Dr. SİYAMİ ERSEK - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü
advertisement
T.C. Dr. SİYAMİ ERSEK GÖĞÜS KALP ve DAMAR CERRAHİSİ MERKEZİ KORONER YAVAŞ AKIM İLE EPİKARDİYAL YAĞ DOKUSU ARASINDAKİ İLİŞKİNİN ARAŞTIRILMASI KARDİYOLOJİ UZMANLIK TEZİ Tez Yöneticisi: Doç.Dr. Kemal YEŞİLÇİMEN Dr. Nuri CÖMERT İSTANBUL 2009 TEŞEKKÜR Türkiye’de Göğüs Kalp Damar Cerrahisinin kurulması ve geliştirilmesinde büyük emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek’i saygıyla anıyorum. Sayın başhekimimiz Prof. Dr.İbrahim Yekeler’e; Uzmanlık eğitimim ve tez çalışmalarım boyunca bilgi ve desteğini esirgemeyen, birlikte çalısmaktan onur duyduğum hocam Doç.Dr. Kemal Yeşilçimen’e ayrıca değerli Kardiyoloji Klinik Şeflerimiz, Doç. Dr. Ahmet Narin, Dr. Tuna Tezel, Doç. Dr. Neşe Çam, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Mehmet Eren, Doç. Dr. Gülşah Tayyareci, Doç. Dr. Osman Bolca , Doç.Dr. Abdurrahman Eksik’e, Kardiyoloji Şef yardımcılarımız Dr. Hasan Refi Sunay, Dr. Mehmet Öner Engin, Dr. Recep Öztürk, Doç. Dr. İzzet Celal Erdinler, Doç. Dr. Ayşe Emre, Doç. Dr. Nurten Sayar , Doç. Dr. Şennur Ünal’a; Kardiyovasküler Cerrahi, Anestezi ve Reanimasyon, Radyoloji ve Pediatrik Kardiyoloji şef ve şef yardımcılarına; Aynı ekibin parçası olmaktan mutluluk duyduğum, eğitimim ve tez çalışmalarımda yardımlarını esirgemeyen Doç. Dr. Sait Terzi, Doç.Dr. Tamer Akbulut, Doç.Dr. Ayşe Emre, Dr. Turgut Siber’e; Diğer tüm başasistan, uzman ve asistan arkadaşlarıma; Hastanemiz hemşireleri, sağlık personeli, diğer tüm çalışanlarına; Her zaman desteklerini hissettiğim Aileme; Hayat arkadaşlarım, Sevgili eşim Onur’a ve Oğullarım Nuri ile Egemen’ime Teşekkürlerimi sunarım. Dr.Nuri Cömert I İÇİNDEKİLER GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 2 EPİKARDİYAL YAĞ DOKUSU 8 KORONER YAVAŞ AKIM 11 MATERYAL ve METOD 22 BULGULAR 25 TARTIŞMA 30 SONUÇ 34 ÖZET 35 KAYNAKLAR 36 II KISALTMALAR EYD Epikardiyal yağ dokusu KAH Koroner arter hastalığı KYA Koroner yavaş akım NKA Normal koroner arterler AKGF Adiposit kökenli gevşeme faktörü ACE Angiotensin converting enzim LDL Düşük yoğunluklu lipoprotein HDL Yüksek yoğunluklu lipoprotein TG Trigliserid BMI Beden Kitle İndeksi MRI Magnetik rezonans görüntüleme BT Bilgisayarlı tomografi NO Nitrik oksit ET Endotelin AcH Asetilkolin FMD Akım bağımlı dilatasyon FFR Fraksiyonel akım rezervi TFC TIMI frame sayısı III GİRİŞ Koroner arter hastalığı gelişimi için birçok risk faktörü ortaya konmuş ve tedavi şekilleri geliştirilmiştir. Günümüzde hastalığın başlangıç evresine olan ilgi dikkat çekicidir. Temelde prematür ateroskleroz öncüsü sayılan endotel disfonksiyonunun tespiti koroner arter hastalığından korunmada yol gösterici olabilir. Lokalize yağlanmanın olumsuz metabolik ve kardiyovasküler risk profilinin oluşumunda önemli bir etkiye sahip olduğu görüşü, yapılan klinik çalışmalarla ortaya konmaktadır. Bu yüzden, visceral organlardaki yağlanma artışı, günümüzde metabolik sendrom parametreleri arasında yer edinmeye başlamıştır. 1,2 Yağ dokusunun lokal ve sistemik etkilere sahip çok çeşitli moleküller üreten oldukça karmaşık bir endokrin organ olduğu bilinmektedir. Benzer özelliklere sahip olmasına rağmen ciltaltı ve visceral yağ dokuları arasında fonksiyon farklılıkları ortaya konmuştur. Genel ilgi visceral yağ dokusunda olmakla birlikte mediastinal ve ekstraabdominal yağ dokuları konusunda ki çalışmalar da dikkat çekmektedir. 3,4,5 Günümüzde yapılan birçok çalışmada visceral yağlanma (epikardiyal yağ dokusu dahil olmak üzere) ile metabolik sendrom ve iskemik kalp hastalığı arasında bir paralellik olduğu gözlenmiştir. Çalışmamızda endotel disfonksiyonu patogenezine sahip olduğu ispatlanmış koroner arter hastalığı sınıfının sıra dışı üyesi Koroner yavaş akım (KYA) fenomeninin basit ve noninvaziv bir yöntem olan transtorasik ekokardiyografik epikardiyal yağ dokusu (EYD) ölçümü ile öngörülebilirliğini araştırdık. 1 GENEL BİLGİLER EPİKARDİYAL YAĞ DOKUSU Epikardiyal Yağ Dokusunun Anatomik, Biyomoleküler ve Klinik Olarak İncelenmesi Epikardiyal yağ dokusu epikardiyum üzerinde yer almaktadır. Altındaki koroner arterler ve miyokardiyum ile arasında fibröz bir tabaka bulunmamaktadır. Epikardiyal yağ dokusu, mezenterik yağ dokusu ve omental yağ dokusu mezodermden köken almaktadır.6 Epikardiyal yağ dokusunun en fazla bulunduğu yerler sırasıyla; sağ ventrikül serbest duvarı, sol ventrikül serbest duvarı, atriumların çevresi ve epikardiyal yüzeyden myokardiyuma doğru koroner arter dallarının adventisyasıdır7.(Şekil 1) EYD artıkça koroner arterlerin üzerini örter veya sarar.8 EYD visceral yağ dokusu ile birlikte artar ve bir visceral yağ dokusu eşdeğeri olarak kabul edilebilir. Parakardiyak yağ dokusu ise pariyetal perikardiyumu ve torasik duvarı oluşturan primitif torasik mezenkimden köken alır. EYD koroner arterlerin dalları ile beslenmektedir.9 2 A B C D Şekil 1: Epikardiyal yağ dokusunun makroskopik görünümü A: Normal kalbin anterior görünümü B: Normal kalbin posterior görünümü C: Hipertrofik kalbin anterior görünümü D: Hipertrofik kalbin posterior görünümü EYD ile komşuluğundaki miyokardiyum arasındaki yakın anatomik ilişki bu iki doku arasındaki muhtemel lokal etkileşimi göstermektedir. Fizyolojik şartlar altında, epikardiyal yağ dokusunun miyokardiyum ile lokal vasküler yatak arasında, yağ asitlerinin toksik seviyelere ulaşmasına karşı tampon sistemi görevi gördüğü düşünülmektedir10. Böylece artan epikardiyal yağlar kalbin kasılma döngüsünün oluşumu ve devamlılığını engelleyen, ventriküler aritmi ve repolarizasyon değişimlerine neden olan artmış yağ asitlerini temizleyebilir11,12. Çelişkili olarak, epikardiyal yağın yüksek lipolitik aktivitesi, bu dokunun özellikle iskemik şartlar altında, artmış miyokardiyal enerji ihtiyacını karşılamak için hazır bir yağ asidi kaynağı vazifesi görebileceğini akla getirmektedir. 3 Konu ile ilgili olarak yapılan hayvan çalışmalarında EYD’de lipoliz ve lipogenezin diğer yağ dokularına göre iki kat daha fazla olduğunun saptandığı ve enerji alımının fazla olduğu durumlarda kardiyomiyositleri aşırı koroner arter serbest yağ asidinden korumak için intravasküler serbest yağ asitlerini yakalayıp depoladığı ayrıca ihtiyaç durumundada acil ATP kaynağı olarak serbest bıraktığı ortaya konmuştur.13,14 EYD, adiposit-kökenli gevşeme faktor(AKGF) gibi koroner arter tonusu düzenleyen vazoaktif maddeler salgılarlar. AKGF nitrik oksitten bağımsız arteryal vazodilatasyona neden olmaktadır.15 Özetle, kalbin yağ ve kas içeriği arasında fonksiyonel ve anatomik bir ilişki olduğu görülmektedir. Bu yağ ve kas içeriği aynı koroner kanlanmayı paylaşır ve fasyaya benzer hiçbir yapı yağ ve miyokard tabakalarını birbirinden ayırmaz. Beklenenin tersine, epikardiyal yağ miktarının tüm vücut yağ miktarıyla orantılı olduğuna dair çok az kanıt bulunmaktadır. Marchington ve arkadaşları hayvanlarda epikardiyal yağ kütlesi ile vücutlarının diğer yağ depolarındaki yağ dokusu çokluğu arasında bir ilişkiye ulaşamamıştır.16 Bu bulgu insanlardaki otopsi, ekokardiyografi, manyetik rezonans görüntüleme bulgularıyla paralellik göstermektedir ve epikardiyal yağ miktarının toplam yağ miktarından ziyade visceral yağlanmayla ilişkisi olduğunu akla getirmektedir.17,18,19,20,21,22 Otopsi çalışmaları epikardiyal yağ dokusu ile yaş arasında bir ilişki olduğunu açığa çıkarsa da, ekokardiyografik araştırmalar bunu gösterememiştir. 19,20,23 Epikardiyal yağların önemi bilinmesine rağmen, insanlarda yapılan tanımlayıcı çalışmalar ve epikardiyal yağların normal ve patolojik kalp anatomisiyle arasındaki ilişkiye dair bilgi sınırlıdır. 1950’ler ve 1960’larda Reiner ve arkadaşları ve diğer araştırmacılar; normal, hipertansif ve iskemik kalplerde epikardiyal yağ dokusunu araştırmışlardır. 24,25,26,27 4 Bulgular epikardiyal yağların kalbin önemli bir parçasını oluşturduğunu göstermiştir. Daha sonra 117 insan kalbinde yapılan bir otopsi çalışmasında, Corradi ve arkadaşları normal, iskemik, hipertrofik veya hem iskemik hem hipertrofik kalplerdeki ventriküler miyokardiyal ve epikardiyal yağ dokusu arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır.17 Sol, sağ ve her iki ventrikül toplam yağ ağırlıkları hipertrofik kalplerde anlamlı derecede fazla bulunmuş fakat iskemi ile herhangi bir ilişki gösterilememiştir. Epikardiyal yağ dokusunun vasküler, immünolojik ve inflamatuar yanıtları olduğu kadar enerji metabolizmasını ciddi anlamda etkileyebilecek birtakım biyoaktif moleküllerin önemli bir kaynağı olduğu anlaşılmıştır. Bu faktörlerin birçoğu sitokin benzeri özelliklere sahiptir ve bu nedenle son zamanlarda adipokin terimi bunları tanımlamak için sıklıkla kullanılmaktadır. Mazurek ve arkadaşları elektif koroner arter by-pass greftlemesi yapılan hastalarda epikardiyal ve ameliyat başlangıcında alınan subkutan yağ dokusunu karşılaştırmışlardır.28 Epikardiyal yağ dokusunun pek çok değişik inflamatuar mediatör oluşturduğunu bulmuşlardır.28 Bu nedenle, epikardiyal yağ dokusu subkutan yağ dokusuna oranla, kemokinleri ( monosit kemotaktik protein 1) ve bazı inflamatuar sitokinleri ( interlökin-1ß, interlökin-6, interlökin-6 çözünebilir reseptörü ve TNF-α ) çok daha fazla miktarda üretir. Bu bulgular epikardiyal yağ depolarında inflamatuar hücre infiltrasyonunun varlığı ile paralellik göstermektedir. Bu gözlemlere dayanarak, Mazurek ve arkadaşları epikardiyal adiposit kaynaklı TNF-α’nın, insülin reseptörü vasıtasıyla sinyal iletisini bozarak ve lipolizi arttırarak otokrin şekilde etki gösterdiğini ileri sürmüşlerdir.28 Takiben oluşan esterlenmemiş yağ asiti salınımının periferik dokularda ( örneğin yağ ve kas dokusu, karaciğer ve kalp ) insülin rezistansına katkıda bulunabileceğini ortaya koymuşlardır. İlginç olarak, bu populasyonda epikardiyal yağ dokusu inflamasyonu ile diyabet, obezite, plazma LDL 5 seviyeleri ve statin, ACE-inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokörleri kullanımı arasında herhangi bir ilişki görülmemiştir. İacobellis ve arkadaşları oldukça fazla anti-inflamatuar ve antiaterojenik özellikleri olan adiposit kaynaklı bir protein olan adiponektin düzeyinin, koroner arter hastalarının epikardiyal yağ dokularında normal koroner arterlere sahip kişilerdekinden yaklaşık % 40 daha az olduğunu göstermişlerdir.29 Bu bulgu BMI ve yaştan bağımsızdır. Ayrıca insan epikardiyal yağ dokusunda, insülin rezistansı ile kuvvetli bir ilişkisi olduğu bilinen bir diğer adiposit kaynaklı faktör olan resistin’in artmış üretimi olduğu da gözlenmiştir.30 Yağ Dokusu ve Adipokin Patofizyolojisi Epikardiyal yağ dokusundan inflamatuar sitokin üretilmesini açıklayacak çeşitli mekanizmalar öne sürülebilir. Bölgesel iskemi ve azalmış miyokardiyal fonksiyona cevap olarak oksijen radikallerinin artmış üretimi, komşu yağ depolarındaki viseral yağ dokuları içinde oksidant-duyarlı inflamatuar sinyalleri aktive edebilir.31,32. Epikardiyal yağ dokusunda artmış inflamatuar hücre varlığı; ilerlemiş aterosklerotik lezyonlara, komşu adventisya ve perivasküler bölgelerde bulunan inflamatuar infiltratlara benzer bir cevabı yansıtıyor olabilir.33,34. Mazurek ve arkadaşları insan epikardiyal koroner arterlerini çevreleyen dokularda TNF-α gibi inflamatuar mediatörlerin bulunmasının vasküler inflamasyon artışına, apopitoz vasıtası ile plak instabilitesine ve neovaskülerizasyona yol açabileceğini öne sürmüşlerdir. Endotoksin, monosit kemotaktik protein-1, interlökin-1ß veya okside LDL’nin periadventisyal olarak uygulanması arter duvarına, koroner vazospazma veya intimal lezyonlara inflamatuar hücre akımını başlatır. Bu hareket perikoroner dokulardaki biyoaktif moleküllerin arteriyel hemostazı değiştirdiğini akla getirir.35,36. Perivasküler yağ dokusunun vasküler fonksiyonları ve muhtemelen miyokardiyal 6 fonksiyonları ciddi oranda yönlendirebilecek faktörler serbestleştirdiği gösterilmiştir.37 Epikardiyal yağ dokusundan elde edilen inflamatuar reaksiyonun diğer potansiyel sonuçları faydalı olabilir, örneğin obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda anjiojenik cevabın uyarılmasını ve kollateral dolaşımın gelişmesini sağlayabilir.28 Yine de, epikardiyal yağ dokusunda inflamatuar faktör artışı sadece koroner arter by-pass grefti uygulanmış hastalarda gözlemlendiği için, bu bulguların sağlıklı bireylerde de doğrulanması gerekmektedir. Epikardiyal yağ dokusunun adiponektin ve adrenomedullin gibi antiinflamatuar adipokinlerin salgılayarak kalbi lokal veya sistemik metabolik ve mekanik etkenlere karşı koruyucu etkiye sahip olduğu kadar proaterojenik ve proinflamatuar adipokinler salgılayarak koroner arter hastalığı ve metabolik sendrom sürecinde aktif olarak rol oynadığı saptanmıştır. Epikardiyal Yağ Dokusu Ölçüm Metodları EYD ölçümü transtorasik ekokardiyografi, bilgisayarlı tomografi ve magnetik rezonans görüntüleme metodları ile yapılabilmektedir. Çalışmalarda EYD ölçümü ekokardiyografi kullanılarak RV serbest duvar komşuluğundan, parasternal uzun ve kısa akstan yapılmıştır.38,39 EYD parasternal uzun ve kısa aks iki boyutlu ekokardiyografik görüntülerde diyastol sonunda RV serbest duvarı üzerinde düşük eko dansiteli alan olarak tarif edilmiştir.38,40 EYD ölçümü RV serbest duvarına dik olarak diyastol sonunda yapılmıştır.(Şekil 2) Epikardiyal yağ dokusu ekosuz veya çok büyükse hiperekoik alan olarak görünür. Epikardiyal yağın sağ ventrikülde ölçümünün tercih edilmesinin iki sebebi vardır: birincisi, bu noktada epikardiyal yağ dokusunun net kalınlığının en fazla olduğunun farkına varılması; ikincisi, tüm açılardan uygun ışık göstergesi ( cursor beam ) oryantasyonu ile parasternal uzun aks ve kısa aks görüntülerinin en doğru epikardiyal yağ dokusu ölçümlerine imkan vermesidir.23 Eğer varsa; sağ ventrikül trabekulasının ve moderatör bantının hipertrofik olması epikardiyal yağ doku ölçümlerini etkilememektedir. Ekokardiyografinin tüm kardiyak 7 segmentleri değerlendirmede yeterli olmaması, iki boyutlu görüntü sağlaması ve akustik pencereye bağımlılığı nedeniyle yetersiz bir görüntüleme metodu olduğu öne sürülse de EYD ölçümü için altın standart kabul edilen MR ile ekokardiyografi ölçümleri iyi korelasyon göstermektedir.38,41,42(Şekil 3) Yine BT ile EYD ölçümü ayrıntılı olarak yapılabilmektedir.43 Sonuç olarak transtorasik ekokardiyografi yukarıda bahsedilen kısıtlamalara rağmen EYD ölçümü için yeterli, basit ve ucuz bir görüntüleme metodudur. Şekil 2: Transtorasik ekokardiyografi ile parasternal uzun aksta sağ ventrikül ön duvarından epikardiyal yağ dokusunun ölçümü 8 Şekil 3: MR ile epikardiyal yağ dokusunun görüntülenmesi Visceral Yağlanmayı Ölçmede Ekokardiyografik Değerlendirmenin Güvenilirliği Günümüzde, bel çevresi uzunluğu yaygın şekilde kullanılmaya başlamış ve artışının kötü metabolik profil ile birlikte yüksek kardiyovasküler riskin işareti olduğu kabul edilmiştir.44 Az miktarda çalışma obezite ile intraabdominal yağ arasındaki ilişkiyi ölçmüş olmasına rağmen, bel çevresi bu ilşkiyi direkt olarak göstermemiştir.45,46 Bu çalışmalardan bazıları, özellikle şişman erkeklerde bel çevresi uzunluğu ve intraabdominal yağ arasında zayıf ya da anlamsız ilişkiler bulmuşlardır. Üstelik, araştırmacılar arasında ve aynı araştırmacının değişik ölçümleri arasındaki değişkenlik, abdominal yağlanmadaki hafif varyasyonları saptamada bu özelliğin kullanılabilirliğini sınırlayabilir. Ayrıca, bel çevresi uzunluğunun subkutan yağ miktarını visceral yağ miktarından daha iyi ölçtüğü görülmektedir ve yaşlılarda genç bireylerden daha az güvenilir bir ölçüt olabilir.47,48 Visceral obesiteyi daha güvenilir ve kolay biçimde değerlendirecek ölçütler geliştirme isteği konuya olan ilgiyi artırmıştır.49,50 9 İacobellis ve arkadaşları artmış epikardiyal yağ miktarı ile metabolik sendromun bazı özellikleri, LDL kolesterol, açlık insülini, adiponektin ve arteriyel kan basıncıyla anlamlı ilişkiler göstermişlerdir. Bozulmuş insülin duyarlılığı ve düşük adiponektin seviyelerine sahip kişiler BMI’den bağımsız olarak en yüksek epikardiyal yağ kalınlığına sahiptirler.20 Bel çevresi ölçümlerinin visceral yağlanma ölçütü olarak düşük hassasiyete ve güvenilirliğe sahip olduğu anlaşıldığı için visceral yağ dokusunun ekokardiyografik ölçümü gerçek visceral yağ miktarını belirlemede daha hassas ve güvenilir bir ölçüt sağlayabilir. Bu metod artmış abdominal subkutan yağ kalınlığının akıl karıştırıcı etkisinden kaçınılmasını sağlayabilir.19 Koroner kalp hastalarında ekokardiyografinin rutin olarak yapıldığı gerçeği, bu objektif ölçümün kolayca ve maliyet artışı olmaksızın yapılabileceği anlamına gelmektedir. Epikardiyal visceral yağ dokusunun ekokardiyografik değerlendirilmesi MRI ve BT’den daha ucuz olacaktır ve metabolik sendromlu hastaların klinik kontrolleri açısından gerekli kardiyak parametrelerle ilgili bilgi sağlayacaktır. Yine de, epikardiyal yağ miktarındaki değişikliklerin ekokardiyografik ölçümlerinin intraabdominal yağ değişikliklerini tam olarak yansıttığını gösteren ve visceral yağlanmayı görüntülemede bu ölçütü kullanmanın tüm potansiyel etkilerini irdelemek için daha ileri çalışmalar gerekmektedir. Epikardiyal yağ dokusu ile artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmak için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Koroner Arter Hastalığı ve Epikardiyal Yağ Dokusu Epikardiyal yağ dokusu, bilinen KAH risk faktörleri olan bel çevresi, diyastolik kan basıncı, plazma insulin düzeyi, açlık plazma glukozu, HDL, LDL, adiponektin ve insulin rezistansı gibi metabolik risk faktörleri ile korelasyon göstermektedir.38 10 Artmış visceral yağ dokusu artışı kardiyovasküler risk faktörü olarak son yıllarda ön plana çıkmaktadır. Visceral yağ dokularının içinde de kardiyak yağ dokusu yani EYD kardiyovasküler risk faktörü olarak önemli ve yeni bir rol üstlenmektedir. Metabolik sendrom; abdominal obezite, hipertansiyon, bozulmuş açlık glukozu, dislipidemi ve inflamasyon gibi birçok kardiyovasküler risk faktörü ile ilişkilendirilmiştir. Bu risk faktörleri arasında visceral yağ dokusu artışı anahtar bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla asıl olarak bir visceral yağ dokusu olan EYD metabolik sendrom risk faktörleri ile yakından ilişkilidir. Metabolik sendrom risk faktörlerine sahip hastalarda EYD artmıştır.38,51 Aterosklerotik intimal lezyonlar koroner arterlerin EYD ile örtülü olduğu kısımlarda miyokardiyumun çevrelediği kısımlara göre daha fazla gözlenmiştir.52 EYD koroner arter hastalığı olan hastalarda olmayanlara göre ve stabil olmayan anjina pektorisli hastalarda da atipik göğüs ağrısı ve stabil anjina pektoris tarifleyen hastalara göre daha kalın olarak ölçülmüştür.53 KAH’da tutulan koroner arter sayısı ile doğrudan ilişkili olduğu saptanmıştır.54 EYD, KAH gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmış ve KAH riskinin, yaygınlığının ve aktivitesinin değerlendirilmesinde değerli bilgiler verebileceği öne sürülmüştür.53 KORONER YAVAŞ AKIM FENOMENİ Koroner yavaş akım (KYA) epikardiyal koroner arterlerin normal morfolojide olmasına rağmen koroner anjiografide kontrast maddenin koroner damarların distal bölgesine dolma ve boşalma hızlarının azalmasıyla karakterize bir fenomendir. Koroner yavaş akım fenomenini daha iyi anlamak için koroner akım fizyolojisi ve endotel fonksiyonlarını anlamak gerekir. 11 Kan Damarlarının Endotelyal Kontrolü Endotel, arteryel ve arterioler tonusun modülasyonunda aktif bir rol oynar. Nitrik oksit,(NO) siklik GMP (cGMP) aracılığı ile hücre içi serbest kalsiyumu (Ca++) azaltarak vazodilatasyona neden olur. NO, asetil kolin, (Ach) AMP, ADP, ATP (adenozin mono-di-tri fosfat), Substans P, histamin, bradikinin ve seratonin gibi birçok vazoaktif maddeye olan lokal vasküler cevabın önemli bir modülatörüdür. Çoğu damar yatağında artmış akımla oluşan sıyrılma (shear) stresine cevap olarak endotelden NO salınır ve vazodilatasyona sebep olur. Endotel, prostasiklin (PGI2) oluşturarak da vazodilatasyona ve aynı zamanda trombosit adhezyonunun inhibisyonuna neden olur. Nitratlar, sodyum nitroprussid, hidrojen iyonları, adenozin, CO2 ve K+ damar düz kaslarına direkt etki ederler; etkileri endotel aracılı değildir. Endotel aynı zamanda vazokonstriksiyona neden olan endotelin ve endotel kaynaklı kasıcı faktör (endothelium derived constricting factor) (EDKF) salgılar. Anjiotensin II (Ag II), epinefrin, antidiüretik hormon (ADH), trombin gibi koagulasyon ürünleri, sitokinler, serbest oksijen (O2-) radikalleri ve dönüştürücü büyüme faktörü-beta (transformig growth factor-beta) (TGF-β) gibi aktive trombosit ürünleri ile endotelin salınımı artar.55 Koroner Dolaşımın Fizyolojisi Normal koroner dolaşım, kalbe oksijen (O2) sağlamakla görevlidir ve akımını ihtiyaç halinde 5-6 kat artırabilir.56 Koroner dolaşımın miyokarda ek oksijenli kan sağlama kapasitesine koroner vasküler rezerv denir. Koroner kan akımı (KKA) (Coronary Blood Flow) (CBF) 70-90 ml/100 gr/dk, O2 tüketimi 8-10 ml/100 g/dk’dır. Koroner sinüs O2 içeriği 5 12 ml/100 ml kan, %O2 satürasyonu %30, pO2 18-20 mmHg’dır. O2 isteğindeki artış KKA artışıyla karşılanır.57 Koroner Kan Akımını Etkileyen Fiziksel Faktörler KKA’nın major belirleyicileri; arteryel basınç gradyenti (aortik-sol ventrikül diyastolik basınç farkı) ve diyastol süresidir. Bununla birlikte aşırı yüksek diyalostik basınç, otoregülasyondan dolayı gereksiz perfüzyona neden olmaz. Diğer bir deyişle, perfüzyon basıncı çok düşük olduğu zaman koroner dolaşım maksimal dilatedir ve KKA lineer olarak perfüzyon basıncı ile ilişkilidir.58 KKA, myojenik değişikliklerle sağlanan otoregülasyon ile oldukça geniş bir perfüzyon basıncı aralığında devam eder. KKA, ateroskleroz, konjenital anomaliler, tromboz ve vazokonstriksiyon gibi efektif perfüzyon basıncını azaltan bazı faktörlerle azalabilir.59 Ventrikül sistolü sırasında, sol ventrikül (LV) intramiyokardiyal basıncı, LV kavite basıncını veya sistolik aort basıncını aşar ve miyokard içine penetre olan damarlara doğru belirgin akım oluşur.60 Sistol sırasında koroner damarların kıvrılma hareketi yapması (twisting) ile oluşan sıyrılma (shear) stresinin artışı ile de KKA engellenir.61 Bunların sonucunda LV, kan akımının çoğunluğunu diyastolde alır; oysa sağ ventrikül (RV) sistol ve diyastolde hemen hemen eşit derecede kanlanır.(Şekil 4) 13 Şekil 4: Sağ ve sol koroner arterlerdeki fazik koroner kan akımının karşılaştırılması Koroner Yavaş Akım Fenomeni Tanımı ve Yapılan Çalışmalar Miyokard iskemisini düşündüren anjinal yakınmaları olan ve anjiografide koroner arteri normal saptanan hastalarda göğüs ağrısının nedenini açıklamak klinikte sık karşılaşılan bir sorundur. Göğüs ağrısı olan ve myokard iskemisinin efor testi ya da myokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) ile ortaya konduğu, ancak normal koroner anatomiye sahip hasta grubu ilk kez Kemp tarafından Sendrom X olarak tanımlanmıştır.62 Bu hastalarda anjina nedeni olarak koroner yatağın vazodilatör reservinin azalması sonucu gelişen miyokard iskemisi gösterilmiştir.63,64 14 İlk kez 1972’de Tambe ve arkadaşları tarafından bu durumdan farklı olarak normal koroner anatomiye rağmen kontrast maddenin koroner arterler içinde yavaş ilerlediği fark edilmiş ve bu durum koroner yavaş akım (KYA) olarak adlandırılmış ve bu durumun koroner mikrosirkülasyondaki anormalliklere bağlı olabileceği öne sürülmüştür.65 Küçük damarları tutan, skleroderması olan hastalarda koroner yavaş akım görülmesi bu durumun bir kanıtı sayılabilir.66 Koroner dolaşımın birinci bölümünü kan akımına karşı direnç göstermeksizin kanı iletmekle görevli epikardiyal damarlar oluşturur. İkinci bölümü ise epikardiyal damarların normal olduğu durumlarda miyokardiyal kan akımını düzenleyen 400 mikrometreden küçük damarlar oluşturur.67 KYA’lı hastaların ventrikül biyopsi örneklerinin histopatolojik incelemesinde küçük damar tutulumunun gösterilmiştir. Bundan dolayı KYA’dan küçük damar ve endotel fonksiyon bozukluğu sorumlu tutulmaktadır.68,69 Mangieri ve arkadaşları, kardiyak ve sistemik hastalığı olmayan KYA’lı 10 hastanın sol ventriküler endomiyokardiyal biyopsi örneklerinin histopatolojik değerlendirilmesinde küçük damarların lümen çaplarında azalma, kapiller hasar ve hücre ödemine bağlı endotelde kalınlaşma belirlemişlerdir. Elektron mikroskobunda anormal nükleus morfolojisi ve piknoz gibi küçük damar hastalığının bulguları gösterilmiştir.68 Yaymacı ve arkadaşları KYA’lı hastalarda stresin indüklediği miyokardiyal iskemi varlığını iskeminin metabolik belirteçlerinden olan koroner arteriyo-venöz oksijen farkı ve laktat üretimini ölçerek araştırmışlardır. KYA’lı hastaların çoğunda angina pektorisin miyokardiyal iskemiden kaynaklanmadığı sonucuna varmışlardır.70 15 Koroner dolaşımın düzenlenmesinde, çok küçük arter ve arteriyoller düzeyinde olan endotel aracılı metabolik otoregülasyon çok önemlidir ve bu regülasyonun en önemli aracıları NO ve endotelindir.71,72,73,74 Sezgin ve arkadaşları KYA’nın patogenezinde endotel disfonksiyonunun varlığını brakiyal arterin akım bağımlı dilatasyonu’nu (FMD) ölçerek değerlendirmişlerdir. Bu hastalarda TIMI kare sayısı ve FMD arasında sıkı ve ters bir ilişki saptanmış bundan da endotelden salınan NO azalması sorumlu tutulmuştur.75 Tebbe ve arkadaşları, transseptal sol atrium kateterizasyonu esnasında anjina ve ST elevasyonu gelişen bir hastaya yaptıkları anjiografide KYA tespit etmişler ve bu durumu refleks arterioler resistans artışına bağlamışlardır.76 Anjiografik olarak normal görünen damarlarda yaygın ateroskleroz olabileceği iyi bilinmektedir.77 KYA’lı hastalarda intravasküler ultrason (IVUS) kullanılarak koroner anatomiyi inceleyen ve fraksiyonel akım rezervi (FFR) kullanılarak epikardiyal rezistansı değerlendiren bir çalışmada epikardiyal damar etkileniminin önemi araştırılmıştır. Maksimum hiperemide FFR mikrovasküler yataktan bağımsızdır. KYA’lı hastalarda şaşırtıcı olarak distal koroner basınçtaki azalma önemli derecede düşük FFR değerlerine neden olmaktadır. Düzeltilmiş TIMI kare sayısı ile FFR arasında güçlü bir negatif korelasyon bulunmaktadır. IVUS ile difuz aterosklerotik ve endotel disfonksiyonu buna neden olarak gösterilmiştir.78 KYA fenomeni olan hastalarda yapılan bu araştırmalarda epikardiyal koroner arterlerde, boylu boyunca, lümeni daraltmayan yaygın kalsifikasyon, diffüz intimal kalınlaşma ve damar duvarında aterom plakları olduğu saptanmıştır. Sonuçta; bu çalışmalar ile, KYA’nın küçük veya büyük damarları tutan, mikrovasküler dirençte artışa yol açan, aterosklerotik endotel disfonksiyonuna neden olan bir süreç olduğu konusunda uzlaşıya varılmıştır.78 16 Pekdemir ve arkadaşları, istirahatta ve gerek atrial “pacing” gerekse egzersiz ile oluşturulan stres sonrasında, periferik kan ve koroner sinüste endotelin-1 (ET-1) konsantrasyonlarını yüksek, NO konsantrasyonlarını düşük bulmuşlar ve KYA’lı hastalarda endotel fonksiyonlarının bozulduğunu desteklemişlerdir.79,80,81 Binak ve arkadaşları KYA ile bozulmuş glikoz toleransı arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Sonuçta anlamlı ilişki bulunmuş ve sebep olarak endotel disfonksiyonu anafikrinde uzlaşıya varılmıştır.82 Koroner Yavaş Akım Hastalarında Klinik Bulgular ve Demografi Akut koroner sendrom nedeniyle koroner anjiografi yapılan özellikle de kararsız angina pektorisi bulunan hastaların yaklaşık % 1’inde KYA görülmektedir. TIMI III A çalışmasında kararsız angina ile başvuran fakat normal veya önemsiz epikardiyal koroner arter hastalığı saptanan hastaların % 4’ünde KYA görülmüştür.83 Bazen de bu fenomen kateterizasyon işlemi esnasında refleks yollarla oluşabilir. Bu hastalar, genelde, verilen antiiskemik tedaviye iyi yanıt verirler. 84 KYA hastalarında QT dispersiyonu anlamlı olarak yüksek bulunmasına rağmen kardiyak mortalitenin düşük olduğu görülmüştür.85 KYA farklı patofizyolojik mekanizmalar nedeni ile anjioplasti veya trombolizis gibi koroner reperfüzyon tedavisi sonucu meydana gelen koroner yavaş akımdan ayırt edilmelidir. Benzer olarak koroner yavaş akım; koroner arter spazmı, koroner arter ektazisi, myokard 17 disfonksiyonu, kalp kapak hastalıkları ve koroner mikrosirkülasyonu tutan bazı konnektif doku hastalıklarında görülebilmekle birlikte ara sıra koroner anjiografi esnasında hava embolisi veya gözden kaçan ostiyum lezyonuna bağlı olarakta gelişebilir.86,87 KYA daha çok sigara içen erkeklerde görülür. Hastaların tekrarlayan istirahat anginaları vardır. Normal koroner akımı olan hastalara göre anormal egzersiz EKG’si ve anormal egzersiz EKG testi daha sık saptanır.86,88 KYA mevcut hastaların %30-75’inin myokard perfüzyon sintigrafisinde geçici beslenme bozukluğu vardır.89,90 Hastaların %80’den fazlasında tekrarlayan angina atakları olup 1/3’ü acil servise başvurma gereksinimi duyar.86,91,92 Koroner Yavaş Akım Hastalarında Tanı Başlangıçta anjiografik olarak koroner akımın değerlendirilmesi, koroner arterlerin tamamen dolması için geçen sürenin kaç kalp atımı kadar olduğuna bakılarak yapılırdı. 1985’te TIMI çalışma grubunun oluşturduğu TIMI akım derecelendirilmesi (TIMI flow grading (TFG)), trombolitik yapılan hastalarda sorumlu arterdeki akımı değerlendirmek için kullanılmaya başlanmıştır.93 (Tablo 1) Trombolitik ajanın etkinliği ve kötü sonuçlar açısından yüksek riskli olan hastaları seçmek için bu derecelendirme kullanılmıştır.94,95 Ancak, visüel değerlendirme yapılması nedeniyle kişilerarası değişkenlik fazlaca olabilmektedir. Bu nedenle, koroner akımı standardize etmek için TIMI-4 çalışmasında, TIMI kare sayısı (The TIMI frame count (TFC)) kavramı geliştirilmiştir.96 18 Sonrasında, Gibson ve arkadaşları, objektif ya da kantitatif olarak değerlendirilecek şekilde bunu düzenlemişlerdir.97 Bir koroner arterin, kontrastla dolmaya başlamasından distalde belirlenmiş bir noktaya ulaşması için gereken zaman sine-kare sayısı (cine-frame) olarak hesaplanmıştır.97 Şekil 5’te görüldüğü gibi, ilk kare, arter orijinini tamamıyla doldurup her iki kenarına dokunması ve ilerlemeye başlaması olarak; son kare ise, her bir koroner için belirleyici bir distal damara ulaşması olarak belirlenmiştir. Sol ön inen arter (LAD) için bıyık “moustache” olarak adlandırılan distal bifurkasyon, sirkumfleks arter (Cx) için sorumlu lezyonu kapsayan en uzun dalın distal bifurkasyonu, sağ koroner arter (RCA) için posterolateral arterin (PL) ilk yan dalının çıktığı an son nokta olarak belirlenmiştir.97 Yapılan ölçümlerde LAD’nin RCA ve Cx’e göre ortalama 1.7 kat daha uzun olduğu görülmüş ve hesaplanan LAD kare sayısı 1.7’ye bölünerek düzeltilmiş LAD TIMI kare sayısı (corrected LAD (cLAD)) elde edilmiştir. Hiç infarktüs geçirmemiş epicardial koroner arter darlığı saptanmayan 78 hastadan elde edilen verilere göre, LAD 36.2±2.6, Cx 22.2±4.1, RCA 20.4±3.0 kare uzunluğunda saptanmıştır. Bu verilere göre, yapılan araştırmalarda bu değerlerin belirlenmiş 2 standart sapma üzerinde olan TIMI kare sayısına sahip olan ve akımda yavaşlamaya neden olabilecek gözle görülebilen epikardiyal koroner arter darlığına sahip olmayanlar (ortalama+(standart sapma)x2) KYA hastaları olarak adlandırılmıştır.97 19 Şekil 5: TIMI kare sayısı metodu. İlk ve son kare tanımlaması ve distal belirleyici noktalar görülmektedir. 20 Tablo 1: TIMI 0 TIMI Akım Derecelendirilmesi Perfüzyon yok; oklüzyon noktasının ötesinde antegrad akım yok. TIMI 1 Perfüzyon olmadan penetrasyon kontrast madde obstrüksiyonun ötesine geçer, fakat sine çekimi esnasında obstüksiyona distal tüm koroner yatağa ulaşamaz. Parsiyel perfüzyon kontrast madde obstrüksiyona geçer, TIMI 2 koroner yatak distaline ulaşır. Bununla birlikte, obstrüksiyona distal damara kontrast maddenin girişi, ilerlemesi ve/veya distal yataktan temizlenme hızı diğer koronerlere kıyasla daha yavaştır. TIMI 3 Komplet perfüzyon obstrüksiyona distal antegrad akım ve temizlenme hızı, proksimal akım ve diğer koronerler kadar çabuk olur. Koroner Yavaş Akım Hastalarında Tedavi KYA’lı hastalarda tatmin edici bir tedavi seçeneği yoktur. Konvansiyonel antianginal tedavinin kronik tedavideki değeri sınırlıdır.98 Nitratların koroner mikrovasküler dolaşımda aktif metabolitlerine dönüşmesi için gerekli enzimlerin yetersiz olmasından dolayı etkisi sınırlıdır.99,100 Nitratların epikardiyal büyük damarlara olan etkisi belirginken dipiridamol tersine küçük damarlarda daha etkindir. Dipiridamol adenozinin hem damar endotelinden hem de eritrositler tarafından alınımı engeller ve inaktif metabolitine dönüşümünü önler.99,100 21 Mangieri ve arkadaşları dipiridamolün koroner anjiografi esnasında etkisini göstermişlerdir. Dipiridamolün intrakoroner verilmesi ile mikrovasküler tonus rahatlamış ve opak maddenin geçiş hızı koroner arter çapı değişmeksizin hızlanmıştır.68 Kurtoğlu ve arkadaşları uzun dönem oral dipiridamol tedavisini değerlendirmişlerdir. Bu hastaların yavaş akım gösteren damarları normal düzeye gelmiş ve çoğunda anginal semptomlar kaybolmuştur.101 Verapamil ve diltiazem gibi L tipi kalsiyum kanal blokerlerinin mikrovasküler dolaşımda voltaj aracılı L tipi kalsiyum kanalı bulunmamasına bağlı olarak etkisi sınırlıdır. Mibefradil hipertansiyon ve kronik kararlı angina pektoris tedavisinde kullanılan uzun etkisi T tipi kalsiyum kanal blokeridir. Beltrame ve arkadaşları mibefradilin KYA üzerine kısa ve uzun dönem etkilerini araştırmışlardır. Mibefradil ile koroner akım indekslerinde akut anjiografik düzelme gözlemlenmiştir. Hastaların ¾’ünde ilaç alımını takiben 30 dakika içerisinde koroner damar çapında değişme olmaksızın koroner yavaş akım düzelmiştir.98 İlacın uzun dönem etkileride olumlu bulunmuş, tekrarlayan angina sıklığını azaltmış ve yaşam kalitesini yükseltmiştir.98 Genel anlamda KYAF’yi ayrı bir klinik ve patolojik durum olarak mı, yoksa aterosklerotik sürecin ve mikrovasküler metabolik disregülasyonun bir sonucu olarak mı değerlendirmenin doğru olduğu tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. MATERYAL VE METOD Çalışma Popülasyonu 1.Çalışmaya Eylül 2008-Şubat 2009 tarihleri arasında koroner anjiografilerinde koroner yavaş akım (KYA) saptanan 20 hasta ile normal koroner arterlere sahip (NKA) 20 hasta olmak üzere toplam 40 hasta alındı. Çalışmaya; sol ana koroner arter, diğer üç major koroner arter ve 22 bunların 2.0 mm üzerindeki yan dallarında lezyon saptanmayan hastalar alındı. Daha önce anjiografik olarak saptanmış koroner arter hatalığı olanlar ve bu nedenle cerrahi veya mekanik revaskülarizasyon uygulanmış olan, ciddi sol ventrikül işlev bozukluğu (ejeksiyon fraksiyonu <%40) olan, kronik karaciğer ve böbrek yetmezliği olan, kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi sistemik hastalığı olanlar, periferik arter hastalığı olanlar, konjenital kalp hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya ekokardiyografik olarak kötü ekojeniteli hastalar alınmadı. 2.Anti hipertansif kullanan veya üç farklı zamanda ölçülen sistolik kan basıncı 130 mm hg, diyastolik kan basıncı 85 mm hg üzerinde olanlar hipertansif, LDL-C düzeyi 130 mg/dl’nin üzerinde olanlar hiperlipidemik, trigliserid seviyesi 150 mg/dl üzerinde olanlar hipertrigliseridemik kabul edildi. Son üç yıl içerisinde sigara içenler sigara içicisi olarak kabul edildi. Sigara içicileri çalışmaya dahil edilmedi. 3.Çalışma populasyonu diyabetik olmayan (açlık kan şekeri <126 mg/dl hbA1C < %6 ) hastalardan oluşturuldu. 4.ATP III kılavuzuna göre aşağıda belirtilen beş kriterden üçünün varlığında metabolik sendrom tanısı konuldu. Metabolik sendrom tanı kriterleri 1. Hipertansiyon(sistolik kan basıncı ≥130 mmHg, diyastolik kan basıncı ≥85 mmHg veya antihipertansif tedavi alması) 2. Trigliserid ≥150 mg/dl 3. HDL-C erkekler için <40 mg/dl, kadınlar için <50 mg/dl 4. Açlık kan glukoz seviyesi ≥110 mg/dl 5. Abdominal obezite (bel çevresi erkekler için >102 cm ve kadınlar için >88 cm). 23 Ekokardiyografik İnceleme Transtorasik ekokardiyografi görüntüleri, parasternal ve apikal pencerelerden 2,5-3,5 MHz transdüser ile GE Vivid 7 cihazı kullanılarak elde edildi. Epikardiyal yağ kalınlığı ölçümünde; parasternal uzun aks ve parasternal kısa aks görüntülerinden 2-D ve M-Mode teknikleri kullanılarak sağ ventrikül serbest duvarına komşu, ventrikül bazaline yakın 1/3 lük kesitten ölçüm yapılmış ve tüm ölçümlerin ortalaması alınarak kaydedilmiştir. Koroner Anjiografik İnceleme Koroner anjiografi, deneyimli (yılda >75 vaka) bir girişimsel kardiyoloji uzmanı tarafından femoral perkutan yolla Judkins tekniği ile SIEMENS anjiografi cihazında gerçekleştirildi. Koroner arterler, sağ ve sol oblik planda cranial ve caudal açılarla saniye de 12 kare hızda(12 fps) görüntülendi. Opak madde olarak iopromide (Ultravist-370) kullanıldı. Dijital ortamda DICOMR standardında CD’lere kaydedildi ve izlenerek akım hızları hesaplandı. Koroner akım hızları TIMI frame count yöntemiyle belirlendi. Koroner anjiografi sonuçları EYD değerlerinden habersiz iki gözlemci tarafından değerlendirildi. Daha önceden tanımlandığı gibi, her bir koroner arter için distal belirleyici noktalara kontrastın ulaşması için geçen süre kare sayısı olarak ifade edildi. Başlangıç noktası olarak kontrast maddenin koroner arterin her iki kenarına değip ilerlemeye başladığı an; son nokta olarak kontrast maddenin LAD için moustache(bıyık) denilen noktaya ulaştığı an, RCA için posterolateral arterin ilk yan dalını verdiği an, CX için en uzun dalın distal bifurkasyonunun görüntülendiği an alındı. LAD uzun seyirli olduğu için bulunan değer 1.7 ye bölünerek standardize edildi. Koroner arterlerin dolması için gereken ve koroner arter uzunluğuna göre düzeltilmiş normal kare sayıları olarak, LAD için 36±1, Cx için 22.2±4, ve RCA için 20.4±3 ortalama referans 24 değerlerini elde etmiştir. Çalışmamızda, bu referans ortalama değerlerin standart 2 üzeri alındı ve LAD için 38, Cx için 28 ve RCA için 26 değerlerinin üzeri KYA olarak kabul edildi. İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS version 16.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra normal dağılım gösteren niceliksel verilerin karşılaştırıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. BULGULAR Çalışma Eylül 2008-Şubat 2009 tarihleri arasında Dr. Siyami Ersek Göğüs-Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Bölümünde 20 adet KYA ve 20 adet NKA olmak üzere toplam 40 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların yaşları 30 ile 66 arasında değişmekte olup ortalama yaş 52,18,95’tir. Tablo 2: Tüm hastaların tanımlayıcı özelliklerinin dağılımı Min – Max Ort±SD Yaş 30 – 66 52,1±8,95 EYD kalınlığı(mm) 2,4 – 5,9 3,46±0,77 n % Kadın 18 45,0 Erkek 22 55,0 ≤25 ve altı 18 45,0 (kg/m2)(27,37±3,38) > 25 üzeri 22 55,0 Cinsiyet BMI 25 Çalışmaya alınan olguların % 45’i kadın; % 55’i erkektir. BMI düzeyleri 21 kg/m2 ile 34 kg/m2 arasında değişmekte olup ortalama 27,373,38kg/m2’dir. BMI düzeyi 25 kg/m2 ve altında 18 (%45) olgu; 25 kg/m2 üzerinde ise 22 (%55) olgu vardır. EYD kalınlığı 2,4 ile 5,9 arasında değişmekte olup ortalama 3,46±0,77 mm’dir. Cinsiyet Dağılımı Kadın 45,0% Erkek 55,0% Şekil 6: Cinsiyetlerin dağılım grafiği 26 Tablo 3 Tüm hastaların biyokimyasal ölçümlerin dağılımı n % Trigliserit(mg/dl) ≤ 150 18 45,0 (154,75±28,65) > 150 22 55,0 LDL(mg/dl) ≤ 160 26 65,0 (139,15±33,39) > 160 14 35,0 HDL(mg/dl) ≤ 40 17 42,5 (44,75±11,00) > 40 23 57,5 Trigliserit düzeyleri ortalama 154,7528,65 mg/dl’dir. Trigliserit düzeyi 150mg/dl ve altında olan 18(%45) olgu; üzerinde olan 22 (%45) olgu vardır. LDL düzeyleri ortalama 139,1533,39 mg/dl’dir. LDL düzeyi 160mg/dl altında olan 26(%65) olgu; üzerinde olan 14 (%35) olgu vardır. HDL düzeyi ortalama 44,7511 mg/dl’dir. HDL düzeyi 40mg/dl ve altında olan 17(%42,5) olgu; üzerinde olan 23 (%57,5) olgu vardır. Çalışmamıza endotel disfonksiyonunun ikincil nedenleri arasında olduğu için diyabetik ve sigara içicisi hastalar dahil edilmedi. Tablo 4 Normal ve yavaş koroner akım hastalarının sayısal olmayan demografik verileri Yaş(yıl) Hipertansiyon(%) Cinsiyet(K/E) Met.send(%) NCA n:20 53,10±9 7(35) 9(45)/11(55) 9(45) KYA n:20 51,2±9 7(35) 11(55)/9(45) 11(55) p AD 0,63 0,62 0,38 Çalışmamıza alınan olguların % 50’sinde normal koroner arterler; %50’sinde koroner yavaş akım görülmektedir. Her iki grup arasında demografik özellikler açısından anlamlı fark izlenmemektedir. 27 Tablo 5 Normal ve yavaş koroner akım hastalarının sayısal demografik verileri NCA n:20 26,85±3,2 152,65±25,72 47±13,63 134,05±36,19 BMI TG(mg/dl) HDL-C(mg/dl) LDL-C(mg/dl) KYA n:20 27,89±3,5 156,85±31,84 42,50±7,22 144,25±30,38 p 0,34 0,65 0,20 0,34 Çalışmamıza alınan olguların BMI değerlerinde ve lipid parametrelerinde normal ve koroer yavaş akım grubunda anlamlı farklılık izlenmemektedir. Tablo 6 Normal ve yavaş koroner akım hastalarının EYD kalınlığı EYD kalınlığı(mm) n Ort±SD KYA 20 4,06±0,59 NCA 20 2,86±0,34 p 0,0001** Çalışmamızda koroner yavaş akım fenomenine sahip olguların epikardiyal yağ dokuları normal koroner arterlere sahip olgulardan anlamlı düzeyde kalın olarak saptanmıştır. (p<0,0001).(Şekil 7) 28 ort+SD 7 6 5 4 3 2 1 0 Koroner yavaş akım Normal koroner arterler Şekil 7: Normal ve yavaş akım olgularında epikardiyal yağ dokusu dağılımı Bulgular ışığında, koroner yavaş akım fenomenini öngörmede mevcut parametrelerin tek yönlü regresyon analizi ile incelenmesi sonucunda; EYD kalınlığı, diğer parametrelerden farklı olarak koroner yavaş akım ve dolayısıyla endotel disfonksiyonunun göstergesi olabilir sonucuna varıldı.(Şekil 8)(Tablo 7) Tablo 7 KYA’yı öngörmede parametrelerin korelasyonu ve basit regresyon analizi Parametre EYD HT YAŞ BMI TG HDL-C LDL-C r değerleri 0,79 0,01 -0,11 0,16 0,075 -0.21 0,16 p değerleri < 0,001*** 0,93 0,52 0,35 0,65 0,20 0,35 29 6,00 5,00 EYD 4,00 3,00 2,00 KYA yok KYA var KYA Şekil 8: KYA ve epikardiyal yağ dokusu dağılımı TARTIŞMA Günümüzde,ölüm sebepleri arasında ilk sırada yer alan KAH önemli bir global sorun haline gelmiş ve araştırmalar erken evrede tanı yaklaşımlarına kaymıştır. Miyokard iskemisini düşündüren anjinal yakınmaları olan ve anjiografide koroner arteri normal saptanan hastalarda göğüs ağrısının nedenini açıklamak klinikte sık karşılaşılan bir sorundur. İlk kez 1972 de tanımlanan KYA fenomeni, önceleri göğüs ağrısı, pozitif efor testi ve normal koroner anjiografi üçlemesi ile tanı alan Kardiyak sendrom X tanımı içerisinde değerlendirilmekteydi. Son zamanlarda yapılan intrakoroner ölçümlerde KYA fenomenine 30 sahip hastalarda ET düzeyi yüksekliği ve NO düzeyi düşüklüğünün saptanması mikrovasküler dirençte artış olduğunu göstermektedir. Görülebilir damar lezyonu olmadığından başlangıçta normal gözüken koroner arterlerin normal olmadığı, yaygın ateromatöz değişimler ve kalsifikasyonlar içerdiği izlenmiş ve KYAF’yi koroner arter hastalığı alt sınıfı olarak benimseme fikri yaygınlık kazanmıştır. Aterosklerozun erken evrelerinde ilk değişimler damar endotelinde gerçekleşmektedir. Bu değişimlerin lümene doğru değil de dışa doğru itilmesini pozitif yeniden şekillenme olarak adlandırıyoruz. Bu durumdan yola çıkarak KYAF’yi erken safhada saptanmış KAH olarak düşünmek yanlış olmaz. Bu durumun endotel düzeyinde tespiti bize hastalığın progresyonu ve tedavisi hakkında önemli ipuçları verebilecektir. Epikardiyal yağ dokusu hakkında belirli araştırmacı grupların yaptığı az sayıda çalışma bulunmasına rağmen, şimdiye kadar yayınlanmış olan kanıtlar; epikardiyal yağ dokusunun fonksiyonel yapısı ve anatomik komşuluğu nedeniyle kardiyak fonksiyonlarla alakalı olduğunu düşündürmektedir. Epikardiyal yağ dokusu, kardiyak fonksiyonları anlamlı derecede etkileyebilecek pek çok biyoaktif molekül üreten, metabolik olarak aktif endokrin bir salgı organdır. Komşu myokardiyum ile epikardiyal yağ dokusu arasındaki yakın anatomik ilişki sistemik kontrolü göz ardı etmemizi sağlayamasa da bu küçük yağ deposunun parakrin kontrol varlığını akla getirebilir.102 Epikardiyal yağ dokusunun biyokimyasal aktif bir organ olmasının kalp üzerine etkileri araştırılmıştır. Görülmüştür ki; koroner arter hastalığı olan bireylerin epikardiyal yağ dokusunda belirgin bir inflamatuar yanıt oluştuğu ve bu inflamatuar yanıtın BMI ve DM’den bağımsız olduğu saptanmıştır. Ayrıca bu lokal inflamatuar yanıtın endotel üzerine olumsuz etkileri araştırılmış; ne plazma inflamatuar yanıtla korelasyonu izlenmiş, ne de konvansiyonel antiiskemik tedavi ile bu yanıtın lokal olarak azaltıldığı gösterilebilmiştir. Bu bağlamda bir 31 endokrin organ olarak tasvir edilen epikardiyal yağ dokusunun, endotel disfonksiyonu ve kardiyovasküler olay gelişiminde aktif bir role sahip olduğu savunulmuştur. Günümüzde kardiyovasküler bir risk faktörü olarak kabul edilen Metabolik Sendromun tanı kriterlerinden olan abdominal yağlanmanın pratik bir ölçümü sayılan bel çevresi değerlerinin aslında her zaman gerçeği yansıtmadığı, subkutan yağ dokusu ile visceral yağlanma ayrımını yapmada yardımcı olmadığı ortaya çıkmış ve bu durum araştırmacıları bel çevresi ölçümü yerine kullanılabilecek ucuz, ulaşılabilir ve kantitatif bir marker bulmaya yönlendirmiştir. Yapılan çalışmalarda; epikardiyal yağ dokusunun ekokardiyografik ölçümü ile metabolik sendromun klinik ve antropometrik parametreleri arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Bu nedenle; epikardiyal yağ kütlesi intraabdominal visceral yağ miktarını yansıttığı için, bu dokunun ekokardiyografik olarak değerlendirilmesinin visceral yağlanma için güvenilir bir ‘marker’ olarak işe yarayabileceğini düşündürmektedir. Bu ihmal edilmiş dokunun kalp fonksiyonlarıyla ilişkisi ve kardiyovasküler ‘marker’ olarak kullanılabilirliğiyle ilgili daha ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir. Ayrıca epikardiyal yağ dokusunun, yüksek-hızlı BT ve MRI ile kolaylıkla görüntülenmesi mümkün olmasına rağmen, bu metodların yağı görüntülemede yaygın olarak kullanımı pratik değildir. İacobellis ve arkadaşları, epikardiyal yağ dokusunun direkt olarak saptanması için ekokardiyografi kullanılmasını önermişlerdir. Görüldüğü gibi günümüzde, epikardiyal yağ dokusunun biyokimyasal lokal ve sistemik etkileri ile kardiyovasküler ve metabolik komplikasyonlar arasındaki ilişki araştırılmıştır. Bununla birlikte epikardiyal yağ dokusunun tedaviye katkısından çok, belirli kardiyovasküler ve metabolik komplikasyonların bir prediktörü olup olamayacağı kanıtlanmaya çalışılmıştır. Biz de çalışmamızda temelde endotel disfonksiyonu patogenezine sahip olan ve koroner arter hastalığı öncüsü sayılabilecek olan koroner yavaş akım fenomeninin, bu fonksiyona katkıda bulunan epikardiyal yağ dokusu kalınlığının artışı ile 32 korelasyonunu ve epikardiyal yağ dokusunun endotel disfonksiyonunu erken evrede tespit etmemize yarayacak bir prediktör olup olamayacağını araştırdık. Çalışmamıza başlarken amacımız; metabolik sendromun bir marker’i olarak kabul gören epikardiyal yağ dokusunun ekokardiyografik ölçümünün, koroner arter hastalığı öncü lezyonu olan endotel disfonksiyonu öngörebilirliği ve aralarındaki ilişkiyi araştırmaktı. Koroner yavaş akımın temelde endotel disfonksiyonuna sahip olması epikardiyal yağ dokusu kalınlığından etkilenebileceği mantığını desteklemekteydi. Endotel disfonksiyonuna katkıda bulunan faktörler olarak yaş, hiperlipidemi, hipertansiyon, diyabetes mellitus, obezite, sistemik inflamatuar olaylar ile epikardiyal yağ dokusunun metabolik sendrom ve iskemik kalp hastalığında oluşturduğu lokal inflamatuar yanıt ve bu sürece olan katkısı ile ilişkili olarak ortak risk faktörleri bulunmaktadır ve bu bize epikardiyal yağ dokusunun koroner yavaş akım oluşumunda ortak risk faktörlerinden dolayı, ortak bir süreçte birbirlerinin belirleyicileri olabileceği düşüncesini aklımıza getirmiştir. Bizim çalışma popülasyonumuzda, koroner yavaş akım görülen grubun epikardiyal yağ dokusu kalınlıkları kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır. Ortak risk faktörlerinin koroner yavaş akım oluşumundaki katkıları gözönünde bulundurularak; BMI ve lipid profili (LDL; HDL; TG) değişkenlerinden bağımsız olarak yapılan analizimizde; BMI, TG, HDL ve LDL için koroner yavaş akıma sahip olgularda; bu parametrelerin herbirinin düzeylerine göre epikardiyal yağ dokularının kalınlıkları arasında istatiktiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanamamıştır. Epikardiyal yağ dokusu kalınlığının koroner yavaş akımı öngördürmedeki bu güçlü konumu, bize endotel disfonksiyonu gelişimi hakkında da önemli bilgiler verebileceği fikrini uyandırmıştır. Çalışmanın kısıtlılığı olarak direkt olarak endotel fonksiyonlarını ölçmemek gösterilebilir. Çalışmamızda koroner arterlerde endotel disfonksiyonu öncü lezyonu olarak KYAF hastaları incelenmiştir. 33 SONUÇ Epikardiyal yağ dokusunun, koroner arter hastalığının gelişiminde, koroner arter hastalığı riskinin, yaygınlığının ve aktivitesinin değerlendirilmesinde değerli bilgiler verebileceği öne sürülmüştür. Çalışmamız KYAF olgularında EYD kalınlığının diğer değişkenlerden bağımsız olarak anlamlı bir şekilde arttığını göstermektedir. Koroner arter hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmış artmış EYD kalınlığı ölçümü, koroner yavaş akım fenomenini ve dolayısıyla endotel disfonksiyonunu öngörmede kullanılabilecek basit ve değerli bir parametre olabilir. Ayrıca transtorasik ekokardiyografi gibi son derece ucuz ve basit bir görüntüleme metodu ile yeterli güvenilirlikte ölçülebilen bu metabolik parametre, bir çok aterosklerotik sürecin başlangıç evresi olarak kabul edilen endotel disfonksiyonununun indirekt olarak güvenli bir göstergesi olabilir. Koroner arter hastalığı için yüksek risk taşıyan bu hastaların risk derecelendirilmesinde, diğer klinik ve laboratuar parametreler ile birlikte tedavi hedefleri için kullanılabilir. Epikardiyal yağ dokusundaki değişimlerin ekokardiyografik ölçümlerini koroner arter hastalığı ve endotel disfonksiyonunun risk ölçütü olarak kullanmak ve artmış kardiyovasküler mortalite, morbidite ile olan ilişkisini açıklığa kavuşturmak için geniş klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. 34 ÖZET Amaç: Çalışmamız koroner arterlerde endotel disfonksiyonunun erken göstergesi olarak sayılan koroner yavaş akım fenomeninin, (KYA) ekokardiyografik olarak ölçülen epikardiyal yağ dokusu (EYD) kalınlığı ile ilişkisini araştırmak üzere planlandı. Yöntemler: Koroner anjiografide lezyon saptanmayan 40 hasta alındı. Her üç koroner arterin en az birinde TIMI kare sayısına göre yapılan hesaplamalarla hastalar normal koroner arterler (NKA) (20) ve yavaş koroner arterler (KYA) (20) olarak ikiye ayrıldı. Epikardiyal yağ dokusu transtorasik ekokardiyografi ile parasternal uzun ve kısa akstan ölçüldü. Bulgular: Normal koroner arterlere sahip olgularda ortalama EYD kalınlığı 2,86±0,34 mm,yavaş akım grubunda 4,06±0,59 mm olarak bulundu.(p<0,001) Çalışma da mevcut parametrelerin tek yönlü regresyon analizinde EYD kalınlığının r değeri 0,79( p<0,001) saptandı. Sonuç: Çalışmamızda EYD kalınlığı ile koroner arter hastalığı öncüsü sayılan koroner yavaş akım fenomeni arasında kuvvetli bir korelasyon saptandı. Bu bulgu subklinik aterosklerozun ve endotel disfonksiyonunun göstergesi olarak EYD kalınlığının ekokardiyografik ölçümünün kullanılabileceğini düşündürmektedir. EYD kalınlığı aterosklerotik süreçte güçlü bir prediktör olarak kullanılabilir. Anahtar Kelimeler: Koroner yavaş akım, epikardiyal yağ dokusu, endotel disfonksiyonu 35 KAYNAKLAR 1.Grundy SM et al. Definition of metabolic syndrome: report of theNationalHeart,Lung and Blood Institute/American Heart Association Conference on scientific issues related to definition.Circulation 2004; 109: 433–438 2. Carr DB et al. Intra-abdominal fat is a majordeterminant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53: 2087–2094 3.Dusserre E et al. Differences in mRNA expression of the proteins secreted by the adipocytesin human subcutaneous and visceral adipose tissues.Biochim Biophys Acta 2000; 1500: 88–96 4.Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome.Endocr Rev 2000; 2: 697–738 5.Sharma AM. Mediastinal fat, insulin resistance,and hypertension. Hypertension 2004; 44: 117–11849. 6.Ho E., Shimada Y. Formation of the epicardium studied with the scanning electron microscope. Dev Biol 1978; 66: 579-585. 7.Silver M and Silver M (2001) Examination of the heart and of cardiovascular specimens in surgical pathology. In Cardiovascular Pathology 2001;edn 3:1–29 (Ed Schoen F). Philadelphia: Churchill Livingstone 8.Smith H.L., Willius F.A Adiposity of the heart: A clinical study of one hundred and thirty six obese patients. Ann Intern Med 1993;52:911-931 9.Taguchi R., Takasu J., Itani I., et al. Pericardial fat accumulation in men as a risk factor for coronary artery disease. Atherosclerosis 2001; 157. 203-209.; 10.Marchington JM et al. Adipose tissue in the mammalian heart and pericardium: structure, foetaldevelopment and biochemical properties. CompBiochem Physiol B 1989; 94: 225–232 11.Caffier G and Krunes RM. Action of free fatty acids on contractility and action potential of the heart. In Cellular and Molecular Aspects of the Regulation of the Heart: Proceedings of the Symposium held in Berlin, 1982, 279–280 (Eds Will-Shahab L et al.) Berlin: Akademie-Verlag 12.Paolisso G et al. Association of fasting plasma free fatty acid concentration and frequency of ventricular premature complexes in nonischemic non-insulin-dependent diabetic patients. Am J Cardiol 1997; 80: 932–937 13.Marchington J.M., Mattacks C.A., Pond C.M. Adipose tissue in the mammalian heart and pericardium; structure, foetal development and biochemical properties. Comp Biochem Physiol 1989; 94B. 225-232.; 14.Marchington J.M., Pond C.M. Site-specific properties of pericardial and epicardial adipose tissue: the effects of insulin and high-fat feeding on lipogenesis and the incorporation of fatty acids on vitro. Int J Obes 1990;14. 1013-1022. 15.Gollasch M., Dubrovska G. Paracrine role for periadventitial adipose tissue in the regulation of arterial tone. Trends Pharmacol Sci 2004;25. 647-653. 16.Marchington JM et al. Adipose tissue in the mammalian heart and pericardium: structure, foetaldevelopment and biochemical properties. CompBiochem Physiol B 1989; 94: 225–232 17.Corradi D et al. The ventricular epicardial fat is related to the myocardial mass in normal, ischemic and hypertrophic hearts. Cardiovasc Pathol 2004; 13:313–316 36 18.Olivetti G et al.Gender differences and aging: effects on the human heart.J Am Coll Cardiol 1995;26:1068– 1079 19.Iacobellis G et al. Epicardial fat fromechocardiography: a new method for visceral adipose tissue prediction Obes Res 2003; 11: 304–310 20.Iacobellis G et al. Echocardiographic epicardial adipose tissue is related to anthropometric and clinical parameters of metabolic syndrome: a new indicator of cardiovascular risk J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5163–5168 21.Iacobellis G et al. Images in cardiology: massiveepicardial adipose tissue indicating severe visceral obesity Clin Cardiol 2003 26: 237 22.Sironi AM et al. Visceral fat in hypertension:influence on insulin resistance and β-cell function.Hypertension 2004;44: 127–133 23.Schejbal V. Epicardial fatty tissue of the rightventricle morphology, morphometry and functional significance.Pneumologie 1989; 43: 490–499 24.Reiner L et al. Statistical analysis of theepicardial fat weight in human hearts. AMA Arch.Pathol 1955;60: 369–373 25.Reiner LMA et al. The weight of the human heart. III. Ischemic heart disease. Arch Pathol 1964;77:205–217 26.Shirani J et al. Quantitative measurement of normal and excessive (cor adiposum) subepicardial adipose tissue, its clinical significance, and its effect on electrocardiographic QRS voltage. Am J Cardiol 1995;76: 414– 418 27.Tansey DK et al. Fat in the right ventricle of the normal heart. Histopathology 2005; 46: 98–104 28.Mazurek T et al. Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators. Circulation 2003;108: 2460–2466 29.Iacobellis G et al. Adiponectin expression in human epicardial adipose tissue in vivo is lower in patients with coronary artery disease. Cytokine 2005;29: 251–255 30.Lauer MN et al. (2000) AGT, PAI and resistin gene expression in human epicardial fat [abstract #100]. 38th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Budapest, Hungary, OP017 31.Heymes C et al. Increased myocardial NADPH oxidase activity in human heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;41: 2164–2671 32.Kalra DK et al. Increased myocardial gene expression of tumor necrosis factor-α and nitric oxide synthase-2: a potential mechanism for depressed myocardial function in hibernating myocardium in human. Circulation 2002;105: 1537–1540 33.Laine P et al. Association between myocardial infarction and the mast cells in the adventitia of the infarctrelated coronary artery. Circulation 1999;99: 361–369 34.LiFeng Z et al. Diabetes-induced oxidative stress and low-grade inflammation in porcine coronary arteries. Circulation 2003;108: 472–478 35.Miyata K et al. Rho-kinase is involved in macrophage-mediated formation of coronary vascular lesions in pigs in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 2351–2358 36.Shimokawa H et al. Chronic treatment with interleukin-1β induces coronary intimal lesions and vasospastic responses in pigs in vivo. J Clin Invest 1996; 97: 769–776 37.Lohn M et al. Periadventitial fat releases a vascular relaxing factor. FASEB J 2002;16: 1057–1063 37 38.Iacobellis G., Ribando M.C., Assal F., et al. Epicardial adipose tissue is related to anthropometric and clinical parameters of metabolic syndrome: a new indicator of cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab 2003;88. 5163-5168. 39.Malavazos A.E., Ermetici F., Coman C., et al. Influence of epicardial adipose tissue and adipocytokine levels on cardiac abnormalities in visceral obesity. Int J Cardiol. 2006 40.Iacobellis G, Assael F, Ribaudo MC, Zappaterreno A, Alessi G, Di Mario U, et al. Epicardial fat from echocardiography: A new method for visceral adipose tissue prediction. Obes Res 2003;11: 304–310. 41.Kessels K., Cramer M.J., Veldhuis B. Epicardial adipose tissue imaged by magnetic resonance imaging: an important risk marker of cardiovascular disease. Heart 2006;92. 262. 42.Iacobellis G. Imaging of visceral adipose tissue: an emerging diagnostic tool and therapeutic target. Curr Drug Targets Cardiovasc Hematol Dis 2005;5. 345-353. 43.Abbara S., Desai J.C., Ricardo C.C., et al. Mapping epicardial fat with multidetector computed tomography to facilitate percutaneous transepicardial arrhythmia ablation. Eur J Radiol 2005; 57. 417-422. 44.Wei M et al. Waist circumference as the best predictor of noninsulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) compared to body mass index, waist/hip ratio and other anthropometric measurements in Mexican Americans—a 7-year prospective study. Obes Res 1997;5: 16–23 45.Ross R et al. Sex differences in lean andadipose tissue distribution by magnetic resonanceimaging: anthropometric relationships. Am J ClinNutr 1994;59: 1277–1285 46.Kamel EG et al. Usefulness of anthropometry and DXA in predicting intra-abdominal fat in obese men and women. Obes Res 2000; 8: 36–42 47.Bonora E et al. Is it possible to derive a reliable estimate of human visceral and subcutaneous abdominal adipose tissue from simple anthropometric measurements? Metabolism 1995; 44: 1617-1625 48.Iwao S et al. Does waist circumference add to the predictive power of the body mass index for coronary risk? Obes Res 2001; 9: 685–695 49.Ribeiro-Filho RR et al. Methods of estimation of visceral fat: advantages of ultrasonography. Obes Res 2003;11: 1488–1494 50.Pontiroli AE et al. Ultrasound measurement of visceral and subcutaneous fat in morbidly obese patients before and after laparoscopic adjustable gastric banding: comparison with computerized tomography and with anthropometric measurements. Obes Surg 2002;12: 648–651 51.Iacobellis G., Leonetti F. Epicardial adipose tissue and insulin resistance in obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90. 6300-6302. 52.Ishii T., Asuwa N., Masuda S., et al. The effects of a myocardial bridge on coronary atherosclerosis and ischemia. J Pathol 1998;185. 4-9. 53.Ahn SG, Lim HS, Joe DY et al. Relationship of epicardial adipose tissue by echocardiography to coronary artery disease. Heart 2008; 94(3): e7 54.Eiras S, Teijeira-Fernández E, et al. Extension of coronary artery disease is associated with increased IL-6 and decreased adiponectin gene expression in epicardial adipose tissue. Cytokine. 2008; 43(2):174-80. 55.Lüscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived conracting factors. Hypertension. 1992;19: 117-130. 38 56.Bassenge E, Heush G. Endothelial and neuro-humoral control of coronary blood flow in health and disease. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1990; 116: 77-165. 57.Marcus ML. The Coronary Circulation in Health and Disease, New York: McGraw-Hill; 1983. 58.Hanley FL; Messina LM, Grattan MT, Hoffman IE. The effect of coronary inflow pressure on coronary vascular resistance in the isolated dog heart. Circ Res 1984; 54: 760-772. 59.Bevan JA. Vascular myogenic or stretch-dependent tone. J Cardiovasc Pharmacol 1985; 7 (suppl 3): S 129S 136. 60.Franco-Cereceda A, Bengtsson L, Lundberg JM. Inotropic effects of calcitonine gene-related peptide, vasoactive intestinal peptide and somatostatin on the human right atrium in vitro. Eur J Pharmacol 1987; 134: 69-76. 61.Bache RJ, Dymek D. Local and regional regulation of coronary vascular tone. Prog Cardiovasc Dis. 1981; 24: 191-212. 62.Kemp HG, Vokoanas PS, Cohn PF, Gorlin R. The anginal syndrome associated with normal coronary arteriograms. Report of a six year experience. Am J Med 1973;54: 735-42. 63.Cannon RO 3rd, Watson RM, Rosing DR, Epstein SE. Angina caused by reduced vasodilatör reserve of the small coronary arteries. JACC 1983; 1: 1359-73. 64.Holdright DR, Lindsay DC, Clarke D, Fox K, Poole-Wilson RA, Collins P. Coronary flow reserve in patients with chest pain and normal coronary arteries. Br Heart J 1993; 70: 513-9. 65.Tambe AA, Demany MA, Zimmerman HA, Mascarenhas E. Angina pectories and slow flow velocity of dye in coronary arteries-A new angiografic finding. Am Heart J 1972; 84: 66-71. 66.Gupta MP, Zoneraich S, Zeitlin W, Zoneraich O, D’Angelo W. Scleroderma heart disease with slow flow velocity in coronary arteries. Chest 1975; 67 (1): 116-9. 67.De Bruyne B,Herbasch F,Pijls NH,Bartunek J,Bech JW,Heyndrickx GR,et al. Abnormal epicardial coronary resistance in patients with diffuse atherosclerosis but ‘Normal’ coronary angiography. Circulation 2001;104: 2401-6. 68.Mangieri E,Marcchiarelli G,Ciavolella M,Bariila F,Avella A,Martinotti A,et al. Slow coronary flow:clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasculer diagn 1996;37:375-81 69.Mosseri M,Yarom R,Gostman MS,Hasin Y. Histological evidence for small-vessel coronary arter disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries.Circulation 1986;74:964-72 39 70.Yaymaci B,Dagdelen S,Bozbuga N,Demirkol O,Say B,Guzelmeric F,et al. The response of the myocardial metabolism to atrial pacing in patient with coronary slow flow. Int J Cardiol 2001;78:151-6 71.Bassenge E, Ruuse R. Endothelial modulation of coronary tone. Prog Cardiovasc Dis. 1988, 30: 349-38 72.Marcus ML. The Coronary Circulation in Health and Disease, New York: McGraw-Hill; 1983. 73.Olsson RA, Bunger R, Spaan JAE. Coronary Circulation. In: Fozzard HA, Haber H, Jennings RB, Katz AM, Morgan he, EDS. The heart and cardiovascular system, 2nd ed. New York: Raven; 1991: 1393-1425. 74.Dzau VJ. Cardiac renin-angiotensin system: Moleculer and functional aspects. Am J med 1988; 84: 22-27. 75.Sezgin AT,Sigirci A,Barutcu I,Topal E,Sezgin N,Ozdemir R,et al.Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow. Coron Artery Dis 2003;14:155-61 76.Tebbe U, Neuhaus KL, Kreuzer H. Slow flow in the coronary artery system and ST elevation in the ECG in the left atrium catheterization. Z Kardiol 1984; 73 (12): 789-91. 77.Nissen SE,Gurley JC,Grines CL,Booth DC,McClure R,Berk M,et al. Intravasculer ultrasound assessment of lumen size and wall morphology in normal subjects and patients with coronary arter disease. Circulation 1991;84:1087-99 78.Pekdemir H,Cin VG,Cicek D,Camsari A,Akkus N,Doven O,et al Slow coronary flow may be sign of diffuse atherosclerosis.Contribotion of FFR and IVUS. Acta Cardiol 2004;59:127-33 79.Camsari A, Pekdemir H, Cicek D, et al. Endothelin-1 and nitric oxide concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow. Circulation 2003;67: 1022-28. 80.Pekdemir H, Cicek D, Camsari A, et al. The relationship between plasma endothelin-1, nitric oxide leveles, and heart rate variability in patients with coronary slow flow. Ann Noninvasive Electrocardiol 2004; 9 (1): 24-33 81.Pekdemir H, Polat G, Cin VG, et al. Elevated plasma endothelin-1 levels in coronary sinus during rapid rate atrial pacing in patients with slow coronary flow. Int J Cardiol 2004;97 (1): 35-41. 82.Binak E,Gunduz H,Sahin M,Kurtoglu N,Dindar I. The relation between impaired glucose tolerance and coronary slow flow. Int J Cardiol 2005; 15 83.Diver DJ,Bier JD,Ferreira PE,Sharaf BL,McCabe C,Thompson B,et al. Clinical and arteriographic characterization of patients with unstable angina without critical coronary arterial narraowing(from TIMI-IIIA Trial). Am J Cardiol 1994;74:531-7 84.Tebbe U, Neuhaus KL, Kreuzer H. Slow flow in the coronary system and ST elevation in the ECG in left atrium catheterization. Z Kardiol. 1998; 73 (13): 789-91. 40 85.Atak R, Turhan H, Sezgin AT, et al. Effects of slow coronary artery flow on QT interval duration and dispersion. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2003; 8 (2): 107-11. 86.Beltrame JF,Limaye SB,Horowitz JD. The coronary slow flow phenomenon-a new coronary microvasculer disorder. Cardiology 2002;97:197-202 87.Kelly RF,Sompalli V,Sattar P,Khankari K. Increased TIMI frame counts in cocaine users:acase for increased microvasculer resistance in the absence of epicardial coronary disease or spasm Clin Cardiol 2003;26:319-22. 88.Machado Cesar LA. Coronary slow flow phenomenon:revisiting a concept not so new Cardiology 2003;100:47 89.Demirkol MO,Yaymaci B,Mutlu B. Dipyridamole myocardial perfusion single photon emission computed tomography in patients with slow coronary flow Coron Artery Dis. 2003;13:223-9 90.Cesar LA,Ramires JA,Serrano junior CV,Meneghetti JC,Antonelli RH,et al. Slow coronary run-off in patients with angina pectoris:clinical significance and thallium-201 scintigraphic study. Braz J Med Biol Res 1996;29:605-13 91.Beltrame JF,Limaye SB,Wuttke RD,Horowitz JD. Coronary hemodynamic and metabolic studies of the coronary slow flow phenomenon. Am Heart J 2003;146:84-90 92.Kapoor A,Goel PK,Gupta S. (1998) Slow coronary flow-a cause for angina with ST segment elevation and normal coronary arteries:a case report Int J Cardiol 31;67:257-61 93.The TIMI Study Group. The Thrombolysis in Myocardial Infarction Trial. N Eng J Med. 1985; 312: 932-36. 94.The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Eng J Med. 1993; 329: 673-82. 95.The GUSTO Angiographic Invetigators. The effects of tPA, streptokinase, or both on coronary artery patency, ventricular function and survival after myocardial infarction. N Eng J Med. 1993; 329: 1615-1622. 96.Cannon CP, McCabe CH, et al and the TIMI-4 Investigators. Comparison of ront loaded recom. tPa, anistreplase and combination thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results of TIMI-4 trial. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1602-10. 97.Gibson CM, Cannon CP; Daley WL, Dodge JT; Alexander B Jr, Marble SJ; et al. TIMI frame count: A quantitative method of assesing coronary artery flow. Circulation. 1996; 93: 879-88. 98.Beltrame JF,Turner SP,Leslie SL,Solomon P,Freedman SB,Horowitz JD.The angiographic and clinical benefits of mibefrandil in the coronary slow flow phenomenon. J Am Coll Cardiol. 2004;44:57-62 99.Sellke FW,myers PR,Bates JN,Harrison DG. Influence of vessel size on the sensivity of porcine coronary microvessels to nitroglycerin. Am J Physiol 1990;258:515-20 41 100.Fam WM,McGregor M. Effect of nitroglycerin and dipyridamole on regional coronary resistance. Circ Res 1968;22:649-59 101.Kurtoglu N,Akcay A,Dindar I. Usefulness of oral dipyridamole therapy for angiographic slow coronary artery flow. Am J Cardiol 2001;87:777-9 102.Gianluca Iacobellis,Domenico Corradi and Arya M Sharma,epicardial adipose tissue:anatomic,biomolecular and clinical relationships with heart..nature/clinical practice (2005).319.pp.536-543 42
