Son yıllarda konjestif kalp yetmezliği, sıklığı,

PENTOKSİFİLİNİN KALP YETERSİZLİĞİ TEDAVİSİNDE
UZUN DÖNEM ETKİLERİ
İngilizce başlık: Long-term effects of pentoxifylline in heart failure therapy
Uzm.Dr. Ahmet KARAGÖZ *, Uzm. Dr. Özgül UÇAR**, Uzm.Dr. Ayşe YÜKSEL***,
Doç. Dr. Sinan AYDOĞDU****
* Giresun Prof. Dr Atilla İlhan Özdemir Devlet hastanesi, Teyyaredüzü Mahallesi, Atatürk
Bulvarı, No: 329, Giresun
** Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, Talatpaşa Bulvarı,
06100, Sıhhiye, Ankara, Türkiye.
*** Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Kardiyoloji Kliniği, Vatan Caddesi, no:33, 06200, Yenimahalle, Ankara, Türkiye.
**** Ankara Türkiye Yüksek İhtisas Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, Kızılay Sk, 06100,
Sıhhiye, Ankara, Türkiye.
Sayfa sayısı: 14
Tablo sayısı: 3
İletişim adresi:
Uzm. Dr. Ahmet KARAGÖZ
Giresun Prof. Dr. Atilla İlhan Özdemir Devlet Hastanesi
Teyyaredüzü Mahallesi Atatürk Bulvarı No: 329 Giresun
Tel: 05052518702 - 04543102000 Fax: 04542155146
Mail: [email protected]
1
Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı iskemik veya iskemik olmayan kardiyomiyopatili hastalarda
hemoreolojik ve antiinflamatuar bir ajan olan pentoksifilinin sol ventrikül ejeksiyon
fraksiyonu (EF), sol ventrikül hacimleri, New York Kalp Cemiyeti fonksiyonel sınıfı, sol
ventrikül diyastolik fonksiyon parametreleri ve kalp yetersizliği için hastaneye yatış sayısı
üzerine etkisini araştırmaktır.
Yöntem: Toplam 60 hasta 1200 mg/gün peroral pentoksifilin veya kontrol grubuna
randomize edildi. Tüm hastalar optimum kalp yetersizliği tedavisi alıyordu ve transtorasik
ekokardiyografi ile hesaplanan ejeksiyon fraksiyonu % 40’ ın altındaydı. Hastalar 12 ay
süreyle takip edildiler.
Bulgular: Pentoksifilin grubunda 21 (%70) ve kontrol grubunda 20 (%66.7) hasta
çalışmayı tamamladı. Pentoksifilin grubunda bazal ve 12 ay sonunda diyastol sonu hacim,
sistol sonu hacim, EF ve New York Kalp Cemiyeti fonksiyonel sınıfı şu şekildeydi: (160.5
± 51.3 ml’ e karşı 156.6 ± 43.1 ml, 109.1 ± 40 ml’ e karşı 106.1 ± 33.4 ml, %32.4± 5.7’ e
karşı %33.2 ± 5.2, 2.4 ± 0.5’ e karşı 2.2±0.5, sırasıyla p=0.5411, 0.5257, 0.4099 ve 0.1037).
Bazal ve 12 aylık tedavi sonunda sol ventrikül diyastolik fonksiyon parametreleri açısından
da fark yoktu. Kalp yetersizliği için ortalama hospitalizasyon sayısı iki grup arasında
benzerdi (1.26 ± 0.71’ e karşı 1.60 ± 1.04, p=0.1717).
Sonuç: Önceki çalışmaların aksine, kalp yetersizliği hastalarında standart tedaviye
pentoksifilin eklenmesi ile klinik ve ekokardiyografik parametrelerde olumlu bir etki
izlenmemiştir.
Anahtar Kelimeler: Kalp yetersizliği, pentoksifilin, ekokardiyografi
2
Abstract:
Aim: The aim of the present study was to investigate the effects of pentoxifylline (a
hemorheologic and anti-inflammatory agent) on left ventricular ejection fraction (EF) and
volumes, New York Heart Association (NYHA) functional class, left ventricular diastolic
parameters and hospitalization frequency for heart failure in patients with ischemic or nonischemic cardiomyopathy.
Methods: A total of 60 patients were randomised to either peroral 1200 mg/day
pentoxifylline or control group. All patients were on optimal heart failure theapy and their
EF was <40% by transthoracic echocardiography. The patients were followed up for 12
months.
Results: Twenty-one patients (70%) in pentoxifylline group and 20 (66.7%) in control
group completed the study. Baseline and 12 months’ end-diastolic volume, end-systolic
volume, EF and NYHA class were as follows in pentoxifylline group (160.5 ± 51.3 ml vs
156.6 ± 43.1 ml, 109.1 ± 40 ml vs 106.1 ± 33.4 ml, 32.4± 5.7% vs 33.2 ± 5.2%, 2.4 ± 0.5 vs
2.2±0.5, p=0.5411, 0.5257, 0.4099 and 0.1037; respectively). There were also no difference
in baseline and follow-up diastolic parameters. Mean hospitalisation numbers for heart
failure were similar between groups (1.26 ± 0.71 vs 1.60 ± 1.04, p=0.1717).
Conclusion: Contrary to previous reports, no beneficial effect of pentoxifylline was
observed on clinical or echocardiographic parameters.
Key words: Heart failure, pentoxifylline, echocardiography.
3
GİRİŞ
Konjestif kalp yetersizliği sıklığı, yaygınlığı, morbidite ve mortalitesi ile son
yıllarda en önemli sağlık sorunlarından birisi haline gelmiştir (Del Carlo ve O'Connor,
1999). Altmış beş yaş üzerinde hastaneye yatışların en sık nedeni konjestif kalp
yetersizliğidir (Narula ve ark., 2001). Son 20 yılda birçok kardiyovasküler hastalığın
insidansının azalmasına rağmen, kalp yetersizliği insidansı belirgin olarak artmıştır
(O'Connell ve Bristow, 1994). Hafif-orta kalp yetersizliği olanlarda bir yıllık mortalite
%15-25 iken, ağır kalp yetersizliğinde 1 yıllık mortalite %40-50 arasındadır. Miyokardiyal,
valvüler, perikardiyal ya da kardiyak olmayan patolojiler sonucu ortaya çıkabilen kalp
yetersizliği, başta renal, pulmoner, endokrinolojik ve iskelet kası sistemlerine ait olmak
üzere,
birçok
organ
sisteminin
patofizyolojisini
değiştirir.
Kalp
yetersizliğinin
patofizyolojisi ya da medikal tedavisi konusunda genel kabul görmüş birçok klasik bilgi
mevcuttur (Silistreli ve Oto, 1999). Günümüzde uygulanan medikal tedavi yöntemleri
(digoksin, diüretikler, anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, beta blokerler
ve fosfodiesteraz inhibitörleri) kalbin iş yükünü azaltmaya veya kontraktilitesini arttırmaya
yöneliktir (Durdu ve ark., 2003).
Bir metilksantin türevi olan pentoksifilin, fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek
hemoreolojik ve antiinflamatuar etki gösterir. Pentoksifilin mikrodolaşımdaki eritrositlerin
akışkanlığını artırır, trombosit agregasyonunu azaltır ve doku oksijenasyonunu artırır. Doku
hipoksisi ve iskemi, inflamasyonun ortaya çıkmasında önemlidir. Doku oksijenasyonunu
artırıcı etkisinden dolayı pentoksifilinin inflamasyonu azaltabileceği öne sürülmüştür.
Pentoksifilinin monositlerden ve T hücrelerinden lipopolisakkarid uyarısı ile salgılanan
TNF ve IL-2 yapımını inhibe ederek sitokin cevabını baskıladığı da gösterilmiştir (Ward ve
Clissold, 1987; Edwars ve ark., 1991; Schandene ve ark., 1992; Sullivan ve ark., 1988 ).
4
Biz bu çalışmada yeni gelişmelere rağmen hala tedavi direncinin söz konusu olduğu ve
ilerlemesinde
immünolojik
mekanizmaların
etkisinin
olduğu
öne
sürülen
kalp
yetersizliğinde bir hemoreolojik ve immünomodülatuar ajan olan pentoksifilinin tedavi
amaçlı kullanımını araştırdık.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışma kurgusu ve hasta seçimi
Çalışma tek merkezli, randomize, prospektif olarak tasarlanmıştır. Çalışmaya dahil
edilme kriterleri: Ekokardiyografik inceleme ile sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun
%40’ ın altında olması, New York Heart Association (NYHA) fonksiyonel sınıfı II-IV kalp
yetersizliği semptomlarının bulunması, ekokardiyografik incelemede yüksek kalitede
görüntü elde edilebilir olması, kalp yetersizliği açısından optimal medikal tedavi altında
olunmasıdır. Karaciğer enzimlerinin iki kat ve daha fazla artmış olması ile tanımlanan ciddi
karaciğer hastalığı, kan kreatinin düzeyinin >2.5 mg/dl olması, kardiyomiyopati dışında
serum sitokin seviyelerini etkileyebilecek diğer durumların varlığı (sepsis, romatoid artrit,
akkiz immün yetmezlik sendromu) ve 18 yaşın altında olmak dışlanma kriterleri olarak
belirlenmiştir. Çalışma protokolü Ankara Numune Eğitim Araştırma Hastanesi (ANEAH)
yerel etik kurulu tarafından onaylanmış ve tüm hastalardan çalışma öncesi bilgilendirilmiş
onam formu alınmıştır. Hastanemiz kardiyoloji polikliniğine Eylül 2010-Nisan 2011
tarihleri arasında başvuran, kan basıncı ve kalp hızı değerlerine göre düzenlenmiş optimal
kalp yetersizliği tedavisi alan 60 hastanın 30 tanesi çalışma grubuna, diğer 30 tanesi de
kontrol grubuna randomize edilmiştir. Çalışma grubundaki 30 hastanın 13 tanesinde kalp
yetersizliği iskemik kökenli iken (%43.3), kontrol grubunda 15 tane iskemik kökenli kalp
yetersizliği olan hasta bulunmaktaydı (%50) (p=0.7958). Hastaların çalışma başlangıcında
5
ve takip sonrasında NYHA fonksiyonel sınıfları çalışma protokolünden habersiz bir
klinisyen tarafından değerlendirilmiştir ( Chacko, 1995 ).
Bir gruba kullandığı rutin tedavinin yanında pentoksifilin (400 mg, günde üç defa,
peroral) eklenmiş, kontrol grubunda ise kullanmakta olan medikal tedaviye devam
edilmiştir. Çalışma başlangıcında tüm hastaların temel karakteristik özellikleri, fonksiyonel
kapasiteleri, ekokardiyografik parametreleri kayıt altına alınmış; 12 aylık izlem sonrasında
bu özellikler tekrar değerlendirilmiştir. Çalışmanın birincil sonlanım noktası kalp
yetersizliği hastalarında 12 aylık pentoksifilin tedavisinin sol ventrikül ejeksiyon
fraksiyonu, diyastol ve sistol sonu hacmi ve NYHA sınıfına olan etkilerinin araştırılmasıdır.
İkincil sonlanım noktası ise sol ventrikül diyastolik parametreleri ve kalp yetersizliği için
hastaneye yatış sayısının gruplar arasında kıyaslanmasıdır.
Ekokardiyografik değerlendirme
Tüm hastaların bazal ve çalışma sonundaki ekokardiyografik incelemeleri ANEAH
ekokardiyografi laboratuvarında çalışma gruplarından habersiz olan tecrübeli bir klinisyen
tarafından, Vivid 7 ekokardiyografi cihazı (GE Ultrasound, Horten, Norway) ile, 1.5 MHz
ile 3.3 MHz frekanslarında inceleme yapan sektör prob kullanılarak yapılmıştır.
İncelemeler hastalar sol lateral dekübit pozisyondayken parasternal uzun aks, parasternal
kısa aks, apikal dört boşluk, apikal iki boşluk ve supin pozisyonda subkostal açılardan
yapılmış, ölçümler Amerikan Ekokardiyografi Cemiyeti kılavuzuna uygun olarak alınmıştır
(Sahn, 1978). Ejeksiyon fraksiyonu ile sol ventriküler hacimlerin hesaplanmasında
modifiye Simpson metodu kullanılmış, diyastolik mitral akım değerleri apikal dört boşluk
görüntülerinden pulse-wave Doppler ile belirlenmiştir. İzovolümetrik relaksasyon zamanı,
PW Doppler’ in mitral ve aortik akımları alacak şekilde yerleştirilmesi suretiyle, aort
kapağının kapanmasından mitral kapağın açılışına kadar geçen süre ölçülerek elde
6
edilmiştir. Pik sistolik pulmoner arter basıncı triküspid regürjitan velosite üzerinden
modifiye Bernoulli denklemi kullanılarak hesaplanmıştır. Sinüs ritmindeki hastalarda üç,
atrial fibrilasyondaki hastalarda on ölçümün ortalaması alınmıştır.
İstatistiksel Analiz
Çalışmanın istatistiksel analizi SPSS 11.0 paket programı (SPSS Inc., Chicago, IL,
USA) kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma olarak,
parametrik olmayan değişkenler ise yüzde (%) olarak ifade edildi. Değişkenlerin normal
dağılım gösterip göstermediği Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirildi. Normal
dağılım gösteren sürekli değişkenler Student’s t test ile, parametrik olmayan değişkenler ise
ki-kare testi ve Fisher’in exact testi ile kıyaslandı. İstatistiksel anlamlılık için p<0.05 olma
koşulu arandı.
BULGULAR
Tablo 1’de çalışmaya katılan 60 hastanın temel özellikleri ve tablo 2’ de
ekokardiyografik parametreleri verilmiştir. İki grup arasında diyabet sıklığı dışında diğer
parametreler açısından fark olmadığı; diyabetin pentoksifilin almayan grupta biraz daha
fazla olduğu görülmektedir (p=0.035). Oniki aylık izlem sonunda pentoksifilin grubunda 9
(ölüm 4 hasta, biventriküler pacemaker takılması 2 hasta, kontrole gelmeyen 3 hasta),
kontrol grubunda 10 hasta (ölüm 6 hasta, biventriküler pacemaker takılması 2 hasta,
kontrole gelmeyen 2 hasta) çalışmayı tamamlayamamış, değişkenler açısından istatistiksel
analiz, pentoksifilin grubunda geride kalan 21 (ortalama yaş: 64 ± 12.7), kontrol grubunda
da 20 hasta (ortalama yaş: 64.9 ± 8.9) arasında yapılmıştır (p=0.4185).
7
Tablo 1: Bazal klinik özellikler.
Pentoksifilin alan
Pentoksifilin almayan
(n=30)
(n=30)
Özellik
Yaş (yıl)
p
60.8 ± 11.7
62.9 ± 10.7
0.4910
Kadın
13 (%43.3)
7 (%23.3)
0.1709
Erkek
17 (%56.7)
23 (%76.7)
Ortalama NYHA
sınıfı
2.7 ± 0.7
2.8 ± 0.6
2
13 (%43.3)
8 (%26.7)
3
14 (%46.7)
19 (%63.3)
4
3 (%10)
3 (%10)
Var
12 (%40)
18 (%60)
Yok
28 (%60)
12 (%40)
Var
10 (%33.3)
12 (%40)
Yok
20 (%66.7)
18 (%60)
13 (%43.3)
15 (%50)
Cinsiyet
0.3079
NYHA sınıfı
0.2998
Hipertansiyon
0.164
Diyabet
0.035
İskemik KMP
Var
8
0.7958
Yok
17 (%56.7)
15 (%50)
İçen
3 (%10)
9 (%30)
İçmeyen
18 (%60)
11 (%36.7)
Bırakan
9 (%30)
10 (%33.3)
SKB (mmHg)
131.6 ± 21.4
121.4 ± 25.4
0.1095
DKB (mmHg)
79.5 ± 13.1
76.6 ± 14.8
0.4402
Sinüs
27 (%90)
24 (%80)
0.4696
AF
3 (%10)
6 (%20)
Sigara
0.1277
Ritim
Kısaltmalar: NYHA: New York Heart Association, KMP: Kardiyomiyopati, SKB: Sistolik
kan basıncı, DKB: Diyastolik kan basıncı, AF: Atrial fibrilasyon
9
Tablo 2: Bazal ekokardiyografik özellikler.
Pentoksifilin alan
Pentoksifilin almayan
(n=30)
(n=30)
Özellik
p
DSV (ml)
165.1 ± 57.8
186.4 ± 65.1
0.1906
SSV (ml)
115.2 ± 45.6
132.9 ± 54.5
0.1811
EF (%)
31.2 ± 6.3
29.7 ± 6.5
0.3801
DSÇ (mm)
63 ± 8.5
63.7 ± 8.9
0.7745
SSÇ (mm)
54.1 ± 7.2
53.2 ± 10.5
0.8030
FK (%)
15.9 ± 4.1
16.9 ± 4.9
0.5625
Sol Atrium (mm)
50.1 ± 7.5
48.9 ± 6.3
0.5341
Sağ Ventrikül
(mm)
33.1 ± 7.7
31.8 ± 6.2
0.5278
Mitral E (m/s)
0.78 ± 0.23
0.79 ± 0.25
0.8004
Mitral A (m/s)
0.67 ± 0.23
0.75 ± 0.18
0.2401
E/A oranı
1.25 ± 0.63
1.12 ± 0.48
0.4806
EDZ (ms)
169.2 ± 53.2
193.3 ± 61.4
0.1642
İVRZ (ms)
94.1 ± 24.6
95.5 ± 22.6
0.8861
PAB (mmHg)
38.1 ± 15
37.1 ± 12.7
0.8067
10
Kısaltmalar: DSV: Sol ventrikül diyastol sonu volümü, SSV: Sol ventrikül sistol sonu
volümü, EF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, DSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çapı,
SSÇ: Sol ventrikül sistol sonu çapı, FK: Fraksiyonel kısalma, EDZ: E’nin deselerasyon
zamanı, İVRZ: İzovolümetrik relaksasyon zamanı, PAB: Pik sistolik pulmoner arter
basıncı.
Çalışma sonunda her iki grupta da başlangıçta ve 12 ay sonrasında bakılan birincil
sonlanım noktaları olan ejeksiyon fraksiyonu, sol ventrikül diyastol ve sistol sonu hacimleri
ile NYHA sınıfı açısından anlamlı fark bulunamamıştır (Tablo 3). Ayrıca diyastolik mitral
akım velositeleri, E’nin deselerasyon zamanı, izovolumetrik relaksasyon zamanı ile
tanımlanan diyastolik fonksiyon parametreleri ile sol ventrikül diyastol ve sistol sonu
çapları, sol atrium ve sağ ventrikül çapları, pik sistolik pulmoner arter basınçları
pentoksifilin ve kontrol gruplarında 12 aylık tedavi sonrası farklı bulunmamıştır.
Çalışmanın ikincil sonlanım noktalarından olan kalp yetersizliğine bağlı ortalama
hastaneye yatış sayısı açısından pentoksifilin alan grupla, almayan grup arasında fark
yoktu (1.26 ± 0.71’ e karşı 1.60 ± 1.04, p=0.1717).
11
Tablo 3: Pentoksifilin ve kontrol grubunundaki hastaların çalışma başlangıcı ve 12 aylık
izlem sonrası bulgularının karşılaştırılması.
Pentoksifilin alan (n=30)
Bazal
1. yıl
NYHA sınıfı
2.4 ± 0.5
2.2 ± 0.5
DSV (ml)
160.5 ± 51.3 156.6 ± 43.1
SSV (ml)
109.1 ± 40
106.1 ± 33.4
EF (%)
32.4 ± 5.7
33.2 ± 5.2
DSÇ (mm)
61.3 ± 8.4
62.4 ± 9.2
SSÇ (mm)
51.2 ± 5.2
54.2 ± 5.1
FK (%)
17.3 ± 3.9
15.7 ± 2.1
Sol atrium çapı 49.8 ± 8.2
50.2 ± 7.3
p
0.1037
0.5411
0.5257
0.4099
0.0904
0.0066
0.2014
0.6580
(mm)
Sağ ventrikül 33.4 ± 7.4
31.1 ± 6.8
0.1809 30.8 ± 6.8
29.1 ± 3.8
0.2271
çapı (mm)
Mitral E (m/s)
Mitral A (m/s)
E/A oranı
EDZ (ms)
İVRZ (ms)
PAB (mmHg)
0.77 ± 0.22
0.71 ± 0.19
1.11 ± 0.43
200.7 ± 47.3
117.4 ± 16.6
41.9 ± 20.9
0.1963
0.7468
0.4519
0.3138
0.1613
0.4548
0.75 ± 0.25
0.79 ± 0.19
1.00 ± 0.49
197 ± 28.7
104.5 ± 5.5
38.2 ± 22.6
0.2262
0.6143
0.3932
0.7699
0.5000
0.6228
0.73 ± 0.24
0.69 ± 0.25
1.99 ± 0.71
188.6 ± 59.2
97.0 ± 23.9
39.2 ± 17.0
Pentoksifilin almayan (n=30)
Bazal
1. yıl
p
2.8 ± 0.6
2.4 ± 0.5
0.0541
194.6 ± 83.3 202.9 ± 79.7 0.1615
140.1 ± 68.8 144.0 ± 67.9 0.3086
29.1 ± 7.3
30.7 ± 6.2
0.1418
63.0 ± 10.6 62.9 ± 9.4
0.9344
56.3 ± 19.1 56.3 ± 17.5 1.0000
16.0 ± 8.2
17.0 ± 7.2
0.2254
48.5 ± 6.6
49.3 ± 6.4
0.5372
0.67 ± 0.19
0.76 ± 0.17
0.90 ± 0.28
193 ± 51.2
95.0 ± 14.1
35.3 ± 15.5
Kısaltmalar: NYHA: New York Heart Association, DSV: Sol ventrikül diyastol sonu
volümü, SSV: Sol ventrikül sistol sonu volümü, EF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu,
DSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çapı, SSÇ: Sol ventrikül sistol sonu çapı, FK: Fraksiyonel
kısalma, EDZ: E’nin deselerasyon zamanı, İVRZ: İzovolümetrik relaksasyon zamanı, PAB:
Pik sistolik pulmoner arter basıncı.
TARTIŞMA
Bu çalışmada kalp yetersizliği hastalarında 12 aylık pentoksifilin tedavisinin sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, sol ventrikül diyastol ve sistol sonu hacimleri, NYHA
12
sınıfı, sol ventrikül diyastolik fonksiyon parametreleri ile kalp yetersizliği nedeniyle
hastaneye yatış sayısında etkisinin olmadığı gösterilmiştir.
İmmün aktivasyon kalp yetersizliği fizyopatolojisinde vurgulanan potansiyel
süreçlerden bir tanesidir. Bu hipotez yapılan gözlemsel çalışmalarda kalp yetersizliği
hastalarında immün sistem aktivitesinin arttığının belirlenmesi ile kurulmuştur. Konjestif
kalp yetersizliği hastalarında özellikle TNF-alfa’ yı içeren proinflamatuar sitokinlerin
arttığı gözlenmektedir (Levine ve ark., 1990).
Bu bilgiler ışığında artmış plazma
proinflamatuar sitokin seviyelerinin kalp yetersizliği ilerlemesinde suçlanan immün sürecin
bir sonucu olduğuna inanılmaktadır. Bu süreci durdurmak adına immün-modülatuar ajanlar
üzerinde, özellikle de TNF-alfa inhibisyonu üzerinde yoğunlaşılarak kalp yetersizliğinde
alternatif tedavi yaklaşımları üzerinde çalışılmaktadır (Shaw ve ark., 2009). Daha önce bir
rekombinan TNF reseptörü olan ve dolaşımdaki TNF’ yi inaktive eden etanersept ile
yapılan RENEWAL çalışması, istenmeyen sonuçlardan dolayı erken sonlandırılmıştır
(Mann ve ark., 2004). Yine TNF-alfa monoklonal antikoru olan infliksimab ile yapılan
ATTACH çalışmasında da benzer bulgular elde edilmiştir (Chung ve ark., 2003). İmmün
sistem üzerindeki bu çalışmalar kalp yetersizliği tedavisinde istenilen düzeyin çok gerisinde
kalmıştır. Periferik vazodilatör bir ajan olan ve kan hücrelerinin akışkanlığını etkileyerek
periferik arter hastalığının tedavisinde rutin kullanımda olan pentoksifilin de, TNF-alfa
inhibisyonu ile immunmodülasyon alanında gündeme gelmiştir. Bu konuda çok geniş çaplı
olmamakla beraber birkaç randomize klinik çalışma bulunmaktadır. Daha önce Sliwa ve
arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 28 NYHA sınıf II-III idiyopatik dilate kardiyomiyopati
hastası üzerinde pentoksifilin tedavisi denenmiş ve istatistiksel olarak anlamlı
bulunmamakla beraber fonksiyonel kapasitede düzelme yönünde eğilim olduğu
gözlenmiştir (Sliwa ve ark., 1998). Daha sonra hasta sayısı 39’a çıkarıldığında fonksiyonel
13
kapasite açısından iyileşmenin pentoksifilin grubunda istatistiksel anlama ulaştığı
saptanmıştır. Bu çalışmada ejeksiyon fraksiyonu açısından da iyileşme yönünde anlamlı
fark elde edilmiştir (Skudicky ve ark., 2000). Yine NYHA sınıf IV semptomları olan 18
idiyopatik dilate kardiyomiyopati hastasının alındığı bir diğer çalışmada fonksiyonel
kapasite ve ejeksiyon fraksiyonu açısından anlamlı iyileşme olduğu izlenmiştir (Sliwa ve
ark., 2002). İskemik kalp hastalarının değerlendirildiği NYHA sınıf I-IV semptomları olan
38 hastalık bir diğer çalışma grubunda pentoksifilinin rutin kalp yetersizliği tedavisine
eklenmesi ile fonksiyonel kapasite ve ejeksiyon fraksiyonunda anlamlı iyileşme gözlendiği
belirlenmiştir (Sliwa ve ark., 2004). Öte yandan bu çalışmalarda mortalite üzerinde aynı
doğrultuda anlamlı veriler elde edilememiştir. Aksi yönde bir diğer bulgu Bahrmann ve ark.
nın yaptığı ve 47 konjestif kalp yetersizliği hastasının alındığı, pentoksifilin tedavisinin
herhangi bir klinik değişken üzerinde anlamlı fayda sağlamadığı klinik çalışmadır
(Bahrmann ve ark., 2004). Biz bu çalışmada son birkaç yılda yeniden gündeme gelen, kalp
yetersizliği hastalarında pentoksifilin tedavisinin, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, sol
ventrikül hacimleri, NYHA fonksiyonel sınıfı, sol ventrikül diyastolik fonksiyon
parametreleri ve hastaneye yatış sıklığı üzerine etkisini araştırmayı planladık ve daha önce
yapılan çalışmalarda olduğu gibi rutin, optimum kalp yetersizliği tedavisi yanında tedavi
protokolüne 1200 mg/gün pentoksifilini ekledik. Çalışma sonunda pentoksifilin
eklenmesinin kalp yetersizliği hastalarında klinik veya ekokardiyografik parametreler
üzerinde anlamlı etkisi olmadığını gösterdik. Daha önceki çalışmalarda hastalar genellikle 6
aylık takip sonrası değerlendirilirken, biz bu çalışmada daha uzun bir izlem süresi
planlayarak pentoksifilinin olası geç dönem etkilerini görmeyi amaçladık. Daha önce
genellikle yalnızca sinüs ritmindeki hastalar değerlendirilmişken biz pentoksifilin alan
grupta 3, kontrol grubunda 6 olmak üzere atrial fibrilasyonda olan hastaları da çalışmaya
14
dahil ettik. Ayrıca diyastolik parametreleri ve pulmoner arter basıncını da içeren daha geniş
çaplı bir ekokardiyografik değerlendirme yaparak
anlamlı değişikliklerin gözden
kaçırılmamasını planlandık. Ayrıca hem çalışma, hem de kontrol grubunda iskemik ve
iskemik olmayan kardiyomiyopati oranının benzer olmasına özen gösterildi. Böylece
pentoksifilinin kalp yetersizliği tedavisinde ortaya çıkabilecek muhtemel etkilerinin
etiyolojiden bağımsız olarak tüm kalp yetersizliği hastalarına atfedilmesi amaçlandı.
Çalışmanın bir diğer farklı yönü de daha önceki çalışmalarda bahsedilmeyen kalp
yetersizliği için hospitalizasyon açısından yorum yapmamıza olanak sağlamasıdır.
Bunun yanında çalışmamız bazı kısıtlılıklara sahiptir. Değerlendirilen hasta sayısı
azdır. Ayrıca pentoksifilinin üzerinde etkisi olduğu ileri sürülen TNF-alfa ve diğer
sitokinlerin düzeyleri araştırılmamıştır. İmmün sistem üzerinde etkili olan ve TNF-alfa
inhibisyonu yapan pentoksifilinin kalp yetersizliğinde fayda sağlayabileceği varsayımı bu
hastalarda TNF-alfa seviyelerinin artmış olmasına bağlanmıştır, çünkü TNF-alfa apoptozisi
hızlandırarak kalp yetersizliğinin kötüleşmesine katkıda bulunmaktadır. Bu bilgilere bağlı
olarak TNF-alfa’ nın kalp yetersizliği fizyopatolojisinde neden-sonuç ilişkisi içindeki yerini
tam olarak tahmin etmenin mümkün olmadığını söylemek yanlış olmayacaktır. Kaldı ki
yapılan çalışmalarda pentoksifilin ile semptomlar ve ejeksiyon fraksiyonu açısından fayda
gösterilenlerde bile serum TNF-alfa düzeylerinde anlamlı düşüş gözlemlenmemiştir. Bu
bilgiler ışığında daha önceki bazı çalışmalarda da gözlenen olası etkilerin farklı
mekanizmalar üzerinden olabileceği yorumu yapılabilir.
Sonuç olarak, kalp yetersizliği hastalarında standart tedaviye pentoksifilin
eklenmesi ile klinik ve ekokardiyografik parametrelerde olumlu bir etki izlenmemiştir.
Olumlu yönde çalışmaların da mevcudiyetine rağmen pentoksifilinin kalp yetersizliği
tedavisinde alabileceği potansiyel rolü halen tartışmalıdır. Bu bilgiler ışığında daha geniş
15
hasta grupları ile, patofizyolojik mekanizmaların aydınlatılması açısından TNF-alfa ve
diğer olası sitokinlerin de değerlendirileceği daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç
duyulmaktadır.
KAYNAKLAR
-Bahrmann P, Hengst UM, Richartz BM, Figulla HR., 2004. Pentoxifylline in ischemic,
hypertensive and idiopathic-dilated cardiomyopathy: effects on left-ventricular function,
inflammatory cytokines and symptoms. Eur J Heart Fail. 6, 195-201.
-Chacko KA., 1995. AHA Medical/Scientific Statement: 1994 revisions to classification of
functional capacity and objective assessment of patients with diseases of the heart.
Circulation. 92, 2003-2005.
-Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT., 2003. Randomized, doubleblind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor
necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the antiTNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation. 107, 31333140.
-Del Carlo CH, O'Connor CM., 1999. Cardiac troponins in congestive heart failure. Am
Heart J. 138, 646-653.
-Durdu S, Akar R, Çavolli R, Eren NT, Çorapçıoğlu T, Uçanok K, Özyurda Ü., 2003 İleri
dönem kalp yetmezliğinde alternatif arayışlar. Anadolu Kardiyoloji Dergisi. 3, 252-260.
-Edwars MJ, Abney DL, Miller FN., 1991 Pentoxifylline inhibits interleukin-2-induced
leukocyte-endothelial adherence and reduce systemic toxicity. Surgery. 110, 199-204.
-Levine B , Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M., 1990. Elevated circulating levels of
tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 323, 236-41.
16
-Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, Djian J, Drexler
H, Feldman A, Kober L, Krum H, Liu P, Nieminen M, Tavazzi L, van Veldhuisen DJ,
Waldenstrom A, Warren M, Westheim A, Zannad F, Fleming T., 2004. Targeted
anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized
Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation. 109, 1594-1602.
-Narula J, Arbustini E, Chandrashekhar Y, Schwaiger M., 2001. Apoptosis and the systolic
dysfunction in congestive heart failure. Cardiology Clinics. 19, 113-126.
-O'Connell JB, Bristow MR., 1994. Economic impact of heart failure in the United States.
Time for a different approach. J.Heart Lune Transplant. 13, 107-112.
-Sahn DJ, DeMaria A, Kisslo J, Weyman A., 1978. Recommendations regarding
quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic
measurements. Circulation. 58, 1072–1083.
-Schandene L, Vandenbussche P, Crusiaux A, Alègre ML, Abramowicz D, Dupont E,
Content J, Goldman M., 1992. Differential effects of pentoxifylline on the production of
tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and interleukin-6 (IL-6) by monocytes and T cells.
Immunology. 76, 30-34.
-Shaw SM, Shah MK, Williams SG, Fildes JE., 2009. Immunological mechanisms of
pentoxifylline in chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 11, 113-8.
-Silistreli E, Oto Ö., 1999. Son dönem kalp yetmezliğinde uygulanan cerrahi tedavi
modaliteleri. Türk Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi. 7, 161-169.
-Skudicky D, Sliwa K, Bergemann A, Candy G, Sareli P., 2000. Reduction in Fas/APO-1
plasma concentrations correlates with improvement in left ventricular function in patients
with idiopathic dilated cardiomyopathy treated with pentoxifylline. Heart. 84, 438-441.
17
-Sliwa K, Skudicky D, Candy G, Wisenbaugh T, Sareli P., 1998. Randomised investigation
of effects of pentoxifylline on left-ventricular performance in idiopathic dilated
cardiomyopathy. Lancet. 351, 1091-1093.
-Sliwa K, Woodiwiss A, Candy G, Badenhorst D, Libhaber C, Norton G, Skudicky D,
Sareli P., 2002. Effects of pentoxifylline on cytokine profiles and left ventricular
performance in patients with decompensated congestive heart failure secondary to
idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 90, 1118-1122.
-Sliwa K, Woodiwiss A, Kone VN, Candy G, Badenhorst D, Norton G, Zambakides C,
Peters
F,
Essop
R.,
2004.
Therapy
of
ischemic
cardiomyopathy
with
the
immunomodulating agent pentoxifylline: results of a randomised study. Circulation. 109,
750-755.
-Sullivan GW, Carper HT, Novick WJ Jr, Mandell GL., 1988. Inhibition of the
inflammatory action of interleukin-1 and tumor necrosis factor (alpha) on neutrophil
function by pentoxifylline. Infect Immun. 56, 1722-1729.
-Ward A, Clissold SP., 1987. Pentoxifylline. A review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drugs. 34, 50-97.
18
19