osteoporoz

Osteoporozu nasıl tedavi etmeliyiz ?
Dr. Gülay Aşcı
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı, İzmir
KBY hastalarında artmış kırık riski


HD hastalarında, tüm yaş / cinsiyet / ırk gruplarında artmış kalça
kırığı riski
Kalça kırığı sonrası 1. yılda mortalite 2.5 kat daha fazla
Coco M, Am J Kidney Dis 2000

9007 hasta, Diaysis Morbidity and Mortality Study Waves 1-4



Kırık riski ile serum Ca ve P ilişki yok
Kalça kırığı ve PTH düzeyi arasında U-şeklinde bir ilişki
Kırık sonrası mortalite 2.7 kat daha fazla (genel diyaliz grubuna
göre)
Danese MD, Am J Kidney Dis 2006
Diyaliz hastalarında kırık riski yüksek
Relatif kırık riski
12
10
8
Erkek
Kadın
6
4
2
0
3 ay- 1 yıl
1-2 yıl
2-4 yıl
diyaliz süresi
>4 yıl
USRDS verileri, 1989-1996 yılları, 326.464 hasta
Hem erkek hem kadınlarda genel popülasyona kıyasla 4.4 kat artmış kalça kırığı riski
Alem M ve ark. Kidney Int 2000
65 yaş üstü kadınlarda düşük GFR ve kırık riski
Ensrud KE, Arch Int Medicine, 2007
Kalça kırığı
Vertebra kırığı
HD ve vertebral kırık riski
N:187 erkek HD hastası
Atsumi K, Am J Kidney Disease 1999
HD ve vertebral kırık riski
X 2.4 artmış risk
X 1.6 artmış risk
Atsumi K, Am J Kidney Disease 1999
PTH ile kırık ilişkisi değişken
Coco, 2000
N
PTH ile kırık ilişkisi
1.272
Düşük PTH
Stehman-Breen, 2003 4.952
İlişki yok
Block, 2004
40.538
Zayıf ilişki, p=0.033
Danese, 2006
9.007
Düşük ve yüksek PTH
Jadoul, 2006
12.782
PTH>900 RR=1.7
Mitterbauer, 2007
1.774
İlişki yok
Neden kırık riski yüksek ?

Üremik osteodistrofi
Sekonder hiperparatiroidi
 Adinamik kemik hastalığı
 Osteomalazi

 Osteopeni-
osteoporoz ?
 Beta-2 amiloidoz ?
 Düşme sık
Osteoporoz
Düşük kemik kütlesi
Mikroyapıda bozulma
Kemik kırılganlığının arttığı
ilerleyici, sistemik bir iskelet
hastalığıdır
Yaş ile ilişkili osteoporoz
>45 yaş, menapozla birlikte trabeküler kayıp hızlı
Minimal travmaya bağlı kırıklar
osteoporoz ? vs KBY-MKH nedeniyle mi ?

Hiperfosfatemi, hiperparatiroidi, metabolik asidoz,
yüksek FGF 23
 Sarkopeni ve kırılganlığın yüksek olması
 Steroid kullanımı, hipogonadizm, beslenme
bozukluğu, D vitamini eksikliği ve inaktivite
Osteoporoz tanısı nasıl konacak ?

Kantitatif BT (volüm)
Oldukça uygun (trabeküler ve kortikal kemik)
 Radyasyon riski ve maliyet


DEXA yaygın kullanılıyor….(alan)
Maliyeti düşük, kısa çekim süresi, düşük radyasyon
 İki boyutlu


USG ?
 Kemik grafiler: kırık, %30-50 kayıp
Kemik mineral dansitesini değerlendirme
Postmenapozal kadınlarda düşük KMD artmış kırık riski ile
ilişkili
 “KMD de her bir standart sapma azalmanın riski”
 1 SD düşük kemik mineral dansitesine sahip olmak o
yaştaki diğer kadınlara göre %50 artmış kırık riski ile ilişkili
(vertebra dışı)
 Beyaz ırkda femoral mineral dansitede 1 SD azalma 2.6 kat
artmış kalça kırığı riski ile ilişkili
 Yaş ile artmış kırık riski (KMD’den bağımsız): >50 yaş, her 10
yılda kırık riski 2 kat artıyor.

Kemik mineral dansite sonuçları:
 BMD
= Kemik mineral yoğunluğu
Kemik alanına düşen kemik mineral içeriği
(gr/cm2 )
T
ve Z skoru olarak ifade edilir
osteoporoz
DEXA ölçümüyle elde edilen T-skoruna dayanıyor
(T-skoru: aynı cinsten genç erişkin bireyin pik kemik kitlesine
göre değerlendirme= standart sapma) YAŞLANMA
WHO
Tanım
Kırık riski
Normal
T-skoru >-1 SD
düşük
Osteopeni
T-skoru -1 ile -2.5 SD X4 kat
Osteoporoz
T-skoru <-2.5 SD
X8 kat
yaş, cinsiyete, kilo ve ırka göre düzeltilmiş kemik kitlesi)
<-1 SD Z skoru: yaşdan başka şeyler de var !
Z-skoru=
DEXA ?

45 SAPD hastası, DEXA ile değerlendirilen KMD
kontrollerden farklı değil
Johnson DW ve ark. Perit Dial Int 1996

292 PD hastası, DEXA ile %19.2 osteoporoz, %36
osteopeni
Ersoy FF J Bone Miner Metab 2006
 37
SAPD hastası, DEXA ile %48.6 osteoporoz
Baszko-Blaszyk D ve ark. Adv Perit Dial 2001
DEXA ?
104 HD hastası (71E/33K)
 >55 yaş, en az 1 yıllık diyaliz süresi
 DEXA, spinal kemik grafileri, kalkaneus USG
 Kırık: vertebra yüksekliğinde %20 veya 4 mm’den
fazla çökme
 Kemik grafilerinde veya öyküde kırık %52
 DEXA ile %69 osteopeni
 USG ile %26

Jamal S AJKD 2002
DEXA ile kırık ilişkisi yok
n:104, HD hastaları
Jamal S AJKD 2002
Neden DEXA iyi değil ?
DEXA trabeküler-kortikal ayrımı yapamıyor.
Hiperparatiroidide, kortikal kayıp varken, trabeküler
skleroz: normal KMD
 Adinamik kemik hastalığında daha çok trabeküler
kemik kaybı
 Abdominal kalsifikasyonlara bağlı yalancı negatiflikler

NIH tarafında önerilen osteoporoz tanımı

Kemik kantitesi: dansite (KMD)
 Kemik kalitesi: kemik döngüsü, hasar ve tamir süresi,
mineralizasyon)
 Sadece T skoru değil, Z-skoruda (yaş, cinsiyete göre
düzeltilmiş kemik kitlesi) dikkate alınmalı
Normal/yüksek kemik dansitesi
 Düşük kemik dansitesi (Z-skoru<-1)


T-skoru <2.5 SD (beyaz postmenapozal kadınlarda
kalça kırığı riski için !)
Kemik biyopsisi
98 HD hastası, ortalama yaş 48 yıl
Dinamik kemik biyopsisi ile %46 osteoporoz
İzole osteoporoz %3, çoğunluk adinamik kemik hastalığı
Barreto FC Kidney Int 2006
Kemik bx ile osteoporoz sıklığı %47
OP (n:79 )
Non-OP(n: 89 )
P değeri
58  12
59  14
ad
Cinsiyet (K)
% 43
% 49
ad
Diyabet
% 30
% 22
ad
44  28
54  45
ad
Kalsiyum (mg/dl)
9.3  0.86
9.2  0.70
ad
Fosfor (mg/dl)
3.9  1.0
4.1  1.0
ad
PTH (pg/ml)
136  121
190  226
0.06
Hs-CRP (mg/dl)
1.77  2.71
0.99  1.38
0.02
% 85
% 72
0.04
Yaş (yıl)
HD süresi (ay)
Adinamik KH
Yılmaz M, TND kongre 2009
Kemik biyopsi ile değerlendirilen (KV/DV
<%16)
Osteoporoz
(n:79)
Nonosteoporoz
(n:89)
p
DEXA T SKOR
Lomber vertebra
-1.6±1.3
-1.5±1.7
ad
Femur boyun
-1.7±1.0
-1.6±1.0
ad
Total femur
-1.5±1.2
-1.4±1.2
ad
Lomber vertebra
-0.7±1.3
-0.6±1.6
ad
Femur boyun
-0.7±0.9
-0.6±0.9
ad
Total femur
-0.9±1.0
-0.7±1.0
ad
T skor <-2.5 (%)
39
38
ad
Z skor <-1.0(%)
62
49
ad
DEXA Z SKOR
Yılmaz M, TND kongre 2009
Nasıl tedavi edeceğiz ?

Genel populasyondaki (postmenapozal) osteporozda trabeküler kemik
inceliyor, trabeküler iskelette kopmalar oluyor; kemik yapım hızı ise
değişkendir

Vertebral kırık saptananların %50’si kemik döngü normal, %30 yüksek
resorbsiyon yüzeyine sahip, %20 kemik yapımı azalmış. Meunier PJ, 1990
Osteoklastik rezorbsiyonu engelleyen tedaviler, yanı sıra dolaylı
olarak kemik yapımını da azaltmış oluyor; mineralize kemik artıyor
(daha minaralize kemik)
 Anti-rezorptif tedavi ile kırık riskinde azalma %50 civarında
 Anti-rezorbtif tedaviyle kemik volümünde belirgin değişiklik yok
(minimal)
 Dolayısıyla, kırık riskindeki azalma kemik volüm artışından değil,
mineralizasyon artışı ve turnover azalmasına bağlı

Yaşam tarzı değişimleri

Egzersiz



>45 yaş üstü, kırık riskini azaltıyor (RR:0.49)
Yüzme, bisiklete binme, yoga, plates vs.
Sigarayı bırakma



1 paket/gün sigara, KMD %10 azalma ile ilişkili
41 ikiz bayan, 27-73 yaş, birinde sigara içiyor (ortalama 23 paket yılı), diğeri
içmiyor,
Her 10 paket yılında lomber KMD%2 ve femoral KMD’nde %1.5 azalma

Sigara kullanımı daha yüksek FSH, LH ve düşük PTH ile ilişkili
Hopper JL, New Eng J Med 1993


Aşırı alkol alımından kaçınma
Düşme riskinin azaltılması


Kas gücü ve tonusunun arttırılması
Ellerini kullanmadan sandalyeden kalkamayan hastalarda düşme riski yüksek
Kalsiyum ve D vitamini

Postmenapozal osteoporozlu kadınlarda günlük 1200 mg
kalsiyum alımı ve 800 U D vitamini (yeterli alım)

<10 ng/ml 25-OH D vitamini düzeyi ve kırık riski (?)
>30 ml/dk GFR: öneriler benzer (PTH ve P normal)
 <30 ml/dk GFR: veri yok ! (Arteriyel kalsifikasyon ve
kardiyovasküler hastalık riski !)

D vitamini ve kırık riski








2256 kadın, >70 yaş, kırık riski yüksek
Minimum 3 yıl,
Sonbahar ve kış aylarında tek doz 500.000 U kolekalsiferol vs
plasebo (çift kör)
Tedavi kolunda 171 kırık vs plasebo kolunda 135 kırık
Düşme sıklığı= D vitamini kolunda 83.4/100 hasta yılı vs 72.7/100
hasta yılı) : RR: 1.15 (%95 GA 1.02-1.30, p=0.03)
Yeni kırık riski 1.26 kat daha fazla (p=0.04)
Bazal 25-OH D vitamini düzeyi 49 nmol/L (%3 < 25 nmol/L)
Etki ilk 3 ayda daha belirgin
Sanders KM, JAMA, 2010
Hormon replasman tedavisi
23 premenapozal kadın HD hastası
 18-45 yaş, sekonder amenore ve serum estradiol
<30 pg/ml
 İki gruba randomize: estradiol + noretisteron ve
kontrol
 1 yıl izlem
 Tedavi grubunda DEXA ile değerlendirilen KMD’de
iyileşme

Matuszkiewicz-Rowinska J ve ark. NDT 1999
Women’s Health Initiative (WHI) Çalışması
Randomize, kontrollü
 Normal-postmenapozal kadınlarda
östrojen+progesteron
 Anlamlı olarak kalça ve vertebral kırık riskinde
azalma
 Artmış meme kanseri, pulmoner emboli ve koronerserebrovasküler hastalık riski !!!

Rossouw JE ve arl JAMA 2002
Selektif östrojen reseptör modulatörleri ?
50 postmenapozal diyaliz hastası
 Çift-kör
 DEXA ile osteoporoz tanısı olanlara Raloxifen 60
mg/gün
 1 yıl sonunda anlamlı olarak lumbal KMD’ de artış,
femoral KMD’de değişiklik yok..

Hernandez E, Kidney Int 2003
Lomber
femoral
7705 postmenapozal kadın, 3 yıl izlem süresi, Kr>2.6 mg/dl dışlama kriteri !!
Ishani A, J Am Soc Nephrol 2008

Östrojen preparatları
hipogonadizmde belki ?
 güvenilirlik ?
 artmış yarılanma ömrü
 Etkisi bilinmiyor (uzun dönem kullanımda)


Selektif östrojen reseptör modülatörleri
Genel populasyonda osteoporozu önlemede endikasyon
 Güvenlikle ilgili veri yok, artmış derin ven trombozu ve
kardiyovasküler olay riski !
 Etki bilinmiyor

Bifosfonatlar





Kırık riskini önleme etkisi bilinmiyor
Uzun dönem güvenilirlik bilinmiyor
Postmenapozal kadınları içeren çalışmalarda (alendronat)
kr>1.2 mg/dl ve PTH >85 pg/ml dışlama kriteri !
Postmenapozal osteoporoz çalışmalarında GFR<35 ml/dk
zolendronik asit için kontrendikasyon
 Renal klirens, nefrotoksisite
Adinamik kemik hastalığında teorik olarak zararlı
Kemik biyopsisi olmalı ! (mineral dokuda yarı ömrü 10 yıl)
Bifosfonatlar- atipik femur fraktür riski
x107
x38
X13.5
Bifosfonat kullanım süresi, yıl
Dell RM, JBMR, 2012
Kardiovasküler olay riski ve bifosfonatlar

AMI riskinde artış
1996-2006, 103.562 kişi, Danimarka, 1:3 eşli kontrol
(310.683 kişi), ort 2.8 yıl izlem
 Alendronate (RR=1.20), etindronate (RR=1.25)

Vestergaard P, Calcif Tissue Int 2012

Evre 3-4 KBY’li bifosfonat kullanan kadınlarda
(n=3254) ölüm riski daha az (RR:0.78, p=0.003)
ancak kardiyovasküler olay riski 1.14, p=0.2.
Hartle JE, Am J Kidney Dis 2012
Denosumab





İnsan monoklonal Ab-RANKL (osteoklast differansiye faktör)=
osteoklast oluşumunu azaltıyor, kemik rezorbsiyonunu azaltıyor,
KMD arttırıyor
Hipokalsemi !, D vitamini eksikliği
YE= osteonekroz, enfeksiyon riski
Renal klirens yok, doz ayarı gerekmiyor
FREEDOM çalışması alt grup analizinde;


15-29 ml/dk (n=73), 30-59 ml/dk (n=2817), 60-89 ml/dk (n=4069)
KMD’de artış ve kırık riskinde azalma
gruplar arasında benzer
Jamal SA, J Bone Miner Res 2011
Kemik anabolizanı olarak PTH (teriparatid)
Vertebral fraktür öyküsü olan 1637 postmenapozal
kadın
 20-40 ugr PTH (1-34) veya plasebo SC
 21 ay takip süresi
 Kemik grafileri ve DEXA ölçümü

 Tedavi
grubunda lomber %9-13, femoral %3-6
KMD’de artış…
Neer RM ve ark. NEJM 2001
Tedavi grubunda yeni fraktür gelişimi %4 ve %5, kontrol
grubunda %14
 RR: 0.35 ve 0.31 (%65 ve %69 risk azalması)

Neer RM ve ark. NEJM 2001
2007
2007
2532 düşük KMD’ne sahip postmenapozal kadın,
9 ülke, 168 merkez
Çift-kör, randomize, prospektif
18 ay izlem süresi
100 ug PTH(1-84) ve plasebo, SC
Yeni vertebral kırık
RR
p
Bazal kırık (+)
0.32
0.006
Bazal kırık (-)
0.47
0.04
0.97
ad
Yeni non-vertebral kırık

Glikokortikoid-osteoporozda teriparatid veya
alendronat
18 ay, RCT, 428 hasta(F/M)
 Lomber KMD artışı teriparated ile daha fazla (%7.2 vs
%3.4, p<0.001); 12. ayda kalça KMD’de artış teriparatid
ile daha fazla; yeni vertebral kırık daha az (%0.6 vs %6.1,
p=0.004)
 Hiperkalsemi teriparatid ile daha fazla

Saag KG, NEJM 2007

PTH, alendronat veya PTH-alendronat
kombinasyonu (osteoporotik erkeklerde)
83 erkek (>45 yaş),alendronat tedavisi 30 ay, PTH 6.ayda
ilave
 6 ayda bir KMD ölçümü (DEXA), vertebral trabeküler kitle
bazal ve 30. ayda (CT)
 Lomber KMD PTH ile daha iyi; femoral KMD PTH ve
PTH-alendronatta daha iyi

Finkelstein JS, NEJM 2003
PTH, alendronat veya PTH-alendronat kombinasyonu
(postmenapozal osteoporoz)
DEXA
248 HASTA, 1 YIL İZLEM
BT
Black DM, N Engl J Med 2003
Diyaliz hastalarında PTH ?
Renal osteodistrofide senaryo farklı
 Teriparatid çalışmalarında kr<2 mg/dl ve yüksek PTH dışlama
kriteri
 Pulsatil PTH uyarımının rolü ?
 Düşük kalsiyumlu-yüksek kalsiyumlu alterne kullanım ?
 Spekülatif
 Vaka sunumu: multiple kırıkları olan HD hastası, kemik biyopsi
adinamik KH; 2 yıl boyunca 20 ugr teriparatid SC/gün, femoral
KMD’de %4 artış,kontrol kemik bx kemik formasyonunda
düzelme
Palcu P, Am J Kidney Dis 2015

PTH TEDAVİSİ: maliyet, subkütan uygulama, 2 yıl üstü veri yok
Hastamıza ne yapacağız ?

Kemik biyopsi ?
 Ciddi hiperparatiroiodinin etkin tedavisi


Adinamik kemik hastalığının tedavisi


Etkili fosfat kontrolü (uzun HD)
Düşük diyalizat Ca
Hipoparatiroidi

1.25 diyalizat kalsiyumu kullanımı ?
 Uygun
D vitamini kullanımı
 Etkin diyaliz (uzun diyaliz)
Kemik volümü/Doku volümü (%)
1.25 mmol diyalizat kalsiyumu ile kemik volümünde artış
22
20
p=0.02
18
1.bx
2.bx
16
14
12
10
1.25 Ca
N=55
1.75 Ca
N=53
Bazal PTH< 300 pg/ml, BFR 1.03’den 3.24 mm3/cm2/year
Ok E, J Am Soc Nephrol, 2016
Nokturnal diyaliz ile daha iyi D vitamini düzeyleri
35 HD hastası,bazal 25-OH D vitamini<30 ng/ml (%63),1.25 D vitamini
<16 pg/ml (%71)
 6 ay nokturnal HD (5-6 seans/hafta, 6-8 saat/seans)

D vitamini kullanımından bağımsız
Ca-PTH benzer, daha düşük P
Nessim SJ, Kidney Int 2007
yaklaşım

GFR>30 ml/dk
 T-skoru < -2.5 SD veya kırık öyküsü
 Hiperparatiroidi ve hiperfosfatemi yok
 GFR <30 ml/dk
 T-skoru < -2.5 veya kırık (+)
 Renal kemik hastalığı baz alınmalı
 PTH yanısıra kemik ALP ölçümü
 Düşük KMD tek başına tedavi endikasyonu değil
 DEXA tek başına kırık riski için yeterli değil