Prof. Dr. Hamdi ÖĞÜŞ

Prof.Dr.HamdiÖĞÜŞ
[email protected]
YakınDoğuÜniversitesiTıpFakültesi
BiyokimyaAnabilimDalı,LeJoşa,KKTC
ReseptörEnzimler
•  Bureseptörlerplazmazarınındışyüzünde
ligand-bağlayanbirbölgeiçerirler.Sitozolik
tara?aisebirenzimak@fmerkezibulunur.
Buikibölgezarıgeçentekbirtransheliks
segmentilebağlıdır.
•  ReseptörenzimlerinçoğureseptörRrozin
kinazdır(RTK).
RESEPTÖRTİROZİNKİNAZLAR
ÇeşitliReseptörTirozinKinazlar(RTK)
Bütünreseptör@rozinkinazlarevrimsürecindebirbaşka
reseptördenkaynakalmışFr.Bunedenlebenzerbölgeleriçerirler.
İnsülinreseptörüRrozine-özgübirproteinkinazdır
RTKileakRveedilenbaşlıcasinyalileRmyolları
•  MAPK(Mitojenleak@veolanproteinkinaz)
zinciri
•  PI-3K (Fosfoinositol3-kinaz,birlipidkinaz)
→PKB(ProteinkinaseB)yolağı
•  PLC →PKCyolağı
•  Src
(Reseptör-dışı@rozinkinaz)
RTKileakRveedilenbaşlıcasinyalileRmyolları
Fosfo@rozinetkileşmebölgeleriolansitoplazmik
proteinlerreseptördekifosfo@rozingruplarına
bağlanırlar,ak@veolurlarvebirsinyalbaşlaFrlar.
GenEkspresyonunun
İnsülinleDüzenlenmesi
IRS-1
İnsulin Reseptör Substratı-1
-  İnsülininhedefproteinidir.
- İnsülinreseptöründendiğer
hedeflerehabertaşır.
Üçproteinkinaz,herbiribir
sonrakinifosforileederek
ak@veedenbirzincir
(cascade)oluşturur.
Raf-1 :BirMAPKKK@pi
MEK :Map-ErkKinase
(BirMAPKK@pi)
ERK :Extracellularregulated
kinase(BirMAPK@pi)
GenEkspresyonunun
İnsülinleDüzenlenmesi
İnsülinreseptörüinsülini
bağlarvekarboksilucundaki
@rozinleriotofosforilasyon
yoluylafosforileeder.
‚İnsülinreseptörüIRS-1’iTyr
yangruplarındanfosforile
eder.
ƒGrb2’ninSH2bölgesi
IRS-1’infosfo@rozinkısmına
bağlanır.Sos,önceGrb’ye,
dahasonradazarabağlıolan
Rasproteininebağlanır:GDP
ayrılırveGTPRas’abağlanır.
„Ak@veolanRasRaf-1’e
bağlanırveak@veeder.
GenEkspresyonunun
İnsülinleDüzenlenmesi
…Raf-1,MEK’i,üzerindekiiki
Seryangrubundafosforile
eder.MEKdeERK’i
üzerindekiTyrveThryan
gruplarındanfosforile
ederekak@veeder.
†ERKnükleusagöçerveElk1
gibinükleertranskripsiyon
faktörlerinifosforileederek
ak@veeder.
‡ForforillenmişElkSRF’ye
bağlanarakhücrebölünmesi
içingerekligenlerin
transkripsiyonvetranslasyonunuuyarır.
HücredöngüsündeMAPKzinciri
MAPKzinciri(Mitojenleuyarılanproteinkinazlar)
Mitojensinyalleri,hücreyehücredışındanbölünmeyle
ilgilisinyallerdir.
MAPKKK
(MAPKKkinase,Raf-1)
MAPKKüzerindekiServeThr
yangruplarınıfosforileeder.
MAPKK
(MAPKkinase,MEK)
MAPKüzerindekihemServe
ThrhemdeTyryangruplarını
fosforileeder.
MAPK(ERK):
Transkripsiyonfaktörlerivb.
üzerindekiServeThryan
gruplarınıfosforileeder.
Raf1
MEK
ERK
MAPKzinciri(Mitojenleuyarılanproteinkinazlar)
PI-3K ð PIP3 ð PKB Aktivasyonu
İnsülin
PIP2
PIP3
PDK1
PI3-kinaz
Reseptör
)rozinkinaz
PIP2 Fosfa@dilinositoldifosfat
PIP3 Fosfa@dilinositoltrifosfat
PI3K Fosfa@dilinositol-3-kinaz
PDK1 Fosfa@dilinositolbağımlıkinaz1
PKB ProteinkinazB
GSK3 Glikojensentazkinaz3
GS Glikojensentaz
IRS-1,çizimibasitleş.rmekiçin
gösterilmedi
PKB
PDK1
PKB
PKB’ninPDK1
tara^ndanfosforilasyonuve
ak@vasyonu
PKB
PKB
P
UDP-glukoz+Glikojenn
Glikojenn+1+PPi
PKB
GSK3
GSK3
P
GS
GS
İnak@f
formlar
PI-3K ð PIP3 ð PKB Aktivasyonu
Uyarınınsonaerdirilmesi
Substratlarındefosforilasyonu,
fosfoproteinfosfatazlar[örn.
fosfo@rozinfosfatazlar(PTP)
vebirlipidfosfataz(PTEN)]
PIP2
tara^ndangerçekleş@rilir.
PIP3-özgülfosfatazlar(PTEN)
PIP3’ün3Ckonumundaki
fosfaFkoparırvePIP2
oluştururveböylecearFk
PKBiçinbirbağlanmayeri
olamazveak@vasyonzinciri
kopar.
PI3K
PIP3
Büyüme
vesağkalım
sinyalleri
Çeşitli kanser @plerinde, tümör hücrelerinde PTEN’de bir defekt
vardır ve çok yüksek PIP3 düzeyine ve PKB ak@vitesine rastlanır.
Sonuçta, sürekli bir hücre bölünme sinyali tümörün büyümesine
yolaçar.
KüçükGproteinleri(yalnızcabiraltbirim)
KüçükGproteinleribeşgrupalFndatoplanan154üyelibir
ailedir.
GTP bağlama özellikleri vardır. Tek altbirimleri vardır.
İşlevsellikleri bağlı olan nükleo@din GTP (ak@f) ya da GDP
olmasıyla belirlenir ve sıkı bir kontrol alFndadır. Diğer
proteinlerle birlikte kompleksler yaparak önemli biyolojik
olaylardagörevalırlar.
1. Ras Protoonkojendir.Gelişmevefarklılaşmadaetkilidirler.
2. Arf Keseciktrafiğindegörevalırlar.
3. Rab Keseciktrafiğindegörevalırlar.
4. Rho Hücreiskele@(ak@n)oluşmasındagörevyaparlar.
5. Ran Nükleerporlardançekirdeğegiriş/çıkışlarda
görevlidirler.
Ras–KüçükGproteini(yalnızcabiraltbirim)
GuaninnükleoRd
değiş-tokuşfaktörü(GEF)
Ras-GDP
İnakRf
AkRf
Ras-GTP
GTPazakRveediciproteinler(GAP)
GUANİLİLSİKLAZ–İkifarklıizozim
•  Zarsalguanililsiklaz
tekbirpolipep@dden
oluşurveGTP’den
cGMPsentezler.
•  cGMP,proteinkinaz
G’yi(PKG)ak@veeder.
BuenzimdesubstraF
olanproteinleriSer
yadaThryangruplarındanfosforileeder.
Çözünürvesitozolik
olandiğerguanilil
siklazizozimiiseNO
tara^ndanak@veedilir.
GUANİLİLSİKLAZ–İkifarklıizozim
Sinyalinsonaerdirilmesi:
•  cGMPfosfodiesteraz
(cGMP-PDE)cGMP’yi
inak@f5’-GMP’yeçevirir.
•  Peniskandamarlarında
bulunanPDEizoformu
(PDE5)birinhibitörolan
sildenafil(Viagra)ile
inhibeedilebilir.
•  İlacabağlıolarakcGMP
düzeyindekiyükselme
erek@ldisfonksiyonların
tedavisindekullanılmaktadır.
EnzimakRvitesiolmayanreseptörler
•  Bureseptörler,ligandlarınabağlan-
dıklarındadimerizeolurlarveçözünük
bir@rozinkinazolanJAK’ı(Januskinaz)
[email protected]@fJAKöncereseptörü
fosforileeder.Dahasonrada
birtranskripsiyonfaktörüolan
STAT’ıfosforileeder.
•  Ak@veolanSTATreseptörden
ayrılırvehücreçekirdeğinegöç
ederekDNA’yabağlanırve STAT; bir transkripsiyon faktörü ailesi (signal
transkripsiyondayerinialır. transducer and activator of transcription).
Nükleerreseptörler
•  Ökaryo@k,DNA-bağlayantranskripsiyon
faktörleridir.
•  Genekspresyonunuligandabağlıbir
biçimdedüzenlerler.
•  Büyüme,gelişme,farklılaşma,metabolizma
veüremegibibirçokişlevidüzenlerler.
Nükleerreseptörler
Steroidhormonreseptörleri
- GR :Glukokor@koidreseptörü
- MR :Mineralokor@koidreseptörü
- PR :Progesteronreseptörü
- AR :Androjenreseptörü
- ER :Östrojenreseptörü
Ligandıbilinmeyendiğerreseptörler
- T3R :Tiroidhormonreseptörü
- VDR :VitaminDreseptörü
- RAR :Re@noikasit(all-trans)reseptörü
- RXR :Re@noikasit(9-cis)reseptörü
- PPAR :Peroksizom-proliferatörleak@veedilmişreseptör
Öksüz(Orphan)Reseptörler:Ligandıbilinmiyor,fakat
DNA’yabağlanırvetranskripsiyonuetkilerler.
NÜKLEERRESEPTÖRLER
NASILÇALIŞIR?
Nükleerreseptörler
DBD, DNA bağlayıcı
bölge (DNA binding
domain)
DBD, Ligand bağlayıcı
bölge (ligand binding
domain)
Hormonaduyarlıelemanlar
(hormoneresponsiveelements)
KAYNAKLAR
•  LehningerPrinciplesofBiochemistry
Fourthedi@on
DavidL.Nelson,MichaelM.Cox(Ed.s)
2005,W.H.FreemanandCompany
•  SignalTransduc@on
Fourthedi@on
[email protected],IjsbrandM.Kramer,PeterE.R.
Tatham(Ed.s)
2004,ElsevierAcademicPress