T.C. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Şef: Doç
advertisement
T.C. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Şef: Doç. Dr. F. Feriha ÖZER İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI’NDA CİNSEL İŞLEV BOZUKLUĞU VE İLİŞKİLİ FAKTÖRLER (Uzmanlık Tezi) Dr. Birgül ATMACA İstanbul-2008 1 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince engin bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, asistanı olmaktan gurur duyduğum hocam Doç. Dr .Feriha ÖZER’ e teşekkür ederim. Eğitimim süresince birlikte çalışma fırsatı bulduğum eski şef yardımcımız Dr. Vildan YAYLA’ya ve eski şef yardımcımız Dr. Sibel KARŞIDAĞ’ a, Psikiyatri, İç Hastalıkları ve Çocuk Nörolojisi rotasyonlarımda deneyimlerinden yararlandığım Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 9. Psikiyatri klinik şefi Doç. Dr. Hüsnü ERKMEN’e, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Dahiliye klinik şefi Doç. Dr. Baki KUMBASAR’ a, İ.Ü.Tıp Fakültesi Nörololoji Kliniği Çocuk Nörolojisi Birimi başkanı Prof. Dr. Mefkure ERAKSOY’ a, ve Doç. Dr. Zuhal YAPICI’ya, her konuda yardımlarından dolayı tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline destekleri için teşekkür ederim. Her zaman yanımda olmalarını dilediğim arkadaşlarıma ve hayatımın her anında yanımda oldukları ve beni her konuda sabır ve anlayışla destekledikleri için değerli aileme teşekkür ederim. Dr. Birgül ATMACA I KISALTMALAR Ach:………………….....Asetilkolin ACYÖ:...........................Arizona Cinsel Yaşantılar Ölçeği AFUD:...........................American Foundation of Urologic Disease ARC:.............................Arkuat nukleus BG:................................Bazal gangliyon BPHDÖ:........................Bileşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği CİB:...............................Cinsel İşlev Bozukluğu CRH:.............................Cortichotropin Releasing Hormone DMN:.............................Dorso-Medial Nukleus DSM:……………………The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders GnTH:...........................Gonadotropik hormon GPi:...............................Globus pallidus internus GPe:..............................Globus pallidus eksternus HAM-A:.........................Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği HAM-D:.........................Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği H&Y:.............................Hoehn-Yahr skalası ICD-10:.........................İnternational Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems İPH:...............................İdyopatik Parkinson Hastalığı LC:.................................Lewy cisimciği MMSE:...........................Standardize mini mental test MPOA:.......................... Medial preoptik alan MPTP:...........................1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropridin MSA:.............................Multiple system atrophy II OSS:.............................Otonom sinir sistemi PET:..............................Pozitron emisyon tomografi PH:................................Parkinson Hastalığı PVN:.............................Para-Ventriküler Nukleus SCN:.............................Supra-Kiazmatik Nukleus SN:...............................Substansiya nigra SNc:.............................Substansiya nigra pars compacta SNr:.............................Substansiya nigra pars retikülata SON:............................Supra-Optik Nukleus SSS:.............................Santral sinir sistemi STN:.............................Subtalamik nukleus WHO: ..........................Dünya Sağlık Örgütü VMN:............................Ventro-Medial Nukleus III İÇİNDEKİLER Giriş ve Amaç:......................................................................................1 Genel Bilgiler:.......................................................................................3 Gereç ve Yöntem:................................................................................28 Sonuçlar:..............................................................................................31 Tartışma:...............................................................................................39 Sonuç ve Özet:.....................................................................................47 Kaynaklar:.............................................................................................49 Ekler:.....................................................................................................64 IV GİRİŞ VE AMAÇ İdyopatik Parkinson Hastalığı (İPH) en sık görülen nörodejeneratif hastalıklardan biridir. İPH’nın seyri sırasında her evrede görülebilen depresyon, anksiyete, cinsel işlev bozukluğu, kognitif disfonksiyon, apati, psikoz, uyku bozuklukları gibi çeşitli nonmotor semptomlar motor semptomlardan daha fazla problem oluşturabilirler (1). Hastalık ilerledikçe, uzak sistem etkilenmeleri günlük yaşamın bir çok yönünü etkileyebilir ve karmaşık fiziksel, psikolojik ve sosyal sorunlara neden olabilir (2). Parkinson Hastalığı’nın (PH) nonmotor semtomları arasında yer alan Cinsel İşlev Bozukluğu (CİB), moral bozucu ve etkisizleştirici faktörlerden olup, hem cinsel isteği hem de cinsel fonksiyonu azaltır ve cinsel aktivite sıklığında azalmayla sonuçlanır (3). İnsan ve hayvanda cinsel fonksiyon ve normal ereksiyon kabiliyetini denetleyen en önemli rolün, merkezi dopaminerjik sistem olduğuna dair kanıtlar mevcuttur (4). PH’da cinsel istek ve uyarılmada azalmanın dopamin tükenmesiyle ilişkili olduğu tanımlanmıştır (5-10). Prefrontal korteks ve onun subkortikal bağlantılarındaki anormallikler çoğu kez motivasyonda ve kişisel girişimcilikte azalmayla karakterizedir. Bu nedenle istekle ilgili sorunlar PH’da frontal lop disfonksiyonuyla da ilgili olabilir (11). Bireylerin belirttikleri cinsel istek azlığı, hastalığın kendisi ve tedavisi yüzünden hastaların maruz kaldığı değişikliklerle açıklanabilir (12-15). Hastalık kişinin kendine verdiği değeri ve vücuduyla ilgili cinsel imajı etkileyebilir ve bu da cinsel isteğin azlığına neden olabilir (11). İdyopatik Parkinson Hastalığı’nda anti-parkinsoniyen tedaviler de CİB’na katkıda bulunabilirler (3,13,14,16). Bazı tedavilerin anorgazm ya da erken ejekulasyon gibi etkileri olabileceği gibi hiperseksüaliteye de neden olduğu bilinmektedir (16-20). Parkinson Hastalığı’nda hem kadın hem de erkeklerde cinsel problem gelişimi görülmektedir. PH’deki cinsel fonksiyonları etkileyen faktörlerle ilgili yapılmış az sayıda ve 1 sonuçları birbiriyle çelişen çalışmalar vardır. Farklı faktörlerin PH’da cinsel güdü, istek, orgazm gibi cinsel fonksiyon boyutlarını nasıl etkilediği ve etkilenme mekanizmaları kesinlik kazanmamıştır (3,15,21-24). Farklı kültürlere göre değişkenlik gösteren cinsel işlevler hemen her kültürde gizli olan ve tabu olarak kabul edilen bir alanı teşkil ettiğinden bu alanda yapılan çalışmalar sınırlıdır ve cinsel işlev bozukluklarının gerçek yaygınlık oranlarını tam olarak saptamak mümkün değilidir (25). Nörologlar klinik uygulamada hastalarındaki CİB’na ve yakınlıkla ilgili bu konulara işaret eden durumlara geleneksel olarak çok fazla ilgi göstermemişlerdir (26-30). Ancak, CİB’na neden olan faktörlerin çoğuyla, özellikle erektil disfonksiyon için etkin tedavi yöntemlerinin geliştirilmesiyle ilgili imkanların var olması cinsel işlevlerin kapsamlı araştırılması ve tedavisi için güçlü bir gerekçe sağlamaktadır (28). Bu çalışmanın amacı İPH’da cinsel işlevleri belirleyen muhtemel faktörleri değerlendirmek ve cinsel işlev boyutlarının farklı bir şekilde etkilenip etkilenmediklerini incelemektir. 2 GENEL BİLGİLER İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI Parkinson Hastalığı’nı ilk olarak 1817 yılında ingiliz hekim James Parkinson ‘’ shaking palsy’’ (titrek felç) adı altında hastalarda gözlemlediği; istirahat tremoru, hafif kambur postür, ayakları sürüyerek yürüme, arkaya düşme eğilimi gösterme belirtilerini tarif ederek tanımlamıştır (31). Fransız hekim Jean Marie Charcot rijidite, mikrografi ve duysal değişiklikleri de ekleyerek orjinal hastalığın tarifini yapmış ve hastalığa onu ilk tarif eden kişinin adını vermiştir (32). İdyopatik Parkinson Hastalığı, nörodejeneratif hastalıkların en sık rastlanılanlarından biridir. Klinik olarak istirahat tremoru, dişli çark rijiditesi, bradikinezi ve postural reflekslerde bozulma ile karakterize progresif bir bozukluktur. Tanı kardinal belirti ve bulguların oluşturduğu klinik tabloya göre konur (33). İdyopatik Parkinson Hastalığı, hareket bozukluğu grubunda yer alan hastalıklar içerisinde esansiyel tremordan sonra en sık görülen tablodur. İPH’nın tüm ırklar ve tüm etnik gruplarda görüldüğü bilinmektedir. İPH, tipik olarak orta ve ileri yaşın hastalığı olup, ortalama 50-60 yaşlarda başlar. Yaklaşık 10-20 yıllık bir süreçte progresif olarak ilerlemektedir (34,35). İPH, nadir olarak genç yaşlarda da başlayabilir, tüm hastaların %5’inde hastalığın 40 yaşından önce başladığı bilinmekte ve erken başlangıçlı Parkinson hastalığı olarak tanımlanmaktadır (35). Yirmi yaşından önce başlayanlar juvenil parkinsonizm adını alır. İnsidans ve prevalans yaşla birlikte yükselir. Erkeklerde biraz daha sıktır. 65 yaş üstü populasyonun %1’ini etkiler (36). Hastalığın prevelans değerleri değişkenlik göstermektedir ve yapılan bir çalışmada 80,6-187/100 000 olarak bildirilmiştir (37). Eskişehir’de yapılan bir çalışmada Türkiye için prevalans değeri 111/100000 olarak bildirilmiştir (38). Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilse de, genel olarak parkinsonizmin yıllık insidansının 4,5-21/100000 arasında değiştiği bilinmektedir 3 (34,35). Parkinsonizm, tek bir etyolojiden daha çok klinik bir antitedir, belli bir hastalıktan çok bir dizi belirtilerle giden bir tabloyu adlandırmak amacıyla kullanılır (39). İPH diğer tüm dejeneratif ve semptomatik parkinsonizm tabloları arasında en sık görülenidir (33). İPH’nın klinik olarak parkinsonizmin diğer nedenlerinden, özellikle Parkinson plus sendromlarından ayırt edilmesi, bunlarda tedaviye yanıtın kötü olması ve progresyonun daha hızlı olması nedeniyle önemlidir (39). PARKİNSON HASTALIĞI’NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ İdyopatik Parkinson Hastalığı’nda kardinal klinik bulguları tremor, bradikinezi, rijidite ve postural instabilitedir (40). Hastalığın başlangıcı genel olarak sinsidir. Semptomlar başlangıçta tek taraflı veya asimetriktir, zamanla hastalık vücudun diğer yarısına da geçer. Tremor: İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın en iyi tanımlanan ve en spesifik bulgusudur. Hastaların %50-75’inde ilk ortaya çıkan semptom tremordur. Seyir sırasında değişen ölçülerde tremor saptanma sıklığı %85’e ulaşır (41). Tremor, tipik olarak istirahatte ortaya çıkar, fakat kollar ileri yukarı doğru uzatıldığında da görülebilir (postural tremor). Postural tremorun ayırt edici özelliği tremorun ortaya çıkmasında latent evre olmasıdır. İPH’da klasik 4-6 Hz istirahat tremoru gözlenir (40). İPH’nda tremor sıklıkla başparmak ve işaret parmağının birbirine ritmik sürtmesi şeklinde olup para sayma tremoru olarak da adlandırılır. En sık ellerde görülmekle beraber, bazen de ayaklar, dil, çene ya da dudakta olabilir. İPH’da baş tremoru görülmez. (42). Rijidite: İdyopatik Parkinson Hastalığı’nda rijidite görülme sıklığı %89-99 arasında değişmektedir. Genellikle unilateral başlar, daha sonra karşı tarafa yayılabilir ve derecesi değişkendir (43). Rijidite, agonist ve antagonist kasların eş zamanlı kasılmalarına bağlı olarak ortaya çıkar. O bölgenin pasif hareketi esnasında bir kurşun boruyu bükercesine devamlı bir direnme şeklinde kendini gösteren kas tonusundaki artışıdır. El bileği 4 kaslarında olduğunda dişli çark belirtisi alınır. Karşı ekstremitenin kuvvetle aktive edilmesi esnasında rijidite artar veya hafifse ortaya çıkar (42). Bradikinezi: İdyopatik Parkinson Hastalığı’nda bazal gangliyon disfonksiyonunun en karakteristik semptomu bradikinezidir. ‘’UK Brain Bank’’ tanı kriterlerine göre İPH tanısı için bradikinezi varlığı şarttır Bradikinezi hareketleri başlatmakta güçlük, uygulamada yavaşlık ve zorluk, genel olarak hareketlerin fakirleşmesi olarak tanımlanır (44). Bradikinezinin manifestasyonları arasında yüzün ifadesiz görünüm alması, monoton konuşma, yutma işlevinin azalmasına bağlı ağızda salya birikimi ve akması, yürüme sırasında otomatik kol hareketlerinin azalması veya kaybolması sayılabilir (42). Postural instabilite: İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın en az spesifik, ancak en fazla özürlülük yaratan kardinal bulgusudur. Postural instabilite, ayakta veya otururken normalde otomatik olarak devreye giren, alınan vücut pozisyonunun devamını sağlayan postural reflekslerin bozulması veya kaybıdır. (40). Sıklıkla hastalığın geç evrelerinde ortaya çıkar ve İPH’daki düşmelerin en önemli nedenlerinden biridir (42). Postural instabilite dopaminerjik tedaviye en dirençli klinik bulgudur (34). İdyopatik Parkinson Hastalığı’nda baskılanamayan nazopalpebral refleks, artmış snout refleksi (dudakların üzerine vurulduğunda dudakların öne doğru büzülmesi), pozitif palmomental refleks gibi canlı yüz refleksleri görülebilir (45). İdyopatik Parkinson Hastalığı tanısı için değişik tanı kriterleri geliştirilmiştir. Bunların arasında en sık kullanılan Hughes ve arkadaşlarının 1992 yılında yayınladıkları tanı kriterleridir. Bu kriterlere göre tanı 3 basamaktan oluşmaktadır (44,46) (Tablo 1). Tablo 1: İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın klinik tanısı____________________ Parkinson sendromun tanısı: - Bradikinezi - Aşağıdakilerden en az birinin bulunması 5 •Kas rijiditesi •4-6 Hz istirahat tremoru •Vizüel, vestibuler, serebellar veya proprioseptif fonksiyon bozukluğunun neden olmadığı postural instabilite İPH için dışlama kriterleri: - Parkinsonizme yol açacak inme, kafa travması, ensefalit, nöroleptik kullanımı, hidrosefali veya beyin tümörü gibi belli bir neden saptanması - Okülojirik kriz - Supranükleer bakış paralizileri - Serebellar bulgular - Erken şiddetli otonomik yetmezlik - Erken şiddetli demans - Yüksek doz levodopaya kötü yanıt İPH için destekleyici kriterler: - Aşağıdakilerden en az üçünün bulunması • Unilateral başlangıç • Progresif seyirli olması • Hastalığın başladığı tarafta bulguların asimetrik daha belirgin devam etmesi • Levodopaya çok iyi (%70-100) yanıt olması • En az 5 sene veya daha fazla levodopaya yanıtın devam etmesi • Levodopaya bağlı diskinezilerin ağır olması • Klinik seyrin 10 yıl ya da daha fazla devam etmesi __________________________________________________________________ İdyopatik Parkinson Hastalığı’nda motor semptomlarının dışında depresyon, demans, anksiyete, psikoz, uyku bozuklukları, otonomik disfonksiyon (semptomatik 6 ortostatik hipotansiyon, impotans, miksiyon-defekasyon problemleri) yaygındır ve bu nonmotor semptomlar motor semptomların öncesinde de gelişebilir (47) (Tablo 2). TABLO 2: İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın sekonder bulguları______________ • Kognitif (Demans, bradifireni, vizyospasyal defisitler) • Psikiyatrik (Depresyon, anksiyete, uyku bozuklukları) • Kraniofasial (Maske yüz, göz kırpmanın azalması, akomodasyonun bozulması, olfaktör bozukluklar, dizartri, palilali, disfaji, siyalore) • Otonomik (Ortostatik hipotansiyon, konstipasyon, aşırı terleme, anormal termoregülasyon, üriner problemler, cinsel işlev bozukluğu, meteorizm) • Duysal (kramp, parestezi, ağrı) • Kas-iskelet sistemi (Skolyoz, bilek ve ayak distonisi) • Deri (Sebore) • Diğer (Mikrografi, kilo kaybı...) ________________________________________________________________ İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI’NIN NÖROPATOLOJİSİ Klasik olarak İPH’na özgü nöropatolojik özellikler göreceli olarak belirgindir. İPH için bütünüyle güvenilir bir klinik gösterge bulunmaması, klinik özellikleri ya da bunların kombinasyonlarının tanısal yararını değerlendirmede nöropatolojik desteği zorunlu kılmaktadır (48). İPH’nın patolojik evrelemesinde presemptomatik evrede (Evre 1-2) inklüzyon cisimcik patolojisi medulla oblongata/pontin tegmentum ve olfaktor bulbus/ön olfaktor nukleusta sınırlıdır. Evre 3-4’te substantia nigra ile diğer ön ve orta beyin çekirdekleri de önce hafif daha sonra ciddi şekilde patolojik değişikliğe uğrarlar. Evre 3-4’te İPH’nın klinik fazı ortaya çıkar. Evre 5-6’da neokorteks de etkilenir ve hastalık tüm klinik boyutlarını gösterir (49,50). İdyopatik Parkinson Hastalığı beyinde tanımlanmış nigrostriatal yolakta oluşan 7 nöronal hasar ile doğrudan ilişkilidir. Bu yolak substansiya nigranın pars kompakta (SNc) bölgesindeki nöronların aksonlarından kaynak alır, diensefalonda median ön beyin içine girer ve korpus striatumda sonlanır. Yolaktaki nöronlarda oluşan dejenerasyona bağlı olarak yeterince dopamin üretilememesi ve dopaminerjik etkinliğin azalması hastalığın başlıca nedenidir (51-53). SNc’deki melanin içeren dopaminerjik hücrelerin kaybı ve kalan hücrelerin içinde de Lewy cisimciği (LC) olarak adlandırılan, ağırlıklı olarak ‘’ubiquitin’’ denen bir protein içeren küresel inklüzyon cisimciklerinin varlığı İPH için tanımlayıcı sayılır (53,54). İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın patolojik belirleyicisi olan LC, ilk kez 1912 yılında F.H.Lewy tarafından Parkinson hastalarının beyin sapında, SN’nin nöromelanin içeren nöronlarının stoplazmasında yer alan küre biçiminde inklüzyonlar olarak tanımlanmıştır (48). Çoğu zaman lokus seruleus, Meynert’in bazal çekirdeği, vagusun dorsal motor çekirdeği, hipotalamus ve başka bazı eğilimli bölgelerde de LC vardır. Tipik klinik özelliklerle birlikte bu patolojik bulguların gözlendiği hastalarda tanı nettir. Bununla birlikte, bazen nöropatolojik bulgular bu denli açık değildir ve karışıklığa neden olmaktadır. Bazı hastalarda tipik klinik özellikler ve SN’de nöron kaybı olmasına karşın, LC bulunmazken, bazı hastalarda nöronal dejenerasyon, hatta klinik anormallikler bulunmaksızın LC bulunur. Ayrıca ilerleyen yaşla birlikte asemptomatik bireylerin beyinlerinde LC bulunma insidansı artmaktadır (55,56). Lewy cisimciği, Alzheimer hastalığı, motor nöron hastalığı, subakut sklerozan panensefalit, ataksik telenjiektazi, kortikobazal gangliyonik dejenerasyon ve Hallervorden-Spatz hastalığı bulunan bireylerin %10-40’ında görülmektedir (56,57). 8 PARKİNSON HASTALIĞI’NIN NÖROANOTOMİK MEKANİZMALARI Bazal gangliyonlar (BG), büyük bir çekirdek grubudur. Serebral hemisferin ventromedialinde yerleşmiştir. BG’lerin temel parçalarını kaudat nukleus, putamen ve globus pallidus (eksternus ve internus) oluşturur. Diğer iki subkortikal çekirdek, subtalamik nukleus ve SN (pars kompakta ve pars retikülata), bazal gangliyonların spesifik kısımlarından olmadıkları halde, bu sistemle fonksiyonel olarak ilgilidirler (58). Ana görevi kontrol, ince ayar ve modülasyon olduğu düşünülen BG’ler bu işlevi yerine getirebilmek için kontrol edip, ince ayarını yapacağı bölgelerden bilgi almak (afferent uyarılar) ve o bölgelere bilgi vermek (efferent uyarılar) durumundadır. BG’lerin afferent girdilerinin önemli bir kısmı frontal korteksten (motor korteks, premotor alan, suplamenter motor alan, singulat korteks, dorso-lateral ve orbito-lateral frontal korteks) bir kısmı da parietal korteksten gelir. Bu afferent sinyallerin BG’lere giriş yaptığı tek kapı, striatum (putamen, nukleus kaudatus ve ventral striatum)’dur. BG’lerde işlem gören 9 bilgilerin çıkış kapısı da sınırlıdır. Bu çıkış kapıları Globus pallidus internus (GPi) ve substansiya nigra pars retikülata (SNr)’dır. BG’lerin efferent sinyallerinin çok büyük bir kısmı talamusa, küçük bir kısmı ise beyin sapındaki pedinkülopontin nukleusa giderler. Serebral korteks ve bazal gangliyonlar arasında biri direkt diğeri indirekt olmak üzere iki yol vardır. Direkt olanı korteksin aktivitesini arttırırken, indirekt olanı inhibe eder. Direkt yolda korteksten putamene giren sinyaller BG içindeki diğer yollara uğramadan doğrudan çıkış kapısına yani Gpi ve SNr’ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. İndirekt yolda ise korteksten putamene giren sinyaller globus pallidus eksternus (GPe), subtalamik nuklseus (STN) ara istasyonlarından geçtikten sonra çıkış kapısına, yani Gpi/SNr’ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. Direkt yol gabaerjiktir (bastırıcı, inhibe edici) ve nöropeptid olarak tachykinin (Substans P/dinorfin) içerir. Hücre gövdelerinde esas olarak D1 reseptörü vardır. SN ve globus pallidus’un internal segmentini innerve eder. İndirekt yolda gabaerjiktir, nöropeptid olarak enkefalinleri içerir. Hücre gövdelerinde D2 reseptörlerini bulundurur. Globus pallidusun eksternal segmentini innerve eder. Dopamin D1 tipindeki reseptörlere bağlandığında uyarıcı, D2 tipindeki reseptörlere bağlandığında ise inhibe edici etki yapar. Sonuç olarak dopamin, direkt yolu uyarıp indirekt yolu baskılayarak talamokortikal çıkış sinyallerini her iki yolda arttırır ve korteks aktive olur. Normalde bu iki yol dengededir. İPH’da dopamin azalması sonucunda bu denge indirekt yolun lehine bozulur. Sonuçta talamus üzerine indirekt yolun artmış etkisi ortaya çıkar. Bazal gangliyonlardan talamusa çıkışın artması sonucunda kortikal aktivasyonda azalma olur (Grafik 1). Bu mekanizma deneysel ve klinik olarak faydalı olmakla birlikte, yeni araştırmalar daha komplike yolakların ve bazal gangliyon yapıların etkileşimlerinin olduğunu, normal beyinde bazal gangliyonlardaki bilgi akışının bağımsız ve paralel döngülerle olurken İPH’da ise bu döngülerin kırıldığı, aktif ve senkronize hale geldiği bildirilmiştir (59-61). 10 PARKİNSON HASTALIĞI’NDA ETYOLOJİ İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın etyolojisi ve hücre kaybına neden olan patofizyolojik olaylar tam olarak bilinmemektedir. Son zamanlarda yapılan birçok klinik araştırmalar göstermiştir ki, İPH’da çevresel faktörlerin yanı sıra kalıtsal özelliklerin de önemli bir rolü vardır (62). Genetik ve biyokimyasal veriler ışığında genetik ve/veya çevresel nedenlerle hasara uğrayan ubiquitin-proteozom sisteminin İPH’nın patogenezinden sorumlu ana mekanizma olduğu düşünülmektedir (63). Alfa-synuklein: Alfa-synukleinin küçük bir proteindir ve dopaminerjik, kortikal ve noradrenerjik nöronlarda, endotelyal hücrelerde ve trombositlerde bulunur (64). Fizyolojik fonksiyonunun sinaptik terminallerde dopamin depolanması ve düzenlenmesi olduğu deneysel olarak gösterilmiştir. Aynı zamanda nondopaminerjik nöronlarda sinaptik vezikül fonksiyonunda rol oynuyor olabilir (65). Alfa-synukleinin belki de en önemli etkileşimi ubuquitin-proteozom iledir (66). Hatalı veya anormal alfa-synukleinin defektif katabolizması, alfa-synuklein agregasyonu ve patolojisindeki esas olaydır. Alfa-synuklein agregatları proteozomu engellemekle birlikte çözünebilir alfa-synuklein oligomerleri de proteozomun proteolitik özelliklerini bozabilir. Proteozomun deneysel inhibisyonu alfasynuklein agregasyonuna yol açmakta ve hücreyi proteozom inhibitörleriyle hasarlanmaya duyarlı kılmaktadır. Bu şekilde İPH’da bir kısır döngü ortaya çıkmakta, alfa-synuklein agregasyonu proteozomal fonksiyonu bozarak daha fazla alfa-synuklein agregasyonuna yol açmakta ve nöronu diğer hatalı proteinlerin hasarlayıcı etkilerine karşı duyarlı kılmaktadır (66-68). Yaş: İdyopatik Parkinson Hastalığı, 40 yaşından önce ender olmasına rağmen ilerleyen yaşla beraber insidansta artma görülür. İlerleyen yaşla İPH’nın artan prevalansı arasındaki ilişki için olası açıklamalar, nöronal zayıflamanın yaşla ilgisini ve zaman dilimine bağlı bir etyolojik mekanizmanın varlığını kapsamaktadır (36). 11 Cinsiyet: İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın prevalansının bir çok çalışmada erkek ve kadınlar arasında önemli bir farklılık göstermediği görülmüştür. Ancak aynı yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan çalışmalarda, erkeklerde İPH için orta derecede (1,2-1,5 kat) artmış risk gösterilmiştir (33,69). Çevresel risk faktörleri: Genç narkotik bağımlılarında, MPTP (1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridin) içeren sentetik eroinin intravenöz enjeksiyonu ile ortaya çıkan toksik parkinsonizm olguları, bazı durumlarda eksojen ajanlara maruz kalmanın, İPH’ya yol açabileceğini düşündürmüştür. MPTP’ye bağlı parkinsonizmin özelliği, daha yaygın santral sinir sistemi harabiyeti yapması beklenirken, tamamen İPH’nın anatomik ve klinik özelliklerini göstermesidir (70). Parkinsonizme neden olabilen diğer eksojen nörotoksinler, eser elementler, siyanid, vernik incelticileri, organik solventler, karbonmonoksid, karbondisülfid, hidrojen sülfid ve nitrik oksiddir. Hastalığa neden olabilecek çevresel faktörler; kırsal alanda yaşama, kuyu suyu içme, tarım böceklerinin ilaçlanması, betakarbolinler ve tetrahidroizokuinolinler gibi toksinler olarak sıralanabilir. (33). Travma: Bazı epidemiyolojik çalışmalar kafa travması ile İPH gelişimi arasında pozitif bir ilişki olduğunu göstermekle beraber diğer araştırmacılar belirgin bir artış olmadığını belirtmişlerdir (71-73). Genetik faktörler: Parkinson hastalarının %15’inde, en az bir, birinci derecede akrabada İPH vardır. Postmortem incelemeler, Lewy cisimciği saptanma prevalansının klinik olarak ortaya çıkan İPH’dan 10 kez daha sık olduğunu göstermiştir. İkiz çalışmalarında monozigotik ikizlerde %8, dizigotik ikizlerde %5 oranında İPH görüldüğü bildirilmiştir. PET (Pozitron emisyon tomografi) çalışmalarında, İPH olanların ikizlerinde subklinik İPH insidansının yüksek olduğu gösterilmiştir (74). Diğer yandan ailevi PH’ında yapılan çalışmalar sonucunda mutasyonu halinde doğrudan hastalıkla ilişkili olabileceği düşünülen ondan fazla genetik lokus saptanmıştır. Bunlar 4. kromozom üzerindeki alfa12 sinnüklein (otozomal dominant) ve UCH-L1 (Ubiquitin karboksi terminal hidrolaz L1) (otozomal dominant) genleri, 6. kromozom üzerindeki parkin geni (otozomal resesif), 1. kromozom üzerindeki DJ-1 geni (otozomal resesif) ve 1,2,4,12 kromozomlar üzerinde yeri saptanan ancak henüz tam olarak tanımlanmayan gen lokuslarıdır (75). CİNSEL İŞLEV BOZUKLUĞU Tanım: Cinsel İşlev Bozuklukları (CİB), cinsel yanıt döngüsünün aşamalarında kişisel haz ve zevki engelleyecek bir şekilde ya da kişinin isteğindeki azalma nedeniyle objektif performansında düşüş olarak tanımlanır. DSM IV (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) sınıflaması CİB’nu Eksen-I’de sınıflamıştır. Diğer bir deyişle, cinsel istekte veya yanıt siklusunu belirleyen fizyolojik değişikliklerde engellenme bu bozukluklarda temel belirtidir (76). Kinsey ve arkadaşları cinsel yaşamla ilgili kapsamlı ilk araştırmayı 1938-1952 yılları arasında yapmış ve cinsel davranış biçimleri ile ilgili istatistiklerden oluşan derlemeleri yayınlayarak bunu modern çağa taşımışlardır. Bu çalışma daha çok epidemiyolojik değer taşımakla birlikte insanda cinsel uyaranlara verilen tepkinin anatomisi ve fizyolojisi ile ilgili kapsamlı bilgi sunmamaktadır (77). William Masters ve Virginia Johnson’nın 1966 yılında “İnsanda Cinsel Davranış” adlı kitapta yayınlanmıştır ve bu çalışma bugün kabul edilen cinsel fizyolojinin temellerini içermektedir. Projelerinde 10 yıllık bir dönemde 382 kadın ve 312 erkekten olusan denek grubunda 14000’den fazla cinsel birlesmeyi gözlemleyip değerlendirmişlerdir. Cinsel yanıt döngüsünde heyecan, plato, orgazm, çözülme evrelerini içeren dört evre modelini ele almışlardır. Bu modelde cinsel istek evresini gözardı etmiş olmalarına rağmen hala birçok kaynakta bu model temel olarak kabul görmektedir (78). Cinsel İşlev Bozukluklarının tanımlanması, cinsel fizyolojinin ve cinsel yanıt 13 döngüsünün tanımlanması ve bu döngüde hangi basamakta bozulmanın olduğunun saptanması üzerine kurulmaktadır (76). Cinsel Organların İnnervasyonu: Cinsel organların innervasyonu birincil olarak otonomik sinir sistemi üzerinden yürümektedir. Penisin ereksiyonu iki nörofizyolojik yolağın çalışması ile gerçekleşmektedir. Parasempatik bileşenler pelvik splanknik sinirler (S2,S3,S4) yolu ile refleks olarak oluşan ereksiyonları meydana getirmektedir. Sempatik torakolumbar yolaklar ise psikolojik olarak oluşan uyarımları taşımaktadır. Kavernozal düz kasların gevşemesi endotel kökenli bir relaksasyon faktörü olan Nitrik Oksit tarafından düzenlenir. Klitoral büyüme ve vajinal ıslanma parasempatik yolakların genitallere kan akışını artırması ile gerçekleşmektedir. Sempatik yolaklar ejakülasyonda önemli rol oynamaktadır. Kadında ise sempatik sinir sistemi vajina, üretra ve uterusta düz kas kasılmalarına neden olmaktadır (79). Cinsel İşlevlerin Santral Kontrolü: Seksüel fonksiyonların kontrolü, insan vücudundaki tüm fonksiyonların kontrolünde olduğu gibi santral sinir sistemi (SSS) tarafından yapılmaktadır. SSS'nin seksüel fonksiyonlar üzerindeki kontrol mekanizmaları hakkındaki bilgilerimiz kısıtlıdır. Beyin bir bütün olarak incelenirse, seksüel fonksiyonlarda etkili olan 5 bölgeden söz edilebilir (80). 1.) HİPOTALAMUS: Merkezi sinir sisteminde hipotalamus cinsel islevler üzerindeki etkisi en iyi bilinen bölgedir (80). Hipotalamus, talamusun hemen altında yer almış bir bölgedir. Üçüncü ventrikülün taban ve alt duvarını oluşturur. Hipofiz bezi üzerinden gonadotropik hormon (GnTH) salgılanmasını kontrol ettiği çok eskiden beri bilinmektedir. Hipotalamus, seks steroid hormonlarının (Testosteron, Dihidrotestosteron, Östrodiol) GnTH aracılığı ile gonadlardan salgılanmasını kontrol ederek, libidonun oluşmasını sağlar. Seksüel fonksiyonların başlamasında gerekli olan libido, hormona bağlı bir fonksiyondur. Bunun için de hipotalamus-hipofiz bağlantısının sağlam olması gerekmektedir (81). Hipotalamus 14 eşlerin birbirleriyle olan ilişkilerini, seks hormonlarının salınımını düzenleyen limbik sistemin bir parçasıdır. Hipotalamusun tümor veya cerrahi sonrası destruksiyonunda, libido azalması sık rastlanan klinik gözlemdir (80). Hipotalamus üzerine iç ve dış uyarılar, direkt olarak veya limbik sistem üzerinden indirekt olarak etki göstermektedir (80,82,83).Uyarılmayı görsel, işitsel, taktil öğeler ve düşünme tetiklemektedir (82,83). Hipotolamusun da dahil olduğu limbik sistem, neokorteks ile beyin alt bölgelerini sınırlayan ve ayıran bölgedir. Limbik sistem, adını limbus (sınır) kelimesinden almaktadır. Limbik sistem ‘emosyonel beyin’ olarak kabul edilir ve türlerin ve bireylerin davranışlarını ayarlamak, seksüel davranışları ve seks hormonlarının salgılanmasını kontrol etmekle yükümlüdür (80). Otonom fonksiyonların da merkezi olan hipotalamus, iç ve dış uyarılara karşı kişinin tepkisini koordine eder ve korteks ile beyin sapı ve alt bölgeler arası bağlantıyı sağlar (84). Dış uyarılar (ışık, ısı, koku vs) direkt olarak hipotalamusa etki edebileceği gibi, korteks ve diğer beyin bölgeleri limbik sistem elemanları üzerinden hipotalamusa da uyarılar gönderebilir. Bu uyarılara yanıt; otonom sinir sistemi ile (kalp hızı, soluk alma hızı değişiklikleri vs), hormon salınım ritminin ayarlanması ile ve somatik sisteme etkileri ile olmaktadır. Hipotalamusta bu fonksiyonların kontrol edildiği birçok çekirdek bulunmaktadır. Bu çekirdeklerin fonksiyonları ve hipotalamus içinde bulundukları yerleri daha kolay anlamak için hipotalamus, 1 alan ve 3 zona ayrılarak incelenir (80). a)Preoptik alan, medial ve lateral olmak üzere iki bölüme ayrılır. Preoptik alanda bulunan nöronların androjen ve östrojen reseptörlerinden zengin olduğu bilinmektedir. Sıçan deneylerinde sıklıkla incelenen medial preoptik alanın (MPOA), özellikle erkek seksüel fonksiyonlar ile olan ilişkisi bilinmektedir. MPOA’nın beyinde, özellikle diğer limbik alanlar ile aksonal ilişkisi vardır. Olfaktör sistemden amigdala ve stria terminalis üzerinden uyarı alır. Beyin sapının bu bölgeleri ağrının iletilmesi, seksüel davranış, annelik duygusu 15 ve agresif davranışlardan sorumlu alanlardır (85,86). Sıçan MPOA' sının bir diğer özelliği de beyindeki en yoğun androjen reseptörlerinin bulunduğu yer olmasıdır. Erkek sıçanlarda MPOA'nın uyarılması ile ereksiyon ve seksüel ilişkiyi sağlayan uyarılar oluşmaktadır (87). Bu alan, oksitosin ile de kolay uyarılmakta ve dişi sıçanların çiftleşmesini kolaylaştırmaktadır (88). Lateral preoptik alan hakkında fazla bilgi yoktur. Bu alanda oksitosin salgılayan nöronların varlığı bilinmektedir (80). b)Periventriküler hipotalamik zon, III. ventrikülü çevreleyen çok ince bir zondur. Daha çok anterior hipofiz hormonlarının salgılanmasında rol oynar. c)Medial hipotalamik zon, hipotalamusun hacim olarak en geniş yeri ve çekirdeklerden zengin bir bölgesidir. Daha kolay anlaşılması için bu zon üç kısma ayrılarak incelenir. 1-Supra-optik kısım; 2-Tuberal kısım ve 3- Mamiller Kısım. 1-Supra-optik Kısım; optik kiazmanın hemen üstünde olduğundan bu adı almıştır. Bu bölgede üç tane önemli hipotalamik çekirdek vardır. Para-Ventriküler Nukleus (PVN); Supra-Optik Nukleus (SON) ve Supra-Kiazmatik Nukleus (SCN). PVN ve SON her ikisi de, oksitosin ve vazopressin üreten çekirdeklerdir. Özellikle PVN, oksitosin ve vazopressin salgılayarak, amigdala ve hipokampus üzerinden limbik sistemle ile bağlantı kurar (80). Orgazmda paraventriküler nükleus anahtar rol oynar. Orgazm sırasında paraventriküler nükleus komsuluğunda oksitosin salgılanır. Oksitosinin artan kas tonusu ve ritmik kasılmalarla ilişkili olduğu kabul edilmektedir (89). Oksitosin seksüel fonksiyonlarda da rol alan önemli bir mediyatördür (90,91). Erkek ve kadında seksüel uyarılmayla serum oksitosin seviyelerinin yükseldiği ve orgazm ile en yüksek seviyesine ulaştığı gösterilmiştir (92). Kadında orgazm sırasında yükselen serum oksitosin seviyesi, uterusun ritmik kasılmalarından sorumlu olabilir. Orgazm sırasında erkekte pelvik adalelerde ve kadında ise pelvik adaleler ve vajende 10–50 sn süreli, sayısı yirmiye varan ritmik kasılmalar saptanmıştır (93-97). 16 Supra-Kiazmatik Nukleus, beynin saati olarak çalışan çekirdektir, hormonların sirkadiyan ritim ile salınmasında da etkili olmaktadır (80). 2-Tuberal Kısım; üç adet çekirdek içerir: Arkuat Nukleus (ARC), Dorso-Medial Nukleus (DMN) ve Ventro-Medial Nukleus (VMN). Bu kısım çekirdekleri hipofizden salgılanan hormonların kontrolünü yapan düzenleyici hormonları salgılarlar (Gonodotropin Releasing Hormone=GnRH, Cortichotropin Releasing Hormone=CRH) (80). Ventromedial nükleus kadınlarda özellikle önemlidir. Burası östrojen ve progesteron reseptörlerinden zengindir (82,83). Ayrıca, dopamin salgılayan nöronlar da hipofizden prolaktin salınımını inhibe etmektedirler (80). 3-Mamiller Kısım; hakkında tam bir bilgi olmamasına rağmen, kişinin emosyon ve hafızası ile ilgili olduğu sanılan mamiller cismi içerir (98). d)Lateral hipotalamik zon; hipotalamusun limbik sistem ile sıkı bağlantıların olduğu kısımlardan biridir. Açlık hissinin oluşmasında etkili olmaktadır (98). Özetlemek gerekirse; SSS'nin dolaylı da olsa, birçok bölgesi seksüel fonksiyonları etkilemektedir. Fakat direkt etki hipotalamusta olmaktadır. Hipotalamus, seks hormonların salgılanmasını kontrol ederek ve çocukların puberteye girmesinde (muhtemelen leptin hormonunun hipotolamusa olan etkisi ile) başlatıcı rol oynayarak etkili olmaktadır. Ayrıca, seksüel fonksiyonlar üzerine erkekte MPOA'nın ve kadında ise VMN'in etkili olduğuna ait veriler vardır. İnsan seksüel aktivitesinde oksitosin hormonunun artığı ve orgazmda pik yaptığı gösterilmiştir. Bu bilgilerin artması ile ileride SSS kaynaklı seksüel sistem patolojilerinin daha rahat saptanması ve tedavi olanaklarının bulunması kaçınılmazdır (80). Hayvan deneylerinde hipotalamusda dopaminerjik etkinin uyarıcı ve serotinerjik etkinin ise inhibe edici rol oynadığı gösterilmiştir. İnsanda da benzer etkilerin olduğuna dair klinik gözlemler mevcuttur. Kadınlarda hipotalamus lezyonlarının çoğunlukla libido kaybı ve amenoreye neden olduğu bilinmektedir (99,100). 17 2.) PARASAGİTAL BÖLGE: Genital bölgenin duyu liflerinin beyinde sonlandığı alan parasagittal bölgedir. Genital bölgenin uyarılması (sevişme sırasında okşanma ve uyarılma), seksüel fonksiyonda bu bölge üzerinden etkili olmaktadır. Kısıtlı bulgular olsa da, parasagittal bölge tümörlerinde erkeklerde ereksiyonu devam ettirme zorluğu ile karşılaşılmaktadır (99). 3.) TEMPORAL LOP: Temporal lop epilepsisinde veya temporal lop epilepsisi cerrahisi sonrası seksüel fonksiyonlarda bozukluk gelişebilir. Özellikle kadınlarda menstruel bozukluk, erkeklerde ise erektil disfonksiyon görülmektedir (101,102). 4.) FRONTAL LOP: Beyinin seksüel fonksiyonlar üzerinde etkisi olan bir diğer bölgesi de frontal lobdur. Frontal lop, kişinin daha çok sosyal davranışlarının kontrolünde rol oynamaktadır. Frontal lop lezyonlarında seksüel dürtülerin kontrolünün ortadan kalkmasıyla, etrafındaki insanlara saldırganlık tarzında seksüel fonksiyon bozuklukları ortaya çıkmaktadır (80). 5.) RİNENSEFALON: Beyinde limbik korteksde bulunan rinensefalonun koku duyusu ile seksüel uyarılar üzerinde dolaylı etkileri olmaktadır (99). Cinsel Yanıt Döngüsü, Erkek ve Kadında Cinsel Fizyoloji: Erkek ve kadınlarda seksüel uyarıma bağlı meydana gelen yanıtlar çeşitli çalışmalar ile ortaya konulmuştur. Fizyolojik olarak seksüel aktivite ve orgazma ulaşma sonucunda vazokonjesyon, miyotonik tümesans ve takiben vasküler aktivite ve kas tonusunda azalma olur (89,103). Cinsel yanıt döngüsü: Günümüzde cinsel döngü AFUD’un (American Foundation for Urologic Disease) 2000 yılında öngördüğü sekilde (1) Cinsel istek (2) Uyarılma (3) Orgazm (4) Çözülme evreleri seklinde ele alınmaktadır. Plato evresi kullanılmamaktadır (78,104,105). Cinsel işlev bozukluğu bu evrelerden bir veya birkaçında anatomik, fizyolojik veya 18 psikolojik nedenlerle bozulma olması olarak tanımlanabilir. İnsan cinsel fizyolojisi, cinsel uyarılma ve orgazmı oluşturmak üzere sinir sistemi, endokrin ve vasküler sistemlerin karşılıklı etkileşimlerini içerir. İstek evresinde gerçekleşen olaylar psikolojik kökenlidir ve cinsel fanteziler ve dürtüler ile ortaya çıkar Cinsel isteğin varlığında görsel, fiziksel veya fantaziler ve imgelem gibi psikolojik faktörlerin etkisi altında cinsel uyarılma gerçekleşir (105). Kadında bu uyarılma sonrasında parasempatik sinir sisteminin uyarılması ile birlikte genital organların kanlanması artar, bu uyarılmayı takiben vajinal ıslanma artarak objektif uyarılma gerçekleşir. Klitoris’in ve sinirsel uyarım bakımından zengin bir ağa sahip olan vajina alt 1/3’ünün düzenli ritmik uyarılması ile orgazm gerçekleşir ve önceki aşamalarda oluşan fizyolojik değişikliklerin dakikalar içerisinde aynı sırayı takip ederek kaybolması ile çözülme evresi tamamlanır. Kadınlar cinsel uyaranla yeniden karşılaştıklarında yeniden başka bir cinsel yanıt döngüsüne girme potansiyeline sahiptirler (78). Erkekte ise uyarılma sonrasında parasempatik sistemin istem dışı olarak penis damarlarına gönderdiği uyaranları arttırması ile penis damarlarının çapında artış ve korpus kavernosada kanlanma artışı meydana gelir. Uyaranın sürmesi ve sürekli ritmik temas ile semenin emisyonu gerçekleşir. Emisyon evresini takiben pudendal sinir kontrolünde sempatik sinir sisteminin uyarılması ile ejakülasyon gerçekleşmektedir (105). CİNSEL İŞLEV BOZUKLUKLARININ SINIFLANDIRILMASI VE YAYGINLIĞI: Endokrinolojik sistem bütünlüğüne ek olarak, düzgün işleyen bir nörolojik ve vasküler sistemin varlığında sağlıklı cinsel işlevlerden söz edilebilir. Bu sistemlerin herhangi birindeki bozukluk cinsel sağlığı etkiler. Bu nedenler dısında sosyal nedenler, hastalık durumları ve uyku bozuklukları da cinsel sağlığı etkiler (106). Farklı kültürlere göre değişkenlik gösteren cinsel işlevler hemen her kültürde gizli olan ve tabu olarak kabul edilen bir alanı teşkil ettiğinden bu alanda yapılan çalışmalar sınırlıdır ve cinsel işlev 19 bozukluklarının gerçek yaygınlık oranlarını tam olarak saptamak mümkün değilidir. 1978 yılında 100 mutlu evli çift ile yapılan bir çalışmada bu çiftlerde erkeklerin %40’ında yaşamlarının bazı dönemlerinde sertleşme ve boşalma bozuklukları yaşadıkları belirlenmiştir. Aynı çalışmada kadınların %63’ünde orgazm ve uyarılma bozuklukları saptanmıştır. Kadınların %70’i ve erkeklerin %50’sinde cinsel yaşamda sorun ve zorlukların varlığı gösterilebilmiştir (25). 2001 yılında Spector ve Carey, toplum örneklemlerinde erkeklerde %0-3 oranında orgazm bozukluğu, %0-3 oranında azalmış cinsel istek bozukluğu, %4-5 oranında ise erken boşalma saptamışlardır. Aynı çalışmada ise kadınlarda orgazm’a ilşkin bozukluklar %7-10 oranında belirlenmiştir. Amerikan toplumunu temel alan ve 19-59 yaşlar arasında yapılan bir incelemede disparoni oranı erkeklerde %3 kadınlarda %15, orgazm’a ilşkin bozukluklar erkeklerde %10 kadınlarda ise %25, kadınlarda azalmış cinsel istek %33, cinsel uyarilma bozuklukları %20, ekeklerde prematür ejakülasyon oranı %27 erektil disfonksiyon %10 olarak saptanmıştır (107). İnsan cinselliği konusundaki bilgilerimiz genellikle batılı toplumların yaptıkları araştırmalar dayanmaktadır. Oysa bu konudaki kavramlar, tutumlar ve inançlar ve bunlara bağlı olarak gelişen cinsel uygulamalar büyük değişiklik göstermektedir. Aynı şekilde cinsel işlev bozukluğu sunumlarının, bireye etkilerinin ve en önemlisi tedavi yaklaşımlarının da değişik olacağı beklenir (108). Ülkemizde Çayan ve arkadaşları tarafından yapılan prevalans çalışmasında kadın cinsel işlev bozukluğu görülme sıklığı 18-27 yaş arası %21,7 , 28-37 yaş arası %25,5 , 38-47 yaş arası %53,5 , 48-57 yaş arası %65,9 ve 58-67 yaş arası %92,9 olarak saptanmıstır (109). Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) yayımladığı İnternational Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems’da (ICD-10) cinsel islev bozukluğu, bireyin umduğu cinsel ilişkiyi yaşayamaması durumu olarak tanımlanır (110). Amerikan Psikiyatri 20 Birliği’nin hazırladığı DSM-IV’te cinsel islev bozuklukluğu kisilerarası iliskileri zorlaştıran, belirgin sıkıntı yaratan, cinsel yanıt döngüsünü karakterize eden psikofizyolojik değişiklikler ve cinsel istekte meydana gelen bozukluk olarak tarif edilir (111). AFUD tarafından 1998 yılında, DSM-IV’ün mevcut çerçevesi üzerinde çalışılarak, güncel cinsel işlev bozuklukları sınıflandırması oluşturulmuştur. Bu çalısma 2000 yılında ortak bildiri seklinde yayımlanmıstır (104,112). Cinsel işlev bozuklukları: Cinsel istek bozuklukları: Cinsel istek, kişinin biyolojik, psikolojik ve sosyal konumundan etkilenen ve ancak geniş bir perspektifle ele alınması gereken belirleyenlerden oluşmaktadır. Merkezi Sinir Sistemi yapılarından hipotalamus, paleokorteksde yer alan posterior orbito-frontal korteks, cinsel uyarılmanın oluşumunda önem teşkil eder (113). Cinsel uyarımda ovulasyon sürecindeki ve overleri alınmış hayvanların karşılaştırıldığı bir çalışma bu paleokortikal alanların önemini desteklemektedir (114). Anterior hipotalamik medyal pre-optik çekirdek ve posterior hipotalamik ventromedyal çekirdek cinsel davranışların temel özelliklerinin yönlendirilmesinde önem taşıdığı belirtilmektedir (79). Merkezi sinir sisteminin bahsedilen alanlardaki uyarılarının etkisi altında genitaller hem uyarı sırasında hem de cinsel aktivitenin var olduğu sürece bu uyarılara hormonal yanıtlar verir. Bu yanıtların oluşumunda hipofiz-adrenal aksın bir öneminin oluşunun yanısıra kadınlarda over erkeklerde ise testis hormonal düzenlemede temel rol oynarlar (81). Hem erkekte hem de kadında cinsel istek oluşumunda östrojen ve progesteronun ve bu ikisinden de daha önemli olarak testesteronun önemi bildirilmiştir. Progesteronun ise genel olarak cinsel istek üzerinde ketleyici bir etkisi olduğu bildirilmiştir (115). DSM sınıflamasında cinsel istek bozuklukları; “Azalmış (hipoaktif) Cinsel İstek Bozukluğu” ve “Cinsel Tiksinti (Aversiyon) Bozukluğu” başlıkları altında incelenmiştir (111). 21 a) Azalmış (hipoaktif) cinsel istek bozukluğu: DSM-IV sınıflandırma sistemine göre azalmış cinsel istek, “Sürekli ya da yineleyici olarak cinsel fantazilerin ve cinsel etkinlikte bulunma isteğinin az oluşu ya da hiç olmaması” olarak tanımlanır (76,104). Toplumun %20’sinde azalmış cinsel istek bozukluğu olduğu düşünülmektedir (76). b) Cinsel tiksinti bozukluğu: Bu bozukluk sürekli ya da yineleyici olarak cinsel eş ile genital cinsel ilişki kurmaktan aşırı tiksinti duyma ve bundan tümüyle kaçınma olarak tanımlanmaktadır (104). Cinsel uyarılma bozuklukları: Kadınlarda cinsel uyarılma bozukluğu: DSM IV’e göre cinsel uyarılma bozuklukları “Sürekli ya da yineleyici olarak cinsel uyarının yeterli bir ıslanma ve kabarma tepkisini sağlayamaması ya da cinsel etkinlik bitene dek bu durumu sürdürememe” olarak tanımlanmıştır(104). Erkekte cinsel uyarılma bozukluğu: DSM IV ‘e göre sertleşme bozukluğu, kişinin cinsel ilişkiyi tamamlamaya yetecek ereksiyonu başlatmasında ya da sürdürmesinde yetersizlik olarak tanımlanmış ve bu durumun kişide belirgin bir sıkıntı oluşturması ya da kişiler arası alanda sorun teşkil eden niteliğine işaret edilmiştir. (111). Kinsey yaptığı araştırmada, 35 yaşındaki erkeklerde %2-4 oranında sertleşme bozukluğu gözlenirken 80 yaş kesitinde bu oranın %80 düzeyinde olduğuna işaret etmiştir (116). Feldmann ise 40-70 yaşlar arasında erektil disfonksiyon oranının %35 olduğunu, 70 yaş üzeri erkeklerde ise bu durumun %50 oranında olduğunu göstermiştir (117). Orgazm bozuklukları: Kadında orgazm bozukluğu: DSM IV sınıflandırması bu bozukluğu “olağan bir cinsel uyarılma evresinden sonra orgazmın sürekli ya da yineleyici bir biçimde gecikmesi ya da hiç olmaması” olarak tanımlamaktadır (104). Orgazm sorunlarının sıklığı konusunda farklı oranlar verilmekle birlikte bu oranın %5-20 oranında rastlandığı bildirilmektedir (118). 22 Erkekte orgazm bozukluğu: Erkekte orgazm bozukluğu ya da geç boşalma (Retarde ejakülasyon) erkeğin koitus sırasında çok zor ejakülasyon yaşamasıdır. Orgazmik anhedoni ejakülasyonun gerçekleştiği ancak kişide doyumla nitelenebilecek olan orgazmın gerçekleşmediği görüşüne dayanan bir kavramdır. Erken boşalma ve sertleşme bozukluğu’na göre nadir gözlenen bu bozukluğun genel prevalansının %5 olduğu bildirilmiştir. Masters ve Johnson ise 447 kişilik bir populasyonda bu oranın %3.8 olduğunu saptamıştır (119). Cinsel ağrı bozuklukları: Disparoni: Disparoni erkek ya da kadında cinsel ilişki öncesinde, sırasında ya da sonrasında yineleyici bir biçimde ya da sürekli olarak genital ağrının olması durumu olarak tanımlanmaktadır. Kadınlarda bu duruma sıklıkla vajinismus eşlik edebilmektedir (119). Vajinismus: Vajinismusun başlıca özelliği, vajinal penetrasyon denendiğinde vajinanın dış üçte birini çevreleyen perineal kaslarda yineleyici ya da sürekli bir biçimde istemsiz kasılmalar olmasıdır. Bu kasılmaya tüm bedendeki kasılmalar, bacakların kapanması, korku, kaçınma tepkisi, girişin olamayacağı inancı eşlik eder (120). Vajinismus ülkemizde batı ülkelerinde bildirilenden çok daha fazla görülmektedir (121). PARKİNSON HASTALIĞI VE CİNSEL İŞLEV BOZUKLUĞU Erkek ve kadınların büyük bir oranı yaşamlarının ileri dönemlerinde cinsel olarak aktif kalmaya devam etmektedir (122,123). Kronik hastalıklar daha yaşlı kimselerde anlamlı olarak daha fazla cinsel fonksiyon bozukluğuna neden olmaktadır (124). Araştırmalardan elde edilen veriler ve klinik gözlemler göstermiştir ki, Cinsel İşlev Bozukluğu (CİB) Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere nörolojik hastalığı olanlarda sık görülmektedir (3,5,10,15,21,22,24,28,125-129). PH ilerledikçe, uzak sistem etkilenmeleri günlük yaşamın bir çok yönünü etkileyebilir ve karmaşık fiziksel, psikolojik ve sosyal 23 sorunlara neden olabilir (2). Cinsel İşlev Bozukluğu; hem cinsel isteği hem de cinsel fonksiyonu azaltan ve cinsel aktivite sıklığında azalmayla sonuçlanan PH’nın moral bozucu ve etkisizleştirici etkilerindendir (3). Rijidite, tremor, yatakta immobilite ya da ince parmak hareketleri gibi motor yetmezlikler cinsel istek ve keyif için gerekli olan yakın dokunuşları azaltabilir. Değişen dış görünüm, aşırı terleme, salya akması ve yürüyüş bozuklukları hastaların çekiciliklerini azaltmaktadır. Benzer olarak maske yüzün de istek azalmasına neden olduğu söylenebilir. Uyku sorunları yatakların ayrılmasına böylece yakın temas imkanında azalmaya neden olabilir. Rijidite ve bradikinezi hastaların cinsel olarak pasif kalmalarına neden olmaktadır, bu nedenle partnerleri bu konuyla ilgili olarak daha aktif rol almalıdırlar (3,13-16). Bireylerin belirttikleri cinsel istek azlığı hastalığın kendisi ve tedavisi yüzünden hastaların maruz kaldığı değişikliklerle açıklanabilir (13-15). Hastalık kişinin kendine verdiği değeri ve vücuduyla ilgili cinsel imajı etkileyebilir ve bu da cinsel isteğin azlığını etkileyebilir. Ek olarak istekle ilgili sorunlar parkinson hastalarında frontal lop disfonksiyonuyla da ilgili olabilir. Prefrontal korteks ve onun subkortikal bağlantılarındaki anormallikler çoğu kez motivasyonda ve kişisel girişimcilikte azalmayla karakterizedir (11). Bu tip bir mental durumun cinsel istekle ilgili sonuçları ortadadır ve düşük cinsel istek varlığı şaşırtıcı bir sonuç değildir (12). Parkinson Hastalığı’nda görülen impotansın otonomik fonksiyon bozukluğuyla alakalı olduğu düşünülmektedir, ancak kesin bir birliktelik gösterilememiştir(130). Örneğin PH’nda yapılan bir çalışmada otonomik sinir sistemi bozukluğu sık görülmüş ancak CİB’u ile arasında bir korelasyon saptanamamıştır (22). Parkinson hastalarında hem kadın hem de erkeklerde cinsel problem gelişimi görülmektedir. Bir çalışmada erkeklerin %81’i ve kadınların %43’ünün cinsel aktivitelerinde 24 azalma olduğu rapor edilmiştir (126). Başka bir çalışmada %37’lik yaş-uyarlaması yapılmış sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında erkek hastaların %60’ında cinsel fonksiyon bozukluğu olduğu saptanmıştır (131). Bunun tersine, bazı hastalarda antiparkinsoniyen tedavinin bir yan etkisi olarak hiperseksüalite gelişebilmektedir (10). Dopaminerjik Sistem ve Dopaminerjik İlaçlar: Merkezi dopaminerjik sistemin, hem insan hem de hayvanlarda cinsel fonksiyon ve normal ereksiyon kabiliyetini denetleyen en önemli role sahip olduğuna dair kanıtlar mevcuttur (4). PH’da dopamin tükenmesinin cinsel istek ve uyarılmada azalmayla ilişki olduğu tanımlanmıştır (5-10). Uzun süren tanısı konmamış stresli semptomların arkasından görülen artmış cinsel istek, çoğu hastanın premorbid ve tedavi öncesi cinsel fonksiyonlarıyla ilgili kafalarının karışmasına neden olmaktadır (125). Normal erektil fonksiyon otonomik sisteme dahildir (132). Otonomik fonksiyon PH’de sıklıkla bozulur ve dopaminerjik tedaviyle daha da kötüleşebilir, örneğin gastrik boşalma süresi levodopa tedavisi nedeniyle uzamaktadır (133,134). Ek olarak kronik dopaminerjik tedavi ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (135,136). Bu nedenle CİB belki de, kronik dopaminerjik tedaviyle ilişkili başka bir otonomik rahatsızlıktır (12). Anti-parkinsoniyen tedaviler CİB’na katkıda bulunabilirler (3,13,14,16,134). Bazı tedavilerin anorgazm ya da erken ejekulasyon gibi etkileri olabileceği gibi hiperseksüaliteye de neden olabilmektedirler (16-20). Spontan ereksiyonların ve artmış cinsel isteğin levodopa ya da dopaminerjik ajan tedavisi gören hastalardaki yan etkiler olduğu düşünülmektedir (137,138) ve güncel araştırmalar apomorfinin ED tedavisinde etkin bir ajan olduğunu göstermektedir (139,140). Bir çalışmada levodopanın ve dopaminarjik agonistlerin cinsel istek ve ereksiyon üzerine bağımsız negatif etkisi olduğu bulunmuştur. Bu bulgular uzun dönem dopaminerjik tedavinin yan etkileri olduğu ihtimalini 25 kuvvetlendirmektedir (12). Bu sonuçlar daha önceki sistemik olmayan raporlarla uyumludur (16,141). Brown ve arkadaşları bir çalışmalarında, azalmış cinsel ilginin muhtemelen 7 parkinson hastasından birinde levodopayla ilişkili olduğunu raporlamış (141) ve 4 hastadaki impotansın bromocriptin tedavisiyle ilişkili olabileceğini rapor etmişlerdir. Her ne kadar antiparkinsoniyen tedaviler cinsel davranışlara kötü etkise de, daha önceki çalışmalarda tedavi rejimiyle libido ya da cinsel aktivite arasında anlamlı korelasyon saptanmamıştır (21,22,24). Bir multi sistem rahatsızlğı olan PH tedavisinde kullanılan ilaçların sık görülen libido azalması ya da cinsel fonkiyon bozukluğu yan etkilerinin yanısıra hastalık motor rahatsızlıklar, duygu ve algı zorlukları ve uyku sorunlarıyla birlikte seyretmektedir (3,21,22,24). Kadın ve Erkek İdyopatik Parkinson Hastalarında Cinsel Sorun Sıklığı: Kadın ve erkek parkinson hastalarında CİB ve genel cinsel memnuniyetsizlikle ilgili sıkıntılar saptanmıştır. Brown’un bir raporunda kadınlardaki %36’lık oranla karşılaştırıldığında erkek hastaların %59’nun cinsel ilişkilerinden memnun olmadığı belirtilmiş (22), benzer şekilde başka iki çalışmada kadın hastaların erkeklere oranla cinsel ilişkilerinden daha memnun oldukları gözlemlenmiştir (125,127). Cinsel uyarılma genç erkekler de dahil olmak üzere erkek parkinson hastalarının büyük bir kısmında etkilenmektedir (21). Kadın hastaların erkeklere oranla PH’yle ilgili cinsel sıkıntıları daha kolay kabul edebileceği öne sürülebilir. Ek olarak cinsiyet kimliğinin, cinsel yaşamdan duyulan genel memnuniyete cinsiyetin kendisinden daha fazla katkısı olacağı düşünülebilir (127,142). Fakat Welsh’in (15) 27 kadın parkinson hastasını (yaş ve evlilik durumuna göre uyarlayarak) sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırmasında kadın hastalarının cinsel ilişkilerinden daha az memnun oldukları saptanmıştır. Kravetz (143) genel toplumdaki 26 kadınlarda erkeklere oranla daha az cinsel memnuniyet görüldüğünü raporlamıştır. Bir çalışmada kadın ve erkek parkinson hastalarında CİB’yla ilgili konularda ve genel cinsel memnuniyetsizlikle ilgili sıkıntıları saptanmıştır (erkelerin %65.1’inde, kadınların %37.5’inde) Bu çalışmada erkek hastalarda en sık rapor edilen sorun erektil disfonksiyon (ED) iken, bunu şu anki cinsel hayatından memnun olmamak, prematür ejekulasyon (PE) ve orgazma ulaşma güçlüğü sorunları takip etmiştir. Aynı çalışmada kadınlarda en sık rapor edilen sorun uyarılma ve orgazma ulaşma güçlüğü iken, kadınların yaklaşık yarısında düşük cinsel istek ve üçünde de cinsel yaşamlarından memnuniyetsizlik rapor edilmiştir (12). İdyopatik Parkinson Hastalığı’nda Yaş - Hastalık Süresi - Evre ve Bileşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği ile Cinsel İşlev Bozukluğu İlişkisi: Bazı çalışmalarda PH süresince ortaya çıkan CİB yaş ve hastalığın süresiyle açıklanmaktadır (24,125). Bir başka çalışmada ise PH sırasında orgazma ulaşamama ve ağrılı cinsel ilişkinin yanında premorbid cinsel istek düzeyinde, cinsel ilişki ve cinsel memnuniyet seviyesinde düşüklük saptanmıştır (12). Bir diğer çalışmada cinsel yaşam kalitesinde yaşa, BPHDÖ’de belirtilen hastalık progresyon durumuna ve motor skorlamaya bağlı olarak anlamlı düşüş olduğu gösterilmiştir.(127). Bu çalışmada cinsel yaşam kalitesinin önceki çalışmalarda (15,21,24) rapor edildiği gibi yaşla ve hastalığın ciddiyetiyle sıklıkla ilişkili olduğu saptanmıştır. Cinsel ilginin ilerleyen yaşlarda sıklıkla bozulmadan kaldığı hesaba katıldığında bu gözlemin klinik önemi, cinsel yaşam kalitesindeki düşüşe yaşlanma sürecinden ziyade hastalığın ciddiyetinin katkıda bulunduğunun vurgulanmasıdır (127). Bir başka çalışmada H&Y (Hoehn-Yahr) evrelemesi ile CİB arasında korelasyon gözlenmemiştir. PH’deki cinsel fonksiyon, günümüzdeki cinsel istek, cinsel ilişki sıklığı ve buna verilen önemle korelasyon göstermektedir, ancak premorbid cinsel deneyimlerle 27 korelasyon yoktur. Günümüzdeki CİB ve geçmişteki cinsel deneyimler arasında korelasyon olmaması cinsel bozuklukların bu grupta PH başlangıcından sonra ortaya çıktığını göstermektedir (144). Genç parkinson hastalarında sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırmalı yapılan bir çalışmada daha önceki verilerden farklı olarak (21) hastalarda cinsel memnuniyetsizlik PH’nın süresi ya da ciddiyetinden etkilenmemiştir (125). İdyopatik Parkinson Hastalığı’nda Depresyon, Anksiyete ve Fiziksel Yetersizlikle Cinsel İşlev Bozukluğu İlişkisi: Parkinson Hastalığı’nda sık görülen depresyon (145,146) ve anlamlı fiziksel yetersizliğin azalmış cinsel fonksiyon ve cinsel doyumla ilişkili olduğu görülmüştür (24,125,147). Genç parkinson hastaları ve sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırmalı yapılan bir çalışmada cinsel yaşamından memnun olmayan hastalarda, memnun olanlara göre daha yüksek oranda depresyon saptanmıştır. Depresyonda ve işsiz olan hastaların cinsel ilişkilerinden daha az memnun oldukları görülmüştür. Her iki faktörün hastaların genel sağlık kavrayışlarındaki kötü durumla ilişkili olduğu düşünülmüştür (125). Özellikle, yaşamdan duyulan genel memnuniyetle cinsel istek ve cinsel talep reddi arasındaki ilişki iyi bir cinsel yaşamın genel yaşam memnuniyetinde önemli olduğunu desteklemektedir (127). Diğer bazı çalışmalarda (3,15,21,22,24) ise cinsel fonksiyonla depresyon ya da anksiyete arasında bir birliktelik saptanmamıştır. Ayrıca bu çalışmalardan birinde cinsel fonksiyonla psikolojik değişkenler arasında birliktelik gözlenmediği vurgulanmıştır (144). 28 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamıza, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hareket Bozuklukları polikliniğinde takip edilen; yaş ortalamaları 67,41 ± 8,48 olan 63 İdyopatik parkinson hastası alındı. Bu hasta gurubu yaş ortalamaları 65,05 ± 7,70 olan 17 kadın İPH (Grup 1) olan ve yaş ortalamaları 68,28 ± 8,77 olan 46 erkek İPH (Grup 2) olan hastadan oluşuyordu. Bu iki grupta klinik ve demografik özellikler, Arizona Cinsel Yaşantılar Ölçeği (ACYÖ) sonuçları değerlendirildi ve ACYÖ puanları ile klinik ve demografik özellikler karşılaştırıldı. Çalışmamız hastanemiz etik kurulundan onaylandıktan sonra, tüm hastalar çalışma hakkında bilgilendirilerek onayları alındı. Bu çalışmada farklı faktörlerin İPH’ı olanlarda cinsel güdü, istek, orgazm gibi cinsel fonksiyon boyutlarını nasıl etkilediğini incelemeyi amaçladık. Çalışmaya dahil edilme ve dışlanma kriterleri •DSM IV kriterlerine göre demans tanısı alan hastalar (148), •Piramidal bulgular, serebellar bulgular, belirgin bakış parezisi, dispraksi, otonomik disfonksiyon ya da öyküde Lewy body demansı düşündürebilecek özellikleri olan hastalar, • Öyküde kafa travması, ensefalit ve toksik maddeye maruz kalma gibi olası diğer parkinsonizme neden olabilecek özellikleri barındıran hastalar, •Testlere koopere olamayan hastalar, •İPH dışında test performanslarını etkileyebilecek düzeyde sistemik hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldılar. •Çalışmaya alınmayı kabul etmeyen hastalar çalışmaya dahil edilmedi. •Çalışmaya alınan hastaların hepsi İPH’nın klinik özelliklerini taşımaktaydı (kardinal bulguların varlığı, yavaş progresif seyir, unilateral başlangıç, levodopaya belirgin 29 klinik yanıt vb.) Hastalığın evrelendirmesi Hoehn-Yahr skalası (H&Y) ile yapıldı (149), klinik ciddiyet derecesi ise Bileşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (BPHDÖ) ile değerlendirildi (150). Hoehn-Yahr skalası, hastalığı 5 evrede incelemektedir. •Evre 1: Tek taraflı tremor, rijidite, akinezi veya postural dengesizlik •Evre 2: İki taraflı tremor, rijidite, akinezi veya bradimimi, yutma güçlükleri, aksiyel rijidite (özellikle boyun), öne eğilmiş postür, yavaş veya ayağını sürüyerek yürüme ve genel katılık gibi aksiyel bulgularla birlikte veya tek başına postural anormallikler •Evre 3: Evre 2‘deki bulgulara ilaveten hastada denge bozukluğunun olması, ancak hasta tüm aktivitelerini bağımsız olarak yapabilir. •Evre 4: Hasta günlük yaşam aktivitelerinin bir kısmında veya tamamında yardım gereksinimi duymaktadır. •Evre 5: Hasta tekerlekli sandalyeye veya yatağa bağımlıdır. Bileşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (BPHDÖ), motor (total 92 puan), günlük aktivite (total 52 puan), duygu-düşünce (total 16 puan), tedavi komplikasyonu (total 23 puan) olmak üzere hastaları 4 klinik özellik açısından değerlendirmektedir (total 183 puan) (150). Hastalarda depresyon Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HAM-D) ile değerlendirildi (151). HAM-D, 17 maddeli ve 0-52 puan arasında puanlanmaktadır. Sonuçlar; 0-7 puan: Depresyon yok, 8-15 puan: Minör depresyon, 17 puan ve üstü: Major depresyon olarak değerlendirilmektedir. Hastalarda anksiyete Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği (HAM-A) ile değerlendirildi (152). HAM-A, 14 maddeli ve 0-56 puan arasında puanlanmaktadır. 30 Sonuçlar; 0-5 puan: Anksiyete yok, 6-14 puan: Minör anksiyete, 15 puan ve üstü: Major anksiyete olarak değerlendirilmektedir. Çalışmaya alınan hastalara, genel kognitif performansı belirlemek ve demans tarama amacı ile MMSE (Standardize mini mental test) uygulandı ve bu test sonuçlarına göre demans saptanan hastalar çalışma dışı bırakıldı. MMSE: Yönelim (10 puan), kayıt hafızası (3 puan), dikkat ve hesaplama (5 puan), hatırlama (3 puan) ve lisan (9 puan) olmak üzere 5 ana başlık altında toplanmıştır. 11 maddeden oluşmakta ve toplam 30 puan üzerinden değerlendirilmektedir. Sonuçlar; 27-30 puan: Normal sınırlarda, 24-27 puan: Hafif kognitif bozukluk, <24 puan: Ciddi kognitif bozukluk olarak değerlendirilmektedir. Eğitimsizler için ‘eğitimsizler için standardize mini mental test’ formu kullanıldı. (153) Hastalarda cinsel fonksiyonlar Arizona Cinsel Yaşantılar Ölçeği (Arizona sexual Experiences Scale, ACYÖ) ile değerlendirildi. Sistemli Likert tipi özdeğerlendirme ölçeği olup, cinsel dürtü, uyarılma, vaginal lumbrikasyon, penis sertleşmesi, orgazma ulaşma kapasitesi ve orgazm sonucu doyum duygusunu belirler (154-156). Cinsel işlevleri cinsel yönelim ve eşle olan ilişkiyi hariç tutarak değerlendirmeyi amaçlar. Bu sorular günümüzde geçerli olan DSM-IV ve ICD-10 cinsel işlev bozuklukları tanı kriterlerini karşılamaktadır. Her sorunun 1’den 6’ya kadar değişen puanlamasıyla total skor 5’ten 30’a kadar değişir. Düşük skorlar cinsel yanıtın güçlü, kolay ve tatmin edici olduğunu gösterirken, yüksek skorlar cinsel işlev bozukluğunun varlığını gösterir. Ülkemizde ACYÖ’nin geçerlilik güvenilirlik çalışması son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda yapılmıştır (157). İstatistiksel değerlendirme: Çalışma sonrasında elde edilen veriler, ‘’SPSS (Statistical package for the social sciences) 13.0 for Windows’’ paket programına girildi. Kadın ve erkek İPH hastalarında klinik, demografik özellikler ve ACYÖ puanları MannWhitney U test ile karşılaştırıldı. P<0,05 olması anlamlı, p<0,005 olması ileri derecede anlamlı olarak kabul edildi. Klinik ve demografik özellikler ile ACYÖ puanları arasında 31 korelasyon analizi Spearman’s korelasyon analizi ile değerlendirildi. Korelasyon analizlerinde r katsayısının 0,2-0,4 arasında olması hafif, 0,4-0,6 arasında olması orta, 0,60,8 arasında olması iyi, 0,8 üzerinde olması ileri derecede korelasyon olarak kabul edildi. 32 SONUÇLAR Çalışmamıza, yaş ortalamaları 67,41 ± 8,48 olan ve K/E oranı 17/46 olan 63 İdyopatik Parkinson Hastası alındı. Bu hasta gurubu yaş ortalamaları 65,05 ± 7,70 olan 17 kadın İPH (Grup 1) olan ve yaş ortalamaları 68,28 ± 8,77 olan 46 erkek İPH (Grup 2) olan hastadan oluşuyordu. Hastalarımızın medeni durumu; 46 erkek hastanın 2’sinin (% 4,3) eşi ölmüş, 1’i (% 2,1) boşanmıştı, 17 kadın hastanın tamamı evliydi. Grafik 2: Çalışmaya alınan hastalarda kadın erkek oranı Cinsiyet Oranı 100% 80% 73,01% 60% 40% 20% 0% Erkek (46) Kadın (17) 26,90% Toplam (63) 33 Tablo 3. Kadın ve erkek İdyopatik Parkinson Hastaları’nın klinik ve demografik özellikleri Yaş Hastalık başlangıç yaşı Hastalık süresi (yıl) Evre 1 (%) Evre 2 (%) Evre 3 (%) Levodopa dozu (mg/gün) Levodopa süre (yıl) BPHDÖ total BPHDÖ motor BPHDÖ günlük yaşam BPHDÖ kognitif BPHDÖ tedavi komplikasyonu Kadın (n=17) 65,05 ± 7,70 Erkek (n=46) 68,28 ± 8,77 58,00 ± 8,38 7,05 ± 3,26 7 (% 41,2) 10 (% 58,8) 0 (%,0) 419,64 ± 224,28 4,85 ± 4,22 27,00 ± 13,42 15,64 ± 8,85 6,23 ± 3,41 3,47 ± 1,97 1,82 ± 1,87 61,43 ± 8,89 6,84 ± 4,74 12 (% 26,1) 26 (% 56,5) 8 (% 17,4) 566,38 ± 351,74 5,13 ± 3,93 35,47 ± 14,68 20,97 ± 9,78 9,60 ± 4,51 2,97 ± 2,21 2,10 ± 2,16 p 0,35 ,178 ,494 ,142 ,091 ,548 ,033* ,046* ,007* ,252 ,641 *p<0,05:anlamlı **p<0,005: ileri derecede anlamlı Erkek hastalarda BPHDO total (p=0,033), BPHDO motor (p=0,046) ve BPHDO günlük yaşam (p=0,007) alt grup puanları kadın hastalara göre anlamlı derecede yüksek olarak bulundu. Diğer klinik ve demografik özellikler açısından anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 3) (Mann-Whitney test). Tablo 4 . Kadın ve erkek İdyopatik Parkinson Hastaları’nda eşlik eden hastalıklar Kadın (n=17) 7 (% 41,2) 2 (% 11,8) Erkek (n=46) 10 ( % 21,7) 5 (% 10,9) 10 (% 58,8) 0 (% ,0) 14 (% 30,4) 5 (% 10,9) ,075 Hipertansiyon 8 (% 47,1) 15 (% 32,6) ,379 Kalp hastalığı 4 (% 23,5) 11 (% 23,9) 1,000 Diyabetes Mellitus 3 (% 17,6) 3 (% 6,5) ,330 Depresyon minör major Anksiyete minör major p ,276 Kadın ve erkek hastalar arasında eşlik eden hastalıklar açısından anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 4) (Mann-Whitney test). 34 Tablo 5 . Kadın ve erkek İdyopatik Parkinson Hastaları’nda kullanılan ilaçlar Levodopa Kadın (n=17) 14 (% 82,4) Erkek (n=46) 36 (% 78,3) 1,000 Dopa agonisti 10 (% 58,8) 30 (% 65,2) ,640 0 (% ,0) 6 (% 13,0) ,178 Antidepressan 5 (% 29,4) 9 (% 19,6) ,498 B-bloker 2 (% 11,8) 4 (% 8,7) ,657 Nöroleptik p Kadın ve erkek hastalarda kullanılan ilaçlar açısından anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 5) (Mann-Whitney test). Hastalarımızın % 79,4 (50 hasta) levodopa kullanıyorken, % 20,6 (13 hasta) levodopa kullanmıyordu. Levodopa kullanma oranı kadın hastalarda % 82,4’ü (14 hasta), erkek hastalarda % 78,3’ü (36 hasta) idi (Grafik 3). Grafik 3: Kadın ve erkek hastalarda levodopa kullanımı oranı L-dopa Kullanımı 78,30% 90% 80% 70% 82,40% 60% 50% 40% 21,70% 30% Kadın (17) Erkek (46) 20% 10% 0% 17,60% Kullanıyor (50) Kullanmıyor (13) Hastalarımızın % 63,5 (40 hasta) dopa agonisit kullanıyorken, % 36,5 (23 hasta) dopa agonisti kullanmıyordu. Dopa agonisti kullanma oranı kadın hastalarda % 58,8 (10 35 hasta), erkek hastalarda % 65,2 (30 hasta) idi (Grafik 4). Grafik 4: Kadın ve erkek hastalarda dopa agonisiti kullanımı oranı Dopa Aganisti Kullanımı 70% 60% 50% 65,20% 58,80% 40% 34,80% 30% 41,20% 20% Kadın (17) Erkek (46) 10% 0% Kullanıyor (40) Kullanmıyor (23) Tablo 6 . Kadın ve erkek hastalarda HAM-D, HAM-A ve MMSE puanları HAM-D puanı Kadın (n=17) 8,82 ± 5,28 Erkek (n=46) 7,15 ± 5,96 p ,184 HAM-A puanı 7,41 ± 4,52 5,97 ± 5,63 ,194 MMSE puanı 26,64 ± 1,90 26,91 ± 1,76 ,649 Depresyon ölçeği olarak kullanılan HAM-D puanları kadın hastalarda 8,82 ± 5,28 iken, erkek İPH’da 7,15 ± 5,96 idi. Anksiyete ölçeği olarak kullanılan HAM-A puanları kadın hastalarda 7,41 ± 4,52 iken, erkek hastalarda 5,97 ± 5,63 idi. HAM-D ve HAM-A puanları açısından kadın ve erkek hastalar arasında anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (sırasıyla p=0,184, p=0,194). Genel kognitif değerlendirmede kullanılan MMSE total değerleri, kadın 36 hastalarda 26,64 ± 1,90 iken, erkek hastalarda 26,91 ± 1,76 idi. Bu test açısından iki grup arasında anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (p=0,649) (Tablo 6) (Mann-Whitney test). Depresyon oranı (minör + major) kadın hastalarda % 52,9 (9 hasta) iken, erkek hastalarda % 32,6 (15 hasta) idi (Grafik 5). Grafik 5: Kadın ve erkek hastalarda depresyon oranı Depreyon Oranı 100% 80% 60% 40% 52,90% 32,60% 20% 0% Kadın (9) Erkek (15) Anksiyete saptanma oranı (minör + major) ise kadın hastalarda % 58,8 (10 hasta) iken, erkek hastalarda % 41,3 (19 hasta) idi (Grafik 6). Grafik 6: Kadın ve erkek hastalarda anksiyete oranı Anksiyete Oranı 100% 80% 60% 40% 58,80% 41,30% 20% 0% Kadın (10) Erkek (19) 37 Tablo 7. Kadın ve erkek hastalarda ACYÖ puanları ACYÖ total Kadın (n=17) 22,94 ± 7,02 Erkek (n=46) 16,67 ± 6,78 p ,001** ACYÖ cinsel istek ACYÖ uyarılma ACYÖ sertleşme/ıslanma ACYÖ orgazm ACYÖ orgazm tatmin 4,94 ± 1,29 4,47 ± 1,46 4,41 ± 1,83 4,52 ± 1,58 4,58 ± 1,54 2,91 ± 1,61 3,26 ± 1,70 3,76 ± 1,50 3,30 ± 1,60 3,43 ± 1,64 .000** ,009* ,141 ,009* ,015* *p<0,05:anlamlı **p<0,005: ileri derecede anlamlı Kadın hastalarda erkek hastalara göre cinsel fonksiyonları değerlendirmede kullanılan ACYÖ uyarılma, orgazm ve orgazm tatmin alt grup puanları anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0,05); ACYÖ total puanı ve ACYÖ cinsel istek alt grup puanları ileri derecede anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0,005); ACYÖ sertleşme/ıslanma alt grup puanı açısından anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 7) (Mann-Whitney test). Korelasyon analizlerinde kadın hastalarda yaşla ACYÖ ıslanma (r= 0,374) ve ACYÖ orgazm (r= 0,257) alt grup puanları arasında hafif derecede; ACYÖ total (r= 0,430) puanı, ACYÖ cinsel istek (r=0,501), ACYÖ uyarılma (r=0,524) ve ACYÖ orgazm tatmin ( r=0,483) alt grup puanları arasında orta derecede anlamlı pozitif korelasyon vardı. Erkek hastalarda yaşla ACYÖ cinsel istek (r=0,331) alt grup puanı arasında hafif derecede; ACYÖ total (r=0,410) puanı, ACYÖ sertleşme (r=0,408), ACYÖ orgazm (r=0,456) ve ACYÖ orgazm tatmin (r=0,447) alt grup puanları arasında orta derecede anlamlı pozitif korelasyon vardı. (Spearman’s korelasyon analizi) Korelasyon analizlerinde kadın hastalarda hastalık süresi ile ACYÖ ıslanma (r= 0,357) puanı arasında hafif derecede; ACYÖ uyarılma (r= -0,585) puanı arasında orta derecede; ACYÖ total (r= -0,638) puanı, ACYÖ cinsel istek (r= -0,702), ACYÖ orgazm (r= 0,629), ACYÖ orgazm tatmin (r= -0,620) alt grup puanları arasında iyi derecede negatif korealsyon saptandı. Erkek hastalarda hastalık süresi ile ACYÖ total (r= 0,245) puanı, 38 ACYÖ sertleşme (r= 0,297), ACYÖ orgazm tatmin (r= 0,218) alt grup puanları arasında hafif derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Korelasyon analizlerinde kadın hastalarda hastalık başlangıç yaşı ile ACYÖ ıslanma (r= 0,496) puanı ve ACYÖ orgazm (r= 0,476) puanı arasında orta derecede; ACYÖ total (r= 0,641) puanı, ACYÖ cinsel istek (r= 0,728), ACYÖ uyarılma (r= 0,669), ACYÖ orgazm tatmin (r= 0,638) alt grup puanları arasında iyi derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Erkek hastalarda hastalık süresi ile ACYÖ total (r= 0,309) puanı, ACYÖ cinsel istek (r= 0,325), ACYÖ sertleşme (r= 0,255) ACYÖ orgazm (r= 0,396), ACYÖ orgazm tatmin (r= 0,329) alt grup puanları arasında hafif derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Korelasyon analizlerinde kadın hastalarda H&Y evresi ile ACYÖ total (r= 0,238) puanı, ACYÖ cinsel istek (r= 0,293), ACYÖ uyarılma (r= 0,206), ACYÖ ıslanma (r= 0,253) alt grup puanları arasında hafif derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Erkek hastalarda hastalık süresi ile ACYÖ cinsel istek (r= 0,219), ACYÖ sertleşme (r= 0,370), ACYÖ orgazm (r= 0,212), ACYÖ orgazm tatmin (r= 0,395) puanları arasında hafif derecede; ACYÖ total (r= 0,412) puanı, ACYÖ uyarılma (r= 0,438) alt grup puanı arasında orta derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Korelasyon analizlerinde kadın hastalarda BPHDÖ motor puan ile ACYÖ cinsel istek (r= 0,298) alt grup puanı arasında hafif derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Kadın hastalarda BPHDÖ total puan ile ACYÖ alt grup puanları arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. Erkek hastalarda BPHDÖ totol puan ile ACYÖ cinsel istek (r= 0,291) ve ACYÖ orgazm (r= 0,382) alt grup puanları arasında hafif derecede; ACYÖ total (r= 0,503) puan, ACYÖ uyarılma (r= 0,449), ACYÖ sertleşme (r= 0,493), ACYÖ orgazm tatmin (r= 0,480) alt grup puanları arasında orta derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Erkek hastalarda BPHDÖ motor puan ile ACYÖ cinsel istek (r= 0,271) ve ACYÖ sertleşme (r= 0,391), ACYÖ orgazm (r= 311) alt grup puanları arasında hafif derecede; ACYÖ total (r= 0,447) puan, 39 ACYÖ uyarılma (r= 0,449), ACYÖ orgazm tatmin (r= 0,436) alt grup puanları arasında orta derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Korelasyon analizlerinde levodopa kullanan 14 kadın hastada (kadın hastaların % 82.4’ü) levodopa dozu ile ACYÖ cinsel istek (r= -0,335) alt grup puanı arasında hafif derecede anlamlı negatif korelasyon saptandı. Kadın hastalarda levodopa dozu ile diğer ACYÖ puanları arasında ve erkek hastalarda levodopa dozu ile ACYÖ puanları arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. Levodopa kullanan 14 kadın hastada (kadın hastaların % 82.4’ü) levodopa kullanma süresi ile ACYÖ orgazm tatmin (r= -0,255) alt grup puanı arasında hafif derecede, ACYÖ cinsel istek (r= -0,481) alt grup puanı arasında orta derecede anlamlı negatif korelasyon saptandı. Kadın hastalarda levodopa kullanma süresi ile diğer ACYÖ puanları arasında ve erkek hastalarda levodopa kullanma süresi ile ACYÖ puanları arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. Agonist kullanan 40 hastada (tüm hastaların %63.5’i) kullanmayanlara oranla ACYÖ cinsel istek puanı anlamlı olarak daha düşüktü (p= 0,037) Korelasyon analizlerinde HAM-D’ye göre depresyon saptanan kadın hastalarda ACYÖ total (r= 0,336) puan ACYÖ uyarılma (r= 0,319), ACYÖ orgazm (r= 0,290) ve ACYÖ orgazm tatmin (r= 0,238) alt grup puanları açısından hafif derecede; ACYÖ cinsel istek (r= 0,404) alt grup puanı açısından orta derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Depresyon saptanan erkek hastalarda ACYÖ puanları açısından anlamlı korelasyon saptanmadı. HAM-A’ya göre anksiyete saptanan kadın hastalarda ACYÖ ıslanma (r= 0,253), ACYÖ orgazm (r= 0,351) alt grup puanları açısından hafif derecede; ACYÖ total (r= 0,450) puanı ACYÖ cinsel istek (r= 0,440), ACYÖ uyarılma (r= 0,514), ve ACYÖ orgazm tatmin (r= 0,408) alt grup puanları arasında orta derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Anksiyete saptanan erkek hastalarda ACYÖ puanları açısından anlamlı korelasyon saptanmadı. 40 TARTIŞMA İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın seyri sırasında her evrede depresyon, anksiyete, cinsel işlev bozukluğu, kognitif disfonksiyon, apati, psikoz, uyku bozuklukları gibi çeşitli nonmotor semptomlar görülebilmektedir. Bu davranışsal ve psikiaytrik problemler morbiditenin önemli bir nedenini oluşturmaktadır (1). Cinsel işlevle ilgili problemler PH’da yakınmalar arasında yer almaktadır. Parkinson Hastalığı’nın moral bozucu ve etkisizleştirici etkilerinden olan CİB, hem cinsel isteği hem de cinsel fonksiyonu azaltır ve cinsel aktivite sıklığında azalmayla sonuçlanır (3). Klinik uygulamada CİB geleneksel olarak çok fazla ilgi gösterilmeyen bir konudur (26,28-30). PH’deki cinsel fonksiyonla ilgili günümüze kadar sınırlı sayıda sistematik araştırma yayınlanmıştır. Sonuçları tamamlanmış değildir ve sıklıkla çelişkilidir. Psikiyatrik morbidite (depresyon, anksiyete, algı bozukluğu), evlilikle ilgili gerginlikler, psikolojik stres, tedavi ve otonomik sinir sistemi (OSS) fonksiyon bozukluklarının parkinson hastalarının cinsel sorunlarına etkisi belirsizliğini korumaktadır (3,15,21-24). İnsan ve hayvanda merkezi dopaminerjik sistemin cinsel fonksiyon ve normal ereksiyon kabiliyetini denetleyen en önemli role sahip olduğuna dair kanıtlar mevcuttur (4). PH’da dopamin tükenmesinin cinsel istek ve uyarılmada azalmayla ilişkili olduğu tanımlanmıştır(5-10). anlaşılamamıştır Dopaminerjik (158,159). ilaçların Bununla birlikte libido artışına dopaminin ön nasıl neden hipofizden olduğu proloktin sekresyonunu inhibe ettiği bilinmektedir (160), ve bazı çalışmalarda dopaminerjik ilaçların Parkinson hastalarında ve normal populasyonda plazma prolaktin seviyelerini azalttığı gösterilmiştir (161,162,163). Bir çalışmada anti-parkinsoniyen tedavilerin prolaktin sekresyonunu inhibe ederek hiperseksüaliteye neden olduğu ileri sürülmüştür (10). Diğer bazı çalışmalarda ise, cinsel istekteki düşüşün dopaminerjik ilaçların bir yan etkisi olduğu belirtilmiş, ancak bu tip semptomların insidansı düşük olarak bulunmuştur (16,141). 41 Normal erektil fonksiyon otonomik sisteme dahildir (132). Çalışmalarda PH’da otonomik fonksiyonun sıklıkla bozulduğu ve dopaminerjik tedaviyle daha da kötüleşebildiği ifade edilmiştir (133,134). Bu nedenle, CİB belki de, kronik dopaminerjik tedaviyle ilişkili başka bir otonomik rahatsızlıktır (12). Aynı zamanda istekle ilgili sorunlar PH’da frontal lop disfonksiyonuyla da ilgili olabilir. Prefrontal korteks ve onun subkortikal bağlantılarındaki anormallikler çoğu kez motivasyonda ve kişisel girişimcilikte azalmayla karakterizedir(11). Parkinson Hastalığı’nda hem kadın hem de erkeklerde cinsel problem gelişimi görülmektedir. Bir çalışmada (126) erkeklerin %81’i ve kadınların %43’ünün cinsel aktivitelerinde azalma olduğu rapor edilmiştir. Başka bir çalışmada (131) %37’lik yaşuyarlaması yapılmış sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığına parkinson hastası erkeklerin %60’ında cinsel fonksiyon bozukluğu saptanmıştır. Brown’un bir raporunda (22) kadınlardaki %36’lık oranla karşılaştırıldığında parkinson hastası erkeklerin %59 oranında cinsel ilişkilerinden memnun olmadığı belirtilmiştir. Literatürlerde benzer şekilde parkinson hastası kadınların erkeklere oranla cinsel ilişkilerinden daha memnun olduklarını gözlemleyen sonuçlar mevcuttur (125,127). Fakat Welsh’in (15) 27 parkinson hastası kadını (yaş ve evlilik durumuna göre uyarlayarak) sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırmasında kadınların cinsel ilişkilerinden daha az memnun oldukları saptanmıştır. Kravetz (143) genel toplumdaki kadınlarda erkeklere oranla daha az cinsel memnuniyet görüldüğünü raporlamıştır. Bizim çalışmamızda kadın hastalarda erkek hastalara göre cinsel fonksiyonları değerlendirmede kullanılan ACYÖ uyarılma, orgazm ve orgazm tatmin alt grup puanları anlamlı olarak yüksek bulundu; ACYÖ total puanı ve ACYÖ cinsel istek alt grup puanları ileri derecede anlamlı olarak yüksek bulundu. Kadın hastalarda erkeklere göre cinsel işlevlerin daha bozuk olduğunu gösteren bu durum Welsh ve Kravetz’in sonuçlarına benzer şekilde idi. Parkinson Hastalığı’nda gözlenen CİB’da cinsiyet bir faktör olabilir. Bunun için hasta 42 sayısının daha fazla olduğu ve sağlıklı kontrol grubu ile yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır. Çalışmalarda PH süresince ortaya çıkan CİB’nın, yaş ve hastalığın süresiyle açıklanabileceği bildirilmiştir (24,125). Bir çalışmada cinsel yaşam kalitesinde yaşa, BPHDÖ’de belirtilen hastalık ciddiyetine ve motor skorlamaya bağlı olarak anlamlı bir şekilde düşüş olduğu gösterilmiştir (127). Bizim çalışmamızda kadın ve erkek hastalarda yaşla cinsel işlevlerin hafif ve orta derecede anlamlı olarak bozulduğu saptandı. Yaşla birlikte CİB’nun arttığını gösteren bu sonuçlar daha önce yapılan çalışmaların sonuçları ile benzerdi. Genel toplumda ilerleyen yaşla CİB oranı artmaktadır. PH’nın orta ve ileri yaşlarda daha sık görüldüğü ve hasta gurubumuzun yaş ortalamasının 67,41 ± 8,48 olduğu göz önüne alındığında yaşın hastalarımızdaki CİB’da önemli bir faktör olması beklenen bir sonuçtu. PH’da cinsel fonksiyonları etkileyen faktörler hala belirsizliğini korumaktadır, bu nedenle yaş tek faktör değildir ve tedavi edilebilir CİB’nın da eşlik ediyor olması nedeni ile PH’da cinsel işlevlerde dikkat, diğer faktörlere yoğunlaştırılmalıdır. PH’deki cinsel fonksiyon, günümüzdeki cinsel istek, cinsel ilişki sıklığı ve buna verilen önemle korelasyon göstermektedir, ancak premorbid cinsel deneyimlerle korelasyon yoktur. PH sırasındaki cinsel fonksiyon ve geçmişteki cinsel deneyimler arasında korelasyon olmaması cinsel bozuklukların PH başlangıcından sonra ortaya çıktığını göstermektedir (144). Genç parkinson hastalarında sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırmalı yapılan bir çalışmada daha önceki verilerden farklı olarak (21) hastalarda cinsel memnuniyetsizlik PH’nın süresi ya da ciddiyetinden etkilenmemiştir (125). Bizim çalışmamızda erkek hastalarda hastalık süresi ile ACYÖ alt grup puanları arasında hafif derecede anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Erkek hastalarda hastalık süresinin artması ile CİB arasında ilişki saptanması daha önce yapılmış bir çok çalışma ile benzer bulundu. Kadın hastalarda hastalık süresi ile ACYÖ alt grup puanları arasında orta 43 ve ileri derecede negatif korelasyon saptandı. Kadın ve erkek hastalarımız arasında hastalık süresi ve hastalık başlangıç yaşı açısından anlamlı farklılık yoktu. Kadın hastalarımızda erkek hastalara göre cinsel fonksiyonlar ‘anlamlı-ileri derecede anlamlı’ olarak daha fazla bozulmuş olduğundan, kadın hastalarda hastalık süresi arttıkça ACYÖ puanlarının düşmesi ilginç bir sonuçtu. Kadın hastalarımızda hastalık süresi, CİB için bir etken değildi. Bu durum bize kadın ve erkek hastalarda PH seyri sırasında görülen CİB’a farklı mekanizma ve faktörlerin etkisi olabileceğini düşündürttü. Erkek hastalarımızda kadın hastalara göre motor ciddiyetin anlamlı olarak daha kötü olması göz önüne alındığında, erkek hastalarda hastalık süresi uzadıkça cinsel işlevlerin bozulması hastalık süresi arttıkça motor ciddityetin kötüleşmesi ile ilişkili olabilir. Çalışmalarda ilerleyen yaşla birlikte cinsel işlevlerin göreceli olarak erkeklerde daha fazla etkilendiği görülmektedir. Günümüz toplumunda cinsel ilişki sırasında erkeklerin daha aktif rol oynadığı göz önüne alınırsa, motor ciddiyet CİB’na katkıda bulunabileceği gibi evrenin ilerlemesi ile PH’nın kendisi de CİB’na neden olabilir. Bu nedenle erkek hastalarda hastalık süresi uzadıkça cinsel işlevlerin; motor ciddiyetten mi, PH doğasından mı, yoksa yaş faktöründen mi daha fazla etkilendiğini söylemek zordur. Kadın hasta gurubumuzda ise cinsel işlevler hastalık süresinden etkilenmiyordu. Kadın hastalarla erkek hastalar arasında hastalık süresi açısından farklılık olmamamakla birlikte, kadın hastalarımızda cinsel işlevler anlamlı olarak daha fazla bozulmuş idi. Kadın hastalarımızda motor ciddiyetin erkek hastalara göre daha iyi olarak bulunması, hastalık süresinin bu hasta grubu için bir faktör olarak saptanmamasını kısmen açıklayabilir. Kadın hastalarımızda hastalık süresinin CİB için bir faktör olmaması, kadın hastalarımızda diğer faktörlerle ACYÖ puanları arasındaki pozitif korelasyonu daha da anlamlı kılabilir. Bu nedenle bu durum, cinsel işlevlerin daha fazla bozulmuş olduğu kadın hastalarda CİB’na neden olabilecek diğer faktörlerin (levodopa tedavisi, psikolojik faktörler gibi) daha iyi değerlendirilmesi açısından önem taşıyabilir. 44 Bir çok çalışmada cinsel yaşam kalitesinin yaşla ve hastalığın ciddiyetiyle sıklıkla ilişkilendirildiği belirlenmiştir (15,21,24,127). Bir çalışmada ilişkili hastalık, ilaç kulanımı, ve PH’nın H&Y evrelemesi gibi sağlık faktörleri erkek hastalarda cinsel gerilemeyi, levodopa kullanımı kadın hastalarında cinsel istek düşüklüğünü açıklamaktadır (12). Diğer bir çalışmada cinsel yaşam kalitesinde yaşa, BPHDÖ’de belirtilen hastalık progresyon durumuna ve motor skorlamaya bağlı olarak anlamlı bir şekilde düşüş olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada H&Y evrelemesi ve cinsel yaşam kalitesi arasında korelasyon saptanmamıştır. H&Y evrelemesi 2.5’in (ortalama) altında olan ve BPHDÖ skoru 48.5’in (ortalama) altında olan hastaların daha çok cinsel istek duyduğu gözlenmiştir (127). Bizim çalışmamızda H&Y evresi arttıkça CİB’nun kadın hastalarda hafif derecede, erkek hastalarda ise hafif ve orta derecede anlamlı olarak arttığı görüldü. Kadın hastalarda sadece BPHDÖ motor puanı arttıkça cinsel istek hafif derecede anlamlı azalmış olarak saptandı. Erkek hastalarda BPHDÖ totol puan ve motor puanı artıkça CİB’nun hafif ve orta derecede anlamlı olarak arttığı görüldü. Erkek ve kadın hastalarımızda klinik ve demografik özellikler açısısından tek anlamlı istatistiksel fark erkek hastalarda BPHDO total, BPHDO motor ve BPHDO günlük yaşam puanlarının kadın hastalara göre anlamlı derecede yüksek olarak bulunması idi. Bu nedenle erkek hastalarda kadın hastalara göre BPHDO puanının artması ile CİB arasındaki daha anlamlı ilişki saptanması beklenmedik bir sonuç değildi. H&Y evresi ve BPHDO ile CİB arasındaki anlamlı korelasyon sonuçları birbirine benzerdi; evre ve BPHDO puanı arttıkça cinsel işlevler anlamlı olarak bozuluyordu. Daha önceki çalışmalar bizim sonuçlarımızı destekliyordu. Bu sonuçlar özellikle erkek hastalarımızda hastalık evresi ve hastalık motor ciddiyetinin CİB için önemli bir faktör olduğunu düşündürttü. Günümüz toplumunda erkek hastaların cinsel ilişki sırasında daha aktif rol oynadığı göz önüne alınırsa, motor ciddiyet CİB’na katkıda bulunabileceği gibi evrenin ilerlemesi ile PH’nın kendisi de CİB’na neden olabilir.Cinsel 45 ilginin ilerleyen yaşlarda da devam ettiği düşünülürse, özellikle erkek hastalarda CİB’na yaşlanma sürecinden ziyade hastalığın ciddiyetinin katkıda bulunduğu vurgulanabilir. Anti-parkinsoniyen tedaviler CİB’na katkıda bulunabilirler(3,13,14,16). Bazı tedaviler anorgazm ya da erken ejekulasyon gibi etkiler yapabileceği gibi hiperseksüaliteye de neden olabilmektedirler (16-20). Farklı kriterleri kullanan kimi çalışmalarda levodopa tedavisi alan parkinson hastalarında cinsel istekte %1-50 oranında artış olduğu rapor edilmiştir (16,164-168). Levodopa ya da dopaminerjik ajan tedavisi gören hastalarda spontan ereksiyonlar ve artmış cinsel isteğin tedavi yan etkileri olduğu düşünülmektedir (137,138). Çalışmalarda bu yan etkinin doza bağımlı olduğu saptanmıştır (169-170). Bir çalışmada levodopa ve dopaminarjik agonistlerin cinsel istek ve ereksiyon üzerine bağımsız negatif etkisi olduğu bulunmuştur. Bu bulgular uzun dönem dopaminerjik tedavinin yan etkileri olduğu ihtimalini kuvvetlendirmektedir (12) ve bu sonuçlar daha önceki sistemik olmayan raporlarla uyumlu sonuçlardır. Brown ve arkadaşları (1978), azalmış cinsel ilginin muhtemelen 7 parkinson hastasından birinde levodopayla ilişkili olduğunu raporlamıştır, 4 hastadaki impotansın bromocriptin tedavisiyle ilişkili olabileceğini rapor etmişlerdir (16,141). Her ne kadar antiparkinsoniyen tedaviler cinsel davranışlara kötü etkise de, daha önceki çalışmalarda tedavi rejimiyle libido ya da cinsel aktivite arasında anlamlı korelasyon saptanmamıştır (21,22,24). Bizim çalışmamıza alınan hastalarda levodopa kulananlar en az 1 yıl süreyle ve en az 200 mg levodopa tedavisi almaktaydılar. Çalışmamızda levodopa kullanan 14 kadın hastada (kadın hastaların %82,4’ü) levodopa dozu arttıkça cinsel isteğin hafif derecede anlamlı olarak arttığı saptandı. Levodopa kullanan 14 kadın hastada levodopa kullanma süresi uzadıkça cinsel isteğin orta derecede anlamlı olarak arttığı saptandı. Kadın hastalarda levodopa dozu arttıkça ve kullanma süresi uzadıkça cinsel isteğin artması sonuçları birbirini destekliyordu. Erkek hastalarımızda levodopa dozu ve kullanma süresi 46 ile cinsel fonksiyonlar arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Agonist kullanan hasta sayımız kadın ve erkek hastalarda cinsel fonksiyonları karşılaştırmak için yeterli değildi, ancak agonist kullanan 40 hastada (hastaların %63,5’i) cinsel istek anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Levodopa kullanan 14 kadın hastanın %50’si (7 hasta) aynı zamanda dopa agonisti kullanıyordu. Bu sonuçlar, artmış cinsel isteğin levodopa ya da dopaminerjik ajan tedavisi yan etkileri olduğunu düşündüren çalışmalarla uyumlu bulundu. Bizim çalışmamızda dikkati çeken nokta sadece kadın hastalarda levodopa tedavisiyle artmış cinsel istek arasında anlamlı ilişki saptanmış olmasıdır. Levodopa tedavisi alan 14 kadın hastanın %65’i (9 hasta) evre II’de, %35’i (5 hasta) evre I’de idi. Kadın hastalarımızda evre arttıkça cinsel fonksiyonların hafif derecede anlamlı olarak bozulduğu ve levodopa kullanan kadın hastaların %65’nin evre II’de olduğu göz önüne alındığında levodopa tedavisi ile artmış cinsel istek arasındaki ilişkinin daha anlamlı olduğu düşünülebilir. Bu sonuçlar bize kadın hastaların levodopa ve dopaminerjik tedavi sırasında artmış cinsel istek açısından daha yakın takip edilmesi gerektiğini düşündürttü. Kadın hastalarda levodopa ve dopaminerjik tedaviler farklı mekanizmalarla cinsel fonksiyonları etkiliyor olabilir, bu nedenle PH’da cinsel işlevlerde cinsiyet, levodopa ve dopaminerjik tedavi etkisi önemli bir faktör olabilir. Bu durumu anlayabilmek için levodopa ve dopaminerjik tedavilerin kadın ve erkek hastalarda cinsel işlevlere etkisini araştıran daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Genelde PH olan kimselerde sık görülen depresyon (145,146) ve anlamlı fiziksel yetmezlik azalmış cinsel fonksiyon ve cinsel doyumla ilişkili bulunmuştur (24,125,147). Yine genç parkinson hastaları ve sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırmalı yapılan bir çalışmada cinsel yaşamından memnun olmayan hastalarda, memnun olanlara göre daha yüksek oranda depresyon saptanmıştır (125). Depresyonda ve işsiz olan hastaların cinsel ilişkilerinden daha az memnun oldukları görülmüştür. Diğer bazı çalışmalarda ise cinsel 47 fonksiyonla depresyon ya da anksiyete arasında bir birliktelik saptanmamıştır (3,15,21,22,24). Ayrıca bu çalışmalardan birinde cinsel fonksiyonla psikolojik değişkenler arasında birliktelik gözlenmediği vurgulanmıştır(144). Bizim çalışmamızda depresyon kadın hastalarda % 53 (9 hasta), erkek hastalarda % 32,6 (15 hasta) ve anksiyete kadın hastalarda % 58,8 (10 hasta), erkek hastalarda % 41,3 (19 hasta) oranında idi. Bu oranlar kadın hastalarda daha yüksek olmakla birlikte İPH’da depresyon ve anksiyete açısından literatürlerin gözden geçirilmesi ile belirlenen ortalama sıklık (171-175) ile uyumlu bulundu. HAM-D’ye göre depresyon saptanan kadın hastalarda cinsel isteğin orta derecede anlamlı olarak azaldığı, cinsel işlevlerin diğer parametrelerinin hafif derecede anlamlı olarak bozulduğu görüldü. HAM-A’ya göre anksiyete saptanan kadın hastalarda cinsel işlevlerin hafif ve orta derecede anlamlı olarak bozulmuş olduğu saptandı. Erkek hastalarda depresyon ve anksiyete ile cinsel fonksiyonlar arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Sonuç olarak kadın hastalarda depresyon ve anksiyete ile CİB arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Anksiyetesi olan hastaların % 79,3’nde aynı zamanda depresyon mevcuttu. Bu nedenle kadın hastalarda depresyon veya anksiyeteden hangisinin CİB’na etkisinin daha belirgin olduğunu ayırt etmek zordu. Depresyon saptanan 9 kadın hastanın (kadın hastaların %53’ü) 5’i evre II’de, 4‘ü evre I’de idi; anksiyete saptanan 10 kadın hastanın (kadın hastaların 58,8’i) 6’sı evre II’de, 4’ü evre I’de idi. Kadın hastalarımızda cinsel işlevler evreden hafif derecede etkileniyordu, bu nedenle depresyon ve anksiyete saptanan kadın hastalardaki CİB’na evrenin ancak hafif derecede katkısı olabilir. Bununla birlikte kadın hastalarda HAM-D puanı arttıkça cinsel isteğin orta derecede anlamlı olarak azalması çarpıcı bir sonuçtu. Kadın hastalarımızda hastalık süresinin cinsel fonksiyonları etkilemiyor olması, BPHDÖ motor puanı arttıça cinsel isteğin hafif derecede anlamlı olarak azalması dışında motor skorlamada özellik saptanmaması ve dopaminerjik tedavi ile artmış cinsel istek arasında ilişki bulunması göz 48 önüne alındığında, kadın hastalarda psikolojik faktörlerle özellikle cinsel isteğin etkileniyor olması önemli bir sonuç olarak değerlendirildi. Bu sonuçlar bize kadın hastalarda, azalmış cinsel istek başta olmak üzere CİB’a depresyon ve anksiyetenin önemli katkısının olduğunu düşündürttü. Daha önce yapılan çalışmalarda bu durumun hangi mekanizmalarla olduğu ve CİB’da psikolojik faktörlerin bir neden mi, sonuç mu olduğu kesinlik kazanmamıştır. Bununla birlikte bu çalışmada özellikle kadın hastalarda anksiyete ve depresyonun tanınması ve tedavisinin cinsel işlevler açısından önemli olduğu sonucuna varılmıştır. 49 SONUÇ VE ÖZET İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın seyri sırasında her evrede görülebilen ve nonmotor semptomlar arasında yer alan (1). Cinsel İşlev Bozukluğu (CİB); hem cinsel isteği hem de cinsel fonksiyonu azaltır ve cinsel aktivite sıklığında azalmayla sonuçlanır (3). Farklı faktörlerin PH’da cinsel güdü, istek, orgazm gibi cinsel işlev boyutlarını nasıl etkilediğini inceleyen daha önce yapılmış sınırlı sayıda araştırma vardır. Bu çalışmanın amacı PH’da cinsel işlevi belirleyen muhtemel faktörleri değerlendirmek ve cinsel işlev boyutlarının farklı bir şekilde etkilenip etkilenmediklerini incelemektir. Bu amaçla çalışmamıza, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hareket Bozuklukları polikliniğinde takip edilen; yaş ortalamaları 65,05 ± 7,70 olan 17 kadın ve yaş ortalamaları 68,28 ± 8,77 olan 46 erkek parkinson hastası alındı. İki grup arasında klinik, demografik özellikler ve ACYÖ sonuçları karşılaştırıldı. Klinik demografik özellikler ile ACYÖ puanları arasındaki ilişki değerlendirildi. Çalışmamızda kadın ve erkek hastalarda yaş arttıkça cinsel işlevlerin hafif ve orta derecede anlamlı olarak bozulduğu saptandı. Hastalık evresi, motor ciddiyeti arttıkça cinsel işlevlerin erkeklerde daha belirgin olmak üzere hastalarımızın tümünde bozulduğu saptandı. Kadın hastalarda hastalık süresinin cinsel işlevler için bir risk faktörü olmadığı görüldü. Erkek hastalarda ise hastalık süresi ile CİB (sertleşme ve orgazm tatmin) arasında hafif düzeyde anlamlı ilişki saptandı. Çalışmamızda kadın hastalarda levodopa dozu ve kullanma süresi arttıkça cinsel isteğin arttığı görüldü. Erkek hastalarımızda levodopa dozu ve kullanma süresi ile cinsel fonksiyonlar arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Agonist kullanan 40 hastada (hastaların %63,5’i) cinsel istek anlamlı olarak artmıştı. Bu durum bize hastaların levodopa ve dopaminerjik tedavi sırasında artmış cinsel istek açısından daha yakın takip edilmesi 50 gerektiğini düşündürttü. Depresyon saptanan kadın hastalarda HAM-D puanı arttıkça ve anksiyete saptanan kadın hastalarda HAM-A puanı arttıkça cinsel işlevlerin bozulduğu görüldü. Erkek hastalarda depresyon ve anksiyete ile cinsel fonksiyonlar arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Bu sonuçlar bize kadın hastalarda, azalmış cinsel istek başta olmak üzere CİB’a depresyon ve anksiyetenin önemli katkısının olduğunu düşündürttü. Anksiyetesi olan hastaların % 79,3’nde aynı zamanda depresyon saptandığından, depresyon veya anksiyeteden hangisinin CİB’na etkisinin daha belirgin olduğu ayırt edilemedi. Çalışmamızda kadın ve erkek hastalarda cinsel işlevlerin farklı faktörlerden etkilendiği görüldü, bu nedenle PH’da cinsel işlevlerde cinsiyetin, levodopa tedavisi ve psikolojik faktörlerin etkisinin önemli bir yeri olabilir. Bu durumu anlayabilmek için farklı faktörlerin kadın ve erkek hastalarda cinsel işlevlere etkisini araştıran daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Görüldüğü gibi, CİB hasta grubumuz için önemli bir sorundur. Çalışmaya alınan hastaların cinsel işlevlerle ilgili testleri tamamladıktan sonra sağlık personeline cinsel sorunlarıyla ilgili bilgi vermede daha açık davrandıkları gözlemlenmiştir. Ayrıca cinsel danışmanlık ve CİB tedavisi cinsel yaşam kalitesindeki düşüşleri engellemede etkili bir yoldur. PH sürecinde CİB’nu tesbit etmek, hasta ve partneri için hastalığın erken ve daha etkili bir şekilde tedavi edilmesi kadar önemlidir. Bu nedenle klinisyenler parkinson hastalarını değerlendirirken cinsel işlevleri de değerlendirmelidirler. 51 KAYNAKLAR 1. Rabinstein AA, Shulman LM. Management of behavioral and psychiatric problems in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders 2000;7(1):41-50. 2. Fitzgimmons B, Burting LK. Parkinson’s disease, quality of life issues. Nurs Clin of North Am 1993;28(4):807-17 3. Koller WC, Vetere-Overfield B., Williamson A ve ark. Sexual dysfunction in Parkinson’s disease. Clinical Neuropharmacology 1990;13(5):461–463. 4. Giuliano F, Allard J. Dopamine and sexual function. International Journal of Impotence Research 2001;13(Suppl.3):S18–S28. 5. Basson R. Sexuality and Parkinson’s disease. Parkinsonism and Related Disorders 1996;2:177–185. 6. Courty E, Durif F, Zenut M ve ark. Psychiatric and sexual disorders induced by apomorphine in Parkinson’s disease. Clinical Neuropharmacology 1997;20:140–147. 7. Fernandez HH, Durso R. Clozapine for dopaminergic-induced paraphilias in Parkinson’s disease. Movement Disorders 1998;13:597–598. 8. Hyppa M, Rinne UK, Sonninen V. The activating effect of L-Dopa treatment on sexual functions and its experimental background. Acta Neurologica Scandinavica 1970;46:223– 224. 9. Korpelainen JT, Hiltunen P, Myllyla VV. Moclobemide-induced hypersexuality in patients with stroke and Parkinson’s disease. Clinical Neuropharmacology 1998;21:251–254. 10. Uitti RJ, Tanner CM, Rajput AH ve ark. Hypersexuality in antiparkinsonian therapy. Clinical Neuropharmacology 1989;12:375–383. 11. Kulisevsky J. Role of domapine in learning and memory. Drugs & Aging 2000;16:365– 379. 12. Bronner G, Royter V, Korczyn AD ve ark. Sexual dysfunction in Parkinson’s disease. J 52 Sex Marital Ther. 2004 Mar-apr;30(2):95-105 13. Basson R. Sex and idiopathic Parkinson’s disease. Parkinson’s disease. Advances in Neurology. 2001;86:295–300. 14. O’Sullivan JD, Hughes AJ. Apomorphine-induced penile erection in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 1998;13:536–539. 15. Welch M, Hung L, Waters CH. Sexuality in women with Parkinson’s disease. Movement Disorders 1997;12:923–927. 16. Brown E, Brown GM, Kofman O ve ark. Sexual function and affect in parkinsonian men treated with L-Dopa. American Journal of Psychiatry. 1978;135: 1552–1557. 17. Factor SA, Molho ES, Podskalny GD ve ark. Parkinson’s disease: drug-induced psychiatric states. Adv Neurol. 1995;65:115-138. 18. Damino AM, Snyder C, Strausser B ve ark. A review of health-related quality of life concepts and measures for Parkinson’s disease. Qual Life Res 1999;8:235-43. 19. Sprinzeles LL. Parkinson’s disease-manual of the health care team. Parkinson’s Disease Foundation –PDF. 1999. 20. Calne S, Schulzer M, Mak E ve ark. Validating a quality of life rating scale for idiopathic Parkinsonism: Parkinson’s impact scale (PIMS). Parkinsonism Rel Disord 1996;2(2):55-61. 21. Wermuth L, Strnager E. Sexual problems in young patients with Parkinson’s disease. Acta Neurologica Scandinavica 1995;91:453-455. 22. Brown RG, Jahanshahi N, Quinn N ve ark. Sexual function in patients with Parkinson’s disease and their partners. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990;53:480–486. 23. Brown RG, MacCarthy B: Psychiatric morbidity in patients with Parkinson’s disease. Psychol Med 1990;20:77-87. 24. Lipe H, Longstreth WT, Bird TD ve ark. Sexual function in married men with 53 Parkinson’s disease compared to married men with arthritis. Neurology 1990;40: 1347– 1349 25. Frank E, Anderson C, Rubenstein D. Frequency of Sexaul Dysfunction in normal couples. New Eng.J.Medicine 1978;299:11-115. 26. Bronner G. Sexual health promotion—An inductive intervention model. Harefuah 2001;140:72–76. 27. Bronner G, Royter V, Korczyn AD et al. Sexuality and Parkinson’s disease. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders 2003;517–526. New Jersy: Humana Press. 28. Frohman EM. Sexual dysfunction in neurologic disease. Clinical Neuropharmacology 2002;25, 126–132. 29. Kalayjian LA, Morrell MJ. Female sexuality and neurological disease. Journal of Sex Education and Therapy 2000;25:89–95. 30. Lundberg PC, Ertekin C, Ghezzi A ve ark. Neurosexology—Guidelines for neurologists. Eruopean Journal of Neurology 2001;8(Suppl.3):2–24. 31. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. London Sherwood, Neely & Jones 1817;66. 32. Duvasion RC. History of Parkinsonizm. Pharmachology and Therapeutics. 1937;32:117. 33. Forno LS. Neuropathology of Parkinson’s disease. J Neuropathol Exp Neurol. 1996;55:259-272. 34. Rajput AH, Birdi S. Epidemiology of Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 1997;3:175-186. 35. Taner CM, Hubble JP, Chan P. Epidemiology and genetics of Parkinson’s disease. Mov Disord. 1997:137-152. 36. Raming LA, Gould WJ. Speech characteristic in Parkinson’s disease. Neurol Consult. 54 1986:4:1-8. 37. Harada H, Nishikawa S, Takahaski K. Epidemiology of Parkinson’s disease in Japanase city. Arch Neurol. 1983;40:151-154. 38. Torun Ş, Uysal M, Gücüyener D ve ark. Parkinson’s disease in Eskişehir, Turkey. Eur J Neurol 1995;2(1):44-45. 39. Poewe W, Wenning G. The differential diagnosis of Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2002;9(suppl.3):23-30. 40. Jankovich J. Pathophysiology and Clinical Assessment of Parkinsonian Symptoms and signs. In:PahtaR, Lyons KE, Koller WC, eds. Handbook of Parkinson’s Disease, 3rd edition, Marcel Dekker Inc, New York, 2003:71-107 41. Martin WE, Loewenson RB, Resch JA, et al. Parkinson’s disease:clinical analysis of 100 patients. Neurology. 1983;23:783-790. 42. Çakmur R. Parkinson hastalığının epidemiyolojisi ve klinik özellikleri. Türkiye klinikleri Nöroloji Dergisi 2003;15-17. 43. Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. The clinical features of Parkinson’s disease in 100 histologically proven cases. Adv Neurol. 1993;60:595-599. 44. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L ve ark. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55:181-184. 45. Stacky M. Managing late complications of Parkinson’s disease. Medical Clinics of North America. 1999;83(2):469-480. 46. Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE ve ark. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson’s disease: A clinicopathological study. Neurology. 1992;42:1142-1146. Erratum in: Neurology 1992 Jul;42(7):1436. 47. Thanvi BR, Munshi SK, Vijaykumar N ve ark. Neuropsychiatric non-motor aspects of 55 Parkinson’s disease. Postgraduate Medical Journal. 2003;79:561-565. 48. Pollanen MS, Dickson DW, Bergeron C. Pathology and biology of the Lewy Body. J Neuropathol Exp Neurol 1993:52:183-191. 49. Braak H, Ghebremedhin E, Rub U ve ark. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res 2004;318 (1):121-134. 50. Del Tredici K, Rob U, De Vos RA ve ark. Where does Parkinson disease pathology begin in the brain? J Neuropathol Exp Neurol 2002;61(5):413-426. 51. Carvey PM. Drug Action in the Central Nervous System. New York, Oxford University Pres, 1998;s.224-242. 52. Thompson FR. The Brain Introduction to Neuroscience. New York, WH Freeman and Company, 1985;117-127 ve 235-237. 53. Kuzuhara S, Mori H, Izımiyama N ve ark. Lewy bodies are ubiquitinated. Acta Neuropathol (Berl). 1988;75:345-353. 54. Gibb WRG, Lees AJ. The relevance of the Lewy body to pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988;51:745-752. 55. Gibb WRG. The neuropathology of Parkinsonian disorders. In:jankovic J, tolosa E, eds. Parkinson’s disease and Movement disorders. 2 nd ed. Baltimore. Md: Williams & Wilkins 1993:253-270. 56. Louis ED, Goldman JE, Powers JM ve ark. Parkinsonian features of eight pathologically diagnosed cases of difuse Lewy body disease. Mov Dis. 1995;10:188-194. 57. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Parkinson Hastalığında tanı ölçütleri. Nöroloji arşivi. 1999;56:33-39. 58. Wooten GF. Neurochemistry and neuropharmacology of Parkinson’s disease. In: Watts RL, Koller WC. Eds. Movement Disorders Neurologic principles and practice . McGraw-Hill Companies. New York. 1997;11:1153-1160 56 59. Zileli T, Baysal Aİ. Nöroanatomi-Nörofizyoloji esasları. Hacettepe Ünv. Yayınları B32 Ankara, 1989.10-15. 60. Marsden CD. Function of the basal ganglia as revealed by cognitive and motor disorder in Parkinson’s disease. Can J Neurol Sci. 1984,11:129-135. 61. Taner D. Fonksiyonel nöroanatomi ODTÜ geliştirme vakfı yayıncılık ve iletişim AŞ, METU press, Ankara 1998:170-179. 62. Payami H, Zareparsi S, James D ve ark. Familial aggregation of Parkinson’s disease: A comparative study of early-onset and late-onset disease. Arch Nerol. 2002;59:848-850. 63. Samuel MG, Tanner C. Etiology of Parkinson’s disease. In:Jankovic J, Tolosa E. Eds. Parkinson’s disease and movement disorders. Lipincott Williams & Wilkins. Baltimore. 1998;7:133-159. 64. Maroteux L, Campanelli JT, Scheller RH. Synuclein: A neuron-specific protein localized to the nucleus and presynaptic nerve terminal. J neurosci. 2004;8:2804-2815 65. Clayton DF, George JM: The synucleins: a family of protein involved in synaptic function, placticity, neurodegeneration and disease. Trends Neurosci. 1998;21:249-254. 66. Lucking CB, Brice A. Alpha-synuclein and Parkinson’s disease. Cell Mol Life Sci.2000;57:1894-1908. 67. Bennett MC, Bishop JF, Leng Y et al. Degradation of alpha-synuclein by proteosome. J Biol Chem 1999:274:33855-33858. 68. Mayer J, Rezvani K, Layfield R ve ark. The ubiquitin pathway, neurodegeneration and brain function. In: Dickson DW (ed). Neurodegeneration: The Molecular pathology of Dementia and Movement Disorders. ISN Neuropath Press, 2003;14-16 69. Schoenberg BS. Descriptive epidemiology of Parkinson’s disease: disease disribution and hypothesis formulation. Adv Neurol. 1987;45:277-283. 70. Przedborski S, Jackson-Lewis V. Mechanisms of MPTP toxicity. Mov Dis. 57 1998;13(1):35-38. 71. Stern M, Dulaney E, Gruber S ve ark. Risk factors for Parkinson’s disease: a case control study of young and old onset patients. Ann Neurol. 1990;28:294-295. 72. Semchuk KM, Love EJ, Lee RG. Parkinson’s disease: a test of multifactorial etiologic hypothesis. Neurology. 1993:43:1173-1180. 73. Michele GD, Filla A, Volpe G ve ark. Enviromental and genetic risk factors in Parkinson’s disease: A case control study in Southern Italy. Mov Dis. 1996;11(1):17-23. 74. Burn DJ, Mark MH, Playford ED ve ark. Parkinson’s disease in twins studied with 18 Fdopa and positron emission tomography. Neurology. 1992;42:1894-1900. 75. Alan E, Guttmacher M, Collins FS. Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. The New England J of Med. 2003;348:1356-1364. 76. Sadock B,Sadock V. Anormal Cinsellik ve Cinsel Disfonksiyon. Concise Textbook of Clinical Psychiatry –Türkçe Çeviri. Klinik Psikiyatri 2.Baskı Güneş Kitabevi 2005 277-29 77. Yetkin N.,İncesu C. Cinsel İşlev Bozuklukları Monograf Serisi.1 Cinsel İşlevin Fizyolojisi 1998;3-11. 78. Masters VB, Johnson VE. Human Sexual Behavior İnsanda Cinsel Davranış Sayın.Ü.(Çev.Ed.).İstanbul.Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı,1994. 79. İncesu C. Cinsel İşlevin fizyolojisi. Cinsel işlev Bozuklukları Monograf serisi. 1998;1.311 80. Waxman SG,de Groot J: The limbic System. In Correlative Neuroanatomy, 22nd edn, Prentice-Hall Int, New Jersey 1995;pp:240-251. 81. Halata Z, Munger BL. The neuroanatomical basis for the protopathic sensibility of the human glans penis. Brain Res 1986;371:205-230. 82. Faus JG, Kleopoulos SP, Mobbs CV ve ark. Sexual stimulation activates c-fos within estrogen concentrating regions of the female rat forebrain. Brain Res. 1993; 624:253-267. 58 83. Pfaff dw, Schwartz-Giblin S, Mc Carthy MM ve ark. Cellular mechanism of female reproductive behaviour. Physiology of Reproduction, 2nd edn. Raven Press, New York. 1994. 84. Burnstein R: Somatosensory and visceral input to the hypothalamus and limbic system. Prog Brain Res 1996;107:257-267. 85. Corodimas KP, Rosenblatt JS, Canfield ME ve ark. Neurons in the lateral subdivision of the habenular complex mediate the hormonal onset if maternal behavior in rats. Behav Neurosci 1993; 107: 827-843. 86. Shipley MT, Murphy AZ, Rizvi TA ve ark. Olfaction and brainstem circuits of reprodudive behavior in the rat. In Holstege G, Bandler R, Saper CB (eds): The Emotional Motor System. Mc Graw-Hill, Toronto, 1996;pp:353-377, 1996. 87. Marson l, McKenna KE: Stimulation of the hypothalamus initiates the uretrogenital reflex in male rats. Brain Res 1994;638:103-108. 88. Caldwell JD, Jirikowski GF, Greer ER ve ark. Medial preoptic area oxytocin and female sexual receptivity. Behav Neurosci 1989; 103: 655-662. 89. Meston CM, Frohlich PF. The neurobiology of sexual function. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(11):1012-1030. 90. Murphy MR, Checkley SA, Seckl JR, lightman Sl: Naloxone inhibits oxytocin release at orgasm in man. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1056-1058. 91. Carmichael MS, Warburton Vl, Dixen J ve ark. Relationships among cardiovascular, muscular, and oxytocin responses during human sexual activity. Arch Sex Behav 1994;23:59-79. 92. Carmichael MS, Humbert R, Dixen J ve ark. Plasma oxytocin increases in the human sexual response. Clin Endocrinol Metab 1987;64:27-31. 93. Bohlen JG, Held JP, Sanderson MO. The male orgasm: pelvic contractions measured 59 by anal probe. Arch Sex Behav 1980;9:503-521. 94. Kratochvil S: Multiple orgasms in women. Cesk Psychiatr 1993; 89: 349-354 95. Bohlen JG, Held JP, Sanderson MO ve ark. The female orgasm: pelvic contractions. Arch Sex Behav 1982;11:367-386. 96. Levin RJ: Sex and the human female reproductive tract-what really happens during and after coitus. Int J Impot Res 1998;10(1):14-21. 97. Meston CM, Hull E, Levin RJ. Disorders of Orgasm in Women. Journal of Sexual Med, 2004,1(1):66-68. 98. Clark DL, Boutros NN: Diencephalon: Hypothalamus and Epithalamus. In The Brain and Behavior. Blackwell Science Inc, Malden. 1999;pp:97-101. 99. Per Olov lundberg: Physiology of female sexual function and effect of neurologic disease. In Fowler CJ (ed): Neurolgy of Bladder, Bowel, and Sexual Dysfunction, Butterworth-Heinemann, Maryland, 1999;pp:33-46. 100. Sakakibara R, Fowler CJ. Cerebral control of bladder. Neurology of bladder, bowel and sexual dysfunction. Butterworth-Heinemann, Maryland, 1999:229-243. 101. Savic I, Engel J Jr: Sex differences in patients with mesial temporallobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:910-912. 102. Braid AD, Wilson SJ, Bladin PF ve ark. Sexual outcome after epilepsy surgery. Epilepsy Behav 2003;4:268-278. 103. Mah K, Binik YM: The nature of human orgasm: a critical review of major trends. Clin Psychol Rev 2001;21:823-56. 104. Basson R, Berman J, Burnett A ve ark. Report of the international consensus development conference on female sexual dysfunction: definitions and classifications. J Urol 2000;163:888-893. 105. Sadock VA: Normal human sexuality and sexual and gender identity disorders. In 60 Sadock BJ, Sadock VA (eds): Comprehensive textbook of psychiatry. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000; pp:1577-1608. 106. Schein M, Zyzanski SJ, Levine S ve ark. The frequency of sexual problems among family practice patients. Fam Prac Res J 1988;7: 122–34. 107. APA (2000) Amerikan Psikiyatri Birliği: Psikiyatri’de Hastalıkların Tanılanması ve Sınıflandırılması El Kitabı ,Yeniden Gözden geçirilmiş Dördüncü baskı (DSM-IV TR) ,Amerikan Psikiyatri Birliği,Washington D.C.; 2000’den çeviren Köroğlu E.,hekimler Yayın Birliği, Ankara, 2001. 108. Yetkin N. (1986) Cinsel İşlev Bozukluğu ve Nörotik Yakınmaları olan iki grup erkekte cinsel işlevin değerlendirilmesi. İ.Ü. Çapa Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi. İstanbul 1986. 109. Çayan S, Akbay E, Bozlu M. The prevalance of female sexual dysfunction and potential risk factors that may impair sexual function in Turkish women. Urol Int 2004;72(1):52-57. 110. World Health Organization. ICD-10: Dnternational Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. Geneva: World Health Organization, 1992. 111. American Psychiatric Association. DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edn. Washington, DC: American Psychiatric Pres, 1994. 112. Berman JR, Goldstein I. Female sexual dysfunction. Urol Clin North Am 2001;28(2):404-416. 113. Cummings L.C.,Mega M.S. Disturbances of Sleeps ,appetite and sexual behavior Neuropsychiatry and Behavioural Neuroscience. 2003. Sf: 344-359 Oxford University Press. 114. Ferris CF, Snowdon CT ve ark. Functional imaging of brain activity in concious monkey responding to sexually arousing cues Neuroreport 2001;12;2231 61 115. Segraves RT 1998 ‘’Hormones and Libido’’, Sexual Desire Disorders, Leblum R.S., Rosen R.C.(ed) New York, The Guillford Press, 1998, 271-312. 116. Kinsey A.C. (1948) Das Sexuelle Verhalten des Mannes. :Kinsey Report .BerlinFrankfurt,S. Fuscher Verlag 1965. 117. Feldmann H.A. ,Goldstein I.,Hatzichristou D.G ve ark. Impotence and its medical and psychosocial correlates ;results of Masachussetes Male Aging Study J.Urol.1994;15;5461). 118. Spector J.P, Carey M. Inidence and Prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of empirical literature.Arch .Sex.Behav. 1990;19,389-408. 119. Kaplan Helen S, Textbook. 2001 120. Yetkin N, İncesu C. Kadınlarda Uyarılma ve Orgazm Bozuklukları Kadınlarda Cinsel İşlev Bozuklukları Cinsel İşlev Bozuklukları Monograf Serisi 1998;2 sf:19-24. 121. Sungur M.Z. Evaluation of couples referred to a sexual dysfunction unit and prognostic factors in sexual and marital therapy.Journal of Sex.And Marit.Therapy.,1994,9(3);251-265). 122. Meston CM: Aging and sexuality. West J Med 1997;167:285-290. 123. Bretschneider JG, McCoy NI: Sexual interest and behavior in healthy 80-to102 year-olds. Arch Sex Behav 1988;17:109-129. 124. Mulligan T, Retchen SM. Churchill VM et al: The role of aging and chronic disease in sexual dysfunction J Am Geriatr Soc 1988;36:520-524. 125. Jacobs H, Vieregge A, Vieregge P. Sexuality in young patients with Parkinson’s disease: A population based comparison with healthy controls. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2000;69:550–552. 126. Longstreth, W. T., & Linde, M. Sickness impact profile in Parkinson’s disease. Neurology. 1984;34:207–208. 62 127. Moore O, Gurevitch T, Korczyn AD ve ark. Quality of sexual life in Parkinson’s disease. Parkisnsonism and Related Disorders. 2002;8:243–246. 128. Singer C, Weiner WJ, Sanchez-Ramos J. Autonomic dysfunction in men with Parkinson’s disease. European Neurology. 1992;32:134–140. 129. Zesiewicz, T. A., Helal, M., & Hauser, M. D. Sildenafil citrate (Viagra) for the treatment of erectile dysfunction in men with Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2000;15:305–308. 130. Takahashi A: Autonomic nervous system disorders in Parkinson’s disease. Eur Neurol 1991;31(suppll):41-47. 131. Singer C, Sanchez-Ramos J, Weiner WJ ve ark. Sexual dysfunction in Parkinsonian men. Neurology 1989; 39(suppll):145 132. Anderson, K. E. Neurophysiology/pharmacology of erection.International Journal of Impotence Research. 2001;13(Suppl. 3), S8–S17. 133. Hardoff R, Sula M, Tamir A ve ark.Gastric emptying time and gastric motility in patients with Parkinson’s disease. Movement Disorders, 2001;16:1041–1047. 134. Korczyn AD. Autonomic manifestations in Parkinson’s disease. In G. Nappi & T. Caracenti (Eds.), Handbook of Parkinson’s disease: Morbo di Parkinson e Malattie Extrapiramidali. 1987;(pp. 205–210). Pavia, Edizioni Mediche Italiane. 135. Korczyn AD. Cognitive dysfunction: The spectrum of parkinsonian syndromes. In E. C. Wolters, P. H. Scheltens, H. W. Berendse (Eds.), Mental dysfunction in Parkinson’s disease II 1987;(pp. 209–214). Academic Pharmaceutical Productions, Utrecht, The Netherlands. 136. Schoenberger JA. Drug-induced orthostatic hypotension. Drug Safety 1991;6: 402– 407. 137. Broderick GA, Foreman MM. Iatrogenic male sexual dysfunction: Drug induced and 63 operative. In C. Singer & W. J. Weiner (Eds.), Sexual dysfunction: A neuro-medical approach 1994;pp. 299–331). Armonk, NY: Futura. 138. Kanovsky P, Bares M, Pohanka M ve ark. Penile erections and hypersexuality induced by pergolide treatment in advanced, fluctuating Parkinson’s disease. Journal of Neurology 2002;249:112–114. 139. Montorsi F, Salonia A, Deho F ve ark. Pharmacological management of erectile dysfunction. BJU International 2003;91:446–454. 140. Morales A. Apomorphine to Uprima: The development of a practical erectogenic drug: A personal perspective. International Journal of Impotence Research 2001;13(Suppl. 3), S29–S34. 141. Cleeves L, & Findley L. Bromocriptine induced impotence in Parkinon’s disease. British Medical Journal, 1987;295:367–368. 142. Moore O, Krietler S, Ehrenfeld M ve ark. Parkinson’s Disease Patients Qualty of Life and the Correlation to Gender Identity. Parkinsonism Rel Disord 2001; 7(suppl):S31. 143. Kravetz S, Drory Y, Shaked A. The Israeli sexual behavior inventory (ISBI): scale construction and preliminary validation. Sexuality Disabil 1999;17(2):115-128. 144. Mi Yu MD, Ph. D, David M ve ark. Dimensions of Sexual Dysfunction in Parkinson Disease. The American Journal of Geriatric Psychiatry. 2004;12,2:221-226. 145. Giladi N, Treves TA, Paleacu D ve ark. Risk factors for dementia, depression and psychosis in long-standing Parkinson’s disease. Journal of Neural Transmission, 2000;107:59–71. 146. Noe Sebastian E, Irimia Sieira P, Pomares Arias EM ve ark. Neuropsychiatric disorders in Parkinson’s disease. Revista de Neurologia, 2001;32:676–681. 147. Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA ve ark. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressants agents: A prospective multicenter study of 1022 64 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. Journal of Clinical Psychiatry, 2001;62(Suppl. 3), 10–21. 148. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington, DC, 1994. 149. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: Onset, progression and mortality. Neurology 1967;17:427-442. 150. Lang AET, Fahn S. Assessment of Parkinson’s disease in quantification of neurological deficit (ed TL munsat) Butterworts, Stoneham 1989. 151. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:56-62. 152. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959;32(1):50-5. 153. Güngen C, Ertan T, Eker E ve ark. Standardize Mini Mental Test’in Türk Toplumunda Hafif Demans Tanısında Geçerlilik ve Güvenilirliği. Türk Psikiyatri Dergisi 2002;13(4):273281. 154. Maruish, Mark E. Use of Psychological Testing for Treatment Planning and Outcomes Assessment, Volume 3 (3rd edn). Mahwah, NJ, USA: Lawrence Erlbaum Associates, Incorporated, 2004:630-633. 155. McGahuey CA, Gelenberg AJ, Laukes CA ve ark. The Arizona Sexual Experience Scale: Validity and reliability, in New Research Program and Abstracts, 150th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Washington, DC, APA, 1997:116. 156. McGahuey CA, Gelenberg AJ, Laukes CA ve ark. The Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) : Reliability and validity. Journal of Sex & Marital Therapy 2000;26:25-40. 157. Soykan A.: The reliability and validity of Arizona sexual experiences scale in Turkish ESRD patients undergoing hemodialysis. Int J Impot Res. 2004 Dec;16(6):531-4. 65 158. Lundberg PO. Blood levels of FSH, LH, TSH and GH in parkinsonian patients before and during L-DOPA treatment. Acta Neurol Scand 1972;48:727-432. 159. Sinhamahapatra SB, Kirschner MA. Effects of L-DOPA on testtosterone and luteinizing hormone production. J Clin Endocrinol Metab 1972;34:756-758. 160. Thorner MO. Prolactin. J Clin Endocrinol Metab 1977;6:201-222. 161. Noel GL, Suh HK, Frantz AG. L-DOPA suppression of TRH-stimulated prolactin release in man. J Clin Endocrinol Metab. 1973;36:1255-1258. 162. Malarkey WB, Cyrus J, Paulson GW. Dissociation of growth hormone and prolactin secretion in Parkinson’s disease following chronic L-DOPA therapy. J Clin Endocrinol Metab 1974;39:229-235. 163. Eisler T, Thorner MO, MacLeod RM ve ark. Prolactin secretion in Parkinson disease. Neurology 1981;31:1356-1359. 164. Goodwin FK. Psychiatric side effects of levodopa in man. JAMA 1971;218:1915-20. 165. Barbeau A, Roy M. Six year results of treatment with levodopa plus benserazide in Parkinson’s disease. Neurology 1976;26;399-404. 166. Barbeu A. L-DOPA therapy in Parkinson’s disease: a critical review of 9 years experience. Can Med Assoc J 1969;101:59-68. 167. Lesser RP, Fahn S, Snider SR ve ark. Analysis of the clinical problems in parkinsonism and complications of long term levodopa therapy. Neurology 1979;29:12531260. 168. Hyppa M, Rinne UK. Sonninen V. The activating effect of levodopa treatment on sexual functions and its experimental background. Acta Neurol Scand 1970;43(suppl):223224. 169. Quinn NP, Toone B, Lang AE ve ark. DOPA dose-dependent sexual deviation. Br J Psychiatry 1971;24:61-64. 66 170. Jenkins RB, Groh RH. Mental symptoms in parkinsonian patients treated with LDOPA. Lancet 1970;ii:177-180. 171. Tandberg E, Larsen JP, Aarsland ve ark. The occurrence of depression in Parkinson's disease. A community-based study. Arch Neurol 1996;53(2):175–179. 172. Starkstein SE, Preziosi TJ, Bolduc PL ve ark. Depression in Parkinson's disease. J Nerv Mental Dis 1990;178:27–31. 173. Cummings JL. Depression in Parkinson's disease: a review. Am J Psychiatry 1992;149: 443–454. 174. Stein M, Henser IJ, Juncos JL ve ark. Anxiety disorders in patients with Parkinson's disease. Am J Psychiatry 1990;147:217–220. 175. Vazquez A, Jimenez-Jimenez F, Gaecia-Ruiz P ve ark. ’’Panic attacks’’ in Parkinson’s disease: a long-term complication of levodopa therapy. Acta Neurol Scand 1993;87:14-18. 67 EKLER 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
