tc sağlık bakanlığı şişli etfal eğitim ve araştırma hastanesi ııı. dahiliye
advertisement
T.C. SA LIK BAKANLI I L ETFAL E T M VE ARA TIRMA HASTANES III. DAH L YE KL N KL N K EF : UZMAN DR FAT H BORLU C DD SOL KALP YETMEZL NDE LEVOS MENDAN UYGULANMASININ PLAZMA N TERM NAL PRO-BNP DÜZEY NE VE EJEKS YON FRAKS YONU ÜZER NE ETK LER N N NCELENMES UZMANLIK TEZ DR. RFAN TURSUN STANBUL 2008 TE EKKÜR UZMANLIK E E TM N ALDI IM TC SA LIK BAKANLI I STANBUL L ETFAL T M VE ARA TIRMA HASTANES N N KURUCUSU OLAN MERHUM II. ABDULHAM T HAN’I, ÇANAKKALE EH T VE GAZ LER M Z RAHMETLE ANIYORUM. Ç HASTALIKLARI YARARLANDI IM YET HT SASIM SIRASINDA ENG N B LG MEMDE EME VE DENEY MLER NDEN GEÇEN NSANLIK AB DES ÇOK DE ERL KL N K EF M SAYIN DR.FAT H BORLU’YA, YAPTI IM ROTASYONLARIMDA KL N KLER NDE ZEVKLE ÇALI TI IM KARTAL E VE ARA TIRMA HASTANES GÖ ÜS HASTALIKLARI KL N K TM EF DR. BENAN ÇA LAYAN VE B YOK MYA EF DR. NEZAKET EREN’E ARA TIRMALARIM SIRASINDA HER TÜRLÜ YARDIMLARINI ES RGEMEYEN KARD YOLOJ UZMANI DR. ERKAN ÖZTEK N ’E , VE HO GÖRÜSÜNÜ ÇALI MAM SIRASINDA K DESTEKLER NDEN DOLAYI DE ERL UZMANIMIZ DR. CEMAL BES, DR. EM NE GÜLTÜRK ,DR FATMA PAKSOY, DR. KAYA KALAN VE DR ABDULLAH AKPINAR’A , DE ERL UZMANLARIMIZ DR. KEMAL EROL, DR.AYDA BATUAN DAMAR VE DR. AL ÖZTÜRK’E UZUN SÜRED R BERABER ÇALI TI IMIZ HT SASA AYNI DÖNEMDE BA LADI IM ARKADA LARIM DR. LHAN HBO, DR.GÖKHAN APUCU, DR.S NAN DAL, DR. TURGAY ULA DR.D DEM GÜRBÜZ,DR. ÖZLEM KINIK, DR KÜBRA ASLAN VE DR. TALAR KILIÇDA TÜM II. VE III. DAH L YE KL N , ’A NDE ÇALI AN DE ERL AS STAN ARKADA LARIMA BA TA BA HEM REM Z MEHTAP HANIM OLMAK ÜZERE TÜM SERV S HE SEKRETER M Z KADER HANIM’A,PERSONEL M ZE VE LABORANT RELER M ZE, NAZIM BEY’E TE EKKÜRLER M SUNARIM YET MEMDE SONSUZ EMEKLER GEÇEN KIYMETL ANNE VE BABAMA, LK VE ORTA Ö REN M MDEK DESTEKLER NDEN DOLAYI EN VE DESTE Ç NE TEM NURETT N M HAYRUNN SA TURSUN’A TESEKKÜR EDER M. 2 LERO LU’ NA ,ANLAYI Ç NDEK LER 1 KISALTMALAR 4 2. G R 5 VE AMAÇ 3. GENEL B LG LER 7 4. MATERYAL VE METOD 75 5. BULGULAR 78 6. TARTI MA VE ÖZET 81 7. KAYNAKLAR 86 3 KISALTMALAR ACE: Anjiotensin Converting Enzim ARB: Anjiotensin Reseptör Blokörleri DHS : Duvar Hareket Skor ndeksi EF: Ejeksiyon Fraksiyonu EDV: End Diastolik Volüm ECL A: Elektrokemiluminesans mmunoassey GMP: Guanozin Monofosfat HOKM: Hipertrofik Obstruktif Kardiyomiyopati HT: Hipertansiyon KY: Kalp Yetmezli-i KOAH: Kronik Obstruktif Akci-er Hastal/-/ LVEF: Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonlar/ M: Miyokard nfarktüsü NYHA: Newyork Kalp Cemiyeti NPR: Natriüretik Peptit Reseptörü NEP: Nötral Endopeptidaz PCWB: Pulmoner Kapiller Uç Bas/nç Pro- BNP: Pro-B tipi Natriüretik peptit TNF: Tümör Nekrotizan Faktör 4 GR VE AMAÇ Kalp yetersizli i bir hastal k olmay p bir çok hastal n sonucu olarak ortaya ç kan klinik bir sendromdur. Kalp yetersizli i; kalbin yap s veya fonksiyonunun anormal oldu u, dispne, yorgunluk ve s v retansiyonuyla karakterize klinik bir sendromdur. Kalp yetersizli inin s k nedenleri aras nda; Koroner arter hastal hastal k, kalp kapak hastal , hipertansif kardiovaskuler , dilate kardiyomyopati, infiltratif kardiyomyopati ve miyokard hipertrofisi yer al r. Kardiyak fonksiyondaki azalma olas l kla biyokimyasal stimuluslarla ili kili spesifik sinyallerdeki de i ikliklerin ve hücre iskeleti proteinleri, miyosit sa kal m yollar ve sarkoplazmik retikulum kalsiyum döngüsünde de i ikliklerin sonucudur ve fonksiyondaki bu azalmay , kardiyak remodelling, nörohumoral ve sitokin aktivasyonu ve kaç n lmaz olarak kalp hastal n n ilerlemesine sebep olan miyosit ölümü izlemektedirTüm geli melere ra men semptomlar n ortaya ç k ndan sonra KY giderek artan mortalite, semptomlar n ilerleyi i ve tekrarlayan hastaneye yat larla karakterize bir tablo çizer. NYHA (Newyork kalp cemiyeti) s n flamas na göre 3-4. basamak semptomlar olan hastalarda y ll k mortalite oranlar % 14-18 aras nda de i mektedir. (Tablo- 1) Evre NYHA A (semptomsuz-hafif) B (hafif- orta) C (ileri) D (ciddi) I- II II- III III- IV IV 5 Y/ll/k mortalite % 2- 5 % 5- 15 % 15- 25 > % 25 Y/ll/k hastaneye yat/9 < 0.25 0.25- 0.75 0.75- 2 >2 NYHA evre 3 ve 4 teki ciddi kalp yetersizli i olan hastalarda acil infüzyon tedavisi olarak kullan lan levosimendan farkl bir etki mekanizmas na sahip yeni ku ak bir inotrop ajand r.1lk kez bulunu u y llar öncesine dayanan, ancak kardiyolojik olarak önemi son zamanlarda anla lan Pro- BNP günümüzde kalp yetmezli inin ön tan s için anlaml bulunmaktad r.pro-B tipi natriüretik peptit (pro-BNP) ventrikül miyokard nda sentezlenen ama sadece ventrikül içi volümü, duvar gerginli i, end-diastolik bas nç art gibi sol kalp yetmezli i hallerinde cevap olarak plazmaya sal nan bir diüretik peptitdir. Kalp yetmezli ini te his etmedeki spesifitesi ve sensitivitesi % 95 civar nda oldu u American Collage of Cardiology ve American Heart of Association pratik klavuzu 2001 de ilan edilmi tir.Henüz asemptomatik kalp yetmezli i vakalar n belirleme de bile de erli non-invaziv bir yöntemdir. Biz çal mam zda ciddi sol kalp yetmezli inde levosimendan uygulanmas n n plazma N-Terminal fraksiyonu üzerine etkilerini inceledik 6 pro-BNP düzeyine ve ejeksiyon GENEL B LG LER KALP YETMEZL Kalp yetersizli!i tan#m#: Kalbe venöz dönü ün ve dolma bas nçlar n n normal oldu udurumda akut yada kronik ventriküler disfonksiyondan dolay kalbin dokular n ihtiyac n kar layacak düzeyde yeterli kan pompalamada yetersiz kald kompleks klinik sendromdur. Ventriküler sistolik disfonksiyon miyokard n kontraktil gücünün kayb yla karakterizedir. Kompansasyon olarak ventriküler hipertrofi yada dilatasyon (ventriküler remodeling) e lik eder. Ventriküler disfonksiyon ilerledikçe nöroendokrin sistemlerde aktivasyon olur. Etyoloji ne olursa olsun, kalp yetersizli i sendromuna ve sistolik fonksiyon bozuklu una neden olan etmen, miyokard hasar d r. Miyokard hasar , hücrelerin protein ekspresyonunda ve organellerin tamir süreçlerinde de i iklikler yaparak miyokard hücrelerinin yap s n fetal fenotipe do ru kayd r r. Bu durum, miyokard n yeniden ekillenmesinde anahtar rolü oynayan miyosit hipertrofisine neden olur. A rl kl olarak fetal proteinleri içeren hipertrofik miyosit, kas lma ve gev eme kusurlar gösterir ve bu da hücre baz nda kompansasyon mekanizmalar n n ba lamas na neden olur. Bu hücresel de i iklikleri yönlendiren, “maladaptif” mediatörler ayr ca miyosit apoptozisine yol açarak miyokardda daha az kontraktil birim kalmas na neden olurlar. Miyosit hipertrofisini, kalp bo luklar nda dilatasyonu, intertisyel fibrozu ve bozulmu ventriküler geometriyi içeren anatomik de i iklikler kardiak yeniden ekillenmenin (remodelling) en belirgin özellikleridir. Bu durumun fizyolojik sonuçlar n 7 olu turan mitral anulus geni lemesi ve e lik eden mitral yetersizli i, artm gerilimi, koroner arter hastal duvar olmaks z n geli en miyokard iskemisi, miyokard hasar n daha da artt rarak miyokard fonksiyon bozuklulu unun ilerlemesine neden olur(1-2). Sistolik sol ventriküler disfonksiyon normal bo alma kapasitesindeazalmay yans t r. Bu durumda genellikle EF (ejection fraction) %45 yada daha a a dad r. Genellikle diastolik volümde kompansatori yükselmeyle birliktedir. 1zole diastolik ventriküler disfonksiyon yada yetmezli i bir yada iki ventrikülün dolmas yetersiz oldu unda mevcuttur. Burada ventriküllerin bo alma kapasitesi normaldir. Kal n(hipertrofik) ventriküler duvardan, infiltratif kardiyomyopatilerden, diastolik dolum için zaman azaltan ta ikardiden dolay olabilir. Bu durum sonuçta ventriküler dolma bas nc n artt rarak pulmoner ödeme götürebilir. Konjestif kalp yetmezli i; kompleks ve de i ken i aret ve semptomlar olan, dispne, çabuk yorulma, ta ipne, ta ikardi, pulmoner raller, kardiyomyopati, ventriküler galo sesleri ve periferik ödem ihtiva eden klinik sendromdur. Hastalar n ço unda kalp yetmezli i ve takiben periferik dola mda de i iklikler, sempatik sinir sistemi ve renin angiotensin sisteminin aktivasyonuyla birlikte konjestif kalp yetmezli i ve anormal dola msal konjesyon olur(3-4-5-6). Mekanik yada miyokardiyal anormalliklerden dolay klinik konjestif kalp yetmezlikli hastalar n ço unda kalp yetmezli inden önce uzun bir dönem miyokardiyal disfonksiyon en az ndan istirahatte miyokardiyal hipertrofi ve ventriküler dilatasyon gibi kompensatuvar mekanizmalarla devam ettirilir. Bu yüzden erken devrelerde hastada kalp yetmezli i semptomlar az yada s n rl düzeyda olmayabilir. Ba lang çta kardiak output istirahatta normal s n rlarda olabilir. Ekzersiz ve stres esnas nda kardiak outputta artma yeterince yükselemez, hatta dü ebilir. Kalp yetmezli i ile birlikte olan di er 8 de i iklikler istirahatte sistemik vasküler dirençte artma ve artm metabolik ihtiyaçla birlikte sistemik vasküler dirençte azalmada yetersizlik olur. ekil 1 Sol ventriküler diastolik ve pulmoner venöz bas nçlarda yükselmeyle beraber intravasküler dola msal konjesyon oldu unda kapillerlerden interstisyel mesafeye s v geçi i artar. Pulmoner dola mda geçi h z lenfatik drenaj h z n a arsa pulmoner ödem geli ir. Sistemik venöz sistemde, artm juguler venöz bas nç s kl kla görülür ve buna periferik ödem, hepatomegali e lik edebilir. Hastalar n ço unlu unda konjestif kalp yetmezli i kronik olarak geli ir ve böbreklerden sodyum ve su retansiyonu ile birliktedir. Akut kalp yetersizli i ventriküllerin akut iskemisi esnas nda (miyokard infarktüsünde 9 oldu u gibi), ta ikarkiden, kalp kapaklar ve strüktürlerinin rüptüründen dolay olabilir. Konjestif kalp yetmezli i terimi kardiak orijinli konjesyon olmad kça kullan lmamal d r. Tablo 2. Framingam kriterleri Major kriterler Minör kriterler Paroksismal nokturnal dispne Ayak bile i ödemi Boyun venlerinde distansiyon Gece öksürü ü Raller Efor dispnesi Kardiyomegali Hepatomegali S3 galo Plevral efüzyon Akut akci er ödemi Vital kapasitede azalma, Artm Ta ikardi (hr>120 dk) juguler venöz bas nç Dola m zaman n uzamas (>25 msn) Hepatojuguler reflü Pulmoner ödem, visseral konjesyon Tedaviye cevap al nmas (5 günde 4.5 kg daha fazla kilo kayb ) Kalp yetersizli i tan s nda Framingam kriterleri kullan l r.(tablo 2) Tan 1 major yada 1major+1minör kriterle konur(7). Kalp yetersizli i’ nin s n fland r lmas nda genellikle New York Kalp Derne inin s n flland rlmas kullan l r: 10 KALP YETERS ZL 0 N N PATOGENEZ Kalp yetersizli i patogenezinde genel olarak geçerli bir mekanizma ortaya koymak zordur. Patogenezinden önce kalp yetmezli inin ne oldu u konusunda bile herkesçe kabul edilen ve tüm klinik tablolar kapsayan bir tan m yapmak kolay de ildir. En s k rastlanan KY tablolar Myokard Kas lma bozuklu unun neden oldu u pompa yetersizli i tablolar d r. Ancak KY, Kalbin gev eme, geni leyebilme yetersizli ine, kapaklar n ve di er yap lar n yap sal, fonksiyonel bozukluklar na, vasküler ve humoral faktörlere de ba l olabilir. ekil 2 11 Etyolojik, patogenetik ve klinik özelliklerinde görülebilen farkl l klar KY’nin s n flamalar na da yans r. Sistolik-Diastolik, sa -sol, yüksek debili-dü ük debili, ileri do ru-geri do ru, akut kronik KY de i ik kriterlere göre yap lan s n flamalard r. Bu yetersizlik tablolar n n ortak özellikleri dikkate al narak KY, kalbin organizman n gereksindi i miktarda kan dokulara pompalayamamas yada bunu ancak yüksek diastolik dolu bas nçlar nda sa layabilmesi olarak tarif edilir. Kalp yetersizli inin en s k rastlanan nedeni myokardial yetersizlik olmakla birlikte KY olmas için myokardial yetersizli in bulunmas tan mlanan ve kalp d her zaman zorunlu de ildir. Dola m yetersizli i olarak nedenler (h zl ve a r intravasküler volüm art ve/veya periferik direnç de i iklikleri) ile geli en tablolar da KY’den ayr l rlar. Hangi etyoloji ve mekanizma ile meydana gelirse gelsin KY ciddi bir tablodur. Kardiak ve ekstra kardiak kompansasyon mekanizmalar bo luklar nda diastolik bo anman n zorla mas na ile düzeltilmeye çal bas nçlar n neden artmas na, olur. l r. Volüm yüklenmesi kalp bas nç Diastolik yüklenmesine, bas nçlar n art ventriküler konjestif semptomlar n, at m hacimlerinin azalmas da ileri do ru yetersizlik tablolar n n ana nedenini olu turur. Bu yüklerin tolerans , miktarlar na sürelerine ve myokard n gev eme, geni leyebilme (relaksasyon, komplians) ve kontraktilite gibi özelliklerine ba l olarak de i ir. Kardiak adaptasyon mekanizmalar ventrikül içi diastol sonu bas nc n ve sistol sonu volümünü korumaya (normal s n rlar içinde tutmaya) yöneliktir. Myokard akut yüklenmelere kontraktilite de i ikli i ile cevap verir. Akut ard yük ve ön yük art lar nda myokard kontraktilitesi artar (s rayla Anrep etkisi ve Frank Starling mekanizmas ). Sempatik tonus ve kan katekolamin düzeyleri yükselir. Sempatik aktivasyon akut geli en bir cevap olmakla birlikte yetersizli in sürmesi halinde kronik olarak devrede kalarak önemli klinik ve prognostik sonuçlar do urur(8). Kronik ön yük ve ard yük 12 art lar na kar geli en majör myokardial cevap myokard hipertrofisi, ventrikül dilatasyonu veya bunlar n birlikte geli mesidir. Kronik bas nç yüklenmeleri önce hipertrofi ile kompanse edilir myokard hipertrofisine ventrikül dilatasyonu da eklendi inde dekompansasyon ba lam t r. Kronik volüm yüklenmelerinde ise ventrikül dilatasyonu kompansatuar bir de i ikliktir ve hipertrofiden önce ortaya ç kar. Dilatasyon, ventrikül diastol sonu bas nc n n a r artmas n önler ancak bir süre sonra ventrikül çap n n ileri düzeylere varmas ayn aort bas nc kar s nda bile lif k salmas için üretilmesi gereken duvar gerilimini artt r r (Laplace kanununu). Volüm yüklenmesi at m hacmini ve dolay s yla aort sistolik bas nc n artt r yorsa duvar gerilimi daha da artar; giderek dilatasyona hipertrofi de eklenir. Ventrikülün dilate olmas nedeniyle myokard kütlesi belirgin olarak artsa da duvar kal nl nda önemli art olmayabilir. Hipertrofi ventrikül komplians n azalt r; konjestif belirtileri artt r r. Her iki tür yüklenmede de ventrikül dilatasyonunun ve hipertrofinin birlikte bulundu u evreler KY’nin ilerledi ini gösterir. Kardiak performans ve ejeksiyon fraksiyonu progresif olarak azald kça ventriküllerin sistol ve diastol sonu volümleri artar. Ventrikül volümleri artt kça geometrisinin, koniden küresele do ru de i ti i görülür (Ventriküler Remodeling). Küre, yüzey/hacim oran en küçük ekildir. Yüzey geni li i ayn iki ventrikülden küresel olana daha fazla kan s ar ve ayn miktarda at m hacmi için daha az lif kas lmas gerekir. Ancak ventriküler remodeling, ileri dönemlerde ortaya ç kmas , ventrikül dilatasyonu ile birlikte papiller kaslar n pozisyonun de i mesi, atrioventriküler halkan n geni lemesi ve fonksiyonel atrioventriküler kapak yetersizliklerinin artmas yla birlikte oldu undan kötü prognoza ve ileri derece azalan kardiak rezerve i aret eder(9). Kalp d kronik adaptasyon mekanizmalar intravasküler volümü ve vasküler direnci de i tirerek etkili olurlar. Katekolaminlerin pozitif inotropik ve kronotropik etkileri oldu u gibi kalp üzerine 13 de etkileri olabilir. Bu mekanizmalar ve medyatörler aras nda sempatoadrenal sistem, renin anjiotensin aldosteron mekanizmas , natriüretrik peptitler, arginin vasopressin, prostaglandinler, nitrik oksit, endotelin ve sitokinler önemlidir(10). Kalp yetersizli i ilerledikçe, kapak disfonksinu ve s v retansiyonu miktar ndan da etkilenerek kalp bo luklar n n dolu bas nçlar yükselir. Konjestif belirtiler ortaya ç kar (geriye do ru yetersizlik). Konjestif tablolar n kontrolünde öncelikle diüretiklerden yararlan l r. Tüm KY tablolar nda ayn zamanda ihtiyaç duyulan miktarda kalp debisinin sa lanamamas da söz konusu oldu undan de i ik derecelerde mutlak veya nispi debi dü üklü ü sistemik perfüzyon yetersizli i söz konusu olur (ileriye do ru yetersizlik). Kalp debisini artt rmak için kullan labilecek ajanlar da teorik olarak pozitif inotroplar ve vasodilatörlerdir. Pozitif inotroplar akut olarak kalp debisini artt rmakla birlikte uzun dönemde dijital istisnas d nda mortaliteyi artt r c etki yaparlar. Dijital kullan m n n semptomlar n kontrolünde yarar sa lad ve mortaliteyi etkilemedi i gösterilmi tir(11). Vasodilatörler yaln zca akut ve kronik yetersizliklerin kontrolünde yarar sa lamakla kalmazlar hastalar n ya am beklentisini de artt r rlar(12). Kalp yetersizli i belirtileri uygun tedavi ile kontrol alt na al nsa bile tablo progresyon gösterir. Bu nedenle tedavi yakla mlar ndaki temel amaçlardan biri de hastal n progresyonunu önlemektir. Myokard hasar na neden olan ba lat c olay tekrarlamasa da myokardial fonksiyon kayb n n giderek artmas histolojik incelemelerde miyosit say s n n azalmas , ba dokusu art , inisial faktörden sonra ortaya ç kan ve süreklilik gösteren sekonder hasar mekanizmalar n n i ledi ini dü ündürmektedir(13). Kalp yetersizli i olan hastalarda, özellikle transplantasyon uygulananlardan al nan kalplerde yap lan histolojik incelemeler apopitotik miyosit kayb nda çok ileri düzeylere varabilen artmalar n oldu unu göstermi tir. Apopitozis eri kinlerde timusta, 14 do um sonras nda uterusta, demansiyal tablolarda beyinde belirgin olarak artan özel bir hücre olumu tipidir. Burada hücre ölümü nekrotik hücre ölümünde oldu u gibi hücrenin i mesi ve membran bütünlü ünü yitirmesiyle ba lamaz. Önce DNA fragmantasyonu, kromatin yo unla mas geli ir. Hücre büzü ür ve ölür. Etraf ndaki hücreler canl d r. Programl hücre ölümü yada hücrenin intihar da denilen bu olayda özel mekanizmalar n varoldu u ve KY olan hastalarda miyositlerdeki bu mekanizmalar n uyar ld anla lmaktad r(14). ekil 3 Kalp yetersizli inde artan endokrin ve parakrin (kan yoluyla gelen yada myokard içinde sentez edilen) nörohormonlar-nörepinefrin, anjiotensin II, endotelin, aldosteron ve tutulmu lard r. tümör nekroz Deneysel faktörü çal malar (TNF)- ile bu apopitozisin maddelerin antagonistlerinin hangi mekanizma ile ortaya ç km klinik yarar sa lamalar bu dü ünce 15 lehine art ndan apopitozisi sorumlu uyarmalar , olursa olsun KY olan hastalarda de erlendirilmektedir(15).Ancak nörohormonlar n KY’nin progresyonunu azalt c etkilerini zamanla zay flad kalkt ve ortadan da dikkati çekmektedir. Kalp yetersizli i olan hastalarda anjiotensin konverting enzim (ACE) inhibitörü kullan m , mortalite veya hospitalizasyon oran n plaseboya göre azaltmakta ancak 1-1,5 y ldan sonra gruplara ait e riler yeniden paralelle mekte ve gruplar aras ndaki fark ilk dönemde sa lanan ile s n rl kalmaktad r. Bu durum, ACE inhibitörlerinin (veya beta blokerlerin) KY’nin progresyonunu yava lat c sa lad klar yarar kal c olsa da- bir süre sonra ortadan kalkt blokeri ve ACE inhibitörünü birlikte alan hastalarda etkilerinin n göstermektedir. Beta da benzer sonuçlar görülmektedir(16). Kullan lan nörohormonal antagonistlerin ya etkileri bir süre sonra ortadan kalkmakta yada bu etkileri dengeleyen kar t mekanizmalar devreye girmektedir. Son y llarda pravastatin ve enalapril ile yap lan iki önemli çal man n sonuçlar da bunlar göstermektedir(17-18).Son yirmi y lda KY olan hastalarda semptomlar n kontrolünde önemli a amalar kaydedilmi , vasodilatör ve betabloker tedavi ile hastalar n ya am beklentilerinin artt rabilece i gösterilmi tir. Ancak sa lanan kazan mlar yeterlilikten uzakt r. Kalp yetersizli i tedavisinde daha ba ar l olman n yolu miyosit kayb n uyaran ve kontrol eden mekanizmalar daha fazla anlamak ve etkileyebilir olmaktan geçiyor görünmektedir. Konjestif kalp yetersizli i (KKY) dispne ve çabuk yorulma, ta ipne, ta ikardi, pulmoner raller, kardiyomegali, ventriküler galo sesleri ve periferik ödemden olu an belirti ve bulgular içeren kompleks klinik bir sendromdur. KKY hastalar n ço u anormal dola m konjesyonu gösterir. Mekanik veya miyokardiyal bozukluklara ba l geli en KKY hastalar n ço unda, kalp (pompa) yetersizli inden öncesinde belirli bir dönem vard r. Kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan olu an kompansatuar mekanizmalarla en az ndan istirahatde korundu u önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemidir. Bu 16 sebepten dolay , erken dönemlerde hastan n hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir. Ba lang çta istirahatdeki kardiyak debi normal s n rlarda olabilir. Egzersiz veya stress esnas nda kardiyak debi yükselemez ve hatta dü er. Sonunda, istirahatde bile kardiyak debi dü er. E lik eden de i iklikler aras nda, artm istirahat sistemik vasküler rezistans (SVR) vard r.LV diyastolik bas nçlar nda ve pulmoner venöz bas nçlar nda art mevcuttur. Böylece, herhangi bir süre boyunca intravasküler dola m konjesyonu olur ve kapillerden intertisyel bo luklara s v transüdasyonu artar, di er pulmoner dola mdaki transüdasyon h z lenfatik drenaj h z n geçerse pulmoner ödem geli ir. Pulmoner ödem s kl kla ilk olarak röntgen incelemesiyle tespit edilir ve ancak daha sonralar fizik muayenede raller duyulabilir hale gelir. Sistemik venöz sistemle ilgili olarak, yükselmi jugüler venöz bas nç s kl kla gözle görülebilir ve buna yerçekimine ba ml periferik ödem ve hepatomegalide e lik edebilir. Hastalar n ço unlu unda KKY kronik olarak geli ir ve buna böbrekler taraf ndan tuz ve su tutulmas e lik eder(19-20-21). Akut kalp yetersizli i, ventrikülün akut iskemisi (yani miyokard infarktüsü) esnas nda,ikincil bir ta ikardi s ras nda veya bir kalp kapa n n ve bir kardiyak yap n n y rt lmas na ba l olarak geli ebilir. Kan n akut olarak sistemik dola mdan pulmoner dola ma geçi i anlaml miktarda su veya tuz tutulumundan daha önce geli ebilir. Konjestif kalp yetersizli i terimi, konjesyon kardiyak kökenli de ilse kullan lmamal d r. Pulmoner ödem veya konjesyonun tam sebebi belli de ilse, yanl olarak kalp yetersizli i te hisi koymamak gerekir. Bunun için spesifik olmayan bu semptomlar ve bulgular sadece tarif etmek yoluna gidilmelidir. 17 KALP YETMEZL EVRELER VE SINIFLANDIRILMASI Y llard r birçok s n fland rma emalar ve tan mlar yap lm t r. Kalp yetmezli!inin baz# tiplerinin tan#m# ve s#n#fland#r#lmas# Kalp yetmezli i: Miyokardiyal fonksiyon yetersizli ine ba lanan nefes almada zorluk,yorgunluk, ekzersiz intolerans olan klasik semptomlu klinik sendrom. Konjestif kalp yetersizli i: Öncekine benzer fakat burada juguler venöz dolgunluk,akci erlerde raller, periferik ödem, ascites gibi dola msal konjesyon özellikleri vard r. Nonkardiak sirkülatori konjesyon: Klinik olarak konjestif kalp yetmezli inden ayr lamaz. Fakat strüktürel kalp yetmezli ine ait özellik yoktur. Mutlaka kalp d sebep olmal d r (akut böbrek yetmezli i gibi). Sistolik kalp yetersizli i: Nefes almada zorluk, yorgunluk, ekzersiz intolerans ile birlikte dilate kalp, yetersiz sistolik performans. Beraberinde kapak hastal klar olabilir yada olmayabilir. Normal sistolik fonksiyonlu kalp yetmezli i: Bazan diastolik kalp yetmezli i olarakta adland r l r. Bu klinik sendromda nefes darl intolerans , yorgunluk, ekzersiz vard r. Dominant özellik yetersiz diastolik fonksiyondur (genellikle tan ekokardiyografi ile konulur).Normalyada normale yak n ejeksiyon faz de erleri vard r. S kl kla sol ventriküler hipertrofi, sol ventrikül duvar sertli inin de i ikli inden dolay kalbin dolmas nda bozulma vard r. Yada di er diastolik disfonksiyon bulgular vard r. S kl kla hastada ciddi hipertansiyon vard r. Beraberinde kapak hastal klar olabilir veya olmayabilir. Mitral yetmezli i gibi kalp yetmezli inin bu türü sistolik kalp yetmezli i ile beraber olabilir. 18 Sa kalp yetmezli i: Bu klinik sendromda juguler venöz dolgunluk, periferal ödem, abdominal organ büyüklü ü ile karakterizedir. Belirgin olarak sa performansta bozulma vard r.Genellikle sa ventriküler ventrikül dilatasyonu, ciddi triküspit yetmezli i vard r. Bu sendromun multipl sebepleri vard r. Ciddi sol taraf kalp yetmezli i, kronik hipoksemi ile birlikte ciddi akci er hastal klar , pulmoner hipertansiyon, sa ventrikül miyokard infarktüsü, primer pulmoner hipertansiyon ba l ca sebeplerdir. 1leri kalp yetmezli i, geri kalp yetmezli i terimleri art k çok kullan l de ildir. New-York kalp cemiyeti fonksiyonel s n fland rmas da yayg n olarak kullan lmas na ra mendo ruluktan yoksundur. New York kalp cemiyeti fonksiyonel s#n#fland#rma I. Hastada kalp hastal var. Fiziki aktivitede s n rlama yok. Normal fiziki aktivite s ras nda yorgunluk, palpitasyon, dispne, anginal a r olmaz. II. Fiziki aktivitede hafif limitasyonlu kalp hastal olan hastalar. Hasta istirahatte rahatt r.Normal fiziki aktivitede yorgunluk, palpitasyon, dispne, anginal a r yapabilir. III. Hastada kalp hastal var. Fiziki aktivitede belirgin k s tlama vard r. Bu hastalar 1stirahatte rahatt r. Normalden daha az fiziki aktivite yorgunlu a, palpitasyona, dispne, anginal a r ya neden olur. IV. Hastada kalp hastal vard r. Her türlü fiziki aktivite rahats zl k olu turur. Kalp yetmezli i yada anginal sendrom istirahatte bile vard r. Herhangi fiziki aktivite yap ld nda rahats zl k artar. Kalp yetmezli i ile ilgili son zamanlarda yap lan s n fland rma daha fazla kullan lmaktad r. Önleme ve tedavi ile bu s n fland rma daha uyumludur. 19 KALP YETMEZL 0 EVRELER 8ekil 4 Stage A: Komorbid kondüsyonlar nedeniyle kalp yetmezli i geli mesi yönünden riskte olan hastalar. Böyle hastalarda kalp yetmezli i i aret ve semptomlar yoktur. Ventriküllerde ve kapaklarda sütrüktürel, fonksiyonel anormallikler yoktur. Örne in: sistemik hipertansiyon, koroner arter hastal Stage B: Sütrüktürel kalp hastal , diabetes mellitüs. geli en hastalar.Bu hastalarda konjestif kalp yetmezli i geli mesi ihtimali yüksektir. Kalp yetmezli i semptomlar yoktur. Örnek: sol ventriküler hipertrofi, büyük, dilate ventriküller, valvular kapak hastal , önceden miyokard infarktüsü geçirmi olmas . Stage C: Altta yatan sütrüktürel kalp hastal önceden kalp yetmezli i semptomlar olmas . 20 nedeniyle halihaz rda yada Stage D: Maksimal t bbi tedaviye ra men istirahatte kalp yetmezli inin belirgin semptomlar olan hastalar. Bu hastalar özel müdaheleler gerektirirler. Örnek: hastaneden emniyetle taburcu edilmeyen hastalar, devaml hospitalizasyon gerektirenler, hastanede kalp transplantasyonu bekliyenler, semptomlar n rahatlamas için devaml evde intravenöz ilaç alanlar ve mekanik sirkulatuvar assist device deste i görenler. Bu yeni devrelere ay rma emas klinik olarak daha iyidir. Belirli spesifik hasta grubunda hedef tedavinin yap lmas na müsaade eder. S STOL K VE D ASTOL K D SFONKS YON Kalp yetmezli inde faydal ay r m sistolik ve diastolik disfonksiyon aras ndad r. Bu terimler yinede sistemik hemodinamiklerden ziyade bozulmu ventriküler architecture yönünden çok uygun olarak tan mlanm lard r. Tablo 3’de sistolik ve diastolik kalp yetmezli i aras nda ay r c tan görülmektedir. Tablo 3: Sistolik ve diastolik kalp yetmezli!i aras#nda ay#r#c# tan# Sistolik kalp yetmezli i Diastolik kalp yetmezli i • Büyük, dilate kalp • Küçük sol ventriküler kavite. • Normal yada dü ük kan bas nc • Sistemik hipertansiyon • Geni ya grubu. Erkeklerde daha s k • Ya l kad nlarda s kt r. • Dü ük EF • Normal yada yüksek EF • S3 Gallop • S3 Gallop • EKO ile sistolik ve diastolik yetmezlik • EKO ile diastolik yetmezlik • Tedavisi iyi tan mlanm t r. • Tedaviyi iyi tan mlanmam t r. • Prognoz zay ft r. • Prognoz zay f de ildir 21 • Baz vakalarda miyokardiyal iskemi rolüönemlidir. • Miyokardiyal iskemi mutadd r. Sistolik disfonksiyonda geni , dilate ventrikül ve yetersiz ejeksiyondan dolay out-put s n rl d r. Halbuki diastolik disfonksiyon dolu unda s n rlama olan kal n ve kavitesi küçük ventriküle i aret eder. Diastolik kalp yetmezli i (sol ventrikül sistolik fonksiyonlar korunmu kalp yetmezli i) gün geçtikçe artan miktarlarda tan mlanan major epidemiolojik klinik problemdir. Kalp yetmezli i ikayeti ile gelen hastalar n %40’ kadar büyük ço unlu unda sol ventrikül sistolik fonksiyonlar korunmu tur. Hastanede tedavi gören ya l larda bu oran daha fazlad r. Diastolik kalp yetmezli i s kl kla zay f olarak kontrol edilen hipertansif hastalarda bulunur. Sol ventriküler diastolik fonksiyonunun bozulmas na katk da bulunan faktörler miyokardiyal fibrozis, hipertrofi, iskemi ve artm afterload’d r. Miyokardiyal iskemi tan mlanmas gereken mekanizmad r. Sebebi de hipertansiyon gibi genellikle tedavi edilebilir. Kalp yetmezlikli hastalarda sistolik ve diastolik disfonksiyonun s kl kla bulunabilece ini tan mak önemlidir. Sistolik olaylar diastolik fonksiyonu etkileyebilir.Diastolik disfonksiyon tan s n koymak zordur. Bu gaye için ileri ekokardiyografik teknikler mevcuttur. Kalbin yüklenme durumlar , kalp h z , k smen ya la ilgili limitasyonlar yeni eko teknikleri, doku Doppler görüntüleme ile üstesinden gelinmi tir. Diastolik kalp yetmezli i bayanlarda daha fazla gibi görülmektedir. Özellikle hipertansiyonlu, diabetes mellituslu, sol ventrikül hipertrofili ya l hastalarda görülür.Afterload streslerine kar bayanlarda erkeklere göre daha fazla hipertrofi geli mektedir.Kalp yetmezlikli ve normal sistolik fonksiyonlu hastalar dü ük EF’li hastalara göre daha az mortalite riskine sahiptirler. Kalp yetmezli i olmayan hastalarla k yasland nda 4 kat daha fazla mortalite riskine sahiptirler. Kalp yetmezlikli hastalarda sol ventrikül durumu ve fonksiyonunun ekokardiyografi ile tedaviden önce 22 de erlendirilmesi önemlidir. Bunun sebebi e er semptomlar sol ventrikül sistolik fonksiyonlar normal, diastolik disfonksiyondan dolay oluyorsa sistolik disfonksiyon tedavisi etkisizdir. Hatta kontrendike bile olabilir. Renal fonksiyonlar n, renal vasküler yap n n bilinmesi önemli olabilir. Kalp yetmezlikli ve hipertansiyonlu birçok ya l hastada beraberinde renal vasküler stenoz olabilir. Böyle hastalarda angiotensin konverting enzim inhibitörlerinin verilmesi ciddi renal yetmezli e götürebilir. Bunun gibi ciddi sol ventriküler hipertrofili hastalarda ve küçük sol ventriküler kavitesi olanlarda diüretiklerin uzun süre agresif kullan m strok volümü azaltabilir ve hipotansiyona götürebilir. Bu yüzden prognoz tespitinde ve tedavi planlamas nda, miyokardiyal yap , anatomi, fonksiyonlar n bilmek önemlidir. Genel olarak sistolik ventriküler disfonksiyon enddiastolik volümde artma ve normal yada biraz dü ük strok volüm, EF de azalma ile karakterizedir. Strok volüm, enddiastolik volüm ili kisi Frank-Starling ilgisine göre olur. Enddiastolik volümde artma, ventriküler enddiastolik bas nçta artma ile beraberdir. Konsantrik hipertrofi yada fibrotik duvar varl nda dolma bas nc yüksektir. Bunun tersi olarak kronik overdistansiyonda dü ebilir(ekzentrik hipertrofi).Hafif kalp yetmezlikli hastalarda ventriküler enddiastolik bas nç ve kardiak output istirahatte normal olabilir. Fakat ekzersiz yada afterload’da art oldu unda, stres esnas nda enddiastolik bas nç anormal düzeylere ç kabilir. O2 tüketimindeki art a cevap olarak kardiak output’un yükselme kabiliyeti de ayn zamanda azalm t r.Daha ciddi sistolik disfonksiyonlu hastalarda her iki erken bas nç ve enddiastolik bas nç istirahatte bile yükselmi olabilir. Artm sol ventriküler diastolik bas nç pulmoner venöz ve kapiller bas nçlar artt r r. Pulmoner konjesyon ve ödemden dolay akci er komplians nda de i iklikler nedeniyle dispnenin artmas na katk da 23 bulunabilir. Kliniksel olarak kalp yetmezli ine girmeden önce anormallik ba lad ktan sonra vücut birçok kompensatuar mekanizmalar çal t r r. Bu kompensatuar mekanizmalar sonuçta kardiak output’u devam ettirmede yetersiz kal r. DÜ ÜK OUTPUT’LU KALP YETERS ZL 0 Bütünüyle kalp pompa yetersizli inin sebepleri 4 ana grupta s n fland r labilir. 1. Yetmezlik öncelikle i yükünün fazlal ya da mekanik anormalliklerden olanlar 2. Yetmezlik büyük oranda primer miyokardiyal anormalliklerden olanlar 3. Anormal kardiak ritim yada ileti bozukluklar ile ilgili yetmezlik 4. Miyokardiyal iskemi, infarktüs Miyokard n bir k sm n n kayb yla sonuçlanan miyokard infarktüsü özel tip i yükü yapar. Akut miyokard infarktüsü esnas nda dü en stroke volümü devam ettirmek için EDV (enddiastolik volüm) artt kça EF dü er. EF deki dü me kaybedilen miyokard dokusu ile orant l d r. Zamanla EF bu dü ük seviyede kalmaya e ilimlidir. 1nfarktüsün iyile mesiyle akinetik infarktüs bölgeleri skarla maya ba lar. Ventriküler bo almaya katk da bulunmad gibi, ventrikül yükünü artt rmaya katk da bulunur. Bütün yük noniskemik miyokard n üzerine yüklenir.Bu yük artm diastolik volümle beraber daha da artar. Duvar bas nc n artt r r. Kaybedilen miyokard dokusuyla orant l olarak noniskemik miyokardium hipertrofi olur.Kalp yetmezli i aylar, y llarca sürebilir. Sonradan progresif ventriküler dilatasyon ve reaktif hipertrofiden dolay iskemik kardiyomyopati geli ir. Reaktif hipertrofi noniskemik miyokardiumda ventriküler remodeling olarak adland r l r. YÜKSEK OUTPUT’LU KALP YETERS ZL 0 24 Yüksek-debili kalp yetersizli i, birincil olarak kalp d dola m yüklenmesidir. Baz hastalarda, toplam kardiyak debisi (sistolik veya pompa fonksiyonu) ve sol ventrikül EF'si normal veya artm t r. Böyle durumda ventrikül diyastol bas nc nda anormal bir yükselmeye ikincil olarak, pulmoner konjesyon ve ödem geli ebilir. Bu sendrom, tuz tutan steroidlere ba l olarak a r su ve tuz birikmesine, a r s v ve kan verilmesine veya akut glomerulonefrite, oliguriye veya anuriye ba l olabilecek,kan volümünde bir art la beraber olan durumlarda da geli ebilir. Di er hastalarda da arteriyovenöz fistüller, bakteriyemi, sepsis, anemi, hipertiroidi, beriberi, gebelik, paget hastal , hiperdinamik kalp sendromu, arteryel hipertansiyon, fibroz displazi, karaci er hastal , çevresel a r s caklar, polisitemi vera, karsinoid sendrom, dermatolojik bozukluklar, eritrodermi sendromu, kaposi sarkomu gibi anormal derecede artm venöz dönü ve/veya azalm periferik dirençle birlikte olabilir. Bu durumlarda, ventriküle uygulanan kronik volüm ve/veya bas nç a r yükü, sonunda miyokardiyal ve ventrikül sistolik disfonksiyonuna yol açabilir. Sonunda, bu hem diyastolik bas nçlar artt r r, hem de kardiyak debiyi anormal düzeyde dü ük seviyelere çeker. Kardiyak debi halen normal düzeydeyken veya artm ken, artm diyastolik bas nçlara, ikincil olarak pulmoner konjesyonun veya pulmoner ödemin semptomlar geli irse, bu semptomlara bazen yüksek debili yetersizlik denir(22). KARD YOMYOPAT Asl nda herhangi bir kalp hastal sonuçta kalp yetmezli ine götürür. Primer ve sekonder kalp hastal klar n n birçok sebepleri vard r. Primer kalp yetmezli i genellikle kardiyomyopati olarak adland r l r. Ba l ca kardiyomyopatiler: idyopatik dilate kardiyomyopati, familiyal dilate kardiyomyopati (dilate kardiyomyopatinin sebebi olarak 25 artan oranda tan mlanmaktad r) ve hipertorfik kardiyomyopatidir. Familiyal dilate kardiyomyopati eskiden dü ünüldü ünden daha fazlad r. Tespit için aile taramas gerekir.1dyopatik dilate kardiomyopatili hastalar de erlendirirken familiyal dilate kardiyomyopatiyi göz önüne almak önemlidir. Klinik seyirin nas l gidece i tahmin edilemez. Durum birdenbire a rla abilir. Erkenden transplantasyona vermelidir. Dilate kardiyomyopatili hastalar n mevcuttur.Dilate kardiyomyopatili hastal klara sahip olabilir. olabilir.Hipertrofik obstrüktif asemptomatik hastalar n Hastal k akrabalar nda kardiak %30’u hatta daha fazlas genetik tek gen defekti önemli patogenezinde kardiyomyopati anormallikler (HOKM) ve nonobstrüktif hipertrofik kardiyomyopatide ayn zamanda familiyaldir. Genel populasyonda 500 ki ide 1 ki iyi etkiler. Çok vakada otosomal dominant geçi lidir ve de i ken klinik geçi lidir. En az ndan 7 anormal sarkomerik proteinli birçok farkl HOKM’nin geç ba l yan tipi farkl klinik antitedir. Bu hastal mutasyonlar tan mlanm t r. n genetik heterojenitesi rutin genetik testleri pratik olmaktan yoksun b rakm t r. Hipertrofik kardiyomyopatili ailelerin üyelerinin klinik taramas yap labilir. Familiyat dilate yada hipertrofik kardiyomyopatinin aksine alkolik ve viral kardiyomyopati (inflamatuar miyokarditten dolay sekonder olan) klinisyenler taraf ndan belki de fazla tan konulmaktad r. Alkolik kardiyomyopati için spesifik klinik markerlar yoktur. Görünürde alkolik populasyonun büyük bölümü bu komplikasyona immun kalmaktad r. Yine de çok alkol içen kardiyomyopatisi olan ve alkolü b rakt nda semptomlar nda düzelme olanlarda muhtemelen alkolik kardiyomyopatiye sahip olabilirler. Bu observasyon dilate kardiyomyopatili hastalarda sebep belli de ilse yada muhtemel alkol orijinli ise hastaya alkolden uzak kalmas n gerektiren kuvvetli sebeptir. 26 Viral miyokarditte sadece miyokard dokusunun muayenesi ile tan konulur (miyokardiyal biopsi). Klinik tan olarak viral miyokardit demek do ru de ildir. 1nflamatuar miyokarditten üphe edilerek biopsi yap lan hastalar n sadece %5-10’unda gerçek pozitiflik vard r. Doku verifikasyonu olmad kça hekim hastaya kalp yetmezli inin virusten dolay oldu unu söylemekten kaç nmal d r. Hafif yada subklinik akut miyokardit sonunda kalp yetmezli ine giden ve dilate kardiyomyopati ile gelen hastalar vard r. 1nflamatuar hastalar n prognozu idyopatik dilate kardiyomyopatilerden daha iyidir. Nedeni, sol ventrikül EF de spontan iyile meler olabilir. Aktif inflamatuar miyokarditli hastalar erken ciddi rejeksiyona sahip olabilirler. Kalp transplantasyonundan sonra idyopatik Giant cell miyokarditini inflamatuar lenfositik miyokarditten ay rmak önemlidir. Sebebi daha kötü ya am oran ve kalp transplantasyonuna daha iyi cevap verebilir.Antrasiklinin neden oldu u kalp yetmezli i gün geçtikçe toksik kalp yetmezli i olarak daha fazla tan mlanmaktad r. A ikar olarak dozla ilgili fenomendir ve kardiyomyopati olarak kar m za ç kabilir. H zla say s artan miktarda ki i çocukluk kanserinden ya amaktad r. ABD de ya ayan 150.000 ki i çocukluk ça ndan antrasiklin alm t r. Bunlarda antrasiklinle olu an kardiyomyopati geli ecektir. Tedavi ve semptomlar n ba lamas aras nda uzun süre latent devre olabilir (y llarca). Son y llarda Herceptin (recombinant humonized anti-HERZ antibody) meme kanseri tedavisi için kabul edilmi tir. Herceptin ve doxorub için yada paclitaxel alan hastalar n yakla k %27’si kardiak disfonksiyone sahiptirler. Bu yüzde sadece antrasiklin yada paclitaxel alanlardan daha fazlad r. Antrasiklinle s kl kla birlikte kullan lan herceptin alan hastalar için kardiotoksisite major dü üncedir. Bu ilaçlarla olu an kalp yetmezli i, ilaç tedavisiyle düzeltilebilecek basit bir komplikasyon de ildir. Fakat ayn zamanda, dikkatli bak m gerektiren potansiyel letal komplikasyondur. Toksik kardiyomyopatinin di er sebepler 27 unlard r. Kokain, di er sitostatik ajanlar, interferonlar, interlökin-2, anabolik steroidler ve di er ajanlar. Hipoksi ve hiperkapni kombinasyonu önemli olabilmesine ra men kronik obstrüktif akci er hastal olanlarda sol ventrikül disfonksiyonunun nedeni bilinmemektedir. Böyle hastalarda sol ventriküler diastolik disfonksiyon bir bak ma belirgin sa ventriküler hipertrofi ve dilatasyondan dolay d r. M YOKARD YAL A IRI YÜKLENME Miyokardiyal yetmezlik birçok sebeplerden dolay overload nedeniyle geli ebilir. Fazla yükle ba a ç kabilmek için miyosit hipertrofisi olur. Hipertrofik hücreler kas l r ve daha yava olarak gev eme olur. Kardiyal miyositlerin proliferasyon için çok az yada kapasitesi olmad ndan dolay bu durum önemli prognostik de ere sahiptir. Miyositlerin kayb segmental (miyokard infarktüsünde oldu u gibi), yada miyokarditiste oldu u gibi diffüz olursa, kalan miyositlerde reaktif hipertrofiye götürür. Kompensatori hipertrofi baz hastal k durumlar nda daha belirgindir. Sonunda miyokardiyal yetmezlik (beraberinde olabilecek mekanik anormallikler dahil) s kl kla pompa fonksiyonunda sistolik dü meye götürür ve kalp yetmezli i yapacak düzeydedir. Birçok hastada belirgin disfonksiyon ve miyokardiyal yetersizlik konjestif kalp yetmezli i klinik bulgular a ikar hale gelmeden görülür. 28 Kardiak out-put’u artt8ran durumlar • Bakteremia / sepsis / Anemi (edinsel veya konjenital) • Hipertiroidism • Beriberi • Arterio-venöz fistül • Gebelik • Paget hastal • Hiperdinamik kalp sendromu • Arteryel hipertansiyon • Fibröz displazi • Böbrek hastal • Karaci er hastal • Ortam s s nda yükselmeler • Polisitemia vera • Carcinoid sendrom • Dermatolojik anormallikler • Eritroderma sendromu • Kaposi sarkomu (akut, kronik) 29 KOMPANSE KALP YETERS ZL Kompanse kalp yetmezli i, kalp yetmezli i semptomlar n n rahatlad duruma denir.Bu durum genellikle tedaviden yada kompansatuar mekanizmalardan dolay olur. Burada enddiastolik volüm ve enddiastolik bas nç genellikle yüksek kalmaya devam eder ve EF dü üktür. ;ekil 5 Umumi kompansatuar mekanizmalar unlar kapsar: Kalbin artm sempatik, adrenerjik stimulasyonu, renal renin angiotensin sisteminin aktivasyonu, artm vasokonstrüksiyon, böbrekler yoluyla s v retansiyonu, artm venöz dönü , artm ventriküler preload, kardiak dilatasyon ve hipertrofidir. Klinik olarak miyokardiyal kompensasyon ve konjesyonda azalma, artm 30 ventriküler performans artt rarak elde edilebilir. Kompanse kalp yetmezli i terimi tedavi ile konjestif kalp yetmezlikli hastalarda pulmoner ve periferal konjesyon, semptom ve i aretleri rahatlama durumuna kullan l r. Böyle hastalar n ço unda azalm miyokardiyal fonksiyon ve dü ük kardiak output sebat eder. Burada periferal sirkülasyonda iyile me, ödem ve konjesyonda azalma vard r. Miyokardiyal yetersizli!in muhtemel mekanizmalar# Miyositlerin kayb Kalan miyositlerin hipertrofisi Enerji yap m ve kullan m O2 enerji temini Substrat kullan m ve enerji depolama Yetersiz mitokondri kitlesi ve fonksiyonu Ventriküler remodeling Kontraktil proteinler Anormal miyofibriller Anormal miyokardial proteinler Defektif protein sentezi Kontraksiyon ve fonksiyonda düzen bozuklu u Kontraktil elemenlerin aktivasyonu Membran Na, K- ATP-az defektleri Anormal sarkoplasmik retikulum fonksiyonu Anormal miyokardiyal reseptör fonksiyon Beta adrenoreseptörlerin down regülasyonu 31 Azalm beta-1 reseptörler Azalm G protein Artm G protein Otonom sinir sistemi Anormal miyokardiyal norepinefrin fonksiyonu Anormal baroreseptör fonksiyon Artm & miyokardiyal fibroblast geli&imi ve kollagen sentezi Ya lanma de i iklikleri Sustained ta ikardi Di er Otonom sinir sistemi Kalp Artm kalp h z Artm miyokardiyal kontraktil stimulasyon Artm relaksasyon h z Periferal sirkulasyon Arterial vasokonstrüksiyon (artm Venöz vasokonstrüksiyon (artm after-load) preload) Böbrekler (renin-angiotensin-aldosteron) Arteryel vasokonstrüksiyon Venöz vasokonstrüksiyon Sodyum ve su retansiyon Artm miyokardiyal kontraktil stimulasyon 32 Endotelin 1 Arginin, vasopressin Atrial ve beyin natriüretik peptidler Prostaglandinler Peptidler Kalbin Frank-starling kanunu Hipertrofi Periferal O2 da l m Aneorobik metabolizma KALP YETMEZL TANI VE TEDAV S 8ekil 6 Kronik kalp yetmezli i olan hastan n tedavisi gittikçe kompleks durum almaktad r. Bunun nedeni konjestif kalp yetersizli i birçok kardiyovasküler, pulmoner, 33 spesifik ve agresif tedavi gerektiren sistemik hastal klar n sonucudur. Ventriküler disfonksiyon genellikle klinik semptomlardan aylar, y llar önce ba lar. Tedavinin ba lang ç gayesi primer etyolojiyi tedavi etmek ve sol ventrikül sistolik disfonksiyonunu yava latmak, hatta tersine çevirmektir. Bu gaye s kl kla ba ar labilir. Konjestif kalp yetmezli i semptomlar ba lad Semptomlar n a rl nda primer gaye bu semptomlar n kontrolüne yöneliktir. parenteral tedavi ve hospitalizasyonu gerektirebilir. Konjestif kalp yetmezlikli hastan n ba ar l tedavisi ventriküler disfonksiyondan sorumlu proçeslerin tedavisine dayan r. Sonuçta semptomlar rahatlar. Ba lang çta proçeslerin farkl l na ra men 3 önemli k lavuz hala önemini korumaktad r. Konjestif kalp yetmezli i tedavisinde ilk k lavuz altta yatan hastal n, yada konjestif kalp yetmezli ine götüren sebebin takibi ve tedavisidir. Örne in hipertansiyon etkili ve yeterli tedaviyi gerektirir. Konjestif kalp yetmezli i (KKY) nedeni koroner arter hastal klar oldu unda reversibil miyokardiyal iskeminin gösterilmesi angina yoklu unda dahi koroner revaskülarizasyona götürür. 34 8ekil 7 Benzer olarak koroner arter hastal progresyonunun yava lat lmas bu durum antitrombotik, lipid dü ürücü tedavi, sigaran n b rak lmas , iskemi, KKY klinik semptomlar n n tedavisinde önemlidir.Konjestif kalp yetmezlikli hastalar n tedavisinde ikinci temel klavuz tedavi ba lang c nda tan mlanmas d r. Semptomlar hastal hastal n evresinin do ru olarak n erken döneminde tedaviye klavuzluk etmesi için kullan lmamal d r. Ejeksiyon fraksiyon ölçümleri ve takibi hastal k hakk nda bilgi vermektedir. Asemptomatik, sol ventrikül sistolik disfonksiyonlu hastalarda ani kardiak ölümün önlenmesi önemlidir. Ciddi konjestif kalp yetmezli i olan hastalarda üçüncü önemli prensip hasta bak m n n s k olmas na dayan r. Burada hasta s k ziyaret edilir evde monitorizasyon yap labilir. Diet,günlük aktivite düzeyi, günlük kilo durumu, ald ç kard s v miktar , ilaçlar n dozlar n n ayarlanmas , yan etkilerinin de erlendirilmesini gerektirir. Semptomatik sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda betabloker tedavi dozunun ba ar l olarak ba lama, yava yava doz artt r lmas gerekir. Uygun tedaviyi planlamak için do ru klinik tan ve ilgili fizyopatolojinin anla lm 8ekil 8 35 olmas gereklidir. Kronik Kalp Yetersizlikli Hastalar#n Tedavisinde Kullan#lan laçlar • Tiyazidler • Loop diüretikleri • Potasyum tutucu ajanlar • Renin-anjiyotens n-aldosteronsistem inhibitörleri: ACE inhibitörleri AT reseptör blokerleri Aldosteron antagonistleri • Beta adrenerjik reseptör blokerleri Kardiyoselektif beta blokerler • Nonselektif beta blokerler • Dijital glikozidleri • Direkt vazodilatatörler 1norganik nitratlar • Hidralazin • Kalsiyum kanal blokerleri • Vazodilatatör prostaglandinler 36 • Natriüretik peptidler • Nörohormonal inhitörler • 1ntravenöz pozitif inotropik ajanlar : Dobutamin Fosfodiesteraz inhibitörleri Levosimendan • Sitokin inhibtörleri Endotelin antagonistleri • TNF-alfa inhibitörleri • Destek tedavi Antitrombotik ajanlar ACE (Angiotensin Converting Enzim) nhibitörleri: Kronik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u, kalp yetmezli i sendromunun ilerlemesinde nörohumoral aktivasyonun önemli rolü vard r. Ba lang çtaki sempatik tonus art ve parasempatik tonusta azalmadan sonra reninanjiotensin sistemi aktive olur. Böbreklerden sal nan renin ile kanda dola an anjiotensinojen inaktif anjiotensine o da damar çeperlerinde yayg n olarak bulunan bir dönü türürcü enzim ile hayli aktif olan anjiotensin 2’ye dönü türülür. Anjitensin 2, sürrenallerden sodyum tutulumuna yol açan aldosteron sal n m na ve belirgin arteriyolar konstriksiyona ve periferik direnç art na neden olur. Her iki olay da ventrikül preload (dolu bas nc ) ve afterload (sistolik bas nç) art rarak KKY tablosuna katk da bulunurlar. Bunlar yan nda anjiotensin 2 bir büyüme faktörü olarak etki edip miyokardiyal hipertrofi ve fibroza katk da bulunur. Ayn zamanda apoptozisi art rarak miyosit kayb na da yol açabilir (23). Asemptomatik Sol Ventriküler Disfonksiyonda ACE nhibitörleri: 37 Dökümante sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalar uzun süreli ACE inhibitörleri tedavisinden faydalan r. Veriler ACE SOLVD, SAVE ve TRACE çal malar nda asemptomatik olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda semptomatik kalp yetmezli i ve kalp yetmezli i için hastaneye yat oranlar n n daha az oldu u gösterilmi tir (24) . Semptomatik Kalp Yetmezli!inde ACE nhibitörleri: Sol ventriküler disfonksiyona ba l semptomatik kalp yetmezli i olan bütün hastalar ACE inhibitörü kullanmal d r. ACE inhibisyonu sa kal m belirgin olarak uzat r, orta ve yat iddetli kalp yetmezli i ve sol ventrikül azalt r. S v retansiyonu olmad sistolik disfonksiyonunda hastaneye nda ilk olarak ACE inhibitörleri verilmelidir. Sol ventriküler disfonksiyon ve / veya kalp yetmezli i olan 12763 hasta ile toplam 5 kontrollü çal man n (üçünde miyokard infarktüsünden hemen sonra) meta-analizinde ACE inhibitörlerinin mortaliteyi, kalp yetmezli i ve re-enfarktüs için hastaneye ba vuruyu ya , cinsiyet, ba lang çta diüretik, aspirin veya beta bloker kullan m ndan ba ms z olarak anlaml derecede azaltt gösterilmi tir (25). ACE inhibitörleri uzun süreli mortalite ve morbiditeyi azaltmak için e er tolere edilirse geni çal malarda kullan lan hedef dozlara kadar yükseltilmelidir. ACE inhibitörleri semptomatik düzelmeye göre titre edilmemelidir (26). Normotansif hastalarda sistolik ve diyastolik bas nçlarda de i iklik ve serum kreatinindeki art bas nc küçüktür. Orta dereceli böbrek yetmezli i ve görece olarak dü ük kan ( 90 mmHg’a kadar dü ük sistolik kan bas nc ) ACE tedavisi için kontrendikasyon de ildir. Siddetli kalp yetmezli i olan hastalarda ba lang ç kreatininden ba ms z olarak kreatinin seviyesi %10-15 artabilir. Bu hastalar n ço unda kreatinin seviyesi sabit kal r ya da tedavi öncesi de erlere göre azal r. Kreatinin seviyesinin 38 yüksek oldu u hastalar aras nda mortalitenin daha yüksek oldu una ve bu hastalar n özellikle ACE inhibitörleri tedavisinden fayda gördü üne dikkat edilmelidir. Hipotansiyon ve böbrek disfonksiyonu riski iddetli kalp yetmezli i olanlarda, yüksek doz diüretiklerle tedavi edilenlerde, ya l hastalarda ve böbrek disfonksiyonu ya da hiponatremisi olanlarda artar. Buna ek olarak serum potasyum seviyesindeki de i iklikler genellikle küçüktür (0.2 mg/dl). Hafif hiperkalemi ACE inhibitörlerinin kullan m için kontrendikasyon de ildir. Ancak serum potasyum seviyesinin > 5.5 mg/dl olmas kontrendikasyondur. E er potasyum tutucu diüretikler do ru potasyum seviyesinde reçete edilmi ise ACE inhibitör tedavisi ba land s rada sonland r lmal d r. ACE inhibitörlerinin ba lanmas için mutlak kontrendikasyonlar bilateral renal arter stenozu ve ACE inhibitör tedavisi öncesinde anjioödem ve anüri saptanan hastalard r . Siddetli öksürük ACE inhibitörlerinin kesilmesine neden olabilir. ACE inhibitör tedavisi s ras nda öksürü ü bast rmak için sodyum kromoglikat kullan labilir(27). ACE inhibitörlerinin kalp yetmezli indeki etkileri hedef dozlarda gösterilmi tir ve bunlar genellikle klinik uygulamadan yüksektir. Dahas ATLAS çal mas nda kalp yetmezli i için hastaneye yat olarak gösterilen morbidite daha yüksek dozda dü ük dozlara göre daha azd r. ACE inhibitörleri her zaman dü ük dozda ba lanmal ve hedef doza titre edilmelidir. Diüretikler: Diüretiklerin sa kal m üzerine etkileri kontrollü, randomize çal malarda ara t r lmam olmas na ra men s v retansiyonu oldu unda ya da pulmoner konjesyon, periferik ödem geli ti inde bu ajanlar n kullan m gereklidir. Diüretiklerin kullan m dispnede h zl düzelme ve egzersiz tolerans nda h zl düzelme ile sonuçlan r (29). Diüretikler mümkün oldu unca ACE inhibitörleri ile kombinasyonda kullan lmal d r (30). 39 Hafif kalp yetmezli i tiazid diüretiklerle tedavi edilebilir ama kalp yetmezli i artt kça loop diüretikler genellikle gerekli olur. E benzer art dozunda art dozlarda bütün loop diüretikleri idrar ç k nda sa lar. Siddetli kalp yetmezli i olan hastalar genellikle loop diüretiklerinin gerektirir. Bu, böbrek fonksiyonlar n n kötüle mesi ya da furosemidin gastrointestinal emiliminin azalmas nedeniyle olabilir. 1ntravenöz ilaç uygulamas ve özellikle sürekli intravenöz infüzyon diüretik direncinin geli mesine neden olabilir. Glomerüler filtrasyon h z 30 ml/dak ’n n alt na dü tü ünde tiazid diüretikler daha az etkilidir, bu duruma kalp yetmezli i olan ya l hastalarda s k rastlan r. 1leri evre kalp yetmezli inde tiazidler loop diüretikler ile sinerjik etki gösterebilir ve kombinasyonda kullan labilir. Bu kombinasyonun etkisi loop diüretiklerin dozunun artmas yla olu an etkinlik ve yan etkiler aç s ndan de erlendirildi inde daha üstündür (31). Potayum tutucu diüretikler: Kalp yetmezli i için diüretik kullanan hastalar n ço u bir ACE inhibitörü ile de tedavi edilecektir. Yak n zamana kadar potasyum tutucu diüretikler ile ACE inhibitörleri potansiyel olarak tehlikeli görülmekteydi. Kontrollü çal malarda loop diüretikler ve ACE inhibisyonuna yan t vermeyen hastalarda 50-200 mg gibi diürez ve natriüreze neden olan dozlarda spironolakton uygulamas n n hiperkalemiye neden olmadan h zl kilo kayb na yol açt gösterilmi tir. Ancak triamteren, amilorid gibi güncel potasyum koruyucu diüretikler ve görece olarak yüksek dozlarda spironalakton sadece uygun ACE inhibitör tedavisine ra men sürekli diüretik ile tetiklenen hipokalemi varsa ya da ACE inhibisyonu ve dü ük doz spironalaktona ra men iddetli kalp yetmezli inde dü ünülmelidir. ACE inhibisyon tedavisine ve anjiotensin reseptör blokerleri ile replasman na intolerans olmas da benzer k s tlamalar ile ilgilidir. Oral potasyum takviyeleri diüretik tedavisi s ras nda vücut potasyum depolar n sürdürmede daha az 40 etkildir. Genel olarak bütün potasyum koruyucu diüretiklerin kullan m serum kreatinin ve potasyumunun tekrarlayan ölçümleri ile izlenmelidir. Bu konudaki pratik yakla m, tedavi ba land ktan sonra her 5-7 günde bir serum kreatinin ve potasyum seviyelerinin de erler stabil oluncaya kadar ölçülmesidir. Bundan sonra her 3-6 ayda bir yap labilir (32). Aldosteron reseptör antagonistleri – spironolakton Aldosteron antagonizmi ileri evre kalp yetmezli inde (NYHA 3-4) önerilmektedir. ACE inhibisyonu ve diüretiklere ek olarak morbititeyi azaltmaktad r(33). Spironolakton yüksek dozlarda diüretik ajan olarak geli tirilmi patofizyolojisinde önemli rol oynad olmas na ra men kalp yetmezli inin anla lm t r. Vasküler ve pulmoner fibrozisi, potasyum ve magnezyum tükenmesini, sempatik aktivasyonu, parasempatik inhibisyonu ve baroreseptör disfonksiyonunu engeller. ACE inhibitörleri dola an aldosteron seviyesini yetersiz düzeyde bask lar (34). Spironolaktonun uygulanmas# ve dozaj#: 1. ACE inhibitörü / diüretik kullan m na ra men iddetli kalp yetmezli i olan hastalarda dü ünülür. 2. Serum potasyumu (< 5.0 mg/dl) ve kreatinini kontrol edin. 3. Günlük 25 mg spironolakton ekleyin. 4. 4-6 gün sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin. 5. E er herhangi bir zamanda serum potasyumu 5-5.5 mg/dl aras nda ise dozu %50 azalt n. E er serum potasyumu >5.5 mg ise sonland r n. 6. E er bir ay sonra semptomlar devam ediyorsa ve normokalemi varsa dozu günlük 50 mg artt r n. Bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin. Anjiotensin 2 reseptör antagonistleri: 41 Anjiotensin 2 resptör antagonistleri (ARB) semptomatik tedavi için ACE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda dü ünülebilir. ACE inhibisyonlar ile kombinasyonda ARB’ler kalp yetmezli i semptomlar n düzeltebilir ve kalp yetmezli inin kötüle mesinde hastaneye yat azalt r. Yan etkiler ve özellikle öksürük ACE inhibitörlerinden belirgin olarak daha azd r. Böbrek fonksiyonlar n n takibi ACE inhibitörlerinde oldu u kadar ARB’lerde de esast r (35). Kardiyak Glikozidler: Kardiyak glikozidler atrial fibrilasyon ve sol ventriküler disfonksiyona ba l olan ya da olmayan herhangi bir derecedeki semptomatik kalp yetmezli inde ventriküler h z yava latmak amac yla ve böylece fonksiyon ve semptomlar düzeltmek için endikedir (36). Sinüs ritminde, ACE inhibitör ve diüretik tedavisine ra men sol ventriküler sistolik disfonksiyona ba l persistan kalp yetmezli i semptomlar olan hastalar n klinik durumlar n iyile tirmek için digoksin önerilir (37).Digoksin ve dijitoksin en yayg n kullan lan kardiyak glikozidlerdir. Farmokodinamik etkileri ayn d r ancak farmokokinetik profilleri farkl d r. Digoksinin eliminasyonu renaldir. Buna kar l k dijitoksin karaci erde metabolize edilir ve böbrek fonksiyonlar na daha az ba ml d r, renal disfonksiyonlu ya l hastalarda potansiyel olarak faydal d r (37). Kalp yetmezli inde digoksin için endikasyon ve birincil fayda semptomlar azaltmak ve klinik durumu iyile tirmek ve böylece sa kal ma etki etmeden kalp yetmezli i için hastaneye yat riskini azaltmakt r (37). Kardiyak glikozidlerin kullan m n n kontrendikasyonu bradikardi, ikinci ya da üçüncü derece AV blok, hasta sinüs sendromu, Wolff-Parkinson-White sendromu, hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati, hipokalemi ve hiperkalsemidir(38). Digoksin: Serum kreatinin seviyesi normal s n rlarda ise (ya l larda 0.625- 1.25 mg, nadiren 2,5 mg) günlük ola an digoksin dozu 0.25-0.375 mg’d r. Kronik durumlar n 42 tedavisin de yükleme dozu gerekli de ildir. Tedaviye 2 gün içinde günde iki kez 0.25 mg ile ba lanabilir. Renal fonksiyon ve plazma potasyumu tedaviye ba lamadan önce mutlaka ölçülmelidir. Kalp yetmezli inde günlük uygun dozlar uygun ekilde azalt lmal d r (38). Hidralazin- zosorbid Dinitrat: Vazodilatatör ajanlar kalp yetmezli inin tedavisinde ek terapi olarak kullan labilir. Yüksek doz hidralazin (300 mg kadar) ACE inhibisyonu olmadan yüksek doz izosorbid dinitrat ile kombinasyonun (160 mg’a kadar) mortaliteye baz olumlu etkileri olabilir, ama kalp yetmezli i için hastaneye yat a etkisi yoktur. Bu dozlarda egzersiz performans n enapril ile olandan daha fazla art r r. Mevcut tedaviye ek olarak tek ba na nitratlar veya hidralazin kullan lmas n n kan tlanm faydas oldu una dair kan t yoktur. Nitratlar e zamanl angina veya akut dispnenin rahatlamas nda kullan labilir. S k dozajda (her 4-6 saatte) nitratlara kar hemodinamik tolerans (ta iflaksi) erken geli ebilir. Aral klar 8-12 saat oldu unda ya da ACE inhibitörleri veya hidralazin kombinasyonunda daha azd r (38). Alfa Adrenerjik Blokaj Yapan laçlar Kalp yetmezli inde alfa adrenerjik ilaçlar n kullan m n destekleyen kan t yoktur. (39-40). Kalsiyum Antagonistleri Genel olarak sistolik disfonksiyona ba l kalp yetmezli inde kalsiyum antogonistleri önerilmez. Diltiazem ve verapamil tipi kalsiyum antogonistleri sistolik disfonksiyona ba l kalp yetmezli inde önerilmez ve beta blokerler ile kombinasyonu kontrendikedir. ACE inhibitörleri ve diüretikleri içeren ba lang ç tedavisine ek olarak yeni kalsiyum antogonistlerinin (felodipin, amlodipin) kullan lmas sa kal m üzerinde plasebodan daha iyi etki göstermez. Felodipin ve amlodipin ile uzun süreli güvenlik verileri sa kal ma 43 nötral etki gösterir, e zamanl arteriyel hipertansiyon veya anginada ek tedavi olarak dü ünülebilir (39-40) Pozitif notropik Ajanlar: 1notropik ajanlar yayg n olarak kalp yetmezli i epizodlar n n iddetini s n rlamada ya da terminal evre kalp yetmezli inde kalp transplantasyonu için köprü olarak kullan lmaktad r. Ancak tedavi ile ili kili komplikasyonlar olabilir ve bunlar n prognoza etkisi henüz tam olarak bilinmemektedir. Oral inotropik ajanlar ile tekrarlayan ya da uzun süreli tedavi mortaliteyi art r r. Güncel olarak kalp yetmezli i tedavisinde dopaminerjik ajanlar önermek için mevcut veriler yetersizdir. 1ntravenöz inotropik ajanlar kötüle en kalp yetmezli inin iddetli epizodlar n n hemodinamik bozukluklar n düzeltmede kullan lmaktad r. Bu nedenle en s k kullan lan ajan dobutamindir. Dobutaminin kullan m ile ili kili problemler ta iflaksi, kalp h z nda art ve genellikle yetersiz vazodilatatör etkidir. Benzer problemler di er cAMP ba ml inotroplarda da mevcuttur, örne in amrinon, milniron veya enoksimon gibi fosfodiesteraz inhibitörleri (40). Dopaminerjik Ajanlar: Güncel olarak oral dopamin analoglar n n kalp yetmezli i tedavisinde önerilmesi için mevcut veriler yetersizdir. Kötüle en kalp yetmezli inin hemodinamik bozukluklar n n k sa süreli düzeltilmesi için iddetli ataklar n n intravenöz kullan lmaktad r. Dü ük dozlarda (3-5 µg/kg/ dak) böbrek kan ak m n dopamin art rabilir. Kullan m prospektif kontrollü çal malarda ara t r lmam t r ve progresyona etkisi iyi ortaya konmam t r (41). Antitrombotik Ajanlar: Antitrombotik tedavinin kalp yetmezli i olan hastalarda atriyal fibrilasyondan ba ka antikoagülasyonun kesin olarak endike oldu u vasküler olaylar veya ölüm riskini 44 modifiye etti ini gösteren az kan t vard r. Atriyal fibrilasyonu olan kalp yetmezli i hastalar nda oral antikoagülanlar inme riskini azalt r. Ancak sinüs ritmi olan hastalarda daha önce vasküler olay geçirmi antitrombotik tedavinin kullan m n ya da intra-kardiyak trombüs kan tlar olsa bile destekleyen kan tlar eksiktir. Sol ventriküler trombüslü hastalarda tromboembolik olaylar riskinin artt n destekleyen kan tlar azd r. Kalp yetmezli i akut dekompansasyonu olan pek çok hastada hastaneye yat ve yatak istirahati gereklidir. Böyle hastalar ile yap lan randomize kontrollü çal malar dü ük moleküllü heparinlerin yüksek dozlarda kullan ld nda derin venöz tromboz riskini azaltabilece ini dü ündürmektedir. Ba ka ülkelerde yürütülen çal malarda mortalitede azalma e ilimi görülmesine ra men (pulmoner embolizmin olas prezentasyonu) pulmoner embolizm riskinde azalma gösterilememi tir. Fraksiyone olmayan heparinlerin kullan m n destekleyen kan tlar ve heparinler aras nda kar la t rmal çal malar yoktur. Kalp yetmezli i olan ve yatak istirahatindeki hastalar dü ük moleküler a rl kl heparinleri kullanmal d r (41). Beta Bloker laçlar: Beta-Bloker Ajanlar#n Kalp Yetmezli!indeki Etki Mekanizmas#: Kronik kalp yetmezli inde artan kardiyak adrenerjik etki myokard rezervinin tükenmesine ve kalp yetmezli inin karakteristik özelli i olan sol ventrikül (LV) disfonksiyonuna yol açar. 1nsan kalp yetmezli inde kronik olarak artm olan adrenerjik aktivitenin iki istenmeyen etkisi vard r; uyar iletiminde desensitizasyon ve kardiyak miyositler üzerinde istenmeyen biyolojik etkiler (42-45). Uzam 45 kardiyak adrenerjik aktivasyonun birinci tip zararl etkisi W adrenerjik uyar iletiminin desensitize olmas d r. Bu kronik yetmezlik bulunan insan kalbinde kronik adrenerjik uyar n n tespit edilen ilk istenmeyen etkisidir. Uyar iletimindeki azalman n klinik sonuçlar kalp yetmezli inin klinik semptomlar n tan mlamaya yarayan myokard rezervinde azalma ve maksimum egzersiz cevab ndaki bozulmalar gibi de i ikliklerdir (46,47). Kronik olarak artm kardiyak adrenerjik uyar m n zararl etkilerinin görülmesinin ikinci nedenide kardiyak myositler üzerindeki istenmeyen etkisidir. Bu etkinin klinik sonlan m ilerleyici LV (sol ventrikül) disfonksiyonudur. Yetmezlik bulunan kalp üzerindeki uzun süreli W adrenerjik uyar n n ilerleyici LV disfonksiyonuna yol açmas , norepinefrinin yüksek orandaki sempatik etkinli inin insan myokard fonksiyonu üzerine olan etkisi ve kronik kalp yetmezli inde W adrenerjik blokerlerin LV fonksiyonunu düzeltmesiyle kan tlanm t r (45,48,49). Genel olarak LV fonksiyonundaki bu düzelme kardiyak myositler üzerindeki zamana ba ml biyolojik etki ile sa lanmaktad r çünkü, W bloker ajanlar n akut uygulanmas n n farmakolojik etkisi kontraktilitenin azalmas d r. W – blokaj n n intrensek sistolik fonksiyon üzerindeki paradoksal ama uzun dönemde yararl etkisinin k smen geri dönü ümlü, adrenerjik uyar ml istenmeyen myokard sürecine, gen ekspresyonuna ba l oldu u dü ünülmektedir (45, 50-52). Pozitif inotropik cevap ve advers biyolojik etki için ba lanan insan ventrikül miyokard W adrenerjik reseptörleri söz konusu oldu unda kardiyak miyositler iki major alt tipe sahiptir; W1 ve W2. Yetmezlik bulunmayan ya da genç ya taki bir ventriküler miyokard % 75 – 80 W1 ve % 20 – 25 W2 reseptöre sahipken, yetmezlik bulunan ya da ya l bir miyokard % 30-40 W2 ve %60 – 70 W1 reseptöre sahiptir (53,54). Yeta adrenerjik reseptörlerle kar la t r ld nda, Z1- adrenerjik reseptörler ve anjiotensin II AT1 reseptörleri insan kalbinde dü ük yo unluktad r ve yaln zca ventriküler 46 miyokarddaki marjinal kontraktilite art lar n kontrol ederler. Ancak her iki reseptör yolu hem modellerde hem de insan kalbinde güçlü bir büyümeyi uyar c d r (55,56). Kronik sistolik yetmezlikten etkilenen tüm ventriküllerde W1 reseptörleri azal r. Yani, radioligand ba lanma yöntemi ile tespit edilen reseptör protein miktar , hücre yüzey membran dahil olmak üzere, tüm hücresel kompartmanlarda azalm t r. Bu, W adrenerjik yolda en s k görülen anomalidir ve kalp yetmezli inin ciddiyetine ve kalp kas hastal n n cinsine ba ml olarak de i ir. Yetmezlik geli en ventrikülde ikinci W reseptör anomalisi W2 reseptörünün ba lanamamas d r (57-59). Rapor edilen üçüncü bir W reseptör anomalisi sadece iskemik kardiomiyopatide görülen ve hafif derecede down regülasyonun da görüldü ü W1 adrenerjik reseptörün ba lanmamas d r. 1nsan kalp yetmezli inde dördüncü ve en son rapor edilen reseptör ba lant l anomalisi W adrenerjik reseptör kinaz upregülasyonu ve bunun yol açt hem W1 hem de W2 reseptör fosforilasyonudur. Bu olay reseptörün ba lanamamas nda rol oynar. Bu enzim agonist aktivitesi ile W adrenerjik reseptör ba lanmas ve G proteininin W ve [ subünitelerine ba lanmas ile membran ile ili kili hale gelir (60-63). Sonuncu, özellikle bas nç alt ndaki miyokardda oldukça önemli bir anomali adenil siklaz enziminin fonksiyon (ve belki de) miktar nda ki downregülasyondur. Orta derecedeki de i iklik a r primer pulmoner hipertansiyon sonucu bas nç alt nda kalan sa ventrikülde, hafif de i iklikler ise orta derecede pulmoner hipertansiyon ve idiyopatik dilate kardiomiyopati sa ventrikülde olu ur. Dahas bas nç yüklenmesi alt ndaki köpek miyokardiyumunda adenil siklaz n downregülasyonu hipertrofiden yetmezli e geçi esnas nda olu ur. Yani, adenil siklaz fonksiyon ya da miktar ndaki azalma bas nç yüklenmesi sonucu geli en kalp yetmezli inin bir indikatörüdür (58,60,64). 47 Kronik Yetmezlik Bulunan nsan Kalbinde I Adrenerjik Reseptör Bloker Ajanlar#n Etkileri: Bir çal mada ve yay nda belirtildi i üzere, W bloker ajanlar tedavinin süresine ba l olarak 2 ayr etkiye sahiptir. Akut uygulamada W bloker ajanlar adrenerjik olarak kontrol edilen inotropik ve kronotropik etkilerin çekilmesine sekonder olarak ortaya ç kan farmakolojik etki ile miyokard fonksiyonlar n bask larlar. Tersine, uzun süreli uygulamalarda (>1 ay) primer veya sekonder dilate kardiyomiyopatik insanlarda miyokard fonksiyonlar ndaki bozulmay ve yeniden yap lanmay engellerler. 1ntrensik sistolik fonksiyon üzerindeki “biyolojik” etki ile miyokard fonksiyonunu iyile tirir, yeniden yap lanmay (remodeling) düzeltir (yani, hipertrofiyi geriletir ve ventrikül geometrisi düzelir). Ek olarak, baz W bloker ajanlar W adrenerjik sinyal iletimindeki anomalileri düzeltir (45,50,51,53, 65-69). jenerasyon ajanlar W2 reseptör blokaj ve atipik reseptör modulator etkileri nedeniyle daha belirgin anti adrenerjik etki göstrirler. Yaln zca W2 reseptör blokaj ile kardiyak koruyucu etki göstermezler bunun yan nda presinaptik W2 blokaj yoluyla kardiyak (carvedilol ve bucindolol) ve sistemik ( bucindolol) adrenerjik aktiviteyi azalt rlar (69-71). çal malarda mortalitede aç kça bir azalma sa lad gösterilmi olan tek -blokerdir. Di er -blokerlerle kar la t r ld nda, karvedilolün kalp yetmezli inde ek olarak avantajl etkilerinin oldu u ve kalp yetmezli inin rutin tedavisinin bir bölümü olarak dü ünülmesi gerekti i ileri sürülmektedir. Yak n zamanda -bloker ajanlar n etkilerine dair, geni randomize çal malar bildirilmi tir. Beta-bloker karvedilol ile yürütülen sadece bir çal ma, mortalitede aç kça bir azalma göstermi tir; fakat etki geni tir. Bu derleme, 48 karvedilolün kalp yetmezli inde reçetelenmesine dair kan tlar ve bunun, beta-bloker s n f bir etki oldu una dair tart mal kan tlar incelemektedir (72,73). Kalp Yetmezli!i Progresyonun Engellenmesi ve Ya8am Süresinin Uzat#lmas#: Son 20 y lda konjestif kalp yetmezli i tedavisindeki en önemli ilerleme sol ventrikül disfonksiyonu ve dilatasyonunun, remodeling süreciyle ilerlemesini engelleyen ilaçlar n bulunmas yla gerçekle mi tir. Anjiyotensin II, aldosteron, katekolaminler, endotelin ve proinflamatuar sitokinlerin kanda anormal seviyelerde dola mas n n miyokard kayb n ve disfonksiyonunu ve intertisiyel fibrozisi art rd bilinmektedir. Bunun sonucunda ise progresif sol ventriküler dilatasyon, patolojik hipertrofi ve ileri sistolik ve diyastolik disfonksiyon meydana gelmektedir. Reninanjiyotensin- aldosteron sistemi inhibitörleri, beta blokerler ve fibrozisi engelleyen ilaçlar bu kötü yönlü remodelingi engelleyerek daha ileri bozulma ve ventriküler disfonksiyonun önüne geçmektedir. ACE inhibitörleri, Beta blokerler (metoprolol, carvedilol, bisoprolol) ve spironolakton ile ya am süresinde art kan tlanm t r. Ancak konjestif kalp yetersizli inde mortalitenin %40-50 oran nda sebebi ani kardiyak ölümdür. Ani ölümün ventriküler fibrilasyon nedeniyle olu tu u dü ünülse de miyokard infarktüsü, sinüs nod ve ileti anomalilerine veya hemodinamik anomalilere yan ta ba l bradiaritmiler de ani ölüm sebebi olabilir. Beta blokerler bu mekanizmalar etkileyerek ani ölüm insidans n %40-50 oran nda azaltmaktad r. Antiaritmik ilaçlar proaritmojenik etkileri nedeniyle etkili bir tedavi seçene i olamamaktad r. Seçilmi hasta gruplar nda koroner revaskülarizasyon, intrakardiyak defibrilatörler, biventriküler pacing, kalp transplantasyonu ile sürvi art r labilmektedir. 49 N-TERM NAL PRO BNP 1lk kez bulunu u y llar öncesine dayanan, ancak kardiyolojik olarak önemi son zamanlarda anla lan Pro-BNP günümüzde kalp yetmezli inin ön tan s için anlaml bulunmaktad r. Bu testin, özellikle risk grubunda yer alan bireylere yapt r lmas halinde erken tan y kolayla t rabilece i dü ünülmektedir. Vücutta etki gösteren aktif hormon BNP’dir.Fakat BNP’nin çok k#sa sürede kandan kaybolmas# nedeniyle günün her saatinde e8it miktarda salg#lanan ve daha güvenilir sonuç veren NT-ProBNP ölçümü tercih edilmektedir. Natriüretik Peptidlerin Klinik Özellikleri Natriüretik peptidler son zamanlarda tan mlanm olmalar na kar n potansiyel klinik öneme sahiptirler. Klinik çal malarda BNP ve NT-proBNP ölçümleri aras nda çok az bir fark oldu u gözlenmi tir. Bu iki molekül aras ndaki as l fark stabiliteleridir. NT-proBNP daha stabil özelliklere sahiptir. Avrupa’da kardiyak yetmezlik tek ba na en önemli sa l k sorunu olarak görülmektedir. Avrupa Kardiyoloji Toplulu u [European Cardiac Society (ECS)]’nun de erlendirmelerine göre popülasyonun prevalans % 0.2-4 aras ndad r. ECS’nin incelemesi sonucunda Avrupa’n n çe itli bölgelerine da lm 10 milyona yak n kalp yetmezli i vakas tespit edilmi tir. Mortalite ve morbiditenin yüksek olmas nedeniyle burada do ru tan önemlidir. Süpheli kalp yetmezli inin klinik de erlendirmesi %33 ile 55 aras bir sensiviteye sahiptir. EKG ve gö üs grafisinin tan sal sensivitesi ise %55-65 aras ndad r. BNP/NTProBNP ölçümü ikincil tan sal süreçte yap labilir. EKG, Kardiyak MR gibi yöntemlerin kolayl kla uygulanamad hastalarda, h zl sonuç vermesi nedeniyle, hekimlerimize daha rahat tan sal de erlendirme yapabilme olana n 50 vermektedir. Kardiyoloji kliniklerine ba vuran hastalar n ba lang ç de erlendirmesinde de rahatl kla kullan labilir. Bunun yan nda risk grubundaki bireylerin düzenli kontrollerinde de önemli bir de erlendirme unsuru olabilir. Bebeklerde yap lan bir çal mada akut koroner kalp yetmezli i olan bebeklerin plazma N-BNP düzeylerinin sa l kl kontrol grubundakiler ile kar la t r ld nda anlaml oranda yüksek oldu u gözlenmi tir Natriüretik peptidler halka ekilli vazoaktif hormonlar ailesinden olup, yüksek ard k homoloji gösterirler. Natriüretik Peptidlerin Yap8s8 ( ekil 9) Dört Natriüretik Peptid tan mlanm BNP TranskripsiyonveTranslasyon(9ekil10 ve A-D olarak adland r lm t r.Ticariolarak Kemilüminesans ve 1mmünoassay yöntemleriyle geli tirilen Tip B (B type NP veya Brain Natriuretic Peptid) dir. BNP, ilk olarak kalp duvar ndaki kaslardan hücre içine büyük bir molekül olarak salg lan r.Hücre içinde bu büyükmolekül ikiye parçalan r. Parçalardan biri Pro-BNP’dir. Kalp gerildi i zaman kashücresindeki Pro-BNP kana verilir. Sonuçta, NT-Pro-BNP ve BNP olarak yine iki farkl yap ya ayr l r. Miyosit içinde sentez edilen preproBNP, 134 aminoasitten olu ur. ProBNP olu turmak üzere 26 aminoasitlik bir sinyal peptidi ayr l r. BNP 108 aminoasitlik bir prohormon olarak sentezlenir ve daha sonra BNP ve biyolojik aktivitesi olmayan N-terminal 51 proBNP(NT-proBNP)’ye parçalanmaktad r.NT-proBNP’nin i levi kesin olarak bilinmemektedir. Brain natriüretik peptidin sentezi genomik kontrol ile olmaktad r. Sentez için en önemli uyaran, bas nç ve volüm yükünün olu turdu u miyosit gerilimidir . Uyar geldi inde h zl dönü ümlü TATTTAT(T= timin, A= adenin nükleotidi) nükleik asit dizilimine sahip olan gen sayesinde BNP, bas nç ve volüm yüküyle orant l olarak patlamalar eklinde sentezlenir (74). Bu nedenle BNP’nin plazma düzeyinin artmas için belli bir süre gerekmektedir. Ayr ca kalp h z nda art , glukokortikoidler, tiroid hormonlar, endotelin 1 ve anjiyotensin-II de BNP sentezini uyarabilmektedir. Brain natriüretik peptid parçalanmaya ANP den daha dayan kl olup, plazma yar ömrü de daha uzundur(yakla k 18-22 dk.)(75).Vücutta etki gösteren aktif hormon BNP’dir. BNP,ilk kez domuz beyninden izole edilmi ve bir nörotransmiter olarak tan mlanm t r. Bu nedenle orijinal ad Brain Natriüretik Peptid’dir. Ancak, kalp ventriküllerinde yo un olarak bulunmas nedeniyle, güncel ad B Tip Natri-Üretik Peptid’dir. Ana kaynak olan ventriküllerde küçük bir miktar depolanmaktad r. Ventriküler gerilimin derecesine ba l bir yan t olarak, direkt üretilir. Bu nedenle ventriküler dilatasyonun bir göstergesi olarak kabul edilir. BNP düzeyinin ventrikül duvar n n gerilimine göre de i en aktif düzenlenmesi nedeniyle ProBNP’nin mRNA’s stabil(unstable’d r.)de ildir. Transkripsiyonun ba lang ç ürünü önder bir diziyi içerir. Bu dizi ProBNP üretmek üzere bölünür.ProBNP de sekresyon s ras nda ya da sonras nda bölünerek NTproBNP ve BNP’i olu turur.1ki adet Natriüretik Peptid Reseptörü [A (NPR-A) ve -B (NPR-B)] vard r. Bunlar n biri ekstrasellüler ba lanma noktas olan transmembran bölgesi ile bir Guanil Siklaz ve bir de Protein Kinaz benzeri ba lanma noktas na sahip intrasellüler bölgeleri vard r. Bütün halindeki zincirin reseptör ba lanmas için yap s esansiyeldir. Reseptör ba lamas ikincil haberci olarak Guanozin Monofosfat 52 (GMP)’ n üretilmesi ile sonuçlan r. Normal ko ullar alt nda BNP’nin yar ömrü 20 dakika, NTproBNP’nin yar ömrü ise 60 dakikad r. BNP üçüncü bir reseptöre ba lan r. NPR-C adl reseptör BNP’ye ba lan r ve endositoz ve lizozomal degredasyon sürecini ba lat r. Zincir yap s vasküler sistemde ve böbreklerde inaktif halde bulunan, membran ba l bir NPR-C adl reseptör BNP’ye ba lan r ve endositoz ve lizozomal degredasyon sürecini ba lat r. Zincir yap s vasküler sistemde ve böbreklerde inaktif halde bulunan, membran ba l bir endopeptidaz taraf ndan bölünür. BNP Fizyolojik Etkileri: Natriüretik peptidler NPR A ve NPR B ad verilen hücre yüzey reseptörlerine ba lan p cGMP’yi ikincil mesajc olarak kullanarak biyolojik etkilerini meydana getirirler. BNP ve ANP daha çok NPR A’ya ba lan rken CNP NPR B’ye ba lan r (76). NPR C ise BNP ve ANP için bir y k m (klirens) reseptörüdür (77). Dola mdaki natriüretik peptidlerse vasküler hücreler ve renal tübüler hücrelerde bulunan nötral endopeptidaz (NEP) ile inaktive edilirler. Peptidlerin N terminal pro halleri nötral endopeptidazlara direçlidir ve renal at l m yoluyla temizlenirler (78,79). Biyolojik etkileri ise öyledir: Böbrekte glomerüler filtrasyonu artt r p, sodyum geri emilimini azaltarak diürez ve natriüreze sebep olurlar (80). Natriüretik peptidler damar duvar ndaki düz kaslar gev eterek arter ve venlerde dilatasyona sebep olarak kan bas nc ve ventriküler ön yükü azalt rlar (81,82). Merkezi ve periferik sempatoinhibitör etkileri vard r ve kardiyak sempatik aktivite blokaj ile kardiyak dolum bas nc n azalt rlar (83,84). Renin, anjiotensin, aldesteron sistemini inhibe ederler (85,86). BNP’nin miyokard üzerindeki do rudan gev etici etkisinin yan nda kardiyak ve vasküler dokularda antiproliferatif ve antifibrotik etkileri de mevcuttur (87,88). BNP a r salg layan transgenik fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyonlar 53 gözlenmi tir. BNP üretimi tamamen durdurulmu fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmi ancak hipertansiyon geli memi tir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayr bir BNP reseptörü oldu u spekülasyonlar n do urmu tur. Kalp Yetmezli!inde BNP : Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farkl olarak BNP’nin ana kayna ventriküllerdir. Bu da BNP’yi ventrikül bozukluklar n n belirleyicisi olarak di er natriüretik peptidlere göre daha duyarl ve özgül k lmaktad r. Ventrikülden sal nan BNP miktar n n volüm geni lemesi ve bas nç yüklenmesi ile do ru orant l oldu u çe itli ara t rmalarda gösterilmi tir (89,90). Randomize bir çal mada sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaks z n natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon art n n oldu u gösterilmi tir (91). Kalp yetmezli inin erken tan ve tedavisi, bu hastal a sahip hastalar n mortalite ve morbidite yüzdelerinin azalt lmas nda önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede ve kalp yetmezli i geli iminin ba lang ç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye ba lamas bu peptidin erken tan da duyarl l n göstermektedir. Alt dakikal k yürüyü testinde, yürünen uzakl k ile pulmoner arter bas nc ve ejeksiyon fraksiyonu ile BNP konsantrasyonlar aras nda anlaml bir ters kolerasyon oldu u yap lan çal malarda gösterilmi tir. Bunun yan s ra BNP yatak ba nda h zl ve güvenilir bir ekilde ölçülebilmesi ile di er nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajl d r (92). Sol ventrikül sistolik ekokardiyografik inceleme planlanm bak ld fonksiyonunun olan olgularda e de erlendirilmesi için zamanl BNP düzeyine nda olgular n yar s nda sistolik fonksiyon bozuklu u saptanm ve BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlaml derecede yüksek bulunmu tur (328 pg/ml kar l k 30 pg/ml, p<0.001)(93). Sol ventrikül 54 fonksiyon bozuklu u daha önceden gösterilmi olan gruptaki hastalar n hepsinde ise anormal ekokardiyografik bulgular saptanm ve bu grupta BNP düzeyi çok daha yüksek bulunmu tur (545 pg/ml).Kalp yetmezli inin s n fland r lmas nda rutin olarak kullan lan birçok plan vard r. New York Kalp Cemiyetinin (NYHA) s n fland rmas aralar nda en yayg n olarak kullan lan d r(94). Hem tan hem de s n fland rmada BNP’nin yararl oldu u gösterilmi tir. Acil servise dispne yak nmas ile ba vuran kalp yetmezli i olan 250 hastada yap lm bir çal mada, hastalar n yatak ba h zl BNP düzeyleri ölçülmü , klinik ve laboratuvar bulgular ile kalp yetmezli i tan s konan hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp yetmezli i olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetmezli i alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu geli mi 141 pg/ml, KOAH’l (kronik obstrüktif akci er hastal saptam t r(95). Ayr ca ayn hastalarda ) tan s alanlarda ise 86 pg/ml çal mada New York Heart Association (NYHA) s n flamas nda Evre 1’den Evre 4’e do ru gidildikçe BNP düzeyleri yükselmektedir. Bu ara t rman n sonuçlar na göre BNP düzeyi için 80 pg/ml s n r al nd nda kalp yetmezli i tan s nda BNP %98 sensitivite, %92 spesifite göstermi tir. BNP, ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetmezli i ile yüksek derecede korelasyon göstermesi üzerine, ACC/AHA ve Avrupa Kardiyoloji Derne i k lavuzlar nda kalp yetmezli i tan s nda de erli bir yöntem olarak yerini alm t r (96,97). Birden fazla ara t rma merkezinin kat ld bir çal mada, BNP seviyeleri, ortalama olarak Evre 1’de 71.1, Evre 2’de 204, Evre 3’te 349 ve Evre 4’te 1022 pg/ ml bulunmu tur (98). Bettencourt ve arkada lar ise 139 kalp yetmezli i olan hastada BNP seviyelerini ölçmü ve elektrokardiyografik, yürüyü kar la t rarak, konan tan s kalp yetmezli ine testi, klinik belirtiler ile sahip hastalarda BNP konsantrasyonlar n n ba ms z olarak yükseldi ini göstermi lerdir. Bu ve benzeri çal malar, BNP’nin kullan labilece ini kalp yetmezli ine sahip hastalar n de erlendirilmesinde göstermektedir (99,100). 55 Hemodinamik profildeki akut düzelmelerin nörohormonal profil üzerine yans malar n ara t ran bir çal mada ventrikül dolu bas nc ve sistemik vasküler rezistans azaltmaya yönelik tedavinin nörohormonal aktivasyonda h zl bir gerileme sa lad gösterilmi tir (101). Tedavinin ba ar s n n izlenmesinde BNP’nin yararl olabilece i (102,103) ve ANP’ye göre daha iyi bir belirteç oldu unu gösteren çal malarda mevcuttur (104). BNP düzeyinin kalp yetmezli i tedavisi ile h zla dü mesi, dekompanse kalp yetmezli inde hemodinamik izlem yerine ard k BNP düzeyi takibinin kullan labilece ini akla getirmektedir. Uzun dönem prognozun öngörülmesinde de BNP düzeyleri de erlidir. Ejeksiyon fraksiyonu %45’in alt nda olan 85 hastan n iki y l takibinde serum BNP düzeyi ve pulmoner kapiller bas nc n n mortalitenin ba ms z belirleyicisi oldu u gösterilmi tir (105). Stanek tek bir BNP ölçümünden daha çok ard k serum BNP ölçümlerinin tedavinin etkinli ini izlemede de erli oldu unu ilk kez göstermi tir (106). Bir ba ka çal mada NYHA s n f III-IV kalp yetmezli i olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve 3. ayda inceleme yap lm yüksekli inin mortalitenin ba ms z Hastalar n BNP ya da semptom varl ve tedaviye ra men süren BNP ve IL-6 öngörücüsü oldu u gösterilmi tir (100). k lavuzlu unda tedavi etmek üzere randomize edildi i bir ara t rmada ise BNP k lavuzlu undaki tedavi grubunda daha dü ük BNP seviyesine ula lm ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yat kalp yetmezli inin kötüle mesi ataklar n n azald ve gözlenmi tir (103). 1yi bir kalp yetmezli i tedavisinin serum BNP düzeyini dü ürdü ü bilinmektedir. Sol ventrikül yükü uygun bir tedavi ile dü ürülürse, duvar gerilimi azal r ve sonuç olarak BNP düzeyleri de dü er (106,107).Sistemik vasküler rezistans azaltmas , diüretik etkisi, kardiyak debi üzerine yararl etkileri ve katekolamin ve anjiyotensin sal n m n s n rland rmas ile beraber aritmik ölümleri azaltabilmesi dikkate al nd d ar dan verilen dü ünülmü tür. BNP’ nin Rekombinant kalp yetmezli i BNP tedavisinde ‘nesiritid’ 56 hacim faydal nda vücuda olabilece i yüklenmesi ve dekompansasyonunun onaylanm t r. iyile tirilmesinde Hemodinamik olarak bu kullan lmak etkiler üzere tolerans FDA taraf ndan olmaks z n dengeli vazodilatasyon yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz bas nc n dü mesini sa lar ve dü ük dolu bas nc yla daha iyi ileri kardiyak debinin sa lanmas na katk da bulunur. Ek olarak ventrikül dolu özellikle koroner arter hastal bas nc n n azalt lmas olanlarda miyokardiyal perfüzyonu düzelterek sol ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlar n iyile tirir. Nesiritid tüm bu olumlu etkileri yaparken kan bas nc , ya da kalp at m h z n etkilemedi inden miyokardiyal oksijen tüketimini artt rmamaktad r. Sonuç olarak BNP tan de eri yan nda iyi bir nörohormonal prognostik marker olup akut kalp yetersizli i tedavisinde, tedavi ba ar s n n de erlendirilmesinde oldukça önemli bir nörohumoral marker’d r. Kalp yetmezli i olan hastalarda beta adrenarjik blokerler ve anjiotensin dönü türücü enzim inhibitörleri gibi ilaçlarla tedavide ba ar n n artmas için do ru tan n n yap lmas zorunludur (108). Hastalar için yanl tan , hem morbidite hem de mortalite riskini artt rabilir(109). Böylece konjestif kalp yetmezli inin acil birimindeki tan s nda do rulu a ihtiyaç vard r. Dispneli hastalara tan n n uzun sürede konmas , hastan n durumunun kötüle mesine neden olabilir. Ayr ca obesite ve akci er hastal klar gibi sekonder faktörler tan koymay güçle tirebilir. Bu yüzden klinik teçhizata ek olarak, kalp yetmezli i için özgül, duyarl ve do ru bir kan testinin bulunmas yararl olacakt r. LEVOS MENDAN Akut dekompanse KY tedavisinde yeni bir grup olan kalsiyum duyarl la t r c ajanlar, levosimendan, pimobendan, MCI-154, EMD-53998 ve EMD-57033’ten olu ur. Bunlardan son üçü halen deneysel a amada olan ilaçlard r. Günümüzde klinik 57 kullan m en yayg n olan ilaç levosimendand r. Pimobendan n klinik kullan m na yaln zca Japonya’da izin verilmi tir. Etki mekanizmas#: Levosimendan n miyokardiyal kontraktiliteyi art rmadaki mekanizmas sitoplazmik kalsiyuma kardiyak troponin-C’nin duyarl l as l etki n art rmas na dayan r(110). Bu etkile im tropomiyozinde kalsiyumun tetikledi i yap sal de i iklikleri stabilize ederek aktin-miyozin çapraz köprülerini güçlendirir. Kalp kas nda kas lmay sa layan iki temel protein aktin ve myozin’ dir.Kas lma için gerekli olan kalsiyum iyonlar sarkoplazmik retikulumdan sal nd ktan sonra aktin proteini üzerinde bulunan Troponin C ye ba lan r. Bu ba lanma troponin- tropomyozin kompleksinde yap sal de i ikliklere yol açar. (8ekil 11) ekil 11 58 Hücre içerisinde bulunan kalsiyum miktar n art rmadan kalsiyum iyonlar gibi aktin üzerindeki Troponin C ye ba lanarak troponin-tropomyozin kompleksinde olu an yap sal de i iklikleri stabilize eder(110) ( ekil 12) ekil 12. Levosimendan n etki mekanizmas . Kalsiyum varl nda levosimendan aktin ile myozin aras nda olu acak (111-114) ba lant dan sorumlu olan tropomiyozini aç k konuma getirir .(8ekil 13) ekil 13. Levosimendan n etki mekanizmas . 59 Aç k konuma gelen tropomyozine do ru myozin harekete geçer.(8ekil 14) 8ekil 14 Myozin ba aç k konumda bulunan tropomyozin ile birle ir ve aktin ile myozin aras nda çapraz ba lar olu ur.Levosimendan n yapm oldu u en önemli etki Aktin ile Myozin aras nda olu an çapraz ba lar stabilize etmek ve sistol s ras nda her iki proteinin bir arada kald süreyi uzatarak daha etkin bir kontraktilitenin olu mas na yard mc olmaktad r.( ekil15) ekil 15. Levosimendan n etki mekanizmas 60 Bu inotropik etki s ras nda hücre içi kalsiyum düzeyinin artmamas en önemli özelliktir; bu sayede adrenerjik inotroplar n neden oldu u hücre içi kalsiyum art na ba l kardiyak miyosit disfonksiyonu ve aritmi gibi önemli yan etkiler önlenmi olur. Levosimendan ile olan duyarl la ma kalsiyum konsantrasyonuna ba ml d r ve bu nedenle kontraktil elemanlar sistolde inotropik etki sa larken, diyastolde kalsiyum konsantrasyonu az olaca için diyastolik gev eme bozulmaz. Oysa, pimobendan ve di er ilaçlarla sa lanan troponin-C’nin kalsiyuma duyarl la mas hem sistolde hem de diyastolde olmaktad r; bu nedenle, bir yandan kontraktilite artarken di er yandan diyastolik gev eme bozulabilmektedir. Levosimendan vasküler düz kas hücrelerindeki ATP duyarl potasyum kanallar n n aç lmas n sa layarak arteriolar ve venöz dilatasyona neden olur. Bu etki mekanizmas koroner, pulmoner ve sistemik vazodilatasyondan sorumludur. Ayr ca, levosimendan PDE III’ü selektif olarak inhibe eder. Di er kalsiyum duyarl la t r c lar n PDE inhibisyonu terapötik dozlarda izlenirken, levosimendan n bu etkisi yaln zca terapötik düzeyin üzerindeki dozlarda izlenmi tir.Levosimendan ile olu an kontraktil performanstaki iyile me ve vasodilatasyon, kalbin hem önyükünü hem de ardyükünü azalt r. Bu süreç miyokard n oksijen tüketimini art rmadan meydana gelir. Ayr ca, koroner arterlerde dilatasyon yap c etkisi nedeniyle levosimendan n anti-iskemik etkisi söz konusudur.Levosimendan, dekompanse kronik KY’li hastalarda proaritmik etki veya oksijen ihtiyac nda art a yol açmaks z n, egzersiz kapasitesini düzeltti i gösterilmi olmas na ra men, pimobendandan önemli farkl l klar gösterir. PICO çal mas n n (Pimobendan in Congestive Heart Failure) bulgular pimobendan n hemodinamik aç dan yararl etkilerine ra men güvenilirli ini üpheye dü ürmü tür. Bu çal mada, plasebo ile kar la t r ld nda aritmik olmayan ölümlerin s kl nda anlaml art izlenmi tir. Bu sonuç, pimobendan n terapötik dozlarda PDE III’ü inhibe etmesi ile ili kilendirilmi tir(115-117). 61 ;ekil 16 Farmakokinetik özellikler ve eliminasyon: Levosimendan h zl ve do rusal bir da l m gösterir.Sürekli sabit dozda infüzyon yap ld nda kararl duruma 4. saatte ula r; ancak, daha h zl etki istendi inde yükleme dozu infüzyonu ile plazma doruk konsantrasyonuna 12 dakika sonra ula l r. Levosimendan %95-98 oran nda plazma proteinlerine ba lan r. Eliminasyonu konjugasyon ve ekskresyon yoluyla karaci er ve böbreklerde gerçekle ir. Eliminasyon yar ömrü bir saattir. Levosimendan dozunun yakla k %5’i önce aktif bir metabolit olan OR-1855’e, daha sonra da daha aktif olan OR-1896’ya asetile edilir. OR-1896’n n olu umu yava t r ve doruk konsantrasyona infüzyonun kesilmesinden 1-2 gün sonra ula l r; %40’ plazma proteinlerine ba lan r ve yar lanma ömrü yakla k 80 saattir. Buna paralel olarak, levosimendan n farmakolojik etkileri ilac n kesiminden sonra bir haftaya kadar devam eder. Levosimendan n metabolizmas ndan sorumlu enzim henüz tan mlanmam t r; ancak, sitokrom 62 P450’nin rol oynamad dü ünülmektedir. Bu nedenle, itrakonazol, warfarin ve etanol gibi ajanlarla önemli bir farmakokinetik etkile im izlenmemi tir. Yine levosimendan n pozitif inotropik etkisi karvedilol ve felodipin gibi beta-bloker veya kalsiyum kanal blokerlerinden etkilenmemi tir. Klinik çal#8malar 1. Doz saptama çal mas . 1skemik kaynakl KY olan 151 hastada (NYHA s n f II-IV) levosimendan n terapötik dozunu tan mlamak amac yla tasarlanan randomize, çokmerkezli bir çal mada dobutamin, plasebo ve etanol (levosimendan çözücüsü) infüzyonuna k yasla 24 saatlik levosimendan infüzyonunun etkinlik ve güvenilirli i de erlendirilmi tir.Levosimendan verilen 95 hasta be doz grubuna ayr lm t r: 3, 6, 12, 24, 36 bg/kg yükleme dozu ard ndan 24 saat süreyle s ras yla 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6 bg/kg/dk idame infüzyonu. Tedaviye olumlu yan t, kalp debisinde %40 veya daha fazla art veya daha fazla dü ü ve pulmoner kapiller kama bas nc nda %25 olarak kabul edilmi tir. Plaseboya %14, dobutamine %70 oran nda olumlu yan t al n rken, levosimendana yan t doza ba ml ekilde en dü ük dozda %50, en yüksek dozda %86 bulunmu tur. En s k yan etkiler ba a r s (%9), hipotansiyon (%5) ve bulant (%4) olarak saptanm t r. Sonuçta, uygulanan bütün doz kombinasyonlar nda levosimendan olumlu hemodinamik etki göstermi ve iyi tolere edilmi tir. 2. Doz titrasyon çal mas . Kalp yetersizli i olan 146 hastada (NYHA s n f IIIIV) yürütülen randomize, plasebo kontrollü bir çal mada birincil amaç, 6 saatlik levosimendan infüzyonunun hemodinamik ve semptomatik etkilerini plasebo ile kar la t rmak, ikincil amaç ise 24 saatlik levosimendan infüzyonunun süregelen etkilerini de erlendirmek olarak belirlenmi tir. Levosimendan uygulamas üç bölümde 63 incelenmi tir. Birinci bölüm alt saatlik zaman dilimini içerir: 10 dakikada 6 bg/kg yüklemeyi takiben bir saatte 0.1 bg/kg/dk infüzyon sonras nda, e er iyi tolere edilmi se, her saatin sonunda ayn dozda yüklemeyi takiben 0.2, 0.3 ve 0.4 bg/kg/dk infüzyonlar birer saatlik süreyle uygulanm t r. 1kinci bölümde plasebo verilmemi ve birinci bölümün sonunda tolere edilen en yüksek dozun yar s dozda infüzyon 24 saate tamamlanm t r. Üçüncü bölümde ise, çift kör yöntemle, levosimendan hastalar n n yar s 24 saat daha infüzyon almaya devam etmi tir. Sonuçta, levosimendan n en dü ük dozunda bile at m volümünde yakla k 12 ml, kardiyak indekste 0.7 l/dk/m2’lik bir art sa lanm t r. Plasebo ile kar la t r ld nda, 6. saatte levosimendan anlaml derecede daha yüksek oranda olumlu hemodinamik yan ta neden olmu tur (plasebo ile %17, levosimendan ile %80). Hastalardaki semptomatik iyile me hemodinamik iyile meye paralel bulunmu tur. 1nfüzyon kesildikten sonra olumlu hemodinamik yan tlar n 24 saat sonra da devam etti i gösterilmi tir. 64 ekil 17. Levosimendan n 6.saatte hemodinamik parametreler üzerine etkisi ekil 18. Levosimendan n hemodinamik parametreler üzerine etkisi 3. LIDO çal mas (Levosimendan Infusion versus Dobutamine in severe low Output heart failure). Ejeksiyon fraksiyonu <%35, kardiyak indeksi <2.5 l/dk/m2, pulmoner kapiller kama bas nc >15 mmHg olan, dekompanse KY’li 203 hastan n (NYHA s n f III-IV) al nd uluslararas , çokmerkezli randomize bir çal mad r.[31] Levosimendan (103 hasta) 10 dakikada 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.1 bg/kg/dk infüzyon dozunda uygulanm ve ikinci saatte hedeflenen hemodinamik yan t al namayan hastalarda (69 hasta) infüzyon dozu iki kat na ç kar lm t r. Kar la t rma grubu olarak 100 hastaya dobutamin (5-10 bg/kg/dk, 24 saat) uygulanm t r. Birincil sonlanma noktas 24. saatteki hemodinamik yan t (kalp debisinde >%30 art ve pulmoner kapiller kama bas nc nda >%25 azalma), ikincil sonlanma noktalar ise KY belirti ve semptomlar ndaki de i iklikler, tedavinin kesiminden alt saat sonraki hemodinamik etkilerin takibi ve 30 günlük mortalite olarak belirlenmi tir. Sonuçta, 24 saatlik tedavi sonras nda olumlu hemodinamik yan t al nan hasta say s levosimendan grubunda anlaml derecede daha fazla bulunmu tur (%28 ve %15, p= 65 0.022). Tedavinin kesilmesinden alt saat sonra da kalp debisi ve pulmoner kapiller kama bas nc ndaki de i iklikler levosimendan lehine anlaml derecede farkl l k göstermi tir. Semptomatik aç dan levosimendan grubunda daha fazla iyile me görülmesine kar n, aradaki fark anlaml bulunmam t r. Dikkat çekici sonuçlardan biri de, dobutaminin olumlu hemodinamik etkilerinin beta-blokerler ile belirgin derecede azalmas na kar n, levosimendan grubunda bu olumsuz etkinin görülmemesidir. LIDO çal mas n n en önemli sonucu, levosimendan n mortaliteyi azaltt n n gösterilmesidir. Otuz gün sonundaki ölüm oran , levosimendan grubunda dobutamin grubuna göre anlaml derecede daha dü üktür (%7.8 ve %17, p=0.045). Geriye dönük analizlerde, levosimendan lehine olan mortalite azalmas n n 180 gün sonunda da devam etti i bildirilmi tir (%26 ve %38, p=0.029). Bu sonuçlar, özellikle KY için dobutaminin kullan ld en büyük randomize çal mada al nm olmas nedeniyle çok say da ele tiriye neden olmu tur.Dobutamin ile güçlü adrenerjik uyar lara maruz kalmak, hücre içi kalsiyumda, aritmi s kl nda ve kardiyak miyositlerde programl hücre ölümünde art a neden olarak hem k sa hem de uzun dönemde olumsuz etkilere yol açabilmektedir. Ayr ca, daha önceki çal malarda bildirilen dobutaminin al narak,levosimendan n sa kal m sa kal m üzerine üzerine olumsuz olumlu etkileri etkisinin kar la t r lmas na veya tesadüfe ba l olabilece i ileri sürülmü tür 66 de göz önüne dobutamin ile ekil 20. Levosimendan n beta bloker ile kullan m nda gözlenen hemodinamik parametrelerdeki iyile me ekil 19. L DO çal/9mas/ sonuçlar/ 67 4. RUSSLAN çal mas (Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure due to an Acute Myocardial Infarct). Akut miyokard infarktüsü sonras ndaki be dekompanse KY geli en 504 hastan n al nd gün içinde çokmerkezli, randomize, plasebo kontrollü bir çal mad r.Levosimendan dört farkl rejimde, alt saatlik infüzyonla uygulanm t r: 10 dakikada 6, 12 veya 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.2 bg/kg/dk infüzyon veya 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.4 bg/kg/dk infüzyon. Birincil sonlanma noktas önemli hipotansiyon ve iskemi oranlar , ikincil sonlanma noktalar ise 14 gün içinde dispne ve bitkinlik semptomlar ndaki de i iklikler ve plasebo ile kar la t r lan ölüm oran idi. ekil 21. Levosimendan uygulanan hastalarda 6. ve 24.saatteki mortalite oranlar Sonuçta, hipotansiyon ve iskemi, en yüksek dozda levosimendan alan grupta daha fazla olmas na ra men, plaseboya göre anlaml farkl l k göstermemi tir. Levosimendan grubunda dispne anlaml derecede daha az kötüle mi ; ancak, 68 bitkinlik durumunda anlaml fark saptanmam t r. Yirmi dört saat sonunda, ölüm ve KY’de kötüle me levosimendan grubunda belirgin olarak daha az (%4 ve %8.8, p=0.04); 14. günde bütün nedenlere ba l ölüm s kl daha dü ük bulunmu tur (%11.7 ve %19.9, p=0.03). Geriye dönük analizlerde, alt ay sonunda ölüm s kl levosimendan grubunda plaseboya göre, anlaml derecede olmasa da, daha dü ük izlenmi tir (%22.6 ve %31.4, p=0.05). RUSSLAN çal mas , pozitif inotrop tedavisi sonucu akut miyokard infarktüsü sonras mortalitenin artmad ilk çal mad r. ekil 22. Levosimendan n 14.günde mortalite üzerine etkisi 5. CASINO Çal mas (Calcium Sensitizer or Inotrope or None in LowOutput Heart Failure). Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%35 olan, dekompanse KY’li 299 hastan n al nd bu çal mada levosimendan dobutamin ve plasebo ile kar la t r lm t r.Birincil sonlanma noktalar KY’nin kötüle mesine ba l ölüm ve tekrar hastaneye yat olan çal maya 600 hastan n al nmas planlanm ; ancak, 69 levosimendan kolunda sa kal mda belirgin üstünlük görülmesi üzerine çal ma 299 hasta ile erken sonland r lm t r. Alt ayl k ölüm oran , levosimendan grubunda hem dobutamin (%18 ve %42, p=0.0001) hem de plaseboya göre (%18 ve %28.3, p=0.03) belirgin derecede dü ük bulunmu tur. Yukar da bildirilen çal malar d nda, 2005 y l n n Kas m ay nda yap lan ACC/AHA toplant s nda, levosimendan ile ilgili ileriye dönük iki büyük randomize çal man n ilk sonuçlar sunulmu tur. Bu çal malar ve sonuçlar a a da özetlenmi tir:REVIVE Çal mas (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy). REVIVE çal mas , standart tedaviye eklenen levosimendan n akut dekompanse KY’nin klinik seyri üzerine etkisini standart tedaviyle kar la t rmal olarak de erlendiren ilk büyük, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal mad r.Pilot çal ma olarak önce 100 hastan n al nd REVIVE-1 çal mas ndan sonra, REVIVE-2 çal mas 600 hasta ile Amerika Birle ik Devletleri, Avustralya ve 1srail’de yürütülmü tür. Çal man n birincil sonlan m noktas olarak, be günlük sürede levosimendan tedavisinin KY’nin semptomlar ve klinik bulgular üzerindeki etkileri incelenmi tir. Levosimendan infüzyonu 6-12 bg/kg yükleme sonras , 0.1 bg/kg/dk dozunda uygulanm ve bir saat sonunda iyi tolere edilmi ise 0.2 bg/kg/dk doza ç k larak tedavi 24 saate tamamlanm t r. Hastalar 6. saat, 24. saat ve 5. günde genel klinik de erlendirme sonucunda iyile me olanlar, de i iklik olmayanlar ve kötüle enler olarak üç gruba ayr lm t r. Be gün sonunda, levosimendan grubunda daha fazla iyile me (%19.4 ve %14.6, p=0.015) ve daha az kötüle me (%19.4 ve %27.2) izlenmi tir. 1kincil sonlam n noktalar ndan biri olan serum BNP düzeyleri aç s ndan, levosimendan grubunda plaseboya göre 24. saat ve 5. günde anlaml dü ü ler izlenmi tir. Ba ka bir ikincil sonlan m noktas olan 90 günlük mortalite aç s ndan ise, levosimendan kolunda say sal olarak daha fazla, ancak anlaml farkl l a ula mayan ölüm görülmü tür (45 ve 35 hasta). Tedaviye 70 ba l yan etkiler levosimendan kolunda plaseboya göre daha s k izlenmi tir (hipotansiyon, %50 ve %35; ventriküler ta ikardi, %25 ve %17; atriyal fibrilasyon, %8 ve %2). 6.SURVIVE Çal mas (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support). SURVIVE çal mas , levosimendan ile dobutamin aras nda mortaliteyi kar la t ran, 1327 hastan n kat ld , geni çapl , randomize, çift kör bir çal mad r.Standart tedaviye ek olarak levosimendan 12 bg/kg yükleme dozu sonras nda 0.1-0.2 bg/kg/dk dozda 24 saat, dobutamin ise minimum 5 bg/kg/dk infüzyon ile 24 saatten daha uzun süre verilmi tir. Birincil sonlan m noktas olan 180 günlük mortalite aç s ndan iki grup aras nda anlaml fark izlenmemi tir (p=0.401). Ancak, levosimendan kolunda, 180. günden geriye do ru, tedavinin uyguland 24 saatlik süreye yakla t kça mortalitenin daha iyi oldu u dikkat çekmi tir. Dobutamine göre 31. günde %14, 5. günde %28 mortalite azalmas , levosimendan n mortalite üzerine en büyük etkisinin ilac n uygulanmas ndan sonraki ilk günlerde oldu unu dü ündürmü tür. 1kincil sonlan mlardan biri olan BNP düzeyleri levosimendan kolunda dobutamine göre anlaml derecede dü ük bulunmu tur. Di er ikincil sonlan m noktalar ndan olan 180 günlük sürede hastane d nda ya am süresi ve 24 saat sonunda dispne durumunda de i iklik yönünden iki grup aras nda farkl l k saptanmam t r. Otuz bir gün içinde izlenen kardiyovasküler yan etkilerden hipotansiyon (levosimendan ile %15.5, dobutamin ile %13.9) ve ventriküler ta ikardi (levosimendan ile %7.9, dobutamin ile %7.3) iki grupta benzer bulunurken, levosimendan kolunda atriyal fibrilasyon (%9.1 ve %6.1) ve kalp yetersizli inde kötüle me (%17 ve %12.3) daha s k izlenmi tir. 71 Klinik Kullan#m: Endikasyonlar, Kontrendikasyonlar, Doz ve Uygulama, Yan Etkiler Avrupa Kardiyoloji Derne i taraf ndan 2005 y l nda yay nlanan akut KY tan ve tedavi k lavuzuna göre, beraberinde konjesyon olsun veya olmas n, periferal perfüzyon bozuklu u (hipotansiyon, böbrek fonksiyonlar nda bozulma) geli ti inde ya da uygun dozdaki diüretik ve vazodilatör tedaviye dirençli pulmoner ödem varl nda intravenöz pozitif inotropik ajanlar n kullan lma endikasyonu vard r.Akut dekompanse KY tedavisinde inotroplar n klinik endikasyonlar Sekil 1’de, önerilen dozlar ise Tablo 1’de verilmi tir. Bu k lavuzda, kardiyak sistolik disfonksiyon sonucu dü ük debili KY olan ve hipotansiyonu olmayan ciddi semptomatik hastalarda levosimendan tedavi önerisi s n f IIa ve kan t düzeyi B olarak yer alm t r. Ayn k lavuzda, dobutamin tedavisi s n f IIa, kan t düzeyi C; dopamin tedavisi ise s n f IIb, kan t düzeyi C olarak bildirilmi tir. Büyük çal malara bak ld nda, NYHA s n f III-IV, ejeksiyon fraksiyonu %30-35’in alt nda, intravenöz diüretik ve nitratlar da içeren yeterli medikal tedaviye ra men ciddi semptomatik akut dekompanse KY olan hastalara levosimendan verildi i görülmektedir.Ayr ca, levosimendan n kardiyovasküler cerrahi sonras geli en KY tedavisinde de kullan ld çk bildirilmi tir.Levosimendan, ventrikül dolu u ve n etkileyen önemli mekanik t kan kl klar, ciddi hipotansiyon (sistolik kan bas nc <85 mmHg) ve ta ikardi, ciddi böbrek bozuklu u (kreatinin klirensi <30 ml/dk), ileri derecede karaci er bozuklu u ve torsade de pointes öyküsü olan hastalarda kontrendikedir. Hafif ve orta derecede böbrek ve karaci er hastal etti i iskemik kalp hastal , aneminin e lik , ta ikardi veya yüksek ventrikül h zl atriyal fibrilasyon, devam eden koroner iskemi, etyolojisine bak lmaks z n uzam QTc varl nda levosimendan dikkatle ve yak n monitörizasyon e li inde uygulanmal d r. On sekiz ya ndan küçük hastalarda kullan m na ili kin herhangi bir deneyim henüz yoktur. Önerilen tedavi dozu 10 dakikada 6-24 bg/kg yüklemeyi takiben 24 saat boyunca 72 0.05-0.2 bg/kg/dk sürekli infüzyon eklindedir.Tart lan nokta, levosimendan tedavisine ba larken yükleme dozu yap l p yap lmamas d r. Sürekli infüzyonla tam terapötik etkinli e yakla k dört saat sonra ula labildi i için, yaln zca ilk iki saat içinde h zl etkinli in istendi i hastalarda yükleme dozu önerilmektedir. Ayr ca, sistolik kan bas nc <90 mmHg olan hastalarda yükleme dozundan kaç n lmal d r.Tedavi dozu ve süresi hastan n klinik durumuna ve tedaviye verdi i yan ta göre planlanmal d r. Hipotansiyon ve ta ikardi olu mas halinde doz 0.05 bg/kg/dk’ya dü ülür ya da tedavi sonland r labilir. E er ba lang ç dozu tolere edilmi ve daha fazla hemodinamik yan ta ihtiyaç duyuluyorsa infüzyon 0.2 bg/kg/dk’ya ç kar labilir. Tedavi boyunca kan bas nc , kalp h z , EKG ve idrar ç k yak ndan takip edilmelidir. Levosimendan n hemodinamik etkileri aktif metabolitlerine ba l olarak infüzyondan sonra da devam etmektedir. Tüm hemodinamik etkilerin süresi tam olarak belirlenememi olsa da, kan bas nc üzerine etkileri 3-4 gün, kalp h z na etkileri 7-9 gün devam eder. Bu nedenle, infüzyon bitiminden sonra en az üç gün veya hasta klinik aç dan stabil olana kadar invaziv olmayan monitörizasyon önerilir. Hafif-orta derecede böbrek ve karaci er bozuklu u olanlarda bu sürenin be güne uzat lmas önerilmektedir.Akut dekompanse KY ile ilgili klinik çal malarda levosimendan hastalar taraf ndan genellikle iyi tolere edilmi tir.1lk klinik çal malardan birinde, levosimendan ile tedavi edilen 972 hastada en s k bildirilen yan etkiler ba a r s (%8.7) ve hipotansiyon (%6.5) olmu tur. Ancak, sonuçlar yak n zamanda aç klanan REVIVE-2 çal mas nda %50, SURVIVE çal mas nda %15.5 oran nda hipotansiyon bildirilmi tir.[35,36] LIDO çal mas nda, angina pektoris, miyokard iskemisi ve h z/ritim bozukluklar dobutamin alanlarda levosimendan alanlara göre anlaml derecede daha fazla izlenmi tir. Kalp yetersizli inde kötüle me levosimendan ile tedavi edilen hastalar n %3.2’sinde gözlenirken, bu oran dobutamin ile tedavi edilenlerde %13.1 73 bulunmu tur.Üç yüz seksen alt hastan n incelendi i 10 klinik çal mada levosimendan veya plasebo verilen hastalar aras nda devaml olmayan ventriküler ta ikardi aç s ndan anlaml fark saptanmam t r.Ancak, yine son çal malarda levosimendana ba l aritmik yan etki s kl nda art dikkat çekmektedir. REVIVE çal mas nda ventriküler ta ikardi (%25 ve %17) ve atriyal fibrilasyon (%8 ve %2) plaseboya göre daha fazla, SURVIVE çal mas nda da atriyal fibrilasyon dobutamine göre daha s k (%9.1 ve %6.1) izlenmi tir. Sonuç: LIDO ve CASINO çal malar nda, akut dekompanse KY’de intravenöz levosimendan tedavisinin hemodinamik, semptomatik ve sa kal m yararlar n n hem dobutamin hem de plaseboya göre daha üstün oldu u ve genel olarak iyi tolere edildi i bildirilmi tir. Sonuçlar yak n zamanda aç klanan daha geni çapl REVIVE-2 ve SURVIVE çal malar göz önünde bulunduruldu unda ise, levosimendan semptomlar iyile tirmede plasebodan daha iyi, BNP düzeylerini azaltmada hem plasebo hem de dobutaminden daha iyi bulunmu ; mortalite aç s ndan ise hem plasebo hem de dobutamin ile benzer sonuçlara ula lm t r. Ayr ca, bu çal malarda atriyal fibrilasyon hem plasebo hem de dobutamine göre, ventriküler ta ikardi de plaseboya göre daha fazla s kl kta izlenmi tir. Bu sonuçlar, levosimendan ile ilgili daha fazla çal ma ve verilere ihtiyaç oldu unu dü ündürmektedir. Ülkemizin de içinde bulundu u Avrupa ülkelerinde yürütülen levosimendan n güvenli i ve hastane içi tedavi sonlan mlar n de erlendirmek üzere planlanm devam etmektedir. Genel olarak LEVICAR çal mas halen de erlendirildi inde, levosimendan akut dekompanse KY tedavisi için günümüzdeki intravenöz inotroplar içinde en uygun tedavi seçeneklerinden birini olu turmaktad r. 74 MATERYAL METOD Biz çal mam zda ciddi sol kalp yetmezli inde levosimendan uygulanmas n n plazma N- Terminal pro-BNP düzeyi ve ejeksiyon fraksiyonu üzerine etkilerini incelemek istedik NYHA evre III ve IV teki ciddi kalp yetmezli i olan hastalarda infüzyon tedavisi olarak kullan lan levosimendan (LS) farkl etki mekanizmas na sahip bir inotropik ajand r. N-terminal pro B tipi natriüretik peptid ( NT-pro BNP ) ventrikül myokard nda sentezlenen ama sadece ventrikül içi volümü, duvar gerginli i, enddiastolik bas nç art gibi sol kalp yetmezli i hallerinde cevap olarak plazmaya sal nan bir diüretik peptiddir. Kalp yetmezli ini te his etmedeki spesifitesi ve sensitivitesi %95 civar nda oldu u American College of Cardiology ve American Heart Association pratik klavuzu 2001’ de ilan edilmi tir. Henüz asemptomatik yetmezlik vakalar n bile belirlemede de erli non-invaziv bir yöntemdir. METOD : Standart oral kalp yetmezli i tedavilerinden ( diüretik,B-bloker, ACE inhibitörü, spironolakton, digital ) bir veya birkaç n al rken durumu kötüle ip evre III ve IV’e ilerleyen 30 sol kalp yetmezli i hastas çal maya al nd . Bu amaçla hastalara 12mcg/kg/h ten 10 dakika yükleme dozunu takiben 0.1mcg/kg/h ten 24 saat infüzyon tedavisi ba land . Plazma NT-pro BNP düzeyi tayini için infüzyon ba lang c nda ( o’ nc saat ) ve 48’ inci saat kan numuneleri al nd . Al nan numuneler daha sonra çal lmak üzere santrifüj edilerek labaratuara götürülerek Hastalar n ekokardiografik ejeksiyon fraksiyonu incelemeleri levosimendan infüzyonu öncesi ve infüzyon sonras 4. günde.randomizasyonun do rulu unu kontrol amac yla General Elektric Vivid 3 ekokardiyografi cihaz ile sol lateral dekubit pozisyonunda yap ld . 75 ÇALI MAYA ALINMAMA KR TERLER 1. Maksima TA < 100 mm Hg olanlar, 2. Ba vuru ya da infüzyon s ras nda akut koroner sendrom geli enler, 3. Ekokardiografide sol kalp yetmezli ine neden olacak valvül hastal , 4. Perikardda konstriksiyon ya da tamponad olanlar: restriktif ya da hipertrofik tipte primer kardiyomyopati saptananlar, 5. 21 ya ndan küçükler. Do urganl k ça ndaki kad nlar 6. Septisemide olanlar 7. A r karaci er ( protrombin zaman > 18 sn),a r böbrek yetmezli i(kreatinin > 2,5 mg/dl ), kronik obstrüktif akci er hastal , kronik cor pulmonalesi olanlar, 8. Ba vuru an nda hemodinamiyi bozabilecek ciddi aritmisi ( dakikada 3’ den fazla unifokal VES, multifokal VES, supraventriküler ta iaritmiler ), torsade point olanlar, 9.Önceden herhangi bir kalp yetmezli i semptomu olmayan, ilaç almayan ama akut bir ardyük ( after.load ) art na ba l olarak evre III, IV yetmezlikle ilk defa ba vuranlar. 10.Hipertroidi ÇALI MAYA ALINMA KR TERLER Konjestif kalp yetmezli i tan s konulup standard oral tedavilerden bir veya birkaç n almakta iken ( diüretik, dijital, ACE-I, B-bloker, spironolakton ) kötüle ip evre III ve IV sol kalp yetmezli ine giren hastalar çal maya dahil edildi. 76 Ekokardiyografi De!erlendirmesi Hastalara yat lar n n 4. gününde General Elektric Vivid 3 ekokardiyografi cihaz ile sol lateral dekubit pozisyonunda ekokardiyografik inceleme yap ld . Ölçümler için 2,5 MHz. Prob kullan ld. Lineer iki boyutlu ölçümlerde sol ventrikül Duvar Hareket Skor indeksleri (DHS1) ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonlar (LVEF) hesapland . LVEF referans de er %50 ve üzeri, DHS1 üst referans de er 1 olarak al nd .Sol ventrikül duvar hareketleri Amerikan Ekokardiyografi Derne inin önerdi i ekilde, sol ventrikül 17 segmente bölünerek incelendi. Bu segmentler (basal anterior, basal anterior septal, basal inferior septal, basal inferior, basal inferior lateral, basal anterior lateral, mid anterior, mid anterior septal, mid inferior septal, mid inferior, mid inferior lateral, midanterior lateral, apical anterior, apical septal, apical inferior, apical lateral,true apex) de erlendirmeye al nd .Segmenter duvar hareketleri 1 (normokinezi), 2(hipokinezi), 3(akinezi) ve 4 (diskinezi) olarak de erlendirildi. NT- proBNP ölçümü Plazma NT-proBNP ‘’ECLIA’’ yönteminin kullan ld ölçümleri; elektrokemiluminesans immünoassay Elecsys 2010 analizöründe, Roche Diagnostic’e ait, NT-proBNP kiti kullan larak yap lm t r.Üretici firman n verdi i NT-proBNP referans aral kla Erkek: 0-100 (pg/ml) Kad n: 0-150 (pg/ml) aras kabul edildi.Test Prensibi:1.inkübasyon: Numunedeki antijen (NT-proBNP), biotinlenmi poliklonal NT proBNP spesifik antikor ve bir rutenyum kompleksi ile i aretli poliklonal NT-proBNP spesifik antikoru ile bir sandwich kompleksi olu turur. 2.inkübasyon: Daha sonra olu an sandwich kompleksi, streptavidin i aretli manyetik mikropartiküllerin eklenmesi ile biotin ve streptavidin etkile imi sonucu birbirlerine ba lan rlar. immunkomplekslerle yüklü manyetik mikro partiküller ak m hücresi içinden geçerken, m knat s n etkisi ile elektrodun belli bir noktas üzerinde toplan rlar. Daha sonra 77 miktar belli bir voltaj, elektrokemiluminesans reaksiyonu ba latmak üzere uygulan r. Ortaya ç kan k yay lmas luminometre ile ölçülür. BULGULAR Tablo 3 Levosimendan verilmesi öncesindeki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler.( Tablo 3) Minimum laç öncesi de-er 977,00 Maximum 68034,00 Mean 10963,2000 Std. Deviation 14136,57946 Tablo 4 Levosimendan verilmesinden sonraki 24.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler.( Tablo 4) Minimum Ilaç sonras/ 24. saat 231,00 Maximum 20470,00 Mean 5536,9545 Std. Deviation 5756,16137 Tablo 5 Levosimendan verilmesinden sonraki 48.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler.( Tablo 5) Minimum Ilaç sonras/ 48. saat 277,00 Maximum 17535,00 Mean 5075,0500 Std. Deviation 5283,79679 Tablo 6 levosimenden verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan verilmesi sonras 24. saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed Ranks Test’i ile p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r. (Tablo6) ilaçson24 - ilaçöncesi Z -3,685(a) ,000 Asymp. Sig. (2-tailed) Wilcoxon Signed Ranks Test 78 Tablo 7 levosimenden verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan verilmesi sonras 48. saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed Ranks Test’i ile p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r. ( Tablo 7) laçson48 - ilaçöncesi Z -3,509(a) ,000 Asymp. Sig. (2-tailed) Wilcoxon Signed Ranks Test Tablo 8 levosimenden verilmesi sonras 24. saatteki pro BNP düzeyi ile levosimendan verilmesi sonras 48. saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed Ranks Test’i ile p=0.002( ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r.(Tablo 8) laçson48 – ilaçson24 Z -3,148(a) ,002 Asymp. Sig. (2-tailed) Wilcoxon Signed Ranks Test Tablo 9 Paired samples test’i ile levosimendan tedavisi öncesi ve tedaviden sonra 4. günde yap lan ekokardiyografi ile ejeksiyon fraksiyon ölçümlerinin k yaslanmas nda p=0.000 (çok ileri düzeyde anlaml l k) olarak saptanm t r.( Tablo 9-10) N Mean Pair 1 Std. Deviation ejekfrönce 31,3478 7,32746 1,52788 ejekfrsonra 36,2609 7,33743 1,52996 Tablo 10 Correlation Sig. Pair 1 ejekfrönce & ejekfrsonra ,784 79 ,000 Test Statistics(b) laçson72 - ilaçöncesi Z -3,685 Asymp. Sig. (2-tailed) ,000 b Wilcoxon Signed Ranks Test 80 TARTI MA VE SONUÇ: Kalp yetmezli i kalbe venöz dönü ün ve dolma bas nçlar n n normal oldu u durumda akut yada kronik ventriküler disfonksiyondan dolay kalbin dokular n ihtiyac n kar layacak düzeyde yeterli kan pompalamada yetersiz kald klinik sendromdur.Kalp yetmezli i s kl kompleks giderek artan, önemli bir morbidite ve mortaliteye sahip ciddi bir sa l k problemidir. Kalp yetmezli inin etiyolojisinde bulunan iskemik kalp hastal ,hipertansiyon gibi faktörlerin tedavisinde giderek artan ba ar l geli melere ra men kalp yetmezli inin s kl azalmamakta, tam tersine yayg nl problemi olarak kar m za ve önemi giderek artan bir halk sa l ç kmaktad r. Burada toplumdaki ya l lar n oran n n giderek artmas ve miyokard infarktüsü tedavisindeki geli melerinde pay büyüktür. Miyokard infarktüsünde tan ve tedavi imkanlar artt kça hayatta kalan hasta say s artmakta ve bu hastalar kronik kalp yetmezli i olarak kar m za ç kmaktad r. Ülkemizde de görece olarak genç nüfusun daha fazla olmas na ra men ortalama ya am süresi uzamakta ve kardiyovasküler hastal klar n artan oran dü ünüldü ünde kalp yetmezli inin üzerinde durulmas gereken ciddi bir problem oldu u görülmektedir.Kalp yetmezli i tan s , kalp yetmezli ine özgü semptomlar bulunmad ndan gerek tan n n k sa sürede konmas gerekse ay r c tan aç s ndan erken dönemde tedaviye ba lan p morbidite ve mortalitenin azalt lmas önem kazanmaktad r. Nefes darl obstruktif akci er hastal yak nmas ba ta kronik (KOAH) olmak üzere birçok hastal kta bulunabilmekte ve özellikle acil servise ba vuran hastalar n ay r c tan s n ve kalp yetmezli i ile KOAH’ n birlikte bulundu u hastalar gibi primer yak nman n hangi hastal ktan kaynakland n tespit etmekteki güçlükler gibi tan da baz sorunlar gündeme getirmektedir. Burada tan ve tedavideki gecikme hastan n morbidite ve mortalitesine katk da bulunmaktad r. Kalp yetmezli i progresif bir hastal kt r ve ayn zamanda hangi hastalar n yüksek ölüm ve kardiyovasküler olay riskinde olduklar n tahmin 81 etmek zordur.Mortalitenin göstergesi oldu u gösterilen ileri ya , diabetes mellitus, New York Kalp Birli i (NYHA) s n fland rmas na göre ölçülen yüksek derecede fonksiyonel yetersizlik gibi birçok parametrenin yeterince güçlü söylenmektedir. Bu nedenle prognozu ve yüksek mortalite olas l olmad na sahip hastalar daha iyi gösterebilecek parametrelere ihtiyaç duyulmaktad r. Ayn zamanda bu hastalara erken dönemde etkili bir tedavi ba lan p ve bu tedavinin etkinli inin takip edilmesi prognozun belirlenmesi kadar hatta daha da önemlidir.Dekompanse KY tedavisinde yeni etkili bir ilaç olan levosimendan n miyokardiyal kontraktiliteyi art rmadaki as l etki mekanizmas sitoplazmik kalsiyuma kardiyak troponin-C’nin duyarl l n art rmas na dayan r.Kalsiyum sensitivitesi artt ran ajanlar n diyastolik fonksiyonlar olumsuz yönde etkiledi i gösterilmi tir. Levosimendan ise troponin C üzerinden etki olu turmakta ve miyokardial flamentlerin kalsiyum hassasiyetini att rarak miyokardial kontraktiliteyi artt rmaktad r. Daha önceden yap lan çal malarda levosimendan n diyastolik fonksiyonlarda herhangi bir kötüle meye yol açmad gösterilmi tir. Daha önceden yap lan levosimendan çal malar nda gerek invaziv gerekse ekokardiyografik ve nöromediatör düzeylerinin ölçümü yap larak hastalarda olumlu etkilerin mekanizmalar aç klanmaya çal lm t r.Biz çal mam zda levosimendan n kalp yetmezli i tedavisinde ekokardiyografik ejeksiyon fraksiyonu ve proBNP üzerine olan etkilerinin önemini tart mak istedik. Bu amaçla dekompanse kalp yetmezli ine sahip 30 hasta al nd ve bu hastalara 12mcg/kg/h ten 10 dakika yükleme dozunu takiben 0.1mcg/kg/h ten 24 saat infüzyon tedavisi ba land .Çal mam zda hastaya levosimendan verilmeden önce ve infüzyon sonras 4. günde ejeksiyon fraksiyonlar na ve 0. ,24. ve 48. saatlerde proBNP düzeyleri ölçümüne bak ld .Çal mam z n primer sonlan m noktas 4.günde hemodinamik yan t (kalp debisinde >%20 lik art ) olarak belirlendi.Çal mam zda Paired samples test’i ile levosimendan tedavisi öncesi ve 82 tedaviden sonra 4. günde yap lan ekokardiyografi ile ejeksiyon fraksiyon ölçümlerinin k yaslanmas nda p=0.000 (çok ileri düzeyde anlaml l k) olarak saptanm t r.Hastalarm z n levosimendan verilmeden önceki ortalama ejeksiyon fraksiyonlar ejeksiyon fraksiyonlar 31.3 iken infüzyodan sonraki ortalama 36.2 olarak tesbit edilmi tir.Çal mam zda levosimendan tedavisi sonras Sonuçta 24 saatlik tedavi sonras nda olumlu hemodinamik yan t al nan hasta say s anlaml derecede fazla bulunmu tur (%26 ).Levosimendan ve dobutaminin kar la t r ld LIDO çal mas (Levosimendan Infusion versus Dobutamine in severe low Output heart failure) nda Levosimendan (103 hasta) 10 dakikada 24 µg/kg yüklemeyi takiben 0.1 µg/kg/dk infüzyon dozunda uygulanm . Birincil sonlanma noktas 24.saatteki hemodinamik yan t (kalp debisinde >%30 art ve pulmoner kapiller kama bas nc nda >%25azalma) 24 saatlik tedavi sonras nda olumlu hemodinamik yan t al nan hasta say s levosimendan grubunda anlaml derecede daha fazla bulunmu tur (%28) bizim çal mam zda ise 4.günde bu oran %26 olarak bulunmu tur ancak bizim çal mam z n primer sonlan m noktas 4.günde hemodinamik yan t (kalp debisinde >%20 lik art ) olarak belirlendi. Doz saptama çal mas nda KY olan 151 hastada levosimendan n terapötik dozunu tan mlamak amac yla 24 saatlik levosimendan infüzyonunun etkinlik ve güvenilirli i de erlendirilmi ltir. Levosimendan verilen 95 hasta be li doz grubuna ayr lm t r: 3, 6, 12, 24, 36 µg/kg yükleme dozu ard ndan 24 saat süreyle s ras yla 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6 µg/kg/dk idame infüzyonu. Tedaviye olumlu yan t, kalp debisinde %40 veya daha fazla art olarak kabul edilmi tir. Levosimendana yan t doza ba ml ekilde en dü ük dozda %50, en yüksek dozda %86 bulunmu tur. REVIVE Çal mas (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) standart tedaviye eklenen levosimendan n akut dekompanse KY’nin klinik seyri üzerine etkisini standart tedaviyle kar la t rmal olarak de erlendiren kontrollü çal mad r. Levosimendan infüzyonu 6-12 µg/kg yükleme sonras›, 0.1 µg/kg/dk dozunda 83 uygulanm ve bir saat sonunda iyi tolere edilmi ise 0.2 µg/kg/dk doza ç k larak tedavi 24 saate tamamlanm t r.Tedaviye ba l yan etkiler levosimendan kolunda plaseboya göre daha s k izlenmi tir (hipotansiyon, %50 ve %35; ventriküler ta ikardi, %25 ve %17; atriyal fibrilasyon, %8 ve %2).Bizim çal mam zda ise herhangibir komplikasyona ve aritmiye rastlan lmam t r.Ancak bizim çal mam zda levosimendan 12mcg/kg/h ten 10 dakika yükleme dozunu takiben 0.1mcg/kg/h ten 24 saat sabit infüzyon tedavisi uygulanm ve infüzyon dozunda herhangi bir de i iklik yap lmam t r. SURVIVE Çal mas (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) levosimendan ile dobutamin aras nda mortaliteyi kar la t ran, 1327 hastan n kat ld bir çal mad r.Standart tedaviye ek olarak levosimendan 12 µg/kg yükleme dozu sonras nda 0.1-0.2 µg/kg/dk dozda 24 saat süreyle verilmi tir. 1kincil sonlan mlardan biri olan BNP düzeyleri levosimendan kolunda dobutamine göre anlaml derecede dü üklük bulunmu tur. Kalp yetmezli inde proBNP önemi giderek artan ve bir hormon s n f na ait belirteçdir. proBNP ventrikülden miyokard gerilimi ve artan intravasküler hacme yan t olarak sal n r. Biz çal mam zda proBNP nin kalp yetmezli i tan ve tedavisinin izlenmesindeki önemini de tart mak istedik.Bizim çal mam zda da levosimendan verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan verilmesi saatteki pro BNP sonras 48. düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed Ranks Test’i ile p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r. Bu amaçla dekompanse kalp yetmezli ine sahip 30 hasta al nd ve bu hastalara levosimendan tedavisi ba land .Tedavi öncesi Levosimendan verilmesi öncesindeki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler 977 pg/ml, 68034 pg/ml, 10963 pg/ml ,14136 pg/ml iken,Levosimendan verilmesinden sonraki 48.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait 84 de erler 277 pg/ml, 17535 pg/ml , 5075 pg/ml ,5283 pg/ml olarak tesbit edildi.Görüldüki tedavi öncesi proBNP düzeyleri anlaml derecede yüksek ve tedavi sonras proBNP düzeyleri çok ileri derecede anlaml olarak azalm idi (p<0.000). Ayr ca bu bulgular ekokardiyografik de erler ile korelasyon göstermekteydi. Daha önceden yap lan çal malarda da Doust ve arkada lar , Maisel ve arkada lar , Remme ve arkada lar proBNP’nin semptomatik kalp yetmezli inin tan s nda kullan labilece i göstermi lerdir (6, 39, 40, 41).Çal mam zda elde etti imiz bulgular daha önce yap lm ayn zamanda çal malarda elde edilen bulgular ile uyumlu idi. Çal mam zda hastalar n ekokardiyografik fraksiyonunda anlaml derecede art olarak tedavi sonras ejeksiyon oldu u (p<0.000) saptanm t r. ÖZET Kalp yetmezli i kalbe venöz dönü ün ve dolma bas nçlar n n normal oldu u durumda akut yada kronik ventriküler disfonksiyondan dolay kalbin dokular n ihtiyac n kar layacak düzeyde yeterli kan pompalamada yetersiz kald klinik sendromdur.Kalp yetmezli i s kl kompleks giderek artan, önemli bir morbidite ve mortaliteye sahip ciddi bir sa l k problemidir. Levosimendan ise troponin C üzerinden etki olu turmakta ve miyokardial flamentlerin kalsiyum hassasiyetini att rarak miyokardial kontraktiliteyi artt rmaktad r.Bizim çal mam z n sonuçlar na göre ise standart tedavi uygulanan dekompanse kalp yetmezli i bulunan hastalar n tedavisine levosimendan eklenmesi klinik iyile meyi ve ejeksiyon fraksiyonunu anlaml art rmakta,ilaca ba l komlikasyonlar ilaç dozunun art r lmas yla art ayn ekilde pro BNP de erlerini de anlaml 85 ekilde dü ürmektedir. ekilde göstemekte ve KAYNAKLAR 1.KATZ AM. CELL DEATH N FA L NG HEART :ROLE OF UNNATURAL GROWTH RESPONSE TO OVERLOAD. CL N CARD OL 1995, 18(9SUPP14): IV 36 2. TOMASELL GF, MARBAN E. ELECTROPHYS OLOG CAL REMODELL NG N HYPERTROPHY AND HEART FA LURE. CARD OVASC RESEARCH 1999; 42(2):270 3. MANN DL, YOUNG JB. BAS C MECHAN SMS N CONGEST VE HEART FA LURE: RECOGN Z NG THE ROLE OF PRO NFLAMMATORY CYTOK NES. CHEST 1994;105: 897–904. 4. ADAMOPOULOS S, PAR SS S J, KREMAST NOS D. A GLOSSARY OF C RCULAT NG CYTOK NES N CHRON C HEART FA LURE. EUR J HEART FA L 2001;3:517–526. 5. OKUYAMA M, YAMAGOUCH S, NOZAK N, YAMAOKA M, SH RAKABE M, TOMO KE H. SERUM LEVELS OF SOLUBLE FORM OF FAS MOLECULE N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE. AM J CARD OL 1997;79:1698 –1701. 6. YAMAGOUCH S, YAMAOKA M, OKUYAMA M, N TOUBE J, FUKU A, SH RAKABE M, SH RAKAWA K, NAKAMURA N, TOMO KE H. ELEVATED C RCULAT NG LEVELS AND CARD AC SECRET ON OF SOLUBLE FAS L GAND N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE. AM J CARD OL 1999;83:1500 –1503. 7. KANNEL WB, ABBOTT RD, SAVAGE DD, ET AL. EP DEM OLOG C FEATURES OF CHRON C ATR AL F BR LLAT ON: THE FRAM NGHAM STUDY. N ENGL J MED 1982; 306:1018 –22 8. BRAUNWALD E: NORMAL AND ABNORMAL MYCARD AL FUNCT ON IN: ED. FAUC AS ET AL. HARR SON’S PR NC PLES OF INTERNAL MED C NE, 14TH ED. MCGRAW H LL, 1998: 1297. 9. COHN JN. STRUCTURAL BAS S FOR HERART FA LURE: VENTR CULER REMODEL NG AND TS PHARMACOLOG CAL NH B T ON. C RCULAT ON 1995; 91:2504-07 10.TAN LB, JAL L JE, P CK R, JAN CK JS, WEBER KT. CARD AC MYOCYTE NECROS S NDUCED BY ANG OTENS N II. C RC RES 1991;69:1185-95 11.REDDY S, BENATAR D, GHEORGH ADE M. UPDATE ON D GOX N AND OTHER ARAL POS T VE NOTROP C AGENTS FOR CHRON C HEART FA LURE CURR OP N CARD OL 1997 MAY; 12(3):23341. 12.THE SOLVD NVEST GATORS. EFFECT OF ENALAPR L ON SURV VAL N PAT ENTS W TH REDUCED LEFT VENTR CULAR EJECT ON FRACT ONS AND CONGEST VE HEART FA LURE. N. ENGL J.MED 1991; 325:293-302 13.MANN DL MECHAN SM AND MODELS N HEART FA LURE A COMB NATOR AL APPROACH. C RCULAT ON 1999:100:999-1008 14.SABBAH HN, SHAROV VG. APOPTOS S N HEART FA LURE. PROG. CARD OVASC D S 1998 MAYJUN 40 (6):549-62 15.BR STOW MR. THE ADREGNERG C NERVOUS SYSTEM N HEART FA LURE.N ENG. 16.PACKER M, BR STOW MR, COHN JN ,COLUCC WS, FOWLER M, G LBERT EM, SHUSTERMAN NH. THE EFFECT OF CARVED LOL ON MORB D TY AND MORTAL TY N PAT ENTS W TH CHORONC HEART FA LURE. N ENGL J MED 1996;334:1350-55. 86 17. THE WOSCOPS STUDY GROUP: INFLUENCE OF PRAVASTAT N AND PLASMA L P DS ON CL N CAL EVENTS NTHE W EST OF SCOTLAND CORONARY PREVENT1ON STUDY (WOSCOPS). C1RCULAT1ON 1998 APR 21; 97(15):1440-45 18.BENED CT CR, FRANC S GS, SHELTON B, ET AL. EFFECT OF LONGTERM ENALAPR L THERAPY ON NEUROHORMONES N PAT ENTS W TH LEFT VETNR CULAR DYSFUNCT ON. SOLVD INVEST GATORS. AN J CARD OL 1995 JUN 1: 75(16):1151-57 19. RONA G. CHATECHOLAM NE CARD OTOX C TY. J MOL CARD OL 1985; 17: 291-306. 20. MANN DL, KENT RL, PARSONS B, COOPER G IV. ADRENERG C EFFECTS ON THE B OLOGY OF THE ADULT MAMMAL AN CARD OCYT. C RCULAT ON 1992; 85: 790-804 21. FRANC S GS, GOLDSM TH SR, LEV NE B, ET AL. THE NEUROHUMORAL AX S N CONGEST VE HEART FA LURE. ANN NTERN MED 1984; 101: 307-377 22.KATZ AM. CARD OMYOPAT OF OVERLOAD: A MAJOR DETERM NANT OF PROGNOS S N CONGEST VE HEART FA LURE. N ENGLE J MED 1990; 322: 100-110 23.KAJOTUNA J, C POLA E, MALHOTNA A, ET AL. ANG OTENS N II NDUCES APOPTOS S OF ADULT VENTR CULAR MYOC TES N V TRO. J MOLL CELL CARD OL 1997; 25: 859-70. 24.KOBER L, TORP-PEDERSEN C, CARLSEN JE,ET AL. FOR THE TRANDOLAPR L CARD AC EVALUAT ON (TRACE) STUDY GROUP. EFFECTS ON MORTAL TY BY TRANDOLAPR L AFTER MYOCARD AL NFARCT ON. N ENG J MED 1995; 333:1670-6. 25.FLATHER M, YUSUF S, KOBER L, ET AL. LONG-TERM ACE NH B TOR THERAPY N PAT ENTS W TH HEART FA LURE OR LEFT VENTR CULAR DYSFUNCT ON: A SYSTEMAT C OVERW EV OF DATA FORM ND V DUAL PAT ENTS. ACE-INH B TOR MYOCARD AL INFARCT ON COLLABORAT VE GROUP. LANCET 2000; 355: 1575-81. 26.UMEMURA K, NAKASH MA M, SURMA T. THROMBAXANE A2 SYNTHETASE NH B T ON SUPPRESSES COUGH NDUCED BY ANG OTENS N CONVERT NG ENZYME NH B TORS. L FE SC 1997; 60: 1583-8. 27.PACKER M, POOLE-W LSON PA, ARMSTRONG PW, ET AL. COMPERAT VE EFFECTS OF LOW AND H GH DOSES OF THE ANG OTENS N CONVERT NG ENZYME NH B TOR, L Z NOPR L, ON MORB D TY AND MOTAL TY N CHRON C HEART FA LURE. ATLAS STUDY GROUP. C RCULAT ON 1999; 100: 2312-8. 28.KADDOURA S, PATEL D, PARAMESHWAR J ET AL. OBJECT VE ASSESSMENT OF THE RESPONSE TO TREATMENT OF SEVERE HEART FA LURE US NG A 9-M NUTE WALK TEST ON A PAT ENT-POWERED TREADM LL. J CARD FA L 1996; 2: 133-9. 29.VARGO DL, KRAMER WG, BLACK PK, SM TH WB, SERPAS T, BRATER DC.B OAVA LAB L TY, PHARMACOK NET CS, AND PHARMA-CODYNAM CS OF TORASEM DE 94 AND FUROSEM DE N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE. G N PHARMACOL THER 1995; 57: 601-9. 30.CHANNER K.S, MCLEAN KA, LAWSON-MATTHEW P, R CHARDSON M. COMB NAT ON D URET C TREATMENT N SEVERE HEART FA LURE: A RANDOM SED CONTROLLED TR AL. BR HEART J 1994; 71: 146-50. 31.EDMONDS CJ, JASAN B. TOTAL-BODY POTASS UM N HYPERTENS ON PAT ENTS DUR NG PROLONGED D URET C THERAPY. LANCET 1972; 2: 8-12. 32.WANG W. CHRON C ADM N STRAT ON OF ALDOSTERONE DEPRESSES BARORECEPTOR REFLEX FUNCT ON N THE DOG. HYPERTENS ON 1994; 24: 571-5. 33.MACFADYEN RJ, BARR CS, STRUTHERS AD. ALDOSTERONE BLOCKADE REDUCES VASCULAR COLLAGEN TURNOVER, MPROVES HEART RATE VAR AB L TY AND REDUCES EARLY MORN NG R SE N HEART RATE N HEART FA LURE PAT ENTS. CARD OVASC RES 1997; 35: 30-4. 87 34. BURN ER M, BRUNNER HR. ANG OTENS N II RECEPTOR ANTAGON STS. LANCET 2000; 355: 637-45. 35. KHAND AU, RANK N AC, KAYE GC, CLELAND JG. SYSTEMAT C REV EW OF THE MANAGEMENT OF ATR AL F BR LLAT ON N PAT ENTS W TH HEART FA LURE. EUR HEART J 2000; 2: 614-12. 36. THE D G TAL S INVEST GAT ON GROUP. THE EFFECT OF D GOX N ON MORTAL TY AND MORB D TY N PAT ENTS W TH HEART FA LURE. N ENGL J MED 1997; 336: 525-33. 37. COHN JN, JOHNSON G, Z ESCHE S ET AL. A COMPAR SON OF ENALAPR L W TH HYDRALAZ NE- SOSORB DE D N TRATE N THE TREATMENT OF CHRON C CONGEST VE HEART FA LURE. N ENGL J MED 1991; 325: 303-10. 38. COHN JN, Z ESCHE S, SM TH R ET AL. EFFECT OF THE CALC UM ANTAGON ST FELOD P NE AS SUPPLEMENTARY VASOD LATOR THERAPY N PAT ENTS W TH CHRON C HEART FA LURE TREATED W TH ENALAPR L: V-HEFT III. VASOD LATOR-HEART FA LURE TR AL (V-HEFT) STUDY GROUP. C RCULAT ON 1997; 96: 856-63. 39. THACKRAY S, W TTE K, CLARK AL, CLELAND JG. CL N CAL TR ALS UPDATE: OPTIME-CHF, PRAISE-2, ALL-HAT. EUR J HEART FA L 2000; 2: 209-12. 40.HAMPTON JR, VAN VEK HU SEN DJ, KJEBER FX ET AL. FOR THE SECOND PROSPECT VE RANDOM SED STUDY OF IBOPAM NE ON MORTAL TY AND EFF CACY 95 (PRIME II) INVEST GATORS. RANDOM SED STUDY OF EFFECT OF BOPAM NE ON SURV VAL N PAT ENTS W TH ADVANCED SEVERE HEART FA LURE. LANCET 1997; 349: 971-7. 41. CLELAND JG, COWBURN PJ, FALK RH. SHOULD ALL PAT ENTS W TH ATR AL F BR LLAT ON RECE VE WARFAR N? EV DENCE FROM RANDOM ZED CL N CAL TR ALS. EUR HEART J 1996; 17: 674-81. 42. BR STOW MR. G NSBURG R. M NOBE WA, CUB CC OTT RS, SAGEMAN WS, LUR E K, B LL NGHAM ME. HARR SON DC, ST NSON EB. DECREASED CATECHOLAM NE SENS T V TY AND -ADRENERG C RECEPTOR DENS TY N FA L NG HUMAN HEARTS. N ENQL J MED 1982:307:205 211. 43. BR STOW MR, KANTROW TZ NE, G NSBURG R, FOWLER MB. -ADRENERG C FUNCT ON N HEART MUSCLE D SEASE AND HEART FA LURE. J MOL CELL CARD OL I985;17(SUPPL 2):41-52. 44. BR STOW MR. PATHOPHYS OLOG C AND PHARMACOLOG C RAT ONALES FOR CL N CAL MANAGEMENT OF CHRON C HEART FA LURE W TH BETA-BLOCK NG AGENTS. AM J CARD OL 1993:71:12C-22C. 45. E CHHORN EJ, BR STOW MR. MED CAL THERAPY CAN MPROVE THE B OLOG C PROPERT ES OF THE CHRON CALLY FA L NG HEART: A NEW ERA N THE TREATMENT OF HEART FA LURE.C RCULAT ON L996;94:22852296. 46. FOWLER MB, LASER JA. HOPK NS GL. M NOBE W, BR STOW MR. ASSESSMENT OF THE -ADRENERG C RECEPTOR PATHWAY N THE NTACT FA L NG HUMAN HEART: PROGRESS VE RECEPTOR DOWN-REGULAT ON AND SUBSENS T V TY TO AGON ST RESPONSE.C RCULAT ON 1986:74:1290-1302. 47. WH TE M, YANOW TZ F. G LBERT EM. LARRABEE P, O'CONNELL JB. ANDERSON JL. RENLUND D, MEALEY P, ABRAHAM WT, BR STOW MR. ROLE OF BETA-ADRENERG C RECEPTOR DOWNREGULAT ON N THE PEAK EXERC SE RESPONSE OF PAT ENTS W TH HEART FA LURE DUE TO D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY. AM J CARD OL 1995;76:127I 1276. 48. WH TE M, W ECHMANN RJ, RODEN RL, HAGAN MB, WOLLMER NG MM, PORT JD, HAMMOND E. ABRAHAM WT, WOLFEL EE. L NDENFELD J, FULLERTON D, BR STOW MR. CARD AC -ADRENERG C NEUROEFFECTOR SYSTEMS N ACUTE MYOCARD AL DYSFUNCT ONRELATED TO BRA N NJURY: EV DENCE FOR CATECHOLAM NEMED ATED MYOCARD AL DAMAGE. C RCULAT ON 1995:92:2183-2189. 88 49. IMPERATO-MCG NLEY J, GAUT ER T, EHLERS K. ZULLO MA. GOLDSTE N DS. VAUGHAN ED JR. REVERS B L TY OF CATECHOLAM NE- NDUCED D LATED CARD OMYOPATHY N A CH LD W TH A PHEOCHROMOCYTOMA. N ENGL J MED 1987:316:793-797. 50. BR STOW MR, G LBERT EM. IMPROVEMENT N CARD AC MYOCYTE FUNCT ON BY B OLOG C EFFECTS OF MED CAL THERAPY: A NEW CONCEPT N THE TREATMENT OF HEART FA LURE. EUR HEART J 1995; I6(SUPPL F):203L. 51. HABER HL, CHR STOPHER LS. G MPLE LW, BERG N JD, SUBB AH ME, JAYAWEERA AR, POWERS ER, FELDMAN MD. WHY DO PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE TOLERATE THE N T AT ON OF -BLOCKER THERAPY? C RCULAT ON 1993:88:1610-1619. 52. LOWES BD, M NOBE WA. ABRAHAM WT, R ZEQ MN, BOHLMEYER TJ. QUA FE RA, RODEN RL, DUTCHER DL, ROBERTSON AD, VOELKEL NF. BADESCH DB, GROVES BM. BR STOW MR. CHANGES N GENE EXPRESS ON N THE NTACT HUMAN HEART: DOWNREGULAT ON OF MYOS N HEAVY CHA N N HYPERTROPH ED FA L NG VENTR CULAR MYOCARD UM.J CL N INVEST I997( N PRESS). 53. BR STOW MR, G NSBURG R, FOWLER M. M NOBE W. RASMUSSEN R, ZERA P, MENLOVE R, SHAH P, ST NSON E. 1, AND 2-ADRENERE C RECEPTOR SUBPOPULAT ONS N NORMAL AND FA L NG HUMAN VENTR CULAR 1, MYOCARD UM: COUPL NG OF BOTH RECEPTOR SUBTYPES TO MUSCLE CONTRACT ON AND SELECT VE RECEPTOR DOWNREGULAT ON N HEART FA LURE. C RC RES 1986:59:297-309. 54. WH TE M, RODEN R, M NOBE W, KHAN MF, LARRABEE P. WOLLMER NG M, PORT JD, ANDERSON F. CAMPBELL D, FELDMAN AM, BR STOW MR. AGERELATED CHANGES N -ADRENERG C NEUROEFFECTOR SYSTEMS N THE HUMAN HEART. C RCULAT ON 1994:90: 1225-1238. 55. BOHM M, D ET F, FE LER G, KEMKES B, ERDMANN E. -ADRENOCEPTORS AND -ADRENOCEPTORMED CATED POS T VE NOTROP C EFFECTS N FA L NG HUMAN MYOCARD UM. J CARD OVASC PHARMACOL 1988:12:357-364. 56. HOLUBARSCH C, HASENFUSS G, SCHM DT-SCHWEDA S, KNORR A. P ESKE B, RUF T, FASOL R. JUST H. ANG OTENS N I AND II EXERT NOLROP C EFFECTS N ATR AL BUT NOT N VENTR CULAR HUMAN MYOCARD UM: AN N V TRO STUDY UNDER PHYS OLOG CAL EXPER MENTAL COND T ONS. C RCULAT ON 1993:88:1228-1237. 57. BR STOW MR. CHANGES N MYOCARD AL AND VASCULAR RECEPTORS N HEART FA LURE. J AM COLL CARD OL 1993:22(SUPPL A):6IA-71A. 58. BR STOW MR, M NOBE W, RASMUSSEN R, LARRABEE P. SKERL L. KLE N JW. ANDERSON FL, MURRAY J, MESTRON L, KARWANDE SV, FOWLER M, G NSBURG R. -ADRENERG C NEUROEFFECTOR ABNORMAL T ES N THE FA L NG HUMAN HEART ARE PRODUCED BY LOCAL, RATHER THAN SYSTEM C MECHAN SMS. J CL N INVEST 1992:89:803-815. 59. BR STOW MR. HERSHBERGER RE, PORT JD. RASMUSSEN R. 1, AND 2 ADRENERG C RECEPTOR MED ATED ADENYLATE CYCLASE ST MULAT ON N NONFA L NG AND FA L NG HUMAN VENTR CULAR MYOCARD UM. MOL PHARMACOL 1989:35:295-303. 60. BR STOW MR, ANDERSON FL, PORT JD. SKERL L. HERSHBERGER RE, LARRABEE P. O'CONNELL JB, RENLUND DG, VOLKMAN K, MURRAY J, FELDMAN AM. D FFERENCES N ADRENERG C NEUROEFFECTOR MECHAN SMS N SCHEM C VS D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY. C RCULAT ON 1991:84:1024-1039. 61. FREED NAN NJ, L GGETT SB, DRACHMAN DE. PE G, CARON MG. LEFKOW TZ RJ. PHOSPHORYLAT ON AND DESENS T ZAT ON OF THE HUMAN 1-ADRENERA C RECEPTOR. J B OL CHEM 1995:270:17953-17961. 62. ROTH NS, CAMPBELL PT, CARON MG, LEFKOW TZ RJ. LOHSE MJ. COMPARAT VE RATES OF DESENS T ZAT ON OF -ADRENERG C RECEPTORS BY THE - ADRENERG C RECEPTOR K NASE AND THE CYCL C AMP-DEPENDENT PROTE N K NASE. PROC NATL ACAD SC USA 1991:88:6201-6204. SUBUN TS OF 63. KOCH WJ, INGLESE J, STONE WC, LEFKOW TZ RJ. THE B ND NG S TE FOR THE HETEROTR MER C G PROTE NS ON THE -ADRENERG C RECEPTOR K NASE. J B OL CHEM 1993:268:8256-8260. 64. CHEN L. THE FALL N VATNER DE, VATNER SF. H TT NGER L, HOMEY CJ. DECREASED GSA MRNA LEVELS ACCOMPANY GS, AND ADENYLYL CYCLASE ACT V T ES N COMPENSATED LEFT VENTR CULAR HYPERTROPHY: N 89 HEART FA LURE, ONLY THE MPA RMENT N ADENYLYL CYCLASE ACT VAT ON PROGRESSES. J CL N INVEST 1991:37:293-298. 65. WAAGSTEM F, CA DAHL K, WALLENT N I, BERGH CH. D LATED CARD OMYOPATHY. C RCULAT ON 1989:80:551- 563. HJALMARSON A. LONGTERM -BLOCKADE N 66. QUA FE RA. G LBERT EM, CHR ST AN PE. DALZ FL. MEALEY PC, VOLKMAN K. OLSEN SL. BR STOW MR. EFFECTS OF CARVED LOL ON SYSTOL C AND D ASTOL C LEFT VENTR CULAR PERFORMANCE N D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY OR SCHEM C CARD OMYOPATHY. AM J CARD OL 1996,78:779-734. 67. HALL SA. C GARROA CG, MARCOUX L. R SSER RC. GRAYBUM PA. E CHHORR EJT ME COURSE OT MPROVEMENT N LEFT VENTR CULAR FUNCT ON, MASS, AND GEOMETRY N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE TREATED W TH /3- ADRENERG E BLOCKADE. J AM CO L CANL OL 1995:5,25:LL54 -1161. 68. LOWES BD, G LL EA, RODR GUEZ-LARRA N J. ABRAHAM WT, BR STOW MR. G LBERT EM. CARVED LOL S ASSOC ATED W TH A REVERSAL OF REMODEL NG N CHRON C HEART FA LURE. (ABSTR) C RCULAT ON 1996;94(SUPPL 1):1-407. 69. G LBERT EM. ABRAHAM WT, OLSEN S. HATTLER B. WH TE M, MEALY P, LARRABEE P. BR STOW MR. COMPARAT VE HEMODYNAM C, LV FUNCT ONAL, AND ANT ADRENERG C EFFECTS OF CHRON C TREATMENT W TH METOPROLOL VS CARVED LOL N THE FA L NG HEART. C RCULAT ON 1996:94:2817-2825. 70. FOWLER MB, BR STOW MR. RAT ONALE FOR BETA-ADRENERG C BLOCK NG DRUGS N CARD OMYOPATHY. AM J CARD AL 1985.55:D12O-D124. 71. G LHER. EM. ANDERSON JL. DE TCHMAN D. YANOW RZ FG. O'CONNELL JB, RENLUND DG BARTHOLOMEW M, MEALEV PC. LARRABEE P, BR STOW MR. CHRON C -B OCKER VASOD LATOR THERAPV MPROVES CARD AC FUNCT ON N D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY: A DOUBLE-BL ND, RANDOM SED STUDY OF BUC NDOLOL VERSUS PLACEBO. AM J MED 1990;88:223-229. 72.CLELAND JGF, SWEDBERG K (1996)CARVED LOL FOR HEART FA LURE, W TH CARE. LANCET 347:1199-201. 73.PACKER M, BR STOW MR, COHN JN ET AL FOR THE US CARVED LOL STUDY GRUP (1996) THE EFFECT O CARVED LOL ON MORB D TY AND MORTAL TY N PAT NETS W TH CHRON C HEART FA LURE. N ENGL J MED 334:1349-55. 74. YOSH MURA M, YASUE H, OKAMURA E ET AL. D FFERENT SECRET ON PATTERN OF ATR AL NATR URET C PEPT DE AND BRA N NATR URET C PEPT DE N PAT ENTS W TH CONJEST VE HEART FA LURE. C RCULAT ON 1993;87:464-9. 75. DAV DSON NC, NAAS AA, HANSON JK,ET AL. COMPAR SON OF ATR AL NATR URET C PEPT DE, BNP AND NTERM NAL PROATR AL NATR URET C PEPT DE AS ND CATORS OF LEFT VENTR CULAR SYSTOL C DYSFUNCT ON. AM J CARD OL 1996;77:828-31. 76. MA R J, HAMMERER-LERCHER A, PUSCHENDORF B. THE MPACT OF CARD AC NATR URET C PEPT DE DETERM NAT ON ON THE D AGNOS S AND MANAGEMENT OF HEART FA LURE. CL N CHEM LAB MED 2001; 39: 57188 77. CORT R, FORKOUL ME, BOD MON JJ. THE VULNERABLE PLAQUE AND ACUTE CORONARY SYNDROMES. AM J MED 2002; 113: 668-80. 78. ONAT T, EMERK K, SÖZMEN EY. -NSAN B YOK MYAS , PALME YAYINCILK 2002 79. FUSTER V, LEW S A.: CONNER MEMOR AL LECTURE; MECHAN SMS LEAD NG MYOCARD AL INFARCT ON: INS GTHS FROM STUD ES OF VASCULAR B OLOGY. C RCULAT ON 1994; 90: 2126 80. FALK E. UNSTABLE ANG NA W TH FATAL OUTCOME: DYNAM C CORONARY THROMBOT C LEAD NG TO NFARCT ON AND OF SUDDEN DEATH. AUTOPSY EV DENCE OF RECURRENS MURAL THROMBOS S W TH PER PHERAL EMBOL ZAT ON CULM NAT NG N TOTAL VAZOOCCLUS ON. C RCULAT ON 1985;71: 699-708. 90 81. ANDREOL E, CARPENTER C, GR GGS C, LOSCALZO J. CEC-L ESSENT ALS OF MED C NE. NOBEL T P K TABEV . 2002. 82. BURT S CARL A, ASHWOOD EDWARD R. T ETZ. KL N K K MYADA TEMEL LKELER. 2005. 83. L Ç N G, ÜNAL S, B BEROYLU K, AKALIN S, SÜLEYMANLAR G. TEMEL Ç HASTALIKLAR: IN: ÖZATA M. H PERL POPROTE NEM LER. GÜNEZ K TABEV , 1996; 1500-9. 84. GURR MI, JAMES AT. L P D B OCHEM STRY: AN INTRODUCT ON LONDON, CHAPMAN AND HALL, 1971. 85. LEVY RI, MOSKOW TZ J. SC ENCE 1982; 217: 121-9. 86. ROSENBERG L, M LLER DR, KAUFMAN DW ET AL. MYOCARD AL INFARCT ON N WOMEN UNDER 50 YEARS OF JAMA 1983; 250:2801-6. AGE. 87. AMER CAN HEART ASSOC AT ON (2003). HEART AND STROKE STAT ST CAL UPDATE 2003 UPDATE. DALLAS: AMER CAN HEART ASSOC AT ON. 88. JONAS MA, QATES JA, OCKENE JK, HENNEKENS CH. STATEMENT ON SMOK NG AND CARD OVASCULAR D SEASE FOR HEALTH CARE PROFESS ONALS. C RCULAT ON 1992; 86: 1664 89. LEE IM ET AL. PHYS CAL ACT V TY AND CORONARY HEART D SEASE N WOMEN. JAMA 2001; 285: 1447-54 90. ADAM B, Y Y TYOYLU M. B YOK MYA VE KL N K B YOK MYA. UTS. 2003. 91. GERALD I, BYRNE MURAT V. KALAYOYLU. CHLAMYD A PNEUMOM AE AND ATHEROSCLEROZ S: L NKS TO THE D SEASE PROCESS. AM HEART J. 1999 NOV, 138: 488-90. 92. ELL S AK. SERUM PROTE N MEASUREMENT AND THE D AGNOS S OF ACUTE MYOCARD AL NFARCT ON. C RCULAT ON 1991; 83: 1107-9. 93. KÜLTÜRSAY H, MARMAR S:2004; 19. KARD YOLOJ VE LABORATUAR ETK LEZ M . 94. ANTMAN EM, BRAUNWALD E. ACUTE MYOCARD AL -NFARCT ON. BOOK OF CARD OVASKÜLER MED C NE. 1992. ULUSAL B YOK MYA KONGRES . BRAUNWALD E: HEART D SEASE A TEXT 95. NEWBY LK, OHMAN EM, CHR STENSON RH: THE ROLE OF THE TROPON NS OTHER MARKERS OF MYOCARD AL NECROS S N R SK STRAT F CAT ON. IN TOPOL E: ACUT CORONARY SYNDROMES. MARKEL DEKKER 2001: 329-72. 96. SAFFE AS, DAV DENKO J. D AGNOS S OF ACUTE MYOCARD AL SCHEM A AND NFARCT ON N CARD OLOGY, CRAWFORD MH, D MARCO JP, MOSBY, LONDON; 2001: 137-8. ED; 97. UNSTABLE ANG NA AND NON ST ELEVAT ON MYOCARD AL NFARCT ON: ACC/AHA 2002. GU DEL NE UPDATE FOR MANAGEMENT OF PAT ENT W TH JACC 2002; 40: 366-74. 98. STE N BC, LEV N RI. NATR URET C PEPT DES: PHYS OLOGY THERAPEUT C POTENT AL AND R SK STRAT F CAT ON N SCHEM C HEART D SESASE. AM HEART J 1998; 135: 914-23. 99. CHEUNG BM, KUMANA CR. NATR URET C PEPT DES, RELEVANCE N CARD AC D SEASE. JAMA 1998; 280:1983-4. 100. MC CULLOUGH PA, OMLAND T, MA SEL AS. B-TYPE NATR URET C PEPT DES: BREAKTHROUGH FOR CL N C ANS. REV CARD OVASC MED 2003;4: 72-80. A D AGNOST C 101. CLER CO A, DEL RY S, MAFFE S, PRONTERA C, EMD N M, G ANNES D. THE C RCULAT NG LEVELS OF CARD AC NATR URET C HORMONES N HEALTY ADULTS: EFFECTS OF AGE AND SEX. CL N CHEM LAB MED 2002; 40:371-7. 102. SUDOH T, MAEKAWA K, KOJ MA M. PRECURSOR FOR HUMAN NATR URET C PEPT DE. CLON NG AND SEQUENCE ANALYS S OF CDNA ENCOD NG; A B OCHEM B OPHY RES COMMUN. 1989; 159: 1427-34. 91 103. RAYMOND I, GROENN NG BA, H LDEBRANDT PR, N LSON JC, BRAUMANN M, TRAW NSK J, PEDERSEN F. THE NFLUENCE OF AGE SEX AND OTHER VAR ABLES ON THE PLASMA LEVEL OF N-TERM NAL PRO BRA N NATR URET C PEPT DE N A LARGE SAMPLE OF THE GENERAL POPULAT ON. HEART 2003;89: 745-51. 104. LEVY J, MORGAN J, BROWN E. (ÇEV.ED.: USLAN -). SDBH KOMPL KASYONLAR :KARD YOVASKÜLER HASTAL K, N:OXFORD D YAL Z EL K TAB. STANBUL NOBEL K TAEV . 2002; 474-84. 105. YOSH MURA M, YASUE H, OKAMURA E ET AL. D FFERENT SECRET ON PATTERN OF ATR AL NATR URET C PEPT DE AND BRA N NATR URET C PEPT DE N PAT ENTS W TH CONJEST VE HEART FA LURE. C RCULAT ON 1993;87:464-9. 106. DAV DSON NC, NAAS AA, HANSON JK,ET AL. COMPAR SON OF ATR AL NATR URET C PEPT DE, BNP AND NTERM NAL PROATR AL NATR URET C PEPT DE AS ND CATORS OF LEFT VENTR CULAR SYSTOL C DYSFUNCT ON. AM J CARD OL 1996;77:828-31. 107. MA R J, FR EDL W, THOMAS S, PUSCHENDORF B. NATR URET C PEPT DES N ASSESSMENT OF LEFT VENTR CULAR DYSFUNCT ON. SCAND J CL N LAB INVEST SUPPL 1999;230:132-42. 108. VANDERHEYDEN M, BARTUNEK J, GOETHALS M. BRA N AND OTHER NATR URET C PEPT DES: MOLECULAR ASPECTS. EUR J HEART FA L 2004; 6: 261-8. 109. VESSELY D. NATR URET C PEPT DES ACUTE RENAL FA LURE. AM J PHS OL RENAL PHS OL. 2003; 285: 16777. 110. PODER P, EHA J, SUNDBERG S, ET AL. PHARMACOK NET C-PHARMACODYNAM C NTERRELAT ONSH PS OF NTRAVENOUS AND ORAL LEVOS MENDAN N PAT ENTS W TH SEVERE CONGEST VE HEART FA LURE. INT J CL N PHARMACOL THER 2003; 41:365–373 111. HA KALA H, KA VOLA J, N SS NEN E, WALL P, LEV JOK J, L NDE´N I-B.CARD AC TROPON N C AS A TARGET PROTE N FOR A NOVEL CALC UM SENS T Z NG DRUG, LEVOS MENDAN. J MOL CELL CARD OL1995;27:1859–66. 112. HASENFUSS G, P ESKE B, CASTELL M, KRETSCHMANN B, MA ER LS, JUST H.INFLUENCE OF THE NOVEL NOTROP C AGENT LEVOS MENDAN ON SOMETR C TENS ON AND CALC UM CYCL NG N FA L NG HUMAN MYOCARD UM. C RCULAT ON 1998;98:2141–7. 113. HASENFUSS G, P ESKE B, KRETSCHMANN B, HOLUBARSCH C, ALPERT NR,JUST H. EFFECTS OF CALC UM SENS T ZERS ON NTRACELLULAR CALC UM HANDL NG AND MYOCARD AL ENERGET CS. J CARD OVASC PHARMACOL 1995;26 SUPPL 1:S45–S51. 114. HA KALA H, N SS NEN E, ETEMADZADEH E, LEV JOK J, L NDE´N I-B.TROPON N CMED ATED CALC UM SENS T ZAT ON NDUCED BY LEVOS MENDAN DOES NOT MPA R RELAXAT ON. J CARD OVASC PHARMACOL 1995;25:794–801. 115. STEWART S. PROGNOS S OF PAT ENTS W TH HEART FA LURE COMPARED W TH COMMON TYPES OF CANCER. HEART FA L MON T 2003;3:87-94. 116 PACKER M, CARVER JR, RODEHEFFER RJ, IVANHOE RJ, D B ANCO R, ZELD S SM, ET AL. EFFECT OF ORAL M LR NONE ON MORTAL TY N SEVERE CHRON C HEART FA LURE. THE PROMISE STUDY RESEARCH GROUP. N ENGL J MED 1991;325:1468-75. 117 O’CONNOR CM, GATT S WA, URETSKY BF, ADAMS KF JR, MCNULTY SE, GROSSMAN SH, ET AL. CONT NUOUS NTRAVENOUS DOBUTAM NE S ASSOC ATED W TH AN NCREASED R SK OF DEATH N PAT ENTS W TH ADVANCED HEART FA LURE: NS GHTS FROM THE FLOLAN INTERNAT ONAL RANDOM ZED SURV VAL TR AL (FIRST). AM HEART J 1999;138(1 PT 1): 78-86. 92
