Tip 2 diyabet ve prediyabette BMP-4 ve antagonistlerinin idrar

Tip 2 diyabette BMP-4 ve antagonistlerinin
idrar albümin düzeyi ile ilişkisi
Banu Şarer Yürekli, Gökçen Ünal Kocabaş, Murat Akşit, Nilüfer Özdemir Kutbay, Aslı
Süner, İsmail Yürekli, Habib Çakır, Giray Bozkaya, Şevki Çetinkalp
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bölümü
• Tip 2 diyabette endotel disfonksiyonu ve düşük
dereceli inflamasyon bilinen bir gerçektir.
• Damar duvarı çeşitli mekanik kuvvetlere maruz
kalmaktadır (kan basıncı ve shear stres)
• Çalışmalar ateroma eğilimli damarlarda BMP
ekspresyonunun arttığını göstermiştir.
• BMP aktivasyonunun; endotel disfonksiyonuna,
oksidatif stres ve artmış monosit adezyonuna neden
olduğu gösterilmiştir.
Bone morphogenic protein-4
(BMP-4)
• BMP, Transforming growth factor β ailesine ait bir
sitokindir.
• Gelişim sürecindeki birçok sellüler olayda rol
almaktadır.
• 30’dan fazla BMP tanımlanmıştır.
• BMP-4, disülfid bağlı dimer şeklinde inaktif prekürsör
olarak sentezlenir.
• Matür BMP-4 proteolitik yıkım sonrası oluşur ve
hücreden aktif BMP 4 salgılanır.
• Sekrete edilmiş BMP-4 ekstrasellüler düzeyde BMP-4
antagonistleri ile kontrol edilir.
• Bu antogonistlerden bilinenler; Noggin, Matrix Gla
protein (MGP), gremlin, chordin, follistatin,
DAN/cerberus.
Farede BMP-4 infüzyonu HT ve endotel disfonksiyonu
oluştururken, Noggin bu oluşumu engellemiştir
Miriyala S et al. Circulation 2006;113:2818-2825.
BMP-4 antagonist MGP
• Ossilatuar shear strese maruz kalan endotel
hücrelerde BMP4 ile birlikte MGP, noggin
ekspresyonunun da arttığı gösterilmiştir.
• MGP, vasküler kalsifikasyon inhibitörü olarak bilinir.
• KBH’da, MGP ve aorta kalsifikasyonu derecesi
arasında ilişki bulunmuştur.
Amaç
• Tip2 diyabet ve prediyabette BMP-4 ve antogonistleri
olan noggin, MGP düzeylerini belirlemek
• Bu moleküllerin ankle brakial indeks (ABİ) ile ilişkisini
araştırmak
Materyal-Metod-1
• Bozyaka EAH Endokrinoloji Polikliniğine başvuran
hastalardan ardışık olarak Tip2 diyabet, prediyabetli
bireyler çalışmaya alındı.
• Vaka-kontrol olarak kesitsel yapıda bir çalışmadır.
• Prediyabet, OGTT ve APG’na göre alındı. BAG ve/veya
BGT olan bireyler prediyabet olarak kabul edildi.
Materyal-Metod-2
• Tüm biyokimyasal parametreler, lipid profili,
fibrinojen, CRP ölçülerek kaydedildi.
• BMP-4, MGP, Noggin ELISA yöntemi ile ölçüldü
(Shangai LZ Biotech®)
• Diyabetik hastalar için vasküler komplikasyon
durumu kaydedildi.
• GFR, Cockcroft-Gault formülüne göre hesaplandı.
• İdrar albumin ekskresyonu sadece diyabet
grubunda bakılabildi.
Materyal-Metod-3
•
•
•
•
•
•
•
ABİ (Ankle brachial index)
<0.9 periferal vasküler hastalık
0.9-1.4 normal
>1.4 arterial stiffness*
IABP el doppleri kullanıldı.
Brakial ve ayak bileği sistolik basınç ölçümleri yapıldı.
Ankle SKB/Brakial SKB
McDermott MM, Ann ıntern Med 2002;136:873-883.
Materyal-Metod-4
• İstatistik analiz için SPSS 20.0 programı kullanıldı.
• Üçlü grup analizlerinde parametrelerin normal
dağılması halinde ANOVA, normal dağılmayan
parametreler için Kruskal-Wallis testi kullanıldı.
• İkili grup analizlerinde t testi ve nonparametrik
eşleniği olarak Mann-Whitney U testi kullanıldı.
• Korelasyon analizleri için de Pearson ve Spearman
testleri kullanıldı.
• Kategorik parametreler için ki-kare analizi uygulandı.
Sonuçlar-1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ortalama diyabet süresi 122 ay
Ortalama A1c %7.9
Sadece diyet n=6
OAD n=75
OAD+bazal insülin n=15
Multiple ins enjeksiyonu n=46
n=37 mikrovasküler
n=11 makrovasküler
n=23 mikro ve makrovasküler
n=71 komplikasyon yok
Sonuçlar-2
Kontrol
n=58
Prediyabet
n=32
Diyabet
n=142
p değeri
53.0± 9.5
53.8± 9.5
54.7± 8.6
0.445
54/4
31/1
101/41
0.000*
78.0± 13.0
85.3±16.0
80.8±14.0
0.150
30.8±5.1
33.3±6.3
30.5±4.7
0.060
HT
15/58
3/32
43/142
0.000*
Sigara
12/58
3/32
42/142
0.603
Statin kullanımı
6/58
6/32
23/142
0.000*
ASA kullanımı
1/58
3/32
43/142
0.000*
Yaş
Cinsiyet (K/E)
Kilo(Kg)
VKİ(kg/m2)
Sonuçlar-3
Kontrol
Prediyabet
Diyabet
p değeri
APG(mg/dL)
94.2±6.3
109.4±8.6
157.0±60.9
0.000 *
A1c(%)
5.75±0.45
5.9±0.38
7.9±1.6
0.000*
T.kolesterol(mg/dL)
220.5±47.4
205.1±33.7
190.2±44.0
0.000*
TG(mg/dL)
139.0±55.7
161.4±64.6
164.6±98.3
0.322
HDL(mg/dL)
55.7±11.5
47.4±11.4
48.3±13.1
0.000*
LDL(mg/dL)
147.2±41.6
138.8±27.7
119.3±39.2
0.000*
SBP(mmHg)
137.8±19.8
144.3±22.8
139.4±21.6
0.475
DBP(mmHg)
83.1±10.2
90.3±14.8
82.9±11.1
0.029*
AnkleBP
175.0±37.2
192.5±40.6
181.6±33.0
0.106
ABİ
1.26±0.20
1.34±0.28
1.31±0.22
0.289
Sonuçlar-4
Kontrol
Prediyabet
Diyabet
p
161.8±80.7
149.4±85.0
130.8±61.6
0.003*
1863.2±881.9
1934.4±857.0
1663.8±731.0
0.05
15.7±8.1
15.3±7.8
12.3±6.3
0.000*
Fibrinojen
(mg/dL)
311.4±64.2
306.8±92.1
306.3±70.0
0.587
CRP(mg/dL)
0.60±0.47
0.60±0.47
0.50±0.32
0.647
Ürik aist
(mg/dL)
5.0±1.13
5.3±1.14
5.2±1.54
0.534
BMP-4
(ng/mL)
MGP
(ng/L)
Noggin
(ng/mL)
200
* p=0.003
150
BMP-4
100
50
0
Kontrol Prediyabet Diyabet
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
* p=0.000
Noggin
Kontrol
Prediyabet
Diyabet
Sonuçlar-5
komplikasyonlu
DM
n=71
BMP-4
MGP
Noggin
ABİ
BMP-4
k.suz
n=71
MGP
126.3±62.2
Noggin
1588.6±725.6
ABİ
11.6±6.4
1.31±0.21
135.2±61.1
mikro
n=37
1739.0±733.7
134.1±54.3
13.1±6.2
1747.8±772.6
1.31±0.24
13.0±5.9
1.31±0.25
komplikasyonsuz
DM
n=71
p
126.3±62.2 mikro+makro
0.204
makro
n=11
n=23
1588,6±725.6
0.190
127.8±88.4
140.6±58.8
11.6±6.4
0.037
1803.9±737.6
1.31±0.21 1693.8±696.0
0.865
14.5±7.7
12.5±6.2
1.37±0.25
1.27±0.25
p
0.210
0.472
0.132
0.627
Sonuçlar-6
BMP-4
MGP
Noggin
A1c <7
A1c ≥7
p
130.8±65.3
130.7±59.7
0.540
1567.3±693.9
1717.9±749.3
0.544
11.8±6.57
12.6±6.29
0.324
DM grubunda
ABİ
BMP-4
MGP
Noggin
<1.3
n=74
≥1.3
n=63
p
133.5±67.9
129.3±56.0
0.811
1755.1±748.3
1586.6±725.7
0.078
13.2±6.9
11.7±5.8
0.225
Sonuçlar-7
Diyet
n=6
OAD
n=75
OAD+bazal ins
n=15
Multiple ins
enj
n=46
p
140.1±91.9
130.5±60.1
140.8±88.4
126.7±58.8
0.640
1899.8±1007.9
1604.1±722.4
1751.4±644.5
1701.8±746.0
0.252
Noggin
13.8±10.2
11.9±6.1
13.2±6.6
12.5±6.2
0.612
ABİ
1.34±0.12
1.35±0.24
1.31±0.20
1.24±0.19
0.047*
BMP-4
MGP
Sonuçlar-8
• DM grubu içerisinde
• Kadın-erkek ayrımına göre
• Sigara içme durumuna
göre
• Statin kullanımına göre
• HT varlığına göre
BMP-4, MGP, Noggin
düzeyleri istatistiksel
anlamlılık göstermedi.
Kadın
n=101
Erkek
n=41
p
126.9±59.8
140.1±65.6
0.176
1614.9±680.9
1784.1±838.9
0.150
Noggin
11.9±6.0
13.5±1.7
0.120
ABİ
1.28±0.21
1.38±0.25
0.044*
BMP-4
MGP
Sonuçlar-9
• Tüm bireyler içinde BMP-4, Noggin ve MGP ile
anlamlı olarak ilişkili (p=0.000 r=0.601, p=0.000
r=0.567)
• BMP-4, Noggin, MGP ile ABİ korele değil.
• Diyabet grubu içerisinde de;BMP-4, Noggin ve MGP
ile ilişkili (p=0.000 r=0.500, p=0.000 r=0.563)
Sonuçlar-10
• DM grubu içerisinde BMP-4 sadece APG ve üriner
albumin ekskresyonu ile korele bulundu (p=0.02, r=0.196, p=0.000 r=0.339)
• MGP ve Noggin düzeyleri de ÜAE ile korele bulundu
(p=0.019 r=0.209, p=0.028 r=0.195)
Sonuçlar-11
40
30
34,6
33,7
35
*p=0,004
26,1
25
20
15
BMP-4
grp 1: <99.5
grp2:99.5-120
grp3:>120
10
5
0
grp1
grp2
grp3
UAE düzeyi
n=44
n=49
n=49
Özet
• Diyabetiklerde BMP-4 ve Noggin düzeyleri anlamlı bir
şekilde daha düşük.
• ABİ ve BMP-4, Noggin, MGP ilişkili değil.
• BMP-4 ve ÜAE arasında pozitif korelasyon var.
Literatür
• Tip 2 diyabetiklerde yapılan bir çalışmada BMP-4
düzeyleri ve arteriel sertlik, ateroskleroz belirteçleri
arasında negatif korelasyon tespit edilmiştir.
• Hayvan modellerinde BMP-4 proinflamatuar,
proaterojenik ve prohipertansif sitokin
Son WJ et al. Biomarkers Medicine, 2011;5(6):827-835
SONUÇ OLARAK
• BMP-4 antagonistleri tarafından çeşitli moleküler
düzeylerde kontrol ediliyor olabilir (transkripsiyonel
ve postrtranslasyonel düzeyde)
• Doku düzeyinde BMP-4 ölçümü ile ilgli çalışmalar
gereklidir.
• BMP-4’ün ÜAE ile ilişkisi, bu molekülün vasküler
hasar için öngördürücü bir molekül olabileceğini
düşündürmektedir.
Teşekkürler