üınde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların o/o72'8'iııde altı ay nöbetsizliğe ulaşılnııştır. Tedaviler arasıırda ayarlaıımış mutlak fark Yo0'2'dir (%95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam Ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla0/o56.6'sı ve %58,5'i). Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt Veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir. Juvenil miycıklonik epilepsİli 12 yaşın üşlündekİ adölesaıı ve erişkinlerde miyoklonik ıe davisinde Levetirasetaıııın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift-kör, plasebo koııtrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan Ievetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 nö b etle r in e k mg/gün'dür. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alaır hastalarıı'lo/o23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en aZ Yo50 azalnıa görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların Yo28-6'sı en az 6 ayı ve ohTl.0'i en az 7 yılıı miyoklonik nöbetsiz geçiınıiştir. İdiyopaıik jeneralİze epİlepsili I2 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde prinıer jeneralize tcınik klonİk ııöbellerin ek ıedavisinde: Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (uvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyaırırkeıı Grand Mal nöbetleı ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyıeden idiyopatik jenetalize epilepsili erişkin, adölesaıı ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 hafta|ık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mglkğgün'dü. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların o/o72.2'sinde ve plasebo alaıı hastaların o/o45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en azo/o50 azalma görülnıüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların oA47'4'İj en aZ 6 ayı ve 0/o3l.5'i eır az 1 yıIı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir. 5.2. Farmakokinetik özclliklcr Genel Özellikler Çözünürlüğü ve peı'nıeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireyscl ya da biı'eyler arası değişltenliği dtişiiktiir. Tekrarlaıraır uygı"ılaırıada, 11 klereıısinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ıı'k veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönü1lüIer ile epilepsili hastalar arasıırda farmakokinetik profili benzerdir. Tanı ve doğrıısal emiliıni sayesinde, levetiı'asetanrıır plaznıa dizeyi, nig/kg vücut ağırlığı ile ifade edileıı oral dozuııa göre öırgörülebiliı. Bu ııedenle, plazrna düzeyi izlennıesine gerek yoktur. Erişkinlerde ve çocuklarda tüküıük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltiniır alınmasından 4 saat sonı'a ve oı'al tab]et içiıı tükürüWp|aznıa konsantrasyon oranları I ila l.7 arasındadır). Emilim: Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve ora] mutlak biyoyaraı'lanımı Yo100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (C,nux') doz uygulanmasındaıı 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gun, günde iki kez uygulanıanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulaıran toplaın l000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cn'oı,.) sırasıyla 3l Ve 43 mikrogram/ml' di r. Emi limi dozdan bağımsızdır ve gı dadan etkil enmez, Dağılım: İnsanlarda doku dağılımına ait bir bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam Ve primer metabolitinin plazma proteinleı'ine bağlannıası belirgin değildir (< %10). Dağılım lıacmi yaklaşık olarak 0,5_0,7 L/kg'dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir. Biyotransformasyon: Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majlr metabolik yolağı (dozun Yo24';J), asetamid grubunuır enzimatik hidrolizidir. Prinıer ıııetaboliti ucb L057'nin oluşnrasında, karaciğer sitokrom Pa59 izoformları rol oynamaz. Asetaınid grubuııun hidrolizi, kan hücreleri dahil biı'çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti faınıakolojik olarak aktif değildir. iki nıinör ıııetabolit tanınıIannııştır. tsiri, dozun o/ol '6'sı pirolidon halkasınıır hidroksilasyonu ile; diğeıi dozuır Yo\'9'u pirolidoıı halkasının açılması ile elde edilmiştir. Ayrıca Diğer tanınrlannıamış bileşikler sadece dozun 0/o0.6'sını oluşturınaktadır. İn vivcı levetirasetam Veya priner metaboliti arasında. enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır. Levetirasetanıın ve prİnıer metabolitinin, major insan karaciğer sitokı'oın Pa59 izoformlarının (CYI'}3A4, 2L6,2C9,2C19,21)6,zhl ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTIAI ve UGTI4.6) Ve epoksid hidı'oksilaz aktiviteleıini inhibe etnıediği in vilro gösterilmiştir. Ayrıca levetiıasetanı, valproik asidin in vİ lro glukuronidasyonunu etkilenıez. Levetirasetam, insaıı karaciğer hücı'e külttirlerinde CYPlA.2, SULTlEl veya UGTIA1 aktivitesiııe çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetaın CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. Iıı ııitı'cı veriler ve oral koırtraseptifler, digoksin ve varfal'inle i|gili in vivo etkileşinı verileri. anlamlı ölçüde bir enzim indi.iksiyoııııır iız viı,o olarak beklennıediğini gösternıektedir. Bu nedenle levetirasetanıın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlaıııı leve1irasetaııı ile ctki eşinı i bek leırnıen'ıektedi r. l t2 Eliminasyon: P|azmadaki yarılanma önrrü, yetişkinlerde 7+1 saattiı ve doz, uygulama yolu veya tekraı'lanan uy gtıl amal arla de ği şnre z. O ıİalama topl anı vüc ut k l eren s i 0,9 6 nfı l daki ka/kg' d ı r. Verileıı dozun Yo95'i vücuttaıı idrarla atılır (dozun yaklaşık olarak atılır). Dozun sadece oA0,3'ij dışkı ile atılır. yo93'İ1 48 saat içinde Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atılımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla dozuır 0/o66 ve 0/o24'ıjn:d karşıIar. Levetiı'asetam Ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 niıldaklkg'dır. Bu durum levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; priıner metabolitinin de glomerüIer filtrasyona ek olarak aktif tübüleı' sekresyon ile atıIdığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/Karaci ğer yetmezli ği Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak levetirasetamın günlük dozunuıı ayarlanması önerilir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozcıloji ı,e Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaiıiz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3,l saat'diı'. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştıı'ılması 0/o5l 'dir. : Hafif ve oıta derecede karaciğer yetmezliğiırdeki hastalarda levetiı'asetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamaıılı böbrek yetmezliğine bağlı olaı'ak levetirasetam klerensinde, %50'den fazlabir azalma gösterilmişti (Bkz., Bölüm 4.2 Pcızoloji ve Uygulama Şekli). Pediyatrik popülasyon Ç}ocuklar (-I2 yaş) 6-12 yaştaki epilepsili çocuklaıa 20 nıg/kg tek oral doz verilıııesinden sonra, levetirasetamın plazma yaıılannra ömı'ti 6 saattir. İlacın görüııen vücut ağırlığııra göre ayar|anan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 dalıa yüksektiı'. : 4-l2 yaştaki epilepsili çocuklara 20 i|a 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk p|azma konsantrasyonu dozdan 0.5 l,0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan Ve doruk p|azma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı öınrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klcrensi 1.| ml/daUkg'dır' ila Geriyatı'ik. popülasvoıı : Yaşlılarda yarılaıııııa öınrü, bıı popüilasyoırda böbrek fonksiyoırlaı'ının azalnıasııra bağlı olaı'ak, yaklaşık %o40kadar (10-l1 saat) aıtı'ıraktadıı' (Bkz,, Böltirn 4'2 PozcıIoji ve UygııIanıa ŞekIİ), 5.3. Klinİk öncesi güvenlilik verileri Geleneksel güvenlilik farıııakolojisi, genotoksisite ve karsinoienisite çalışmaları teınelindeki klinik öırcesi veriler, iıısana özel bir tehlike ortaya koyıııaıırıştır. l3 Klinik çalışmalarda göri'ilmeyeıı aııcak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde göıülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasıIığı olaır ve insaıılardakine yakııı i|aca maruz bırakma düzeyleriırde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık ar[ışı, seırtrilobüleı' hipertrofi, yağIı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyuıır yanıtını gösteren etkilerdir' Sıçanlarda yapılan çalışnıalarda, güııde l800 mg/kg (mglm2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fl yavrusunda erkek veya dişi feıtilitesi ya da üreınc performansına herlrangi bir advers etki gözleırnreıniştir. Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 ıııg/kg/gün dozlaı'ında 2 eınbriyo-fotal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 nıg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasıııdan sadece birinde ftİtal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde aıtış meydana gelmiştir. Embriyomoıtalite üzerine bir etkisi yoktur ve malfornıasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NoAqL Q{iç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) haınile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mglm'bazında insanlarda önerilen maksinrunı dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mglkg/gün'dür, Sıçanlarda,200,600, 800, 1200 ve l800 mg/kgigün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fbtal gelişim çalışması yapılmıştır. l800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküIer/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NoAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslaı' için 200 mg/kg/güıı'dür (mg/m' bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit). 70,350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçaı'ılarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri içiıı ve sütteıı kesilinceye^dek Fl yavı'usunun yaşaması, büyünıesi ve gelişmesi içiıı > l800 mg/kg/gün'dür (mg/ın' bazıııda insanlarda önerilen nraksimunı dozuır 6 katı). SıçaııIar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olaıı dozlafla (mglm' bazında insanlarda önerilen nıaksinrunı dozuır 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarırun hiç birinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir. 6. FARMAsÖrİx Öznı,ı,ixıBn 6.l. Yardımcı maddelcrin listesİ PEG 6000 Kolloidal anhidr si lika Magnezyum stearat Kı'oskarmellos sodyunı Polivinil alkol Talk Titaııyunr dioksit (E1 7 1 ) Makrogol (PEG 3350) Lesitiıı (soya) (E322) t4 Kiııoliıı sarısı 6.2. Geçimsizlikler Bilinen lıerhangi bir geçiınsizliği bulunmamaktadır 6.3. Raf ömrü 36 aydır. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbİrler 25"C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın nİtelİği vc içcriği PVC / Alunıinyum folyo blister ambalajda 50 film kaplı tablet, Kullanma Talimatı, karton kutu. 6.6 Bcşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği" ve "Anıbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleıi''ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBi Santa Farma Ilaç San. A.Ş. okııreydanı, Boruçiçeği Sok. No: l 6 34382 Şişli _ isıeNgıJı 0212 220 64 00 59 02t2222 57 8. RUHSAT NUMARASI(LARI) 217/81 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHsAT YENiLEME TARiHİ İlk ruhsat tarihi: 3l '|2.2008 Ruhsat yenileme tarihi: 31 .12.2013 ıo. xÜg'tjN YENİLENME TARİHİ l5