Anti-anjiojenik ajanların klinik kullanımı Plan

Anti-anjiojenik ajanların
klinik kullanımı
Doç. Dr. Mustafa Erman
Hacettepe Üniversitesi
Onkoloji Enstitüsü
Plan
•
•
•
•
•
•
•
Küçük molekül vs antikor
“Kirli” vs “temiz” ilaç
Kolorektal kanser
Akciğer kanseri
Renal hücreli karsinom
Etki mekanizmaları
Yan etkiler
1
Anti-anjiojenik stratejiler
Dimerizasyon
inhibitörleri
Reseptöre
bağlanan
antikorlar
Liganda
bağlanan
antikorlar
Ligand-toksin
kompleksleri
Tirozin kinaz
inhibitörleri
Antikor-toksin
kompleksleri
Küçük moleküller
Avantajlar
• Ucuzlama
potansiyeli
• Oral kullanım
• Daha esnek
dozlama
• Daha iyi tümör
penetrasyonu??
• Çoklu hedef (=kirli?)
Dezavantajlar
• Uyum sorunları
• Biyoyararlanım
• Kısa yarı ömür
• Kemoterapiyle
kombinasyonda
etkinlik?
2
Hedefe yönelik tedaviler
• Monoklonal antikorlar
–
–
–
–
Rituximab
Trastuzumab
Bevasizumab
Cetuximab
• Reseptör tirozin kinaz inhibitörleri
–
–
–
–
–
İmatinib
Erlotinib
Gefitinib
Sunitinib
Sorafenib
Hep “temiz”ler mi kazanır?
• Hedef doğruysa, başarı şansı yüksek.
• Hedef doğru değilse, başarısızlık riski
yüksek.
• Yan etki ve etkililik profili daha kolay
kestirilebilir.
• Hedef molekül daha etkili olarak inhibe
edilebilir.
• Kombinasyonlar için daha uygun olabilir.
– İlaçlar farklı oranlarda uygulanabilir
3
“Kirli” olmak güzel midir?
• Asıl hedef dışındaki molekülleri de
etkilemesi avantaj sağlayabilir.
• Beklenmedik aktivite gözlenebilir.
• Birkaç hedefi birden vurmak daha etkili
olabilir.
• Diğer hedefler üzerindeki etkiler nedeniyle
asıl hedefi inhibe edecek dozlara
çıkılamayabilir.
• Sabit etki profili, titrasyon mümkün değil.
“Kinom”
4
Kinom
Bazı TK inhibitörlerinin etki profili
5
RhuMAb VEGF
(Bevasizumab/Altuzan®/Avastin®)
• Rekombinan, humanize
anti-VEGF antikor
• 93% insan, 7% mürin
• İnsan VEGF’inin bütün
majör izoformlarına
bağlanır
• Ayrıca diğer primatlar ve
ve tavşan VEGF’ine de
afinitesi var
• Terminal yarı ömür 17–
21 gün
Bevasizumab
• Dolaşımdaki VEGF’e bağlanarak inaktivasyonunu sağlar
• VEGF hemen bütün solid tümörler için gereklidir =>
potansiyel geniş spektrum
• VEGF neoplastik olmayan vasküler endotele bağlanır, bu
hücrelerin de mutasyona uğrayarak rezistans geliştirme
olasılıkları düşüktür
• İnterstisyel basıncı düşürerek kemoterapötiklerin tümöre
ulaşmasını kolaylaştırır
• Tümör hücrelerinde oksijen ve metabolitlerin
deplesyonuna yol açabilir
• Tümör hücreleri üzerindeki VEGF reseptörlerini etkisiz
kılar
6
Paradoks: Kanlanma bozukluğu
tümör için iyi midir?
• Normal vasküler yapı
– Kanlanma bozukluğu veya hipoksi yok
– Tümörün büyümesiyle yapı yetersiz kalacaktır
• Yetersiz vasküler yapı
– Hipoksi -> VHL’in baskılanması -> HIF-1α’da artış ->
anjiogenetik faktörlerde artış -> artmış anjiogenez
(“angiogenic switch”) -> artmış metastaz potansiyeli
– Defektif vasküler yatak -> artmış interstisyel basınç
– Kemoterapi ajanlarının yetersiz penetrasyonu
7
Kolorektal kanser
• ABD’de gerek erkek, gerek kadınlarda 3.
en sık görülen tümör.
• Erken evrede cerrahi ile kür şansı var.
• İleri evrede yaşam beklentisi kısıtlı, yeni
tedavilerle uzuyor.
Metastatik kolorektal kanser tedavisinin etkinliği
8
IFL ± Avastin (AVF2107g): Genel sağkalım
Median sağkalım
IFL + plasebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs
IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2)
HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)
p<0.001
1.0
Sağkalım olasılığı
0.8
0.6
IFL + Avastin
IFL + plasebo
0.4
0.2
0
15.6
0
10
20.3
20
Süre (ay)
CI = güven aralığı; HR = hazard oranı
30
40
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
IFL ± Avastin:
progresyonsuz sağkalım
Progresyonsuz sağkalım
olasılığı
1.0
Median progresyonsuz sağkalım
IFL + plasebo: 6.2 (95% CI: 5.6–7.7)
IFL + Avastin: 10.6 (95% CI: 9.0–11.0)
HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66)
p<0.001
0.8
0.6
IFL + Avastin
0.4
IFL + plasebo
0.2
0
6.2
0
10.6
10
20
30
Süre (ay)
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
9
Avastin + FU bazlı rejimler:
Genel sağkalım
Sağkalım (%)
100
Median sağkalım: 14.6 vs 17.9 ay
HR=0.74, p=0.0081
80
60
5-FU/LV/Avastin 5mg/kg
5-FU/LV or IFL
40
20
0
14.6
0
10
17.9
20
Süre (ay)
30
40
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3706–12
Avastin + FU bazlı rejimler:
Progresyonsuz sağkalım
Median progresyonsuz sağkalım:
5.6 vs 8.8 ay
HR=0.63, p=0.0001
Progresyonsuz sağkalım olasılğı
100
80
5-FU/LV/Avastin 5mg/kg
5-FU/LV or IFL
60
40
20
0
5.6
0
8.8
10
20
30
Süre (ay)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3706–12
10
İkinci basamak tedavide
Avastin + FOLFOX (E3200): Genel sağkalım
1.0
HR=0.76
A vs B: p=0.0018
B vs C: p=0.95
Sağkalım olasılığı
0.8
0.6
0.4
0.2
10.8
10.2
0
0
3
6
12.9
9
12
15
18
21
Süre (ay)
24
27
30
33
36
Toplam
Exitus Hayatta
Median
A: FOLFOX4 + Avastin
289
246
43
12.9
B: FOLFOX4
290
257
33
10.8
C: Avastin
243
216
27
10.2
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Progresyonsuz sağkalım olasılığı
İkinci basamak tedavide
Avastin + FOLFOX (E3200): Progresyonsuz sağkalım
1.0
HR=0.64
A vs B: p<0.0001
B vs C: p<0.0001
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
2.7
4.8
2
4
7.2
6
8
10
12
Süre (ay)
14
16
18
20
Toplam Progrese Sansürlü Median
A: FOLFOX4 + Avastin
273
228
45
7.2
B: FOLFOX4
273
241
32
4.8
C: Avastin
229
215
14
2.7
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
11
Yanıt durumuna göre genel sağkalım
IFL/Avastin (yanıt (+), n=180)
IFL/placebo (yanıt (+), n=143)
Sağkalım olasılığı
1.0
IFL/Avastin (yanıt (-), n=222)
IFL/plasebo (yanıt (-), n=268)
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
10
20
30
40
(Ay)
Mass R, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):249s (Abstract 3514)
Yanıt durumuna göre progresyonsuz sağkalım
IFL/Avastin (yanıt (+), n=180)
IFL/placebo (yanıt (+), n=143)
IFL/Avastin (yanıt (-), n=222)
IFL/plasebo (yanıt (-), n=268)
Progresyonsuz sağkalım
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
10
20
30
40
(ay)
Mass R, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):249s (Abstract 3514)
12
Kemoterapiye Avastin eklenmesinin katkısı
Standart kemoterapiye Avastin
eklenmesinin katkısı
Genel Sağkalım (ay)
25
20
30%
56%
29%
15
23%
17%
10
5
0
IFL1
5-FU/LV2
5-FU/LV3
5-FU/LV4
FOLFOX5*
1Hurwitz
et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42;
et al. J Clin Oncol 2003;21:60-5;
3Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2005.
4Mass et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl): abs 3616; 5TBC
2Kabbinavar
*İkinci basamak tedavi
Etkililik
• Tek başına nispeten düşük etkinlik
• Etkili şemalarla sinerjistik etki
• Katkı yanıt oranından çok genel sağkalım
üzerine
• Katkı, seçilen kemoterapi rejiminden
bağımsız
• Birinci basamakta kullanım ile katkı daha
belirgin
13
Avastine bağlı hafif-orta şiddette yan etkiler
Hipertansiyon
z Nispeten sık
– IFL-Avastin: %22 HT (bütün
düzeyler)
– Grade III: %11
z Çoğu hasta oral
antihipertansiflere yanıt verir
z Avastin’in kesilmesi nadiren
gerekir.
Proteinüri
z Kemoterapi alan hastalarda sık
– Tek başına IFL alan
hastalarda %22 (bütün
düzeyler); grade III %0,8
z Avastin alan hastalarda da
proteinüri olur
– IFL + Avastin ile %27;
grade III %0,8
z Hemen bütün çalışmalarda
≥2g/24 st proteinüri varlığında
Avastin kesilmiştir.
1Hurwitz
H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Thromboembolik olaylar
z Avastin’in 5
-
FU tabanlı kemoterapiye eklenmesi venöz
tromboembolik olayları belirgin olarak arttırmaz
z Arteryel tromboembolik olaylar (AMI, SVO, TIA vb)
riski artabilir (%5 vs %2,5)
z Önceden arteryel tromboemboli öyküsü olanlar ve >65
yaş olanların riski yüksektir.
z Arteryel tromboembolik olay varlığında Avastin
kesilmelidir.
14
Diğer yan etkiler
z Gastrointestinal perforasyon: %2
- 3düzeyinde görülür,
hayatı tehdit edebilir.
z Yara iyileşmesi: Olumsuz etkilenebilir => Majör
cerrahi girişim öncesi ve sonrası tedaviye ara
verilmelidir.
z Mukozal kanama: Yüksek dozlarda %50’ye varan
oranda görülebilir, ancak genellikle ciddi değildir.
z Maliyet ?
Neler öğrendik?
z Bevasizumabın KT’ye eklenmesi yanıt oranı ve genel
z
z
z
z
sağkalımı arttırmaktadır.
Bevasizumabın tedaviye olabildiğince erken
eklenmesi, faydayı arttırabilir.
Tedavinin KT sonrasında da devam ettirilmesi avantaj
sağlayabilir.
Hipertansiyon, proteinüri, kanama ve trombotik
olaylara karşı dikkatli olunmalıdır.
Mekanizma olarak, tümör beslenmesinin bozulması
yanında, interstisyel basıncın düşmesi ve
kemoterapinin tümöre ulaşmasının artması etkili
görünmektedir.
15
Diğer sorular
• Yan etkiler
– Risk faktörleri
– Önleme ve tedavi yöntemleri
• Etkililik
– Prediktif faktörler
– Translasyonel çalışmalar
Akciğer kanseri
• Dünyada en sık görülen ve en fazla ölüme
neden olan kanser
• Büyük çoğunluk (%80-90) küçük hücreli dışı
kanser
• Hastaların %70’i ileri evrede tanı alıyor
• Metastatik hastalığı olan hastalarda kemoterapi
ile yaşam süresi ve kalitesinde sınırlı düzelme
sağlamak mümkün
• Kemoterapi başarısı platoya ulaşmış görünüyor
16
Akciğer kanserinde kemoterapi
Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98
Bevasizumab – KT
kombinasyonu
• 878 metastatik veya tekrarlamış küçük
hücreli dışı akciğer kanseri
• Epidermoid kanserler ve beyin
metastazları çalışma dışı bırakılıyor.
• Önceden tedavi almamış
• 444’ü karboplatin-paklitaksel, 434’ü aynı
KT’ye ek olarak bevasizumab almak üzere
randomize ediliyor.
17
Kemoterapi ± bevasizumab
Tedavi kolu
KT
KT + bev
n
444
434
RR
15
35
PFS
4,5
6,2
OS
10,3
12,3
Toksik
Ölüm (n)
2
15
Kemoterapi ± bevasizumab: Sağkalım
Sandler A et al. N Engl J Med 2006;355:2542-2550
18
Bevasizumab - toksisite
Neler öğrendik?
• KT’ye bevasizumab eklenmesi,
epidermoid olmayan KHDAK’li hastalarda
sağkalımı uzatmaktadır.
• Hemorajik ve trombotik komplikasyonlar
görülebilir.
• İki yeni klinik problem: Fatal SSS
kanaması ve hemoptizi
19
Renal hücreli karsinom
• Daha az sık görülüyor (Türkiye’de yılda 600 yeni
vaka)
• Tek küratif tedavi yaklaşımı cerrahi eksizyon
• VHL gen mutasyonuna bağlı renal hücreli
kanser gelişimi biliniyor; anjiogenezle yakından
ilgili
• İntrinsik olarak kemoterapiye dirençli
• %1-2 spontan regresyon olasılığı var,
immünoterapilerle başarı şansı %10’un altında
20
Renal hücreli ca: Sunitinib vs IF
Tedavi kolu
Sunitinib
İnterferon
n
375
375
RR
31
6
SD
48
49
PFS
11
5
HR
0,42
Sunitinib – yan etkiler
21
Sunitib vs IF – progresyonsuz
sağkalım
RCC: Sorafenib vs plasebo
• 903 metastatik veya reküren renal hücreli
kanser hastası
• Hepsi standart tedaviye dirençli
• 451’i sorafenib, 452’si plasebo almak
üzere randomize ediliyor.
22
Renal hücreli ca:
Sorafenib vs plasebo
Tedavi kolu
Sorafenib
Plasebo
n
451
452
RR
10
2
Hast
kont
57
34
PFS
5,9
2,8
HR
0,44
Sorafenib vs plasebo
23
Sonuçlar
• Anjiogenez inhibitörleri çeşitli kanser
türlerinde etkilidir.
• Monoklonal antikorlar KT ile daha iyi
sonuç vermektedir.
• TKİ özelliği olanlarda çoklu hedef olması
avantajlı görünmektedir.
• Yan etkiler genellikle kabul edilebilir,
ancak nadir de olsa, fatal olabilir.
• Maliyet önemli bir problemdir.
24