Kalp Transplantasyonunda Verici Kalp Prezervasyonu
advertisement
Türk Göðüs Kalp Damar Cer Derg 2004;12:145-150 Eren ve Arkadaþlarý Kalp Prezervasyonu Kalp Transplantasyonunda Verici Kalp Prezervasyonu DONOR HEART PRESERVATION IN HEART TRANSPLANTATION Ercan Eren, Kaan Kýrali, Mustafa Güler, Cevat Yakut Koþuyolu Kalp Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Kalp Damar Cerrhisi Kliniði, Ýstanbul Özet Kalp transplantasyonu sonrasý erken ve uzun dönem mortalite ve morbiditeyi etkileyen faktörlerden birisi de verici kalbin prezervasyonudur. Baþarýlý bir kalp naklindeki en önemli basamaklardan birisi olan verici kalbin prezervasyonu, posttransplant greftin normal veya normale yakýn fonksiyon göstermesini direkt olarak etkiler. Bu yüzden verici kalbin iskemik süre içerisinde fonksiyonlarýnýn en optimal þekilde tutulabilmesi ancak iyi bir prezervasyonla mümkündür. Bu derlemede; prezervasyon fizyopatolojisi, saklama, reperfüzyon, perfüzyonla kalp prezervasyonu, verici kalbin prezervasyonu ve klinik olarak kullanýlan solüsyonlar irdelenmiþtir. Anahtar kelim meler: Kalp transplantasyonu, verici, kalp prezervasyonu Türk Göðüs Kalp Damar Cer Derg 2004;12:145-150 Summary One of the main factors which affects early and long-term mortality after heart transplantation is donor heart preservation. This step is one of the most important process during heart transplantation procedure and is directly related to normal or near-normal functions of posttransplant graft. Optimal protection of donor heart functions during ischemic period is only possible by means of adequate preservation method. This review presents physiologic principles of preservation, storage, reperfusion, heart preservation by perfusion, donor heart preservation, and clinical solutions, respectively. Keyw words: Heart transplantation, donor, heart preservation Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2004;12:145-150 Prezervasyon Fizyopatolojisi Organ prezervasyonunda en önemli üç temel nokta hipotermi, hücre þiþmesi ve serbest radikallere baðlý geliþen reperfüzyon hasarýdýr. Ýskemi ile birlikte mitokondrilerde, hücre çekirdeðinde, endoplazmik retikulumda, lizozomlarda ve hücre zarýnda yapýsal deðiþiklikler meydana gelir. Bu deðiþikliklerin reversibl veya irreversibl olduðunun saptanmasý oldukça güç olmakla beraber, mitokondrilerdeki ve hücre zarýnýn bütünlüðündeki zedelenmelerin kalýcý fonksiyon bozukluklarýna yol açtýðý bildirilmektedir. Kalp transplantasyonunda miyokardiyal korumanýn temel amacý kalbin mikrovasküler, hücresel ve fonksiyonel bütünlüðünün transplantasyon süresince devam ettirilmesidir. Reperfüzyon ve kardiyopulmoner bypassdan ayrýlma zamanlarýnda kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonlarýnýn normal veya normale yakýn fonksiyon gösterebilecek durumu saðlayabilmesi için kalpdeki hücresel ve mikrovasküler hasarýn mümkün olan en az seviyede olmasý gerekir. Günümüzde kalp transplantasyonu sýrasýnda verici kalp için kullanýlan prezervasyon metodlarý ve kullanýlan solüsyonlar halen tam olarak standardize edilememiþtir. Özellikle verici organýn uzak mesafelerden transportu sýrasýnda prezervasyonunun optimal olarak yapýlabilmesi, verici organ havuzunun geniþletilebilmesi açýsýndan büyük önem taþýr. Bu gereksinim, verici organ prezervasyonunun daha iyi hale getirilebilmesi için yapýlacak çalýþmalarý hýzlandýrmýþtýr. Organ prezervasyonu, transplantasyon sürecinin önemli bir komponentidir ve verici organýn alýcýya implantasyonuna kadar geçen süre boyunca canlýlýðýnýn korunmasýný saðlar. Genel olarak organ prezervasyonu, beyin ölümünün saptanmasý sonrasýnda, vericinin ameliyat anýndan baþlayarak alýcýda vasküler anastomozlar tamamlanýp organýn fonksiyon görmeye baþlamasýna kadar geçen süredeki deðiþikliklerle ilgilidir. Bu süreç içinde temel amaç, miyokardýn mikrovasküler, hücresel ve fonksiyonel bütünlüðünün mümkün olduðunca korunabilmesi ve/veya oluþacak hasarýn en az olmasýný saðlayabilmektir. Günümüzde kalp transplantasyonu sýrasýnda verici kalbin güvenli iskemik süresi 4 ile 6 saat arasýndadýr ve bu sürelerden daha uzun iskemik zamanlarýn postoperatif sað kalým süresini kýsalttýðý belirtilmiþtir [1]. Amerika Birleþik Devletleri’nde birbirine üstünlükleri deneysel olarak kanýtlanmamýþ olsa da, 167 deðiþik prezervasyon solüsyonu kliniklerde kullanýlmaktadýr [2]. Baþlangýç Flaþ Solüsyonu Flaþ solüsyonun temel amacý hücresel þiþmeyi önlemek, intrasellüler asidozu azaltmak ve hücre membran fonksiyonunu südürebilmek için gerekli olan intrasellüler ATP seviyesini koruyabilmektir. Adrres: Dr. Ercan Eren, Koþuyolu Kalp Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Kalp Damar Cerrahisi Kliniði, Ýstanbul e-m mail: [email protected] 145 Eren et al Heart Preservation Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2004;12:145-150 Hipotermi Organ prezervasyonunda en önemli ve basit yöntem hücresel metobolizmayý azaltan, fakat tamamen yok etmeyen hipotermidir. Van’t Hoff yasasýna göre organ ýsýsýndaki her 10°C’lik düþüþün metobolizmanýn, yani enzimatik aktivitenin yaklaþýk iki kat düþürdüðünü göstermiþtir. Isýsý 37°C’den +4 °C’ye düþen bir organýn metobolizmasý yaklaþýk 13 kat azalýr. Birçok araþtýrma derin hipotermininin metobolik aktiviteyi anlamlý derecede azalttýðýný, fakat tamamen yok edemediðini göstermiþtir. Genel olarak hipotermi koruma yöntemi olarak geniþ bir kullaným alanýna sahip olsa da, potansiyel olarak 0°C’de donmaya ve kristalizasyona yol açma gibi potansiyel tehlikeleri de mevcuttur. Bu yüzden +3°C’nin altýnda hipotermi önermemektedir. Verici kalbin diyastolik arrest edilmesinde baþlangýçda soðuk solüsyon kullanýlmasý normotermik çalýþan kalpte sitozolik serbest kalsiyum miktarýný arttýrarak ATP azalmasýna yol açar ve iskemi varlýðýnda miyokardiyal kontraktüre yol açabilir. Buna karþýn Buckberg ve arkadaþlarý deneysel olarak sýcak kan kardiyoplejisi ile kardiyak arrest indüksiyonun iskemik period sonrasý iyileþmeyi arttýrdýðýný göstermiþlerdir [3]. Günümüzde verici kalbin diyastolik arresti için indüksiyonda sýcak solüsyonlarýn kullanýlmasý önerilmemektedir. Düþük doz kalsiyum içeren solüsyonlarýn hýzlý diyastolik arrest için kullanýlmalarý, en iyi yöntem olarak gözükmektedir. düþük molekül aðýrlýklý bir antioksidandýr ve kardiyoplejik solüsyona eklenebilir. Bu molekülün redükte olmuþ formundaki thiol parçasý özellikle çift olmayan elektronlarýn yakalanmasýnda etkilidir. Glutatyon peroksidazýn kofaktörüdür. Bu enzim H202’yi inaktive eder ve toksik hidroksil radikallerinin oluþmasýný engeller. Glutatyon iskemi sýrasýnda harcanýr ve dýþardan bunun solüsyonlara eklenmesi bu azalmayý önleyebilir. Bunun yanýnda okside olmuþ GSH’nin oto-oksijenazyon sýrasýnda konsantrasyonu artabilir ve bu da miyokardýn kollajen yapýsýna zarar verebilir [7]. Mannitol, osmotik bir ajan olmasýna raðmen özellikle hidroksil radikallerine karþý antioksidan özelliði de vardýr. Deneysel olarak, miyokardiyal korumayý daha iyi saðlayabilmek için, süperoksid dismutaz, katalaz ve peroksidazlar gibi enzimatik baðlayýcýlar kardiyoplejik solüsyonlara eklenmiþlerdir. N-asetil sistein gibi düþük molekül aðýrlýklý thiol grup antioksidan, hücrelere penetre olur ve iskemi sýrasýnda azalmýþ olan hücre içi GSH miktarýnýn tekrar artmasýný saðlar. Bunun gibi, demir þelat ajaný deferoksamin, Fe++ þelasyonu ile Haber-Weiss reaksiyonunu inhibe eder ve hidroksil radikallerinin oluþmasý için gerekli Fe++ gibi metal katalizörlerin reaksiyona girmelerini engeller. Allopurinol, ksantin oksidaz inhibitörüdür. Bu enzimin kalp kasýndaki konsantrasyonu düþüktür ve allopurinol kalp kasýndaki antioksidan özelliðini, hidroksil radikallerini baðlayarak ortaya koyar. Hücresel Þiþmenin Engellenmesi Prezervasyon solüsyonundaki sodyum ve potasyum konsantrasyonu, iyonik konsantrasyonu deðiþtirerek hücresel þiþmeyi etkiler. Teorik olarak, hücre içi düþük sodyum ve yüksek potasyum konsantrasyonu hücre içi sodyum birikmesini minimale indirir. Bununla beraber, yüksek molekül aðýrlýklý laktobionat ve raffinoz ve daha az olarak pentasarch, hidroksietilstarch, mannitol gibi ek maddeler kardiyopleji solüsyonlarýna eklenerek hücre içi ödemi azaltabilirler [4,5]. Enerji Maddelerinin Prezervasyonu Ýskemi sýrasýnda ATP prezervasyonu büyük oranda hücre membran bütünlüðünün korunmasýna baðlýdýr. Deneysel çalýþmalarda ATP prezervasyonu için kardiyoplejik solüsyonlara Krebs Döngüsünün substratlarýnýn eklenmesinin yararlý olduðu gösterilmiþtir [8]. Saklama Verici organýn transport sýrasýnda saklanmasýndaki en önemli faktör, enerji gereksinimini arttýrmayacak þekilde organýn derin hipotermide tutulmasýdýr. +4°C organýn saklanmasý istenen sýcaklýktýr. Bunun yanýnda, 0°C’ye kadar soðutmak özellikle sarkoplazmik retikuluma zarar verebilir. Buz ile kalbin direkt temasý da termal hasara yol açabilir. Intrasellüler ve Ekstrasellüler Solüsyonlar Hücre dýþý solüsyonlar vücuttaki hücre dýþý ortamdaki iyon konsantrasyonlarýna benzer iyonlara sahiptirler. Pratik olarak kardiyoplejik solüsyonlar 100 mEq/L’yi geçen sodyum miktarýna göre isimlendirilirler. Bu gibi solüsyonlarda potasyum oraný 40 mEq/L’den azdýr. Hücre içi solüsyonlarda hücre içi iyon konsantrasyonlarýna benzer iyonik maddeler mevcuttur. Bu tip solusyonlarda sodyum düþük, potasyum oraný yüksektir ve potasyum oraný 100 mEq/L’den yüksektir. Halen günümüzde hücre içi solüsyonlar birçok solid organ prezervasyonunda standart solüsyon olarak kullanýlmaktadýr. Reperfüzyon Basýnç Baþlangýç reperfüzyon basýncý, global kardiyak iskemi sonrasý iyileþmeyi birinci derecede etkiler ve basýncýn 70-80 mmHg’yý aþmasý miyokardiyal ödeme yol açar, ventriküler kompliyansý azaltýr ve endotele kaynaklý vazodilatasyonu bozar. Bunun yanýnda, 30 mmHg’dan düþük baþlangýç basýncý, perfüzyonunun miyokardda her alana eþit olarak daðýlýmýný önler. Kardiyopulmoner bypass ve kalp transplantasyonu sýrasýnda sýklýkla geliþen düþük sistemik direnç “kontrollü aortik kök perfüzyonu” ile giderilebilir ve istenen basýnçda kardiyoplejik solüsyon infüzyonu yapýlabilir [9]. Kalsiyum Doz Aþýnýmýný Önlemek Baþlangýç flaþ solüsyonlarýnda ve reperfüzyon solüsyonlarýndaki düþük doz iyonize kalsiyum oraný sayesinde hücre zarý bütünlüðünü bozacak ve hücre þiþmesine yol açabilecek olan kalsiyumun doz aþýnýmý önlenmiþ olur. Bunun yanýnda, yüksek magnezyum konsantrasyonu, asidik pH ve kalsiyum þelazyonu saðlayan maddeler (laktobionate gibi) kalsiyum yüklenmesini önler. Nötrofile baðlý Reperfüzyon Hasarý Kalp transplantasyonunda henüz nötrofil tüketimine veya nötrofile baðlý geliþen toksititeye karþý miyokardiyal koruma yöntemleri klinik olarak kullanýlmamaktadýr. Bu konudaki çalýþmalar daha çok deneysel ve teorik alandadýr. Bununla beraber, birçok araþtýrma nötrofil adhezyonunun ve diapedesinin önlenmesinin reperfüzyon hasarýný Serbest Radikal Baðlayýcýlarý Baþlangýç flaþ solüsyonuna son zamanlarda artan bir þekilde antioksidanlar eklenmekte ve böylece serbest radikallere baðlý hasar-- en aza indirilmeye çalýþýlmaktadýr. Glutatyon (GSH) en önemli ve doðal olarak ortaya çýkan baðlayýcýdýr [6]. Glutatyon 146 Türk Göðüs Kalp Damar Cer Derg 2004;12:145-150 Eren ve Arkadaþlarý Kalp Prezervasyonu azaltabileceðini göstermiþtir. Reperfüzyon sýrasýnda 10 dakika lökosit filtresinin kullanýlmasýnýn yeni doðmuþ domuz kalbinde miyokardiyal iyileþmeyi arttýrdýðý saptanmýþtýr [10]. Deneysel birçok çalýþmada notröfilin endotel adhezyonunu önlemek için monoklonal antikorlar ve farmakolojik olarak bloke eden ilaçlar (akadesin veya adenozin) kullanýlmýþtýr [11]. Postiskemik reperfüzyon hasarýný azaltmak için L-selektin, Pselektin ve ICAM-1’e karþý monoklonal antikorlar denenmiþtir. Postiskemik perfüzyon sýrasýnda perfluorokarbonlarýn endotel hücrelerine nötröfil adhezyonunu engellediði gösterilmiþtir. kullanýlabileceðini göstermiþtir. Otoperfüzyon klinik olarak birçok kalp ve kalp-akciðer transplantasyonunda kullanýldý, fakat teknik bir takým güçlükler yüzünden yaygýn olarak kullaným alaný bulamadý. Teknik olarak ve biyolojik yönden bakýldýðýnda hipotermik perfüzyon tekniði günümüzde kullanýlan “tek doz flaþ solüsyonu ve hipotermik saklama” tekniðine göre daha uzun süre verici kalp prezervasyonu saðlar. Birçok çalýþma, yalnýz baþýna devamlý hipotermik perfüzyon sistemi ile veya koroner perfüzyon ve soðuk saklama ile kombine olarak 12 saatin üzerinde donor kalp prezervasyonu saðlandýðýný göstermiþtir [19]. Calhoon ve arkadaþlarý [20] taþýnabilir devamlý hipotermik prezervasyon sistemi tarif etmiþlerdir. Yazarlar bu sistemi kullanarak köpek kalbinin 12 saat süre ile prezervasyonunu saðlamýþlar ve oksijenize UW solüsyonu kullanarak deneysel olarak kalp transplantasyonunu gerçekleþtirmiþlerdir. Günümüzde normotermik ve hipotermik perfüzyonun teknik ve biyolojik problemleri, bu tekniðin klinik transplantasyonda rutin olarak kullanlmasýný engellemiþtir. Buna raðmen, gelecekte bu teknik, özellikle 5 saati aþan iskemik zamanlar için rutin hale gelebilir. Uzak mesafeler için gerekli olan prezervasyon bu teknikle saðlanabilir. Endotel Hasarý Hücre içi solüsyonlardaki hiperkaleminin endotel fonksiyonlarýný ve endotelin yapýsal bütünlüðünü bozduðunu gösteren birçok laboratuvar çalýþmasý mevcuttur [12]. Normal olarak endotel, düz kaslarý gevþetici maddeler salgýlar. Bunlarýn baþlýcalarý endotel-kökenli nitrik oksit (EDNO), endotel kökenli hiperpolarizan faktör (EDHF) ve prostasiklindir. Hiperkalemik solüsyonlar endotel bütünlüðünü bozarak EDNO ve EDHF oluþumunu önleyebilirler. Bunlarýn dýþýnda hiperkalemik solüsyonlar, soðuk iskemik süreçde hücre hasarýna yol açabilen doku plazminojen aktivatörü, fibronektin, interlökin-1, endotelin gibi maddelerin salýnýmýna da yol açar. Buna raðmen Sorajja ve arkadaþlarý [13] yaptýklarý deneysel çalýþmada, University of Wisconsin (UW) gibi hiperkalemik solüsyonlarýn endotel ve düz kas fonksiyonlarýný, bazal nitrit oksid (NO) seviyesini koruyarak bozulmadan devam ettirdiðini göstermiþlerdir. Tüm bu çalýþmalara raðmen, hiperkalemik prezervasyonun yan etkisi olarak ortaya çýkan endotel hasarýnýn, verici organ morbiditesi ve mortalitesi üzerine etkisi tam olarak aydýnlatýlamamýþtýr. Donor Kalp Prezervasyonu Kalp transplantasyonunun ilk yýllarýnda verici organ merkezi olarak sadece lokal veya çok yakýn merkezler kabul edilmekteydi. Buradaki temel amaç, olabildiðince iskemik süreyi kýsaltmak ve operasyon sonunda hemen hemen verici organýn normofoksiyone kalabilmesini saðlayabilmekti. Tipik olarak organ prezervasyonu ve organ implantasyonu hemen yan operasyon odasýnda yapýlmaktaydý. Fakat günümüze kadar zaman içinde yapýlan çalýþmalar ve özellikle prezervasyonu optimal koþullarda saðlayabilecek solüsyonlarýn kullanýlmaya baþlanmasý ile uzak mesafelerden organ transportu ve buna baðlý olarak daha uzun iskemik zamanlarda organ prezervasyonu baþarý ile uygulanmaktadýr. Modern anlamda bu konudaki çalýþmalar 1970’ler ile 1980’lerin baþýnda, kardiyoplejik solüsyonlarýn miyokardiyal koruma ile beraber organ prezervasyonunda etkin ve güvenilir olarak kullanýlmaya baþlanmasý ile baþladý. Buna raðmen, deneysel çalýþmalarda diðer solid organlarda uzun saklama zamanlarý elde edilse bile, miyokardiyal iskemik zaman çok fazla uzatýlamadý. Henüz birçok merkez 4 veya 5 saatlik iskemik süreyi daha fazla uzatabilecek durumda deðillerdir. Bu sürenin üzerindeki zamanlarda metabolik “gereksinim ve tüketim dengesi” saðlanamadýðý için verici organda ortaya çýkan greft disfonksiyonu 1992’de yapýlan çok merkezli bir çalýþmayla gösterilmiþtir [21]. Ýskemik saklanma süresince yüksek enerjili fosfat tüketiminde artma, hücre içi pH düþmesi, iskemik metabolizmaya baðlý tüketim maddelerinin ortaya çýkmasý ve buna baðlý hücre zarý hasarý ortaya çýkmaktadýr. Ýskemi zamaný uzadýkça bu faktörler artmakta ve bu metabolitler yerine konsa bile ortaya daha fazla hasar çýkmaktadýr. Uzamýþ iskemik zamanýn (4-5 saatten uzun) verici organ disfonksiyonuna baðlý olarak daha fazla inotrop kullanýlýmýna, “assist device” uygulanmasýna ve uzamýþ ventilasyona yol açtýðý gösterilmiþtir. Günümüzde iskemi zamaný önemli ölçüde sýnýrlý olmasýna raðmen bu süreyi daha fazla uzatabilmek için birçok yöntem araþtýrýlmaktadýr. Bu amaçla birkaç perfüzyon modeli geliþtirilmiþtir, fakat henüz klinik kullaným alanýna girmemiþtir. Opioid Agonistler Birçok çalýþma opioid benzeri maddelerin kalp miyokard dokosunun iskemi ve hipoksiye olan toleransýný arttýrdýðýný göstermiþtir [14]. Opioid reseptör aktivasyonu kardiyoprotektif etkisini, iskemiye veya adenozine baðlý geliþen ön hazýrlýk durumuna benzer mekanizma ile saðlar [15]. Bunun yanýnda, hiberne hayvanlarýn plazmalarýnda opioid benzeri peptidler elde edilmiþtir. Bu peptidler “hibernasyon indükleyen peptidler” olarak adlandýrýlmýþlardýr. Bunlar non-hiberne hayvanlara verildiði zaman, hibernasyon benzeri etkiler ortaya çýkarýrlar ve bu etkilerin mekanizmasý henüz anlaþýlamamýþtýr. Perfüzyonla Kalp Prezervasyonu Organ prezervasyonunda ilk defa perfüzyon sistemini 1935 yýlýnda Charles Lindberg kullanmýþtýr [16]. Kalp transplantasyonun ilk zamanlarýndan beri perfüzyon sistemi kalbi soðutmak için kullanýlmýþtýr. Bu ilk zamanlarda beyin ölümü kriterleri henüz ortaya konamamýþtý. Bu yüzden dolaþýmýn durmasýndan hemen sonra kalbin soðutulmasý gerekiyordu. Perfüzyon tekniði halen bazý merkezlerde taþýnabilir oksijenatör yardýmý ile kalp ve akciðerin enblok prezervasyonu için kullanýlmaktadýr. Günümüzde bu teknik, beyin ölümü kriterlerinin ortaya konmasý ve pratik, basit bir yöntem olan “tek doz flaþ solüsyonu ve soðuk koruma” sayesinde çok gerekli deðildir. Ýlk otoperfüzyon sistemini Demikhov [17] deneysel olarak verici kalbinde kýsa süreli uygulamýþtýr. 1959 yýlýnda Robiscek [18], deneysel olarak kalp transplantasyonunda bu tekniðin 147 Eren et al Heart Preservation Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2004;12:145-150 “Devamlý perfüzyonla saklama” sisteminin soðuk iskemik arreste üstünlükleri olarak tüketilen ürünlerin yerine yeni ürünlerin konmasý, iskemik metabolizma sonucunda oluþacak artýk maddelerin temizlenmesi ve organýn çýkarýlmasýndan implantasyonuna kadar geçen süreyi uzatabilmesi sayýlabilir. Bir baþka model ise “dinamik saklama sistemidir”. Bu sistem sayesinde kalp atan durumda ve vücut sýcaklýðýnda tutulabilmekte ve böylece ortaya çýkan metabolitlerin eliminasyonu ve tüketilen maddelerin yerine konmasý devamlý bir þekilde yapýlabilmektedir. Buna raðmen bu sistemin günümüzdeki iskemi zamanlarýnýn sýnýrlarý içinde uygulanmasý oldukça zordur. Devamlý perfüzyon sistemi daha akýlcý olmakla beraber, klinik uygulamaya sokulmasý için bu konuda daha çok çalýþma gerekmektedir. Sonuç olarak, halen günümüzde yaygýn olarak kullanýlan flaþ perfüzyonla arrest ve soðuk saklama standart teknik olarak kabul edilmektedir. Bu yöntem diðerlerine göre daha güvenli, basit ve kolay uygulanabilir özelliktedir. olmayan moleküller lactobionat (molekül aðýrlýðý 358), raffinoz (molekül aðýrlýðý 594) ve pentastarch bulunur. Ayrýca ATP prekürsörü olarak adenozin, membran stabilazatörü olarak ve kalsiyumun hücre içine giriþini engellemek için magnezyum sülfat, antioksidan olarak GSH ve serbest radikal oluþumunu engellemek için allopurinol bulunmaktadýr (Tablo 2). Deneysel ve klinik çalýþmalar UW solüsyonu ile 6 saat ve biraz daha üzerindeki zamanda iyi bir prezervasyon saðlandýðýný göstermiþtir. Günümüzde eriþkin, çocuk ve yenidoðan kalp transplantasyonunda bu solüsyon baþarý ile uygulanmaktadýr. Tüm bu iyi sonuçlara raðmen, yüksek potasyum oraný içermesi nedeni ile bir takým zararlý etkileri de mevcuttur. Bir çalýþmada UW solusyonun (K+ 120 mEq/L) reperfüzyon sýrasýnda, endotele baðlý vazodilatatör cevabý ve nitrit oksid oluþumunu bozduðu, bu etkinin solüsyondaki K+ konsantrasyonunun 24 mEq/L düþürülmesi ile normale döndüðü gösterilmiþtir [24]. Solüsyonun ýsýsý da önemlidir. +4°C’den +10°C’ye getirilen standart UW solüsyonuna baðlý endotel disfonksiyonu minimale inmektedir. Potansiyel olarak yüksek potasyum oranýnýn yarattýðý hasar ve laktobionat, raffinoz gibi maddelerin hücre ödemini azaltýcý önemli rollerinin olduðunun ortaya konmasý ile deneysel ve klinik çalýþmalar hücredýþý özelliðndeki solüsyonlara doðru kaymýþtýr. Bunlara örnek olarak Celsior solüsyonu verilebilir [25]. Celsior içerik bakýmýndan UW solüsyonuna benzer. UW solüsyonundan farký antioksidan ve enerji saðlayan substrat olarak glutamat eklenmesidir. Bunlarýn yanýnda, redükte glutatyon, histidin ve mannitol gibi diðer antioksidanlar solüsyona eklenmiþlerdir. Kalsiyum doz aþýnýmý ise yüksek magnezyum oraný, düþük Saklama Solüsyonu Organ transplantasyonu tarihi boyunca birçok saklama solüsyonu kullanýlmýþtýr. Bu solüsyonlar standard kardiyopleji solüsyonlarýndan özel olarak formüle edilmiþ ve bir takým maddelerle zenginleþtirilmiþ hücre içi sývýlara kadar uzanan geniþ bir yelpaze içinde yayýlýrlar. Bunlara ek olarak, günümüzde kullanýlan modern solüsyonlar organlara özel olarak modifiye edilmiþlerdir. En yeni araþtýrmalar daha çok prezervasyon solüsyonlarýnýn iskemik zaman süresince oluþacak organ hasarýný en aza indirebilecek ve reperfüzyon sýrasýnda ise maksimal organ fonksiyonunu saðlayabilecek yeni modifikasyonlarý üzerine yoðunlaþmýþtýr. Bu çalýþmalar günümüzde, trombosit-aktivasyon faktör veya endotelin-A antagonistleri, amino asitler gibi birtakým metobolizma substratlarýnýn eklenmesi, sitokin aktivasyonu ve solüsyonlarýn elektrolit içeriklerinin modifiye edilmesine yönelmiþtir. Tablo 1. Stanford Solüsyonu. Potasyum Sodyum Magnezyum Klorür Bikarbonat Mannitol Glukoz pH Kalp Transplantasyonunda Klinik Olarak Kullanýlan Solüsyonlar Günümüzde klinik pratikte kullanýlan solüsyonlar arasýnda en önemli ayrým içerdikleri iyon miktarlarý (Na++ ve K+) ve ne kadar hücre dýþý veya hücre içi içeriðe benzedikleridir. “Hipotermik arrest ve potasyumlu kardiyopleji” kardiyak verici organ hazýrlanmasýnda ve transplantasyonunda en sýk kullanýlan tekniktir. 1970’lerin sonundan itibaren 1980’ler boyunca kalp transplantasyonunda Stanford solüsyonu en sýk kullanýlan kardiyoplejik solüsyonlardan biri idi (Tablo 1). Dünyada birçok grup Stanford solüsyonunu modifiye etmiþtir. Günümüzde yeni substratlarla zenginleþtirilmiþ hücre içi kritalloid tip kardiyopleji solüsyonlarýný kullanmaya doðru bir yönelim vardýr. Bu konuda UCLA ve Kolombiya Universitesi tarafýndan yapýlan iki randomize çalýþmada hücre içi solüsyon olan UW ile erken dönemde iyi sonuçlar alýndýðý bildirilmiþtir [22]. Günlük pratikte þu anda yaygýn bir þekilde yalnýzca iki solüsyon kullanýlmaktadýr. University Of Wisconsin (UW), Wahlberg, Southard ve Bezler tarafýndan Wisconsin Üniversitesinde önce pankreas transplantasyonu için geliþtirildi. Daha sonra karaciðer, böbrek, kalp ve akciðer prezervasyonu için baþarýlý bir þekilde kullanýldý [23]. UW solüsyonu intrasellüler karakterdedir (düþük sodyum, yüksek potasyum), içindeki Na++ yaklaþýk 20 mEq/L’dir. Ýçeriðinde hücre ödemini engelleyecek geçirgen 17 14.5 17.4 14.5 72 250 7.8 mmol mmol mmol mmol mmol mmol mmol *(1 lt içinde) Tablo 2. UW Solüsyonu. Pentafraction Laktobionik asit Fosfat Magnezyum sulfat Raffinoz Adenozin Allopurinol Redukte glutatyon Insülin Deksametason Potasyum Sodyum Total Osmolarite pH *(1 lt içinde) 148 50 100 25 5 30 5 1 3 40 16 120 30 323 7.4 gr mmol mmol mmol mmol mmol mmol mmol unite mg mEq mEq Türk Göðüs Kalp Damar Cer Derg 2004;12:145-150 Eren ve Arkadaþlarý Kalp Prezervasyonu Clin Transplant 1994;37-46. 2. Demmy TL, Biddle JS, Bennet LE, Walls JT, Schmaltz RA, Curtis JJ. Organ preservation solutions in heart transplantation-patterns of usage and related survival. Transplantation 1997;63:262-9. 3. Folette DM, Fey K, Buckberg GD, et al. Reducing postischemic damage by temporary modification of reperfusate calcium, potassium, pH, and osmolarity. J Thorac Cardiovasc Surg 1981;82:221-38. 4. Belzer FO, Southard JH. Principles of solid organ-organ preservation by cold storage. Transplantation 1988;45:673-6. 5. Tokunaga Y, Wicomb WN, Concepcion W, Nakazato P, Collins GM, Esquivel CO. Successful 20-hour rat liver preservation with chlorpromazine in sodium lactobionate sucrose solution. Surgery 1991;110:80-6. 6. Menasche P, Pradier F, Peynet J, et al. Limitation of free radical injury by reduced glutathion: An effective means of improving the recovery of heart transplants. Transplant Proc 1991;23:2440-2. 7. Wolkowicz PE, Cauulfield JB. Cardioplegia with aged UW solution induces loss of cardiac collagen. Transplantation 1991;51:898-901. 8. Pisarenko OI, Portnoy VF, Studneva IM, Arapov AD, Korostylev. Glutamate-blood cardioplegia improves ATP reservation in human myocardium. Biomed Biochim Acta 1987;46:499-504. 9. Kirklin JW, Barrat-Boyes BG eds. Cardiac Surgery. New York:Churchill Livingstone, 1993. 10. Wilson IC. Leukocyte depletion in a neonatal model of cardiac surgery. Ann Thorac Surg 1993;55:12-9. 11. Mathew JP, Rinder CS, Tracey JB, et al. Acadesine inhibits neutrophil CD11B upregulation in vitro and during in vivo cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109:448-56. 12. Crisp SJ, Dunn MJ, Rose ML, Barbir M, Yacoub MH. Antiendothelial antibodies after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1994;13:81-92. 13. Sorajja P, Cable DG, Schaff HV. Hypothermic storage with University of Wisconsin solution preserves endothelial and vascular smooth muscle function. Circulation 1997;96:297-303. 14. Mayfield KP, D’Alecy LG. Delta-1 opioid receptor dependence of acute hypoxic adaptation. J Pharm Exp Therap 1994;268:74-7. 15. Schultz JE, Hsu AK, Gross GJ. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart. Circ Res 1996;78:1100-4. 16. Lindbergh CA. An apparatus for the culture of whole organs. J Exp Med 1935;62:409. 17. Demikhov VP. Experimental Transplantation of Vital Organs. Authorized transplantation from the Russian by Haigh B. New York: Consultants Bureaus, 1962. 18. Robiscek F, Masters TN, Duncan GD, Denyer MH, Rise HE, Etchison M. An autoperfused heart lung preparation: Metabolism and function. J Heart Transplant 1985;4:333. 19. Shimada Y, Yamamoto F, Yamamoto H, Oka T, Kawashima Y. Temperature-dependent cardioprotection of exogenous substrates in long-term heart preservation with continuous perfusion: Twenty four hour preservation of isolated rat Tablo 3. Celsior Solüsyonu. Mannitol Laktobionat Glutamat Histidin Kalsiyum klorid Potasyum klorid Magnezyum klorid Sodyum hidroksid Redukte glutatyon pH 60 80 20 30 0.25 15 113 100 3 7.30 mmol mmol mmol mmol mmol mmol mmol mmol mmol *(1 lt içinde) iyonize kalsiyum oraný ve histidinin tampon etkisi ile oluþan hafif asidoz (pH 7.3) sayesinde önlenmiþtir (Tablo 3). Birçok merkez birden çok solüsyon kullanmasýna raðmen, halen solüsyonlarýn birbirine üstünlükleri açýk olarak ortaya konamamýþtýr. Tüm bunlara raðmen hücre içi tipi solüsyonlarýn erken post transplant dönemde daha iyi sonuçlar yol açtýðý görülmektedir. Sonuç olarak, hücre içi solüsyonlarýn arrest ve saklama solüsyonu olarak diðer solüsyonlara üstün olduðunu belirtebilmek için daha fazla araþtýrmaya gerek vardýr. Adenozin, serbest oksijen radikalleri tutucularý, monoklonal antikorlar, aminoasitler, kolloidler ve elektrolitler gibi birçok ek maddelerin kardiyopleji solüsyonlarýna eklenmesi ile ilgili birçok araþtýrma halen yapýlmaktadýr. Bunlardan biri olan lazaroidler (kalsiyum antagonistlerine benzer etki gösteren serbest oksijen radikal tutucusu) erken dönem çalýþmalarda tam olarak net sonuçlar vermemiþtir ve daha ileri çalýþmalarýn bu konuda yapýlmasý gereklidir [26]. Bir diðer çalýþma, endotel reseptör antagonisleri üzerine odaklanmýþtýr. Buradaki amaç, uzamýþ iskemik zaman sonucu ortaya çýkan endotel disfonksiyonunu önlemek ve/veya azaltmaktýr. Post transplant allogreft vaskülopatiyi azaltmak için gerekli iki önemli yaklaþýmdan biri hücre-matriks adhezyon moleküllerini modifiye etmek, diðeri ise immünomodülasyondur. Vasküler endotel hasarýný en aza indirmek için birçok çalýþma grubu adhezyon molekül antagonizmi hakkýnda araþtýrma yapmaktadýrlar. Forbess ve arkadaþlarý [27] ise, lökosit adhezyonunu bloke ederek lökosit-endotel interreaksiyonunun etkilerini azaltmak için monoklonal antikorlarý kullandýlar. Genel olarak deðerlendirdiðimizde, günümüzde donör kalbin prezervasyonunda 4 ile 6 saatlik iskemik süre için, soðuk iskemik saklama etkili ve sýklýkla kullanýlan bir metoddur. Bu tekniðin en önemli öðeleri, hipotermi ve kullanýlan solüsyonlarýn kimyasal içerikleridir. Retrospektif çalýþmalarýn da gösterdiði gibi, hücre içi elektrolit kompozisyonuna sahip solüsyonlar daha iyi prezervasyon saðlamaktadýrlar. Bütün bunlara raðmen, kalp transplantasyonunda daha uzun süreli iskemik süreler saðlayabilmek için verici kalp prezervasyonu ile ilgili daha detaylý çalýþmalara gereksinim vardýr. Kaynaklar 1. Keck BM, White R, Bren TJ, Daily OP, Hosenpud JD. Thoracic organ transplants in the United States: A report from the UNOS/ISHLT Scientific Registry for Organ Transplants, United Network for Organ Sharing, International Society for Heart and Lung Transplantation. 149 Eren et al Heart Preservation 20. 21. 22. 23. Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2004;12:145-150 heart with St. Thomas’ Hospital solution containing glucose, insulin, and aspartate. J Heart Lung Transplant 1996;15:485-95. Calhoon JH, Bunegin L, Gelineau JF, et al. Twelve-hour canine heart preservation with a simple, portable hypothermic organ perfusion device. Ann Thorac Surg 1996;62:91-3. Bourge RC, Naftel DC, Costanzo-Nordin M, et al. Pretransplant risk factors for death after cardiac transplantation: A multi-institutinal study. J Heart Lung Transplant 1992;11:191. Jeevanandam V, Auteri JS, Sanchez JA, et al. Improved heart preservation with University of Wisconsin solution: Experimental and preliminary human experience. Circulation 1991;84:324-8. Wahlberg JA, Southard JH, Belzer FO. Development of a cold storage solution for pancreas preservation. Cryobiology 1986;23:466-82. 24. Lee J, Drinkwater DC Jr, Laks H, et al. Preservation of endotelium-dependent vasodilatation with low-potassium University of Wisconsin solution. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112:103-10. 25. Pietri S, Culcash M, Albat B, Alberii G, Menasche P. Direct assessment of the antioxidant effects of a new heart preservation Solution, Celsior. Transplantation 1994;6:739-42. 26. Hausen B, Waeller P, Bahram M, Ramsamoj R, Mams RE, Hewitt AW. Donor treatment with the lazaroid U74389G reduces ischemia-reperfusion injury in a rat lung transplant model. Ann Thorac Surg 1997;64:814-20. 27. Forbess JM, Hiramatsu T, Nomura F, et al. Anti CD11b monoclonal antibody improves myocardial function after six hours of hypothermic storage. Ann Thorac Surg 1995;60:1238-44. 150
