18022015_cdn/levend-750-mg-film-kapli-tablet-b2e5

KIsA ünüN
ı.
ınşrni rınuİ
gircisi
ünüNüN ı-oı
LEV_END@ 750 ıng film kaplı tablet.
z.
xıı,İra,rir vo xaivrir,lrir
Etkin madde:
]ler filnı kaplı tablette;
Levetirasetam
niı,r,şİrı,ı
750 mg
Yardımcı madde(ler):
Kroskarmellos
sodyum
25,5 mg
Yardımcı maddeIer için 6.1'e bakınız'
3.
FARMAsÖrİx FORM
Film kaplı tablet
Somoıı renkli, oval, bombeli, bir yüzünde ''750L'' logosu ve çeırtik olan film kaplı tabletler.
4.
KLİNİK özBı,ı,ixı,Bn
4.1.
Terapötik endikasyonlar
o 4 yaş ve tizerindeki
çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan
parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
o
12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan Ve erişkinlerde miyoklonik
nöbetlerde ilave tedavi olarak,
o
idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzeı'indeki çocuklarda ve erişkinlerde priıner
jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
ı
16 yaş Ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı
nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Günlük toplaıı'ı doz iki eşit doza bölünerek verilnıelidiı.
o Moıloterapi
Erişkinl.erdc ve l6 yaş üstü cıdöl.esqııI.qrdq
Önerileı'ı başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır.2hafta Sonra, günde iki kez 500 ıng, ilk
tedavi doz.u olacak şekilde arttırılmalıdır,
Kliııik yanlta göre doz, iki lıaftada bir, günde iki kez 250 ıng'Iık artışlarla aıttırıIabilir.
Maksiıııı-ıın doz güiııde iki kez I500 nıg'dır.
.
ilave tedavi
Erişkin.Ier
p
1
8
yaş) ı,e 50 kg ııe ıi.s(ıindcki qdölesanlcırda
(I 2- I7
yaş)
Başlangıçtaki tedavi dozu, günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedaviııin ilk gününden itibareıı
başlanabiIir.
Klinik yanıt Ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 ıng'a kadar çıkartılabilir. Doz
değişinıleri 2-4 haftada bir, gtinde iki kez 500 nıg oJmak tizere aıttırılabilir veya aza|tılabilir.
4-I
4
1
yaş arosı çocuklarda ve 50 kg'ın alıındaki adölesanlqrda (t2-l7 yaş)
yaş altı çocuklar Ve bebekleı'de LEV-END@ ora] çöze|ti 100 nrginıl kullanılması
önerilmektedir.
Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez l0 mg/kg'dır'
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri
her2haftada bir, güılde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veyaazaltılabilir.
En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Flekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
Ağırlık
Başlangıç dozu:
Maksimum doz:
Günde iki kez l0 nıg/kg
Günde iki kez 30 mg/kg
15 kg t''ı
Günde iki kez l50 me
Günde iki kez 450 mg
(')
20 kg
Günde iki kez 200 mg
Günde iki kez 600 ms
25 ks.
Giınde iki kez 250 mg
Günde iki kez 750 mq
(')
50 kg üzeri
Günde iki kez 500 mg
Güııde iki kez 1500 me
25 kg ve bı'ı ağırlığln altıııdaki çocuklarııl, tedaviye LEV_
oı'al Çözelti, l00 ıng/ml ile
başlaması tavsiye edil iı'.
(2)
50 kg veya üzeri ağırtıktaki çocıık ve adölesaıılarda dozaj erişkinler ile aynıdır,
Uygulama şckli:
Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeteıli n'ıiktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle
birlikte ya da ayrı alıırabilir.
Özcl popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmczliği:
Günl ük doz böbrek fonksiyonları na göre bireysel leştiril ir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda beliıtildiği şekilde doz ayarlaması
yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilnıek için hastanın kreatinin kleı'eıısi (CLcı) ınl/dak olarak
liesaplannralıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri Serunl
kreatinin (mgldl) değeri aşağıdaki fornıüle koyularak lresaplanıı..
Clcr (ml/dak) =
[140-yaş (yıl)] x ağıı'lık (kg)
'-----;;;;;;;;;ffi
(r;
;;,)2
[x 0,85 (kadınlarda)]
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) içiıı aşağıda beliıtildiği şekilde ayarlanır:
^
CLcr (nıl/daWl,73ın'):
CLcr (nıl/dak)
----------VYA
-----
x
1,73
(m2)
Böbıek fonksiyon bozukluğu olan eı'işkin ve 50 kg'ıır üzeriııdeki adolesan hastalarda doz
a
lanıası:
Grup
(ml/dak/1 .73m2)
>80
s0 -79
Normal
Hafif
oıta
30-49
Ağır
<30
Son dönem böbrek yetmezliği
(r)
ve diyalizdeki hastalarda
(2)
Dozve
Krcatinin kleıensi
iki
Günde iki
Günde iki
Güırde iki
GUnde
Doz sıklığı
kez 500-1500 mc
kez 500-1000 me
kez 250-750 mg'
kez 250-500 mg
Günde bir kez 500-l000 mg
(z)
Levetirasetam tedavisinin i[k gününde 750 mg'lık yükleıne dozu önerilir.
Diyalizi takiben 250-500 mg'lık ek doz öııerilir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan
çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdıı'. Bu öneri, bobrek
yetmezliği olan erişkin hastalaıda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
CLcr ml/dak/l,73m2 olarak; genç adöIesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül
(Sclrwaıtz foıınülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
CLcr (ml/daVl.73nı2)
Yükseklik (cnı) x ks
Seruııı kreatiniıı (ng/dl)
ks: 0,55 l3 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda;
ks: 0,7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'ın altındaki adolesan hastalar için doz
a
Grup
Kreatinin klerensi
(ml/dak/1 .73m2)
Normal
50-79
oııa
30-49
Ağır
<30
4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50 kg altı
adölesanlar
Günde iki kez l0-30 mg/kg
(0.l0-0.30 nıl/kg)
Günde iki kez l0-20 mg/kg
(0.10-0.20 ıııI/kg)
Günde iki kez. 5_1 5 mg/kg
(0.05-0.15 nil/kg)
Günde iki kez 5-l0 mg/kg
(0.05-0.10 nıl/kg)
>80
I{afıf
Doz ve Doz sıklığı('J
J
Son dönem böbrek
yetmezliği ve diyalizdeki
hastalarda
Günde bir kez |0-20 mglkg
(0,1 0-0,20 ml/kg) tz)tıı
Tablet yutma zorluğu ol aıı hastalar ve 250 mg'ın altındaki doz uygulamaları için
çöz-elti, l 00 ınglın l kul lanılmal ıdır.
(2)
Levetirasetaın tedavisinin ilk günüııde l5 mg/kg'Iık (0,l5 ınl/kg) yüklcıne dozu önerilir'
(3)
Diyalizi takiben 5_ l 0 ıngikg'ıik 10,os-o, ı o ınrug; ek doz öneritir.
oral
Hafif-oıta şiddetteki kaı'aciğer yehı'ıezliğiııde heı'hangi bir doz ayarlanmastna gerek yoktur.
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince
yansıtmayabilir. Bu nedenle, kı'eatinin klerens değerinin <60 mlldaVlr.73m2 olduğu
durumlarda günlük idanıe dozunun Yo50 azaltılması önerilir.
Pediyatrik.popüIasyon :
LEV-END' fiınr tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. LEV_ENDo oral
çözelti,4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir' Ayrıca tabletlerin mevcut doz
kuvvetleri, 25 k$ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar
ve250 nıg'ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tünı bu durumlarda LEV-END@
oral çözelti, l00 mglml kullanıImalıdır.
16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda nıonoterapi olarak tedavide kullaııılınaz.
Geriyatrik popülasyon :
Yaşlı hastalaıda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması
önerilir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Babrek/Karociğer yetmezliğİ)
4.3. Kontrendikasyonlar
Levetirasetam, diğer pirolidoıı türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı
aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikediı.
4.4, Özel kullanım uyarıtarı ve önlemleri
Tedaviniıı kesiImesi
Mevcut kliııik deneyime uygun olan öneri, levetirasetam tedavisinin kademeli bir doz azalhmı
ile sonlaııdırıImasıdır (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2-4haftada
bir, 2x500 mg/gün azaltarak; 50 kg'ın altındaki çocuklar, adölesanlarda; her 2 haftada bir
doz.u Zxl 0 mg/k g/gün' ü geçmemek ş artıy Ia azaltar ak),
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği
olan hastalara doz seçiıninde, önce böbrek lbııksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir
(Bk'', Böliim 4.2 Pozoloji ve Uygulanıa Şekli).
intihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirase1aın dahil) ile tedavi edileıı hastalarda iırtilıar, intihaı'girişimi,
intihar düşüncesi ve davraııışı bildirilmiştir. Aııti-epileptik ilaçların raırdoıııize pIasebo
koııtrollü çalışnıalarına ait bir nıeta-analiz. iIe intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde
küçük bir artış olduğu gösteı'ilmiştir. Bu riskin ırıekaııizması bilinmemektedir. L}u nedenle
lrastalar depresyon beliıti]eri, intihar düşüncesi ve davı'anışı açısından yakından izlenmeli ve
uyglın tedavi dikkate a]ınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davraııışı ortaya
çıktığında hasta ve lrasta yakınının tıbbi destek alnıası önerilnrelidir.
4
Pediyatrik popülasyoıi
LEV-END * tabıet formülasyoıru 4 yaşıır altındaki çocuklarda kullaııılmamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergcnlik ve büyünıe üzeriııe etki görülmemektedir.
Bunuırla birlikte çocuklaı'da, öğrennıe, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk
sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamın etkililiği Ve güvenliliği, l yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak
değerlendirilnıemiştir. Yapılan klinik çalışınalarda 1 yaş alı 35 bebek dahil cdilmiştir ki
bunların ya|nızca 1 3'ü 6 aydan küçük bebeklerdir'
LEV-END@ he. dozunda 1 mnıol (23 mg)'dan daha az sodyunı ihtiva eder; yani esasında
"sodyum içermez''.
4.5. Diğer tıbbi ürünIer ile ctkileşim ve diğer etkileşiın şekillerİ
Antiepileptik tlbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazar|ama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın
mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,
gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamın
faımakokineti ğini etki lemediklerini göStermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 nıg)
levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.
Buna ıağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübü]er sekıesyonla atıIan
diğer ilaçIarın da metabolitiıı reııal klerensini düşürmesi beklenebi]ir.
I-evetirasetanıın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif
olarak sekıete edilen örn. non-steroid antieııflamatuvar ilaçlar (I{SAiD), sulfonanıidler ve
nıetotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
oral
kontraseptifl er ve di ğer farmakokiıreti k etkileşim ler
[-,evetirasetamın günlük 1000 prg'lık dozu, oral kontıaseptiflerin (etinil-östradiol,
levonorgestrel) farmakokinetiğini Ve endokrin paraınetreleri (lüteinizan lıorınon ve
pro gesteron) deği ştirmemi ştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin Ve varfarinin fannakokinetiğini etkilememiştir;
protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte
kul laırıını l evetirasetamın farmakokinetiğini etki lememi ştir.
Aııtasidler
Aııtasidlerin levetirasetan'ıııı eınilinıi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur
Laksatifler
oral levetirasetam
ile eşzamaıılı ozmotik laksatif nıakrogol ku]]aırımında,
etkililiğinin azaldığını gösteren izole ıaporlar ıııevcuttuı'. Bu nedenle,
levetirasetam
levetiı'asetam
kulIaııııııından bir saat önce ya da bir saat Sonra oral yoldan ıııakrogol alınmamalıdır.
Gıda ve alkol
Gıdalar, Jevetirasetamııı eııriliı'ır nıiktarıııı etkileırıeıııiştir, ancak eııriliııı lıızı hafifçe azalııııştır.
Levetirasetanııır alkol ile etkileşiılıi ile ilgili veri yoktuı..
5
OzeI popülasyonlara ilişkin ek bİlgİler:
Pediyatrİk popülasyon:
Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mglkğgün'e kadar dozlar|a tedavi edilen pediyatrik
hastalarda, k]iııikte belirgin bir ilaç etkileşinıi kaırıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında reh'ospektif bir farmakokinetik
etkileşinı değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanınaslnlll' birlikte uygulanan
karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum seruın konsantrasyoıılarıııı etkilemediğini
doğrulamıştır. Bununla beıaber, veriler enzim indükleyeıı autiepileptiklerin, çocuklarda
levetirasetanı klerensini%20 oranında aıttııdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekınez.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi "C" dir.
Çocuk doğı.ırma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
LEV-END* çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğuın kontrolü uygulamayan kadııllarda
klinik olarak gerekli olmadıkça önerilnıemektedir.
Gebelik dönemi
Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazar|ama sonı'ast veriler,
gebeliğinin ilk trimesterinde levetirasetanı monoterapisine maruz kalmış 1000'in üzerindeki
kadındaki sonugları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenital
nıalformasyon riskinde önemli derecede aıtış öneı'memesine rağmen teratöjenik risk
tanıamiyle dışlanamamaktadır. Çoklu aııtiepileptik ilaçla tedavi, nronotcrapiye kıyasla, daha
yüksek konjenital malformasyon rişki ile ilişkilendirilnıektedir ve bu nedenle monoterapi
dikkate alınnıalıdır. LEV-ENDqD hamilelikte klinik olarak gerekli olmadıkça
kullanılnıamalıdır.
Hayvanlar üzeıinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu gösternıiştir (ö/rz,,
BöIüm 5'3 "Klİnik öncesi güvenlilik verilerİ"), Diğer antiepileptik ilaçlaıda olduğu gibi
hamilelikteki fizyolojik değişiklikleı levetirasetam konsantrasyonuııu etkileyebilir.
Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalnıası ile ilgili bildirimler buluıımaktadır.
Bu düşüşler daha çok üçüncü tı'imesterde (hamilelik öncesi %o60 baza| konsantrasyona kadaı)
bildirilmiştiı. LEV-END@ ile tedavi edilen lıamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin
sağlanıldığından emin ol unmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve
fetusa zarar|ı
oI
abil ir.
Laktasyon döneıni
Levetirasetam anl]e sütü ile atılınaktadır. I]u nedenle, LEV-END@ iıe tedavi sırasında anne
sütü ile besleıne önerilmez.
Ancak, emzirnıeııin durdurulup durdurulmayacağın a ya da LEV-ENDG' tedavisiniır durdurulup
durdurrıIıııayacağına/tedaviden kaçınılıp^kaçıırıImayacağıııa ilişkin karar verirken emzirmeniıı
çocuk açısıırdan i'aydası ve LEV-ENDo tedavisiııin eınziren anne açıslndan faydası dikkate
alııııııalıdır.
6
Ürem e yetencğİ /Fertilite
Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini gösterıniştir (hkz., Balıinı 5'3 "Klinİk öncesİ
güvenlilik verilerİ'')' Klinik veri mevcut değildir, insanlaı'a yönelik potansiyel ı'isk
bilinmemektedir.
4,7, Araç ve makine kullanımı üzerindeki ctkiler
Aı'aç ve makine kullanımı üzeriııdeki etkisine yönelik çalışma yapılniamıştır, Bu nedenle,
olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcıırda veya doz
aıtışlarında, uyuklama hali veya diğer santı'al sinir sisteıııi ile ilişkili belirtiler görülebilir.
Bundaır dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, öın. aıaç sürücülerinin ve nıakine
operatörleıinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların
becerilerinin etkilenmediği saptanlncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir'
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profi linin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüın endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi
edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların
analizine dayanmaktadır. Bu veri]er, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarınln yanl stra
pazar|ama sonrast deneyimde levetirasetaın kullanıını ile desteklennıektedir. En sık bildirilen
advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve serseınlik hissidir.
Levetirasetanıın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı
epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler > l ay) veya ilacın pazar|ama
Sonrası deneyimiııde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere Ve sıklığa göre aşağıda
listelenmiştir: Çok yaygın (z ıııo;; yaygın (>11100, < l/l0); yaygın olmayaıı (> 1/1000, <
1/100); seyrek (> 1/10000,<1l1.000); çok seyrek (< 1/10000);
lıaıeketlc tahmin edilemiyor)
biliıımiyor (eldeki verilerden
Enfeksiyonlar ve cnfestasyonlar
Çok yaygın: Nazofarenjit
Seyı'ek: Enfeksiyoıı
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın olmayan: Tronıbositopeni, lökopeni
Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agraırülositoz
Bağışıklık sistcmi hastalıkları :
Seyrekl Eozinofil ve sistemik semptonrların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)
Metabolizma vc bcslcnme bozuklukları
Yaygııı: Anoreksi
Yaygın olırıayaıı: Kilo ar1ışı, ki]o azalması
Seyrek : I-Iiponatrenıi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Depresyon. düşnıanca davraııış/saldırganlık, anksiyete, insomni. sinirlilik/irritabilite
Yaygııı olıııayaıı: iııtihar giıişimi, intihar düşüncesi, 1ısikotik bozukluklar, davraırış
bozuklukları, lıalLisiırasyoı]. kızgınlık, konfüzyon, panik atak. duygusal labilitc/ duygudurum
dalgalanııraları, aj itasyoır
7
Seyrek: iırtilrar, kişilik bozuklukları, anoınıal düşünceler
Sinİr sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu. serseıılik hissi, tremor, letadi
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi,
dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinez.i, hiperkinezi
Göz hastalıkları
Yaygın olınayan: Çiflgörme, bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Vertigo
Solunum, göğüs bozukluklArt ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Öksıırtık
Gastrointestinal hastalıldar
Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusnıa
Seyrek: Pankreatit
Hcpatobİliyer hastalıklar
Yaygın olmayan : Karaci ğeı' fonksiyon testlerinde anormallik
Seyrek
:
Karaciğer yetmezliği, hepatit
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü
Yaygın olnıayan: Alopesi, ekzenla, kaşıııtl
Seyrek: Toksik epiderıııal ııekroliz, Steveırs-Johnson seırdromu, eriteıııa ıırultiforme
Kas-İskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygıır: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkİn hastalıkları
Yaygın: Asteni/halsizlik
Yaralanma, zehİrlenmc vc proscdürel komplikasyonlar
Yaygın olnıayan: Yaralanma
Seçileır advers reaksiyonlarııı taııımlalıması
Levetirasetam ile biılikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski dalıa yüksek
olmaktadır.
Çeşitli alopesi vakalarında, Ievetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşıne gözlciııniştir.
Bazı paırsitopeni vakalarıırda kemik iliği supresyonu saptannlıştır.
Pediyatrik popülasyoıı
Plasebo koııtrollü ve açık etiketli lızatına çalışınalaı'ıııda 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190
lıasta levetirasetaın ile tedavi edilmiştir. Bu hastalarııı 60'ı plasebo kontrollii çalışn'ıalarda
levetirasetanr ile tedavi edilmiştir , 4-|6 yaş arasıııdaki toplam 645 lıasta ise plasebo kontrolli'i
8
ve açık etiketli ızatn'ıa çalışmalarında levetirasetaın ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'ü
plasebo kontrollü çaIışmalaı'da levetiı'asetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş
gıubuııda da eIde edilen veriler pazarlama sonrasl deneyim ile desteklenmektedir.
Levetiıasetaınııı advers etki pı'ofili, yaş grupları ve onaylı epilepsi eıidikasyonları arasıııda
genellikle beıızerdir. Plasebo kontrol1ü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen
güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yayglıı olan davranış bozuklukları ve
psikiyatı'ik durumlar dışıııda levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16
yaş arasındaki çocuklar ve adolesaıılarda, kusına (çok yaygın, Yoll.2). ajitasyoıı (yaygın,
oA3.4)' duygudurum dalgalanmaları (yaygııı, yo2.1),
duygusal labilite (yaygın, vo|.7),
agresyon (yaygın, o/o8.2)' davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3,9) diğer
yaş gruplarl veya geüel güvenlilik profiline göre en sık bildirileıı istenmeyen etkilerdir. 1 ay4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygln, %||]) ve koordiııasyon
bozukluğu (yaygın, %3.3) diğeı' yaş grupları Veya genel güvenlilik profiline göre en sık
bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo_kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması,
parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda ]evetirasetamın kognitif ve
nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat
veHafıza,Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibareır gösterdiği değişiklik dikkate
alındığında levetirasetamın plasebodaıı farklı olmadığı Sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve
duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış
üzerine bir kötüleşnıeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCl-Achenbach Çocuk Davranış
Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ye sistenratik bir yol ile ölçerek göstermektedir.
Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler,
ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş
yaşanramlş, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan dalu kötü olmamıştır.
Şüphcli advers reaksİyonlarln raporlanması
Ruhsatlandırma soılrası şüpheli ilaç adveı's reaksiyonlarının rapoı.lanması büyük önenı
taşımaktadır. Raporlaına yapılırıası, ilacın yararlrisk dengesinin sürekli olarak izlennresine
olanak sağlar. Sağlık nıesleğimensuplarının herlrangi bir şüpheli advers ı'eaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.tiick.gov.tr; eposta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 3lZ2lg 35 gg)
4.9.Doz aşımı ve tedavİşi
Belirtiler
Aşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agı'esyon, bilinç bulanıklığı,
solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Tedcıvi
Akut doz aşın'ıındaıı sonra, gastrik lavajla Veya
kusturularak mide boşaltılabilir.
Levetirasetan]ın spesifik aııtidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi senıptonıatik olınalıdil. Ve
lıemodiyalizi de kapsayabilir' Diyaliz ile ekstraksiyoır etkiııliği levetirasetanı için Vo60 ve
prinıer ınetaboliti için Yo7 4' tlJ,r'
5.
FARMAKOLoJiK Özrı,ı,ixı,nn
Farınakodinaınik özetlikler
Farnıakoteı'apötik grubu: Antiepileptikler, diğeı. antiepileptiklcr
5.1.
9
ATC kodu:N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (cı-etil_2-okso-1-pirolidin asetamidiıı
S_
enantiyomeri) ve bilincn antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur,
Etki mekanizması
Levetirasetanıın etki mekanizması hala tam olarak açıklananıaınakta ve mevcut antiepileptik
ilaçların etki mekanizıııasından faıklı görülınektedir. in vitro Ve in vivo deneyler,
levetirasetanıın temel hücre özelIikleriııi ve norınal nörotı'ansınisyonu değiştirıııediğini
göstern'ıektedir.
İn vitro çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca*2 düzeylerini, N tipi Ca*2 akımını kısmi
olaı'ak inhibe ederek Ve intranöral depolardan Ca*2 salınımını azaltarak etkilediğini
göstcrmiştir. Ek olarak, çinko ve B-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen
akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirnrektediı. Ayrıca İn viıro çalışmalar levetirasetamın
kenıirgenlerin beyin dokıısunda spesifik bir bölgeye bağlandığlnı göstermiştir. Bu bağlanma
bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılaır
sinaptik vezikül proteini 2,A'dır. Fare odyojeııik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili
analoglaı'ı, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı
koruma güçleri arasında ilişki gösterirleı'' Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikul
proteini 2,A aı'asındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda
bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik etkiler
Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokoııvilzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve
prinıer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunnıayı aıttıı'dığı gösterilmiştir. İlacın primer
ınetaboliti aktif değildir. insaırlarda, heııı parsiyel, hem de jeneralize epilepsileıdeki
(epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamtn farmakolojik
profi linin geniş spektruınu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
4 yaŞ ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalcırdcı, ikincil jeneralize cılcın veya olnıayan
p ar s iye l b aş I on gıç I ı nö b e tI e r i.n e k ı e davi s inde
Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 nıg,2000 mg veya 3000 mg uygulanan
levetirasetanııır etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü
çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12114 hafta) parsiyel başlangıçlı
nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göı'e %50 veya daha faz|a aza|ma görülen hastaların
yüzdesinin 1000 mg, 2000 nıg veya 3000 mg levetirasetam alan lrastalarda, sırasıyla,Yo27.7,
o/o37.6'%4|.3 ve plasebo alaıılarda %|2.6 olduğu toplu analizde belirleıımiştir.
syon
I)cdiyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, l98 hastanııı katıldığı, 14 haftalık,
çift-kör, plascbo kontrollü bir çalışmada saptannııştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60
ıng/kg/ giin ( gtinde iki do zda) l evetirasetanı alnıı şt ı ı'.
P e diya tri k ptl1ıüIa
Levetirasetaııı ile tedavi edilen hastaların Yo44.6'sıı'ıda ve plasebo alaıı hastaların oZ19.6'sında,
paı'siyel başlaııgıçlı ıröbetleriıı lıaftalık sıklığında başlangıca göre Yo50 veya dalıa faz|a azalrna
olduğu saptanmıştır' Devaın edeır uzun süreli tedavide. hastalarııı vo7l.4'ü eı7 aZ 6 ay ve
Yol '2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe tılaşmıştır.
l0
yaşı.n üsıündeki hcıslalcırda ikincil jenerıılizc olan. ı,eya olnıayan
nöbeı lerin t edavisinde nıonoterapi :
Levetirase1am moıroterapisinin etkiııliği; yeni veya yakln zamanda epilepsi tanısı konaıı l6
yaş veya üstü, 576 hastada, kaı'bamazepiıı kontrollü salıma (CR) karşı, çifrkör, paralel grup
non-inferiority (eşiıetkiliIik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece ı.ıyarılmanıış
parsiyel başlangıçlı nöbctleri veya jeneralize tonik-klonik ııöbetleri olan hastalar alıırmıştır.
Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya l000-3000 mg/gün levetirasetanıa
raırdonrize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak |2l haftaya kadar sürdürülmüştür.
}'eni epilepsi tanısı konqn
parsiyel başlangıçlı
}
6
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalarıır Yo73.0'üıııde ve karbanıazepin-CR ile tedavi edileır
hastaların 0/o72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılırııştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak
fark YoI.2'dir (%95 GA:-7,8 8,2). Denekleriıı yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır
(levetiı'asetam Ve karbanıazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan biı çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt Velen sınırlı
sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zaman|ı uygulanan antiepileptikler
kesilmiştir.
,Iuvenil miyoklonik epilepsili
nöb et ler i n
e
k t edavis
İn
}
2 yaşın
üstündeki adölesqn
ve erişkinl.erde
mİyoklonik
de
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlaı'da miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik
jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift-kör, plasebo
kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik
epilepsi vardı. Bu çalışnıada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000
mg/güır'dür'
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'tinde ve plasebo alan hastaların Yo23.3'İinde
miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az o/o50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli
tedavide, hastaların Yo28.6'sı en az 6 ayı ve o/o2|.0'i en az l yılı miyoklonik ııöbetsiz
geçirnıiştir.
Idiyopcııik jeneralize epilepsili I2 yaşı.n tjştündekİ adölesan ve erişkinlerde prİnıer.ieneralize
tonik klonik nöbeılerin ek ıedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlatda (uvenil miyokloııik epilepsi, juvenil absans
epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand MaI nöbetler ile seyreden
epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize
epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo
kontro]lü çalışnıa ile saptannııştıı'. Bu çalışnıada Ievetirasetanı dozu, adölesan ve erişkinler
için iki eşit doza bölünen toplaın 3000 mg/gün veya çocuklar içiıı iki eşit doza bölünen toplam
60 ng/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların Yo72.2'sinde ve plasebo alan lıastaların o/o45.2'siııde
PJ]'K nöbetleriniıı haftalık sıklığıılda en aZ%o50 azalma görülmüştür. Devanı edeır uzuıı süre]i
tedavide, hastaların yo47.4'ij en aZ 6 ayı ve o/o3l.5'i en az I yılı tonik-klonik nöbetsiz
geçirmiştir'
Farmakokinetik özellikler
Gcnel Özellikler
Çözüntirlüğii ve perıneabilitesi yüksek bir ıııadde olaıı levetirasetaınııı I'hı'ıııakokiııetik profili
doğrusal olup, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. 'fekrarlanaıı uygrılanıada,
5.2.
1l
klereırsinde bir değişiklik oImaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya siıkadiyen değişkenlik
kanıtı yoktur. SağIıklı gönüllüIeı' ile epilepsili hastalar arasında farnıakokinetik profili
beıızerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesindc, levetirasetamın plazma dİjzeyi,melke vücut ağırlığı ile
ifade edilen oral dozuna göre öngöı'ülebilir. Bu nedenle, plazına düzeyi izlennıesiıre gerek
yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tüküı'ük ve plazııra konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki
görüIınektedir (oral çözeltiniıı alınmasından 4 saat sonra Ve oral tablet için tükürük/p|azma
konsantrasyon oraııları l ila l.7 aı'asındadır)'
Emilim:
Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak
biyoyararlanımı Yol00'e yakındır. Doruk plazına konsantrasyonuna (Cn,oı..) doz
uygulanmasından l,3 saat sonra ulaşılıı. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı
duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanaır toplam 1000 mg'lık dozun
uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (C,n.ı,,) sırasıyla 31 Ve 43
mikrogram/ml' diı. Emiliıni dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.
Dağılım:
insanlarda doku dağılımına ait bir bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer
metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi
yaklaşık olarak 0,5-0,7 L/kg'dır, bu toplam vücut su hacnıine yakın bir değerdir.
Bivotransformasyon:
Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı
(dozun o/o24'i), asetanıid grubunun eıızimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin
oluşnıasında, karaciğer sitokronr Plso izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunuır hidrolizi,
kan hücreleri dalıil birçok dokuda ölçüIebilir düzeydedir. Ucb I.057 metaboliti farmakolojik
olarak aktif değildir.
Ayrıca iki nıinör metabolit tanımlanmıştır, Biri, dozun Yol'6'sı pirolidon halkasının
hidroksilasyonu ile; diğeri dozun Yo}'9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir.
Diğer tanımlanmamış bileşikler sadece dozuıı 0/o0.6'sıırı oluşturmaktadır.
İn vivo
levetirasetam Veya priırıer nıetaboliti araslnda. enantiyomerik
saptanmamıştır.
bir
döııüşüm
l,evetirasetalnın Ve priıner metabolitiırin, ıırajor insan karaciger sitokrom P+so izoformlarının
(CYP3A4, 246,2C9,2C19,2D6,281 ve IA2), glukuronil transferaz (UGTIAl ve UGTIA6)
ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca
Ievetiraşetaın, valpı'oik asidin in vİtı'o glukuroıridasyonunu etkileıı'ıez.
Levetiıasetanr, insaır karaciğcr hücre kültürleı'iııde CYPl,A2, SULTIEl veya UGTlAl
aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetiı'asetam CYP2B6 ve CYP3A.4'ün hafif
indüksiyontına ıreden olnıuştur. In ııİtro veriler ve oral koırtraseptifler, digoksin ve varfarinle
ilgili in vivo etkileşiın verileı'i, anlaııılı ölçüde bir enzim iııdiiksiyonıın in ı,lvo olarak
bekleııınediğini gösterrnektedir. Bu neden]e levetirasetaıııın diğer ilaçlafla ya da diğer
i l açl arı ıı levetirasetaııı il e etkileşi ıı i bel<l eırırremektedir.
12
EIimiılasyon:
Plazmadaki yarılanma önrrü, yetişkinlerde 7+l saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan
uygulamalarla değişmez. oıtalama toplanr vücut klereıısi 0,96 ml/dakika/kg'dıı.
Verilen dozun Yo95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık olarak yog3'ij 48 saat içiııde
atılır). Dozun sadece vo0'3'İi dışkı ile atılır.
Levetirasetam Ve prinıer metabolitinin idrarda kümülatif atılınrr, ilk 48 saat boyunca sırasıyla
dozun Yo66 ve Yo24' ü.n:J karşıIar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 m|ldak/ks'dır, Bu durum
levetirasetanıın glonıerüler filtrasyon ve sonrasıırda tübüIer reabsoıpsiyon ile; primer
metabolitiniıı de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüIer sekı'esyon ile atıldığını
göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.
Hastalardaki karakterİstİk özellikler
öbrek/Karaci ğer ye[ınezliği :
Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vüctıt klerensi, kreatinin klerensi ile
ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatiırin klerensi baz
alınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması öneriIir (Bkz., Bölüm 4.2 Prızolcıjİ ve
Uygulama Şekli). Anürik soıı dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma
ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.I saat'dir.
Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyoııel uzaklaştırılması o/o51'dir.
B
Hafif ve orta derecede kaıaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir
değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine
bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazlabir azalma gösterilnıiştir (Bkz., BöIünı
4.2 Pozoloji ı,e Uygulanıa Şekli).
Pediyatıik popülasvoı1:
Çocuklar (4-I2 yaş)
6-12 yaştaki epilepsili çocuklara20 mg/kg tek oral doz verilmesinden solu'a, levetirasetamın
plazma yarılannıa öınrü 6 saattir' ilacııı görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi
epilepsi li eri şk inlere göre yakl aş ık oh3 0 daha yüksek tir.
4-l2 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilnıesini
takiben, Ievetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Dorıık plazma konsantrasyonrı
dozdan 0.5
ila
1.0 saat soıua gözlemlenir. Eğri altıııdaki alan Ve doruk plaznıa
koırsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlennıiştir. E]iıninasyon yarl ömrü
yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1 .l ml/dak/kg'dır.
G-eriyatrik popülasvon
:
Yaşlılarda yarılaııma öırıı'ü, bu popülasyonda böbı'ek fonksiyoııIarının azalmasına bağlı
olarak, yaklaşık o/o40 kadar (l0-l1 saat) artnıaktadır (Bkz', Bc;lıını 1.2 Pozoloji ve Uygulanıa
Şekli).
Klinik öncesi güvenlilik verilcrİ
Geleneksel gtivenlilik farmakoIojisi, genotoksisite ve kaı'siılojeııisite çalışııalaı'ı teınelindeki
kliııik öırcesi veriler. iıısaıra özel bir teh]ike ortaya koynıaınıştıı'.
5.3.
l3
Klinik çalışıııalarda görüIıııeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görüleıı
isteırmeyen etkiler, kliııikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz
bırakma düzeyleriııde ortaya çıkan karaciğeı' değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobüler
hipertrofi, yağlı infiltı'asyon ve plazınada karaciğer enzimleı'inin artışı gibi uyum yanıtıııı
gösteren etkileı'dir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde l800 mg/kg (nrgim2 baz.ında iıısaıılarda önerileır
nraksimum dozuıı 6 katı) doz\arıııda anne/baba ve Fl yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya
da üıeme peıforıııansına lıerlıaııgi bir advers etki gözlenmemiştiı'.
Sıçanlarda 400, I200 ve 3600 nıg/kg/gün dozlarında 2 embriyo_fttal gelişim (EFD) çalışması
yapılınıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasındaıı sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir
duşme Ve buııunla ilişkili olarak iskelet yarı değişkenlikleri/minör anomalilerde aıtış
meydana gelmiştir,
Embriyomoıtalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış
olmamıştır. NOAEI (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600
mg/kg/gün (mglmz bazında insaırlarda önerilen nıakJinrum dozuıı 12 katı) ve fetuslar için
1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda,200,600,800, l200 ve l800 mglkg/gün']ük dozları kapsayan 4 embriyo-fotal
gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mglkg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite
ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir, Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri
olan fetusların görülme sıklığında bir aıtış ile i
. NOAEL, dişiler için <200
mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kglgün'dür
bazında insanlarda öneri]en maksimum
doza eşit).
70'350 ve l800 nıg/kg/güıı levetiı'asetam dozları ile sıçanlaıda peri- ve post-natal gelişim
çalışması yapılnııştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye^dek Fl yavIusunun
yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > l800 nıg/kg/güıı'dür (mgim' bazında insanlarda
önerilen maksimuın dozuıı 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatalvejuvenil hayvaıı çalışmalarında, l800 nıg/kglgün'e kadar
olaır dozlaı'da(mğm'bazında insanlaı'da önerileıı maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)
hayvanların standart gelişinı veya olguıılaşma son noktalailnııl hiç birinde, herhangi biı'
advers etki gözlennıemiştir.
6.
FARMAsÖrix Öznı,rixı,Bn
6.l. Yardımcl maddelerin listesi
PEG 6000
Kolloidal anhidr silika
Magııez-yum steaı'at
Kroskarırıellos sodyuın
Polivinil alkol
Talk
Titanyum dioksit (El 7 I )
Makrogol (PEG 3350)
Sarı deırıiroksit (Bl 72)
14
Kııınızı denıiroksit (E 72)
Siyalı demiroksit (E17 2)
6.2. Geçimsizliklcr
Bilinen herhangi bir geçimsizliği buluırmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
36 aydır.
6.4. Saklamaya yönclik özel tedbirlcr
25o
C' nin altındaki oda sıcaklı ğnd a saklayı nız,
6.5. Ambalajın nitelİği ve içeriğİ
PVC / Alunıiııyum folyo blister ambalajda 50 film kaplı tablet, Kullanma Talimatı, karton
kutu.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği'' ve
"Ambalaj ve Anıbalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri''ne uygun olarak imha edilmelidir
7.
RUHSAT SAHİBİ
ilaç San. A.Ş'
oknıeydanı, Boruçiçeği Sok. No:16
34382 Şişli _ İsraNguı
0212220 64 00
0212222 s7 59
Santa Farma
RUHSAT NUMARAST(LARI)
8.
2r8/33
9.
iLK RUHSAT TARİHi/RUHSAT YENiLDME TARİHİ
İIk ruhsat tarihi: 19.02.2009
Ruhsat yeııileme tarihi: 19'02'2014
10.
KÜB'ÜN YENiLENME TARİHİ
l5