225-230 akciger ve kalp h

Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma
BNP düzeyinin prognostik değeri
Özkan YETKİN1, Yüksel AKSOY2, Hasan TURHAN2, Erdal İN1, Mukadder KARAHAN3, Talat KILIÇ1,
Süleyman Savaş HACIEVLİYAGİL1, Hakan GÜNEN1
1
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı,
3 İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, MALATYA
2
ÖZET
Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri
BNP 32 aminoasitli bir peptiddir, vazorelaksan ve natriüretik etkileri vardır, insanlarda daha çok ventriküllerdan salınır. Çalışmamızda, sol ve sağ kalp yetmezliğine neden olan hastalıklarda plazma BNP değerini karşılaştırmayı amaçladık. Çalışmamıza 35 sol kalp yetmezliği, 49 kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)’na sekonder kor pulmonale, 26 KOAH ve 20
pulmoner tromboemboli olgusu ile kontrol grubu olarak 25 sağlıklı bireyden oluşan toplam 155 olgu dahil edildi. Çalışmamızda plazma BNP değeri sol kalp yetmezliği grubunda KOAH-kor pulmonale ve kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptandı (sırasıyla 1167 ± 746, 434 ± 55, 32 ± 12 pg/mL) (p< 0.001). Yine kor pulmonaleli grupta kor pulmonalesi olmayan
KOAH grubuna ve kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olarak ölçüldü (434 ± 55, 32 ± 36 ve 32 ± 12 pg/mL) (p<
0.001). Pulmoner emboli grubunda plazma BNP düzeyinin kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olduğu (357 ±
391, 32 ± 12 pg/mL) (p< 0.001) ve masif embolisi olan olguların masif olmayanlara göre daha yüksek plazma BNP değerine sahip oldukları gözlendi (699 ± 394 vs. 166 ± 213 pg/mL) (p< 0.001). Sonuç olarak; ventriküllerde yetmezliğin artışına
paralel olarak plazma BNP değerinin arttığı, ejeksiyon fraksiyonu ile BNP’nin ters korele olduğu, pulmoner arter basıncı ile
korele olduğu izlendi. Pulmoner embolili hastalarda yüksek BNP düzeylerinin artan pulmoner basınç nedeniyle sağ ventrikülde ortaya çıkan fonksiyon bozukluğuna bağlı olduğu düşünüldü.
Anahtar Kelimeler: BNP, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, kor pulmonale.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Özkan YETKİN, İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, MALATYA - TURKEY
e-mail: [email protected]
225
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230
Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri
SUMMARY
Value of plasma BNP levels as a prognostic marker in lung and heart disorders
Özkan YETKİN1, Yüksel AKSOY2, Hasan TURHAN2, Erdal İN1, Mukadder KARAHAN3, Talat KILIÇ1,
Süleyman Savaş HACIEVLİYAGİL1, Hakan GÜNEN1
1
Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, İnönü University, Malatya, Turkey,
Department of Cardiology, Faculty of Medicine, İnönü University, Malatya, Turkey,
3
Faculty of Medicine, İnönü University, Malatya, Turkey.
2
In this study we included 155 subject, 35 patients with left heart failure, 49 chronic obstructive pulmonary disease (COPD)cor pulmonale, 26 COPD, 20 pulmonary embolism and 25 healty subject. Plasma BNP levels in patient with left heart failure was significantly higher than COPD-cor pulmanale, COPD and control subject in respect 1167 ± 746, 434 ± 55, 32 ± 36
and 32 ± 12 pg/mL. Plasma BNP in group of cor pulmone was higher than COPD and control subject 434 ± 55 vs. 32 ± 12
pg/mL. There were no differance between COPD and control subject 32 ± 36 vs. 32 ± 12 pg/mL. In pulmonary embolism
BNP was higher than controls 357 ± 391 vs. 32 ± 12 pg/mL and BNP levels of massive pulmonary embolism was higher
non-massive embolism 699 ± 394 vs 166 ± 213 pg/mL. In this study BNP levels negative correlated with EF and positive
correlated with pulmonary artery pressure. We suggest that increased BNP levels are correlated with ventricular failure and
BNP is diagnostic and prognostic marker of heart failure and increased right ventricular pressure contributes to elevated
BNP in patients with PE.
Key Words: Brain natriuretic peptide, heart failure, pulmonary embolism, cor pulmonale.
BNP (brain natriuretic peptide veya B-type natriuretic peptide) ilk olarak domuz beyninden,
daha sonra yine domuzların ve ratların kalp dokularından izole edilmiştir (1,2). İnsanlardan izole edilen BNP 32 aminoasitli bir peptiddir ve atriyal natriüretik peptid (ANP) ile yapısal ve fonksiyonel paralellik gösterir, vazorelaksan ve natriüretik etkileri vardır. ANP kalp dokusunda atriyumdan salınırken, BNP daha çok ventrikülden
salınır (3). BNP özellikle kalp yetmezliği
(KY)’nde yükselir, bunun yanı sıra sistemik hipertansiyon, kronik böbrek yetmezliğinde de
plazmada yüksek konsantrasyonlarda bulunur
(4,5). Bunların yanında kronik obstrüktif akciğer
hastalığı (KOAH) alevlenmelerinde yükseldiği
ve hipoksi ile BNP salınımının korelasyon gösterdiği rapor edilmiştir (6). Biz de bu çalışmada
KOAH, KOAH-kor pulmonale, sol KY ve pulmoner emboli (PE) olgularında plazma BNP değerini karşılaştırmayı planladık.
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230
MATERYAL ve METOD
Çalışma Grubu
Çalışmaya 155 olgu kabul edildi. Kontrol grubu
olarak 25 sağlıklı birey ile 130 hasta grubu dahil
edildi. Hasta grubu 35 sol KY, 49 KOAH-kor pulmonale, 26 KOAH ve 20 PE olgularından oluşuyordu. Tüm hastaların demografik bilgileri Tablo
1’de verilmiştir.
Ekokardiyografik Yöntem
Ekokardiyografi (EKO) için ATL-HD 5000-Bothel, Washington marka cihaz ile 2.5 MHz probe
kullanılarak ölçümler yapıldı. Hastaların parasternal uzun aks görüntülerinden diyastolik ve
segmenter hareket bozukluğu yoksa, sistolik sol
ventrikül kavite çapları ölçüldü. Triküspid yetmezliği üzerinden pulmoner arter basıncı (PAB)
ölçüldü. Modifiye Simpson’s yöntemiyle ejeksiyon fraksiyonu (EF) ölçülerek hesaplandı. Sağ
ventrikül ve sağ atriyumu genişlemiş PAB 35
mmHg’nın üzerinde olan hastalar KY grubundan
226
Yetkin Ö, Aksoy Y, Turhan H, İn E, Karahan M, Kılıç T, Hacıevliyagil SS, Günen H.
Tablo 1. Çalışmaya katılan olguların ortalama demografik bilgileri ve laboratuvar verileri.
Cinsiyet (E/K)
Yaş
FEV1 (%)
FFEV1 (L)
FVC (%)
FVC (L)
FEV1/FVC
EF (%)
KY
20/15
66
82
2.50
91
3.44
74
37
KOAH
23/3
63
50
1.43
83
3.20
45
58
KOAH-Kor p
45/4
71
43
1.22
79
3.11
39
57
PE
7/13
61
-
-
-
-
-
57
Kontrol
13/12
59
84
2.71
93
76
60
KY: Kalp yetmezliği, KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, Kor p: Kor pulmonale, PE: Pulmoner emboli.
çıkarıldı. EF’si %45’in altında olan KOAH’lı hastalar çalışma dışı bırakıldı. KOAH’lı olguların sistolik PAB ölçümüyle sol ventrikülde hipertrofi,
dilatasyon ile sağ atriyum ve ventrikülde genişleme olup olmadığı değerlendirildi.
İstatistiksel Analiz
Sürekli değişkenler ortalama ± SD, kategorik
değişkenler % olarak verildi. Bağımsız grupların
karşılaştırılmasında varyans analizi ve takiben
Post Hoc test olarak Tukey testi uygulandı. Bağımsız grupların karşılaştırılmasında unpaired t
testi kullanıldı. p değeri < 0.05 istatistiksel anlamlılık kriteri olarak kabul edildi.
Spirometrik Yöntem
PE olguları dışında tüm olgularda Sensormedics
6200 ile spirometrik ölçümler yapıldı. KOAH tanısı için ATS kriterleri kullanıldı. FEV1/FVC oranı %70’ten, FEV1 oranı %80’den küçük olgular
alındı.
BULGULAR
En yüksek plazma BNP değeri KY grubunda
saptandı (1167 ± 746 pg/mL). Kor pulmonale,
PE, KOAH ve kontrol gruplarında değerler sırasıyla 434 ± 55 pg/mL, 357 ± 391 pg/mL, 32 ±
36 pg/mL ve 32 ± 12 pg/mL olarak saptandı.
Plazma BNP değerleri KY grubunda kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptandı (ortalama
1167 ± 746 ve 32 ± 12 pg/mL) (p< 0.001). Yine KY grubunda kor pulmonaleli gruba göre
BNP değeri anlamlı olarak yüksek ölçüldü (ortalama 1167 ± 746, 434 ± 55 pg/mL) (p< 0.001).
BNP düzeyi kor pulmonaleli olgularda KOAH’lı
olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek
saptandı (ortalama 434 ± 55 ve 32 ± 37 pg/mL)
(p< 0.001). KOAH’lı olgular ile kontrol grubu
arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı, değerler sırasıyla 32 ± 36 ve 32 ± 12 pg/mL olarak
ölçüldü. PE grubunda BNP değeri kontrol grubuna göre anlamlı yüksekti (357 ± 391, 32 ± 12
pg/mL) (p< 0.01). Tüm gruplarda BNP düzeyleri Tablo 2 ve Şekil 1’de grafiksel olarak verilmiştir. PE grubunu kendi içinde masif emboli olanlar ve olmayanlar olarak sınıflandırdığımızda
masif emboli olanlarda BNP değerinin olmayanlara göre anlamlı yüksek olduğu gözlendi (699 ±
394, 166 ± 213 pg/mL) (Tablo 3, Şekil 2). BNP
ile EF arasında anlamlı negatif korelasyon (r=
-0.584, p< 0.001, Şekil 3), PABs ile pozitif korelasyon izlendi (r= 0.246, p= 0.02).
KOAH ve KY birlikteliği olan olgular çalışmaya
alınmadı. Tüm KOAH’lı olguların akciğer grafilerinde sağ boşlukların genişlemesi, sağ inen pulmoner arter çapında artma ve elektrokardiyografide p pulmonale olması, sağ aks sapması, klinik
olarak pretibiyal ödem olup olmaması ve EKO
bulgularıyla kor pulmonaleliler ayrıldı. PE olgularında ise tanı ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi
veya dinamik toraks tomografisi ile kesinleştirildi, masif ve masif olmayan olgular hipotansiyon
ve derin hipoksemi, perfüzyon sintigrafisinde
nonperfüze alanların %30’dan fazla olması,
EKO’da sağ ventrikül dilatasyonu, hipokinezisi,
interventriküler septumda paradoks hareketler,
dinamik toraks tomografisinde ana pulmoner arterde trombüsün büyüklüğü kriterlerine göre
kendi içinde gruplara ayrıldı. KOAH’lı tüm olguların arter kan gazı analizi ve rutin biyokimyasal
ve hematolojik parametreleri not edildi. Plazma
örneklemesi için tüm olgulardan tedavi başlamadan önce hastaneye başvuru sırasında EDTA’lı
tüplere 4.5 cc venöz kan alındı, 3000 devir/dakikada 10 dakika santrifüj edildikten sonra plazma
kısmı ayrıldı, ölçümler için BNP ELISA (Abbott
Diagnostic/CA United States) kiti kullanıldı.
227
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230
Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri
Tablo 2. Gruplarda ölçülen ortalama BNP, PABs ve EF değerlerinin karşılaştırılması.
Grup
BNP (pg/mL)
BNP (pg/mL) (min-maks)
EF (%)
32 ± 36
9-168
58 ± 2
25 ± 1
434 ± 55◆◆
5-2955
58 ± 3
52 ± 6***
KY (n= 35)
1167 ± 746◆◆◆
63-2770
37 ± 5•
38 ± 13*
PE (n= 20)
357 ± 391◆◆
14-1253
57 ± 5
33 ± 12**
32 ± 12
8-55
60 ± 3
25 ± 1
KOAH (n= 26)
KOAH-kor pulmonale (n= 49)
Kontrol (n= 25)
PABs (mmHg)
◆◆◆ p< 0.001 ve diğer tüm gruplar, ◆◆ p< 0.001 ve kontrol grubu, *** p< 0.001 ve kontrol grubu, * p< 0.01 ve kontrol grubu,
** p< 0.05 ve kontrol grubu, • p< 0.001 ve diğer tüm gruplar.
1400
1200
Plazma BNP düzeyi (pg/mL)
Plazma BNP düzeyi (pg/mL)
3000
2000
1000
0
KOAH Kor pul KY
PE
1000
Kontrol
800
600
400
200
0
Masif PE
Şekil 1. Tüm gruplarda ölçülen plazma BNP düzeylerinin grafiksel gösterimi.
Şekil 2. Masif ve masif olmayan PE olgularında plazma BNP düzeyleri.
Tablo 3. Masif ve masif olmayan pulmoner tromboembolilerde ortalama BNP ve PAB ölçümleri.
Masif PE
(n= 9)
PE (n= 11)
3000
BNP (pg/mL)
PABs
(min-maks) (mmHg)
699 ± 394◆◆
233-1243
48 ± 5**
166 ± 213
10-678
27 ± 7
BNP (pg/mL)
BNP
(pg/mL)
Masif olmayan PE
◆◆ p< 0.001 ve PE, ** p< 0.001 ve PE.
PE: Pulmoner emboli.
TARTIŞMA
1000
0
20
Vazorelaksan ve natriüretik etkileri olan BNP insanlarda daha çok kalp kasından özellikle ventriküllerden salınır ve 32 aminoasitli bir peptiddir.
Daha önce yapılan çalışmalarda KY’de yüksek
düzeylerde saptanmış ve yetmezliğin şiddetiyle
korele bulunmuştur (4,5,7). Bizim çalışmamızda
temel bulgu olarak KY olan hastalar en yüksek
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230
2000
30
40
50
60
70
EF
Şekil 3. Tüm olgularda BNP düzeyleri ile EF
arasındaki korelasyonun grafiksel anlatımı.
değere sahipken, sağlıklı kişilerde BNP düzeyleri en düşük değerlere sahipti. Ayrıca, KOAH’ı
olan hastaların BNP düzeyleri ile sağlıklı kişilerin
228
Yetkin Ö, Aksoy Y, Turhan H, İn E, Karahan M, Kılıç T, Hacıevliyagil SS, Günen H.
larda hipoksiye maruz bırakılan deney hayvanlarında pulmoner hipertansiyon ortaya çıkmakta
ve sonuçta sağ ventrikül hipertrofisi ve miyositlerde fibrozis geliştiği ve bu deney hayvanlarına
ANP ve BNP infüzyonu verildiğinde PAB’nin artmadığı ve sağ ventrikülde hipertrofi gelişmediği
bildirilmiştir (16-18).
BNP düzeyleri arasında fark yoktu. KOAH + kor
pulmonale olan hastalarla PE olan hastalar arasında da BNP düzeyleri yönünden anlamlı farklılık saptanmadı.
Daha önce yapılan bir çalışmada BNP değerinin
nefes darlığı yakınmasıyla başvuran hastalarda
EF ile negatif korele olduğu bildirilmiştir (7).
Mariano-Goulart ve arkadaşlarının yaptığı bir
çalışmada sağ ve sol ventrikül yetmezliği birarada olan olguların sadece sol ventrikül yetmezliği
olan olgulara göre plazma BNP değerinin anlamlı düzeyde yüksek olduğu rapor edilmiştir (8,9).
Bizim çalışmamızda da plazma BNP düzeyi ile
EF arasında anlamlı negatif korelasyon vardı,
KY olan olgularda olmayanlara göre anlamlı istatistiksel fark saptandı.
Çalışmamızda plazma BNP değerini KY’de diğer
tüm gruplardan yüksek saptadık. Daha önceden yapılan çalışmalarda BNP’nin KY’de yüksek olduğu, EF ile negatif korelasyon gösterdiği
ve nefes darlığı yakınması olan olgularda tanı
amaçlı kullanılabileceği rapor edilmiştir (7).
Yaptığımız bu çalışmada BNP düzeyini KY grubunda kor pulmonale grubuna göre anlamlı düzeyde daha yüksek olarak saptadık. Sağ ve sol
ventrikül yetmezliğindeki BNP düzeyi farklılığı
sağ ventrikülün kas kitlesinin sola göre daha az
oluşu ile açıklanabilir. Tüm olgular değerlendirildiğinde plazma BNP değeri ile EF arasında
negatif korelasyon olması BNP’nin sol ventrikül
fonksiyonlarını değerlendirmede önemli bir parametre olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir (Şekil 3). Kor pulmonaleli grupta kor
pulmonalesi olmayan KOAH’lı olgulara göre
yüksek olan BNP düzeyi sağ ventrikülün etkilendiğini ve KOAH’lı olgularda kor pulmonale
olup olmadığı değerlendirmesinde önemli bir
belirteç olabileceğini düşündürmektedir. Yapılan son çalışmalarda stabil dönemdeki KOAH’lı
olgularda BNP değeri kor pulmonalesi olanlarda
olmayanlara göre anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (19). Bu veriler göstermektedir ki,
KOAH tanısı bilinen hastaların BNP düzeylerinde yükselme olması kor pulmonalenin geliştiğini desteklemektedir veya başka bir deyişle, düşük BNP düzeyine sahip KOAH olgularında sağ
ventrikülün etkilenmediği söylenebilir. KOAH
kor pulmonaleli olgular ile PE olguları arasında
BNP düzeylerinde farklılık olmaması her iki
grupta da sağ ventrikülün etkilenmesiyle açıklanabilir. PE olgularında kontrol grubuna göre
BNP düzeyinin anlamlı yüksek çıkması embolide sağ ventrikül sistolik yüklenmesinden kaynaklanmaktadır (12,13). Masif PE olgularında
daha yüksek BNP değerleri emboli tanısında ve
prognozunda önemli bir parametre olarak değerlendirilebilir (10,13).
Primer pulmoner hipertansiyon ve PE’ye sekonder sağ ventrikül yüklenmesinde plazma ANP ve
BNP değerinin atriyal septal defekte sekonder
sağ ventrikül yüklenmesine göre anlamlı yüksek
olduğu, ANP ve BNP düzeylerinin ortalama PAB
ile korele olduğu gösterilmiştir (10,11). Plazma
BNP değeri yüksekliği pulmoner tromboembolide mortalite ile paralellik göstermektedir
(12,13). Yaptığımız bu araştırmada masif PE’si
olan olgularda masif olmayanlara göre BNP düzeyi anlamlı yüksekti, yine tüm emboli olguları
kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak yüksek BNP düzeylerine sahipti.
Ventriküllerde miyofibrillerin gerilmesi BNP salınımını tetiklemektedir. PE, kor pulmonale veya
KY’de gerilimi artan kas dokusundan BNP salınımı artmaktadır (14). ANP atriyum miyositlerindeki granüllerde depolanmaktadır ve atriyumlarda gerilim arttığında salınmaktadır, ama ventrikül miyositlerinde granül yoktur, dolayısıyla
BNP depolanmaktadır ve sentez edilmesi gerekmektedir (15). Son yapılan araştırmalarda plazmada BNP’nin ön molekülü proBNP71-76’nın
plazmada bulunduğu gösterilmiştir. ProBNP7176 BNP inaktif bir moleküldür. BNP’ye göre daha stabil bir moleküldür, KY’de plazmada bulunan proBNP71-76’nın ventrikül miyositleri tarafından BNP’ye dönüştürüldüğü düşünülmektedir
(15). Yapılan birçok çalışma göstermiştir ki,
ANP ve BNP’nin kalp miyositlerini hipertrofiye
ve fibrozise karşı korumaktadır. Yapılan çalışma-
229
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230
Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri
Sonuç olarak; BNP’nin KY, kor pulmonale ve
PE’de yükselmesi, dolayısıyla kalbin etkilendiği
hastalıklarında plazma düzeyinin artması kalpten salınımını ve kalbin etkilendiğini desteklemektedir. Nefes darlığı yakınmasıyla başvuran
olgularda, nefes darlığının akut veya kronik oluşuna göre plazma BNP değeri tanı ve prognoz
açısından önemli bir belirteçtir. Plazma BNP değerinin daha iyi anlaşılabilmesi için daha geniş
olgulu serilerde BNP değerinin ölçülmesi gerekmektedir.
9.
10. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent
of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 202-8.
11. Leuchte HH, Neurohr C, Baumgartner R, et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis
and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care
Med 2004; 170: 360-5.
12. ten Wolde M, Tulevski II, Mulder JW, et al. Brain natriuretic peptide as a predictor of adverse outcome in patients with pulmonary embolism. Circulation 2003; 107:
2082-4.
KAYNAKLAR
1.
Sudoh T, Kangava T, Minamino N, et al. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988; 332: 78-81.
2.
Saito Y, Nakao Y, Itoh H. Brain natriuretic peptide is a novel cardiac hormone. Biochem Biophys Res Commun
1989; 158: 360-8.
3.
Ogawa T, Vatta M, Bruneau BG, et al. Characterization of
natriuretic peptide production by adult heart atria. Am J
Physiol 1999; 276(6 Pt 2): 1977-86.
4.
Mukoyama M, Nakao K, Saito Y. Increased human brain
natriuretic peptide in congestive heart failure. N Engl J
Med 1990; 313: 757-8.
5.
Lang CC, Coutie WJ, Sthurders AD, et al. Elevated levels
of BNP in in acute hypoxemic COPD. Clin Sci 1992; 83:
529-33.
7.
Steg PG, Joubin L, McCord J, et al. B-type natriuretic
peptide and echocardiographic determination of ejection
fraction in the diagnosis of congestive heart failure in patients with acute dyspnea. Chest 2005; 128: 21-9.
8.
13. Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of
brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism.
Circulation 2003; 107: 2545-7.
14. Pruszczyk P, Kostrubiec M, Bochowicz A, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with acute
pulmonary embolism. Eur Respir J 2003; 22: 649-53.
15. Clerico A, Del Ry S, Giannessi D. Measurement of cardiac natriuretic hormones (atrial natriuretic peptide, brain
natriuretic peptide, and related peptides) in clinical practice: The need for a new generation of immunoassay
methods. Clin Chem 2000; 46: 1529-34.
16. Adnot S, Chabrier PE, Brun-Buisson C, et al. Atrial natriuretic factor attenuates the pulmonary pressor response
to hypoxia. J Appl Physiol 1988; 65: 1975-83.
Cousins K, Farrell A, Sweeting R, et al. Release of atrial
natriuretic factor prohormone peptides 1-30, 31-67 and
99-126 from freshwater- and seawater-acclimated perfused trout (Oncorhynchus mykiss) hearts. J Exp Biol
1997; 200(Pt 9): 1351-62.
6.
17. Klinger JR, Pietras L, Warburton R, et al. Reduced oxygen tension increases atrial natriuretic peptide release
from atrial cardiocytes. Exp Biol Med (Maywood) 2001;
226: 847-53.
18. Nakanishi K, Tajima F, Itoh H, et al. Changes in atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide associated
with hypobaric hypoxia-induced pulmonary hypertension in rats. Virchows Arch 2001; 439: 808-17.
19. Bozkanat E, Tozkoparan E, Baysan O, Deniz O, Ciftci F,
Yokusoglu M. The significance of elevated brain natriuretic peptide levels in chronic obstructive pulmonary disease. J Int Med Res 2005; 33: 537-44.
Mariano-Goulart D, Eberle MC, Boudousq V, et al. Major
increase in brain natriuretic peptide indicates right ventricular systolic dysfunction in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 5: 481-8.
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3): 225-230
Yap LB, Mukerjee D, Timms PM, et al. Natriuretic peptides, respiratory disease, and the right heart. Chest 2004;
126: 1330-6.
230