Miks Konnektif Doku Hastalığı ve Overlap Sendromlar
advertisement
238| Miks Konnektif Doku Hastalığı ve Overlap Sendromlar | Taşkın ŞENTÜRK Miks Konnektif Doku Hastalığı Miks konnektif doku hastalığı (MKDH); sistemik lupus eritematozus (SLE), sistemik sklerozis (SSc), polimyozit (PM) ve romatoid artrit (RA)’de görülen klinik özelliklerin kombinasyonu ve yüksek titrede anti U1-ribonukleoprotein (U1-RNP) antikorlarının varlığı ile karakterize sistemik bir konnektif doku hastalığıdır (1,2). Bir overlap (çakışma) sendromu olarak kabul edilen hastalık, ilk defa 1972’de Sharp ve arkadaşları tarafından tarif edilmiştir (3). MKDH konsept olarak bir overlap sendromu olmasına rağmen, hastalığın overlap özellikleri nadiren birarada görülür ve uygun tanıyı sağlayan kriterler oluşana kadar genellikle yıllar geçer. Hastalığın erken fazında U1-RNP antikorları ile en sık birliktelik gösteren klinik özellikler ellerde ödem, artrit, Raynaud fenomeni, inflamatuar kas hastalığı ve sklerodaktilidir. Bu nedenle de erken evrelerde, MKDH gelişecek hastaların çoğu diğer klasik sistemik konnektif doku hastalıklarından (KDH) ayırt edilemezler ve en sık düşünülen tanı genellikle RA, SLE veya belirlenemeyen KDH’dır. Böyle hastalarda yüksek titrede anti-RNP antikorlarının varlığı, daha sonra MKDH gelişimi açısından güçlü bir gösterge olabilir (4,5,6). MKDH’nı ayrı bir antite olduğunu düşündüren en önemli neden, yüksek titrede anti-U1RNP antikorlarının birçok farklı klinik özellik ile birlikte olmasıdır (7); • SLE’deki morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni olan renal ve santral sinir sistemi (SSS) tutulumu bu hastalarda nadiren görülür, • Genellikle en erken bulgu Raynaud fenomenidir ve SSc’ye benzer tırnak yatağı kapiller paterni gelişir, • Pulmoner hipertansiyon (HT) gelişme olasılığı SLE veya SSc’dan daha fazladır ve majorölüm nedenidir, • Romatoid faktör (RF) pozitif olma ve eroziv artrit gelişme olasılığı SLE’den daha fazladır. I. Epidemiyoloji MKDH, kadınlarda erkeklerden 9-16 kat daha sık görülür ve başlangıç yaşı genellikle diğer konnektif doku hastalıklarına benzer şekilde 2.-3. dekaddır. Herhangi bir etnik veya ırksal farklılık göstermez. Prevalans çalışmalarına bakıldığında, genelde en yüksek prevalansa Sjögren sendromunun sahip olduğu (500-3600 vaka /100 bin), SLE’nin prevalansının daha az olduğu (15-50 vaka/100 bin), SSc ve PM/DM’in ise nisbeten nadir görüldükleri (10 vaka/100 bin) kabul edilir. Skleroderma ve myozitin overlap sendromları hastalığın pür formlarından daha sık görülür. MKDH’nın gerçek sıklığı bilinmemekle birlikte, SSc ve PM’den daha sık ve SLE’den daha seyrek olarak görüldüğü düşünülmektedir (7). Overlap sendromlarının epidemiyolojik çalışması sadece Japonya’da yapılmış ve MKDH’nın prevalansı 100 binde 2.7 vaka olarak bildirilmiştir (8). SLE’den farklı olarak, güneşe maruziyetle hastalık artışı veya ilaca bağlı hastalık başlaması tanımlanmamıştır. MKDH ile birlikte olduğu gösterilen çevresel ajanlar sadece vinil klorid ve silika olmuş ( 9,10). II. Patogenez MKDH tanısı için U1-RNP otoantikorlarının varlığı bu hastalığın tanısı için olmazsa olmaz kriterdir. Otoantikor aracılı bir hastalığın başlaması genetik ve çevresel faktörler arasındaki kompleks ilişkinin bir sonucudur. MKDH patogenezinde bu faktörlerin her ikisinin de rolü olduğuna dair bilgiler artmaktadır (11). a. Otoantikor Cevabının Başlaması: MKDH’nın orijinal tanımı, bugün U1-RNP ile birlikte olan proteinlere karşı antikorlar olduğu bilinen, dolaşımdaki ENA’lara karşı otoantikorları içerir. Buna rağmen, yalnız başına antiU1RNP antikorları bir hastada MKDH olduğu veya olacağı hakkında kesin sonuç vermez. MKDH tanısı için ilk |239 ipucu immünfloresan yöntemle benekli paternde ve yüksek titrede ANA pozitifliği olmasına rağmen, U1RNP, Sm, Ro/SSA ve La/SSB antikorlarının hepsi de benekli bir patern oluşturur. Ayrıca dsDNA, Sm ve Ro/SSA antikorları da bazen geçici olarak MKDH’lı hastalarda görülür. Eğer hasta dsDNA, Sm veya Ro/SSA dominant ve persistent bir otoantikor varlığı gösteriyorsa, MKDH dışındaki bir diffüz KDH gelişme olasılığı fazladır. Tersine U1RNP antikorları dominant ise, hastada MKDH gelişme olasılığı daha yüksektir (12). MKDH’da otoimmünite sıklıkla hücre içindeki spliseozom, nukleozom ve proteazomlar gibi antijenik partiküllere yönelmiştir. Spliseozomların spesifik komponentlerine karşı otoimmünite, MKDH’nın immünolojik belirtisidir (7,11). Spliseozomal Komponentlere Otoimmünite: Spliseozomlar pre-mesenger RNA’nın olgun RNA’ya dönüşümünde etkili kompleks nükleer partiküllerdir ve bazı komponentleri diffüz KDH’nda otoimmünitenin ortak hedefidir. Ayrıca apoptozis esnasında bu moleküllerin modifikasyona uğramış şekilleri oluşur ve sıklıkla bunların immün yanıtı uyarma kapasitesi daha fazladır. Otoimmünitede antijenik hedef olarak 2 önemli spliseozomal grup vardır: snRNP (small nuclear ribonucleoprotein) partikülleri ve hnRNP (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein) partikülleri (7,12). 1. snRNP Partikülleri: Proteinlerle kompleks yapmış çapları 80-350 nükleotid arasında değişen küçük RNA örneklerini içerir. Bu RNA’lar yüksek üridin içerirler ve bu yüzden U-RNA’lar olarak isimlendirilir. İmmünpresipitasyon tekniği ile 5 farklı U-RNA tanımlanmıştır (U1, U2, U4, U5 ve U6). Bu komplekslere karşı otoantikorlar esasında direkt olarak protein komponentlere yönelir. Anti-Sm antikorları U1, U2, U4, U5 ve U6 RNA’da sık olan 5 polipeptidi presipite ederken, anti-RNP antikorları, sadece U1- RNA ile birlikte olan 3 proteini presipite eder. Bunlardan da özellikle 68Kd ağırlıklı poplipeptide karşı gelişen spesifik antikorlarla klinik korelasyon mevcuttur (7,12). 2. hnRNP Partikülleri: Hepsinin yapısal olarak ilişkili olduğu ve moleküler ağırlıkları 33-43 Kd arasında değişen 30 kadar küçük protein ile birlikte pre-mRNA içerirler. hnRNP’nin 9 adet temel proteini tanımlanmıştır; A1, A2, B1a, B1b, B1c, B2, C1, C2 ve C3. Anti-RA33 antikorları 33kd hnRNP-A2 proteini hedef alır ve bu otoantikorun artmış konsantrasyonları RA, SLE ve MKDH olan hastaların üçte birinde bulunur (7,12). b. Genetik Faktörler: Otoimmünitenin başlamasında kritik olay HLA molekülleri ile sunulan peptidler ve T hücre reseptörleri arasındaki etkileşimdir. Anti-U1RNP antikor cevabı HLA-DR4 veya DR2 fenotipini eksprese eden T hücreleri ile birliktedir. HLA-D β genlerinin DNA dizilimlerinin incelenmesi sonucunda, DR2 ve DR4 pozitif hastaların beta zincirlerinin bazı bölgelerindeki aminoasit diziliminin ortak olduğu görülmüştür. Anti-U1RNP cevabı ile birlikte olan HLA-DR4/DR2 üzerindeki ortak epitop, RA hastalarındaki HLA-DR4/DR1 ile birlikte olan ortak epitopdan farklıdır. 68 Kd ağırlığındaki polipeptid birçok farklı epitopa sahiptir ve bu bölge MKDH hastalığında tercihan hedef alınan bölgedir (11). III. Klinik Bulgular MKDH’nın erken dönemdeki klinik özellikleri spesifik değildir ve genellikle halsizlik, artralji, myalji ve düşük dereceli bir ateşi içerir. Bu dönemde, KDH açısından en önemli ipucu Raynaud fenomeni ve yüksek titrede olan ANA pozitifliğidir. MKDH’nın tanısını düşündüren 4 önemli klinik özellik vardır (4,13): 1. Raynaud fenomeni ve ellerde veya parmaklarda şişlik, 2. Ciddi böbrek ve SSS tutulumunun olmaması, 3. Ciddi, eroziv artrit ve sinsi başlangıçlı pulmoner hipertansiyon (AC fibrozisi ile ilişkisiz) 4. Anti-U1 RNP antikorlarının varlığı (özellikle 68 kD’luk proteine karşı) Hastalığın erken fazında genellikle myalji, kolay yorulma, artralji ve Raynaud fenomeni vardır ve tanıda erken evre RA, SLE veya belirlenemeyen KDH düşünülür. MKDH’nın seyri esnasında deri, eklemler, kas, kalp, akciğer (AC), gastrointestinal sistem (GİS), böbrek, SSS ve hematolojik sistemi içeren major organ sistemlerinin çoğu tutulabilir (14). 240| Deri: Hastaların çoğunda deri tutulumu görülür. En sık bulgu Raynaud fenomenidir ve genellikle hastalığın erken döneminden itibaren bulunur. Şiş parmaklar ve bazende total el ödemi ayırıcı bir özelliktir. Sklerodaktili ve kalsinozis kutis de gözlenebilir. Bunların dışında görülebilen bulgular SLE’den ayırt edilemeyen diskoid plaklar ve malar raş, oral, bukkal ve genital ülserler, nazal septal perforasyon ve sikka kompleksini içerir (15). Artrit: Eklem tutulumu SLE’den daha sık ve daha şiddetlidir. Hastaların yaklaşık % 60 kadarında belirgin artrit gelişir ve düğme iliği ve kuğu boynu deformitesi gibi RA’in karakteristik deformiteleri sıktır. Ancak radyolojik görünüm genellikle Jaccoud artropatisine benzer ve radyolojik erozyon hafiftir. Nadiren artritis mutilans gibi destrüktif artrit görülebilir. MKDH’lı hastaların %70’inde romatid faktör pozitiftir ve hatta bazı hastalar RA için ACR kriterlerini doldurur (7,15). Myozit: MKDH tanısı için gerekli 3 overlap özelliğinden biri klinik ve histolojik olarak PM’e uyan bir inflamatuar miyopatidir. Myalji sık bir semptomdur ve çoğu hastada saptanabilir bir kas zayıflığı, EMG anormalliği veya kas enzimlerinde artış yoktur. MKDH’da kas tutulumunun histolojisi idyopatik inflamatuar myopati ile aynıdır. Bazen myozit akut bir alevlenme olarak başlayabilir veya düşük dereceli, sinsi ve persistent inflamatuar miyopatili vakalar da tanımlanmıştır (15,16). Kardiyak Hastalık: MKDH’da kalbin her 3 tabakası da tutulur. Hastaların %20’sinde anormal EKG bulguları görülür. En sık görülen EKG değişiklikleri sağ ventriküler hipertrofi, sağ atrial genişleme ve inter-ventriküler iletim defektleridir. Perikardit en sık kardiyak tutulum bulgusudur ve hastaların %10-30’unda görülür. Ancak perikardiyal tamponad nadirdir. Bazı hastalarda pulmoner HT’a sekonder olarak myokardiyal tutulum görülür (17). MKDH’da major ölüm nedeni pulmoner HT’dur. Bu komplikasyon pulmoner arteriollerin intimal proliferasyon ve medial hipertrofisine neden olur. Aşağıdaki semptom ve bulgulardan 4 veya fazlası varsa pulmoner HT’dan şüphelenilmelidir (15,18); • Efor dispnesi • Sol sternal kenarda sistolik pulzasyon • İkinci pulmoner sesde artış • AC grafisinde pulmoner arterde dilatasyon • EKG’de sağ ventriküler hipertrofi örneği • Ekokardiyogramda (EKO) sağ ventriküler genişleme Günümüzde çok daha etkili tedavi seçenekleri olduğundan, pulmoner HT’un erken tanısı önemlidir. Tanıda doppler EKO ile akım çalışmaları en yararlı tarama testleridir ve kesin tanı için kardiyak kataterizasyon gerekir. Ortalama istirahatteki pulmoner arter basıncı 25 mmHg’dan daha yüksek ise pulmoner HT tanısı konulur. Pulmoner HT gelişimi tırnak yatağı kapillerlerinde SScl’ye benzer değişiklikler, anti-endotelyal hücre antikorları ve antikardiolipin antikorları ile koreledir (7). Pulmoner tutulum: MKDH’da hastaların %75 kadarında akciğerler tutulur ve çok çeşitli problemler görülebilir, bunlar (18,19); • Plevral efüzyon ve plöretik ağrı • Pulmoner HT • İnterstisyel akciğer hastalığı • Tromboembolik hastalık • Alveoler hemoraji • Diafragma disfonksiyonu • Obstruktif havayolu hastalığı • Pulmoner infeksiyonlar, ve • Pulmoner vasküliti içerebilir. |241 Akciğer tutulumu yönünden alarme edecek erken semptomlar kuru öksürük, dispne ve plöretik göğüs ağrısıdır. İnterstisyel AC hastalığı bireylerin %30-50’sinde görülür ve erken evrede AC fonksiyon testlerinde en sık görülen bulgu karbonmonoksit (CO) difüzyon testinde (DLCO) azalmadır (15). İnterstisyel AC hastalığının varlığını saptamada yüksek çözünürlü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) sensitiftir. En sık gözlenen YÇBT bulguları, SSc’deki bulgulara benzer şekilde septal kalınlaşma, buzlu cam opasiteleri ve lineer opasitelerdir. Özellikle periferik bölgeler ve alt loblar tutulur (20,21). Renal Hastalık: Ciddi renal hastalığın olmaması MKDH’nın en önemli göstergelerindendir. MKDH’nın karakteristik bulgusu olan yüksek titrede anti-U1RNP antikorları, muhtemelen diffüz proliferatif glomerülonfrit (GNF) gelişimine karşı koruyucudur. Buna rağmen, hastaların %25 kadarında çeşitli derecelerde renal tutulum görülür. Membranöz nefropati en sık bulgudur ve nefrotik düzeyde proteinüri görülebilir. SSc böbreğine benzer hipertansif krizler de bildirilmiştir (7,15,22). Gastrointestinal Hastalık: GİS tutulumu SSc ile çakışan en sık klinik bulgudur ve hastaların %60-80 kadarında görülür. Üst GİS’de bozulmuş motilite en sık problemdir. Bakteriyel aşırı üremeye bağlı ince barsak dilatasyonuna sekonder malabsorpsiyon sendromu görülebilir. Kronik aktif hepatit ve Budd-Chiari sendromu formunda karaciğer tutulumu da bildirilmiştir. SSc’de görülene benzer şekilde özefagus tutulumu ve kolonun anti-mezenterik kenarı boyunca psödodivertiküller görülebilir (7,19). Santral Sinir Sistemi Hastalığı: MKDH’nın orijinal tanımı SSS tutulumunun olmamasını içerir ve bu hastalarda SLE’de görülen serebrit, psikoz veya konvülzyonlar gibi ciddi SSS komplikasyonları gelişmez. Buna rağmen, hastaların %25 kadarında SSS hastalığının hafif formu görülür. En sık görülen bulgu trigeminal (5. kranial sinir) sinir nöropatisidir ve hastalığın başvuru nedeni olabilir. Başağrısı da sıktır ve genellikle vasküler kaynaklıdır (15,23). Hematolojik ve Laboratuvar Anormallikleri: Hastalık için spesifik olmayan hematolojik ve laboratuvar anormallikleri sıktır, bunlar (7,24): • Hastaların yaklaşık %75’inde düşük dereceli bir anemi • SLE’ye benzer şekilde özellikle lenfositleri etkileyen lökopeni (hastalık aktivitesi ile korele), • Hastaların büyük kısmında hipergamaglobulinemi • Hastaların %50-70’inde romatoid faktör pozitifliği • Hastaların çoğunda hnRNP-A2, fibrillin-1 ve nukleozomlara karşı antikorlar bulunur, fakat RNA polimeraza karşı antikor yoktur. • Antifosfolipid antikorlar görülebilir, fakat SLE’den daha azdır. Eğer varsa tromboz ve/veya düşük ile korele değildir, fakat trombositopeni ve pulmoner HT ile korele olmaya eğilimlidir. • Tek spesifik serolojik bulgusu, tüm hastalarda bulunan anti-U1RNP’ye karşı spesifik antikorların varlığına bağlı pozitif ANA testidir. Vaskülopati: Raynaud fenomeni, MKDH’nın tipik bir erken dönem özelliğidir. Bu nedenle, bu bulgunun olmaması MKDH tanısının aleyhine bir bulgudur. MKDH’nın karakteristik vasküler lezyonları küçük ve orta çaplı damarları tutan intimal proliferasyon ve medial hipertrofidir. Bu bulgular pulmoner HT ve renovasküler krizde de görülen karakteristik patolojidir. Bu patolojik değişiklikler SLE’den farklıdır. MKDH’da anormal tırnak yatağı kapillaroskopisi ve anjiografik çalışmalarda orta çaplı arteriyel tıkanıklığın yüksek prevalansı da saptanır (7,15). IV. Tani Kriterleri MKDH tanısı overlap özelliklerin genellikle ardışık olması ve zamanla gelişmesi nedeniyle güçtür. Başlangıçta MKDH düşünülen hastalarda zamanla SLE veya SSc ile birlikte olan özellikler daha ön plana çıkabilir veya tersine, başlangıçta SLE düşünülen hastalarda giderek MKDH tanısı gelişebilir. İlk hasta vizitinde hastalığın karakteristik özellikleri nadiren görüldüğünden, MKDH tanısının konulması çok olağan değildir ve hastalığı düşündüren bulguların kombinasyonu için yıllar geçebilir. 242| MKDH tanısı için en sık kullanılan kriter seti Alarcon-Segovia tarafından ileri sürülen kriterlerdir ve bu kriterlerin sensitivitesi %63 ve spesifitesi %86 olarak hesaplanmıştır (Tablo 1) (25). Tablo 1. Miks konnektif doku hastalığı sınıflama kriterleri. 1) Serolojik kriter; Pozitif anti-U1RNP antikorları (1/1600 ve daha yüksek titrelerde) 2) Klinik kriterler; a. Ellerde ödem b. Raynaud fenomeni c. Akroskleroz d. Sinovit e. Myozit * Serolojik kriter ve 5 klinik kriterden biri sinovit veya myozit olmak üzere üçü varsa tanı konulabilir. Tanı için Alarcon-Segovia tarafından önerilen kriterler sık olarak kullanılmasına rağmen, daha sonra benzer özellikleri taşıyan yeni bir tanı kriterleri seti de önerilmiştir (Tablo 2) (26). Tablo 2. Miks konnektif doku hastalığının tanı kriterleri Sık semptomlar Raynaud fenomeni Şiş parmek veya eller Anti U1-RNP antikoru Miks klinik özellikler - SLE-benzeri bulgular Poliartrit Lenfadenopati Yüzde eritem Perikardit veya plörit Lökopeni veya trombositopeni - Skleroderma-benzeri bulgular Sklerodaktili Pulmoner fibrozis, restriktif değişiklikler veya azalmış difüzyon kapasitesi Özefagusun hipomotilite veya dilatasyonu - Polimyozit- benzeri bulgular Kas zayıflığı Yüksek serum kas enzimleri EMG’de myojenik patern MKDH tanısı izleyen 3 koşul olduğunda yapılır: 1. İki sık semptomdan en az birinin olması 2. Pozitif anti-U1 RNP antikoru 3. Yukarıdaki 3 hastalığın ikisine ait bir veya daha fazla bulgunun pozitif olması V. Tedavi MKDH orjinal olarak kortikosteroidlere (KS) oldukça iyi cevap verdiği şeklinde tanımlanmasına rağmen, kürabl bir hastalık değildir. Ayrıca, hastalık için tedavi kılavuzu oluşturabilecek kontrollü çalışmalar yoktur. Bu yüzden tedavi genellikle SLE, SSc veya polimyozitde görülen benzer problemler için etkinliği iyi bilinen spesifik tedavilere göre planlanır (Tablo 3). Bu tedaviler dışında, MKDH tedavisinde gözönüne alınması gereken genel prensipler şunlardır (27); |243 • Genelde SLE’li hastalarda sık görülen plörezi ve perikardit gibi bulgular 0.25-1 mg/kg/gün prednisona iyi cevap verir. Ancak skleroderma benzeri özellikler (Raynaud fenomeni, pulmoner HT gibi) tedaviye daha az cevap verir. • Pulmoner HT major ölüm nedeni olduğundan, yararlı olduğu gösterilen tedavilerin verilebilmesi için erken tanı yapılmalıdır. Bu tedaviler kalsiyum kanal blokerleri (uzun etkili nifedipin), antikoagulasyon, intravenöz prostasiklin, uzun süreli immunsupresyon ve angiotensin konverting enzim (ACE) inhibitörlerini içerir. Oral endotelin-1 antagonisti olan Bosentan ve sildenafil gibi bir fosfodiesteraz inhibitörleri de tedavide yarar sağlayabilir. • Belirgin morbiditeye sahip aseptik menenjit, myozit, plörezi, perikardit ve myokardit gibi klinik belirtilerin çoğu intermitten olmaya eğilimlidir ve steroide iyi yanıt verir. Buna karşılık, nefrotik sendrom, Raynaud fenomeni, deforme edici artropati, akroskleroz ve periferik nöropati genellikle steroide dirençlidir. • Ventriküler aritmiyi uyarabilme riski nedeniyle, myokarditli hastalarda digital verilmemelidir. Ayrıca antimalaryal ilaçlar da komplet kalp bloğunu uyarabilme riski nedeniyle fasiküler veya dal bloğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. • GİS problemlerinin çoğu, SSc’de benzer rahatsızlıklar için belirlenen tedavi prensiplerine göre tedavi edilebilir. Bununla birlikte prednison, özefageal tutulumun tedavisinde etkili olabilir. • Steroide dirençli trombositopeni veya hemolitik anemili hastalarda, SLE’de olduğu gibi, intravenöz immünglobulin (IVIG) veya danazol kullanımı düşünülmelidir. • IVIG ayrıca ciddi, eruptif seyirli deri hastalığının ve steroide dirençli myozitin tedavisinde de yararlı olabilir. Tablo 3. Miks konnektif doku hastalığının tedavisi Sorun Tedavi Artrit, artralji, myalji NSAİİ, antimalaryal, düşük doz prednison (<10 mg/g), metotreksat Plörezi İndometazin, kısa süreli prednison (<20 mg/g) Aseptik menenjit NSAİİ kes (sulindac ve ibuprofen hipersensitivite aseptik menenjiti ile birliktedir), kısa seyirli yüksek doz prednison (60 mg/gün) Myozit Akut/ciddi başlangıç: prednison 60-100 mg/gün Kronik/düşük dereceli: prednison 10-30 mg/gün. Metotrexat düşünülmeli Membranöz GNF Hafif: tedavi gerekmez Ciddi: prednison (15-60 mg/g) denenebilir. Nefrotik sendrom Steroidler nadiren etkili; prednison 15-60 mg/gün + aylık pulse CYC denenebilir; diyaliz/ transplantasyon gerekebilir. Myokardit Steroid ve CYC denenebilir; ventriküler aritmileri uyarabileceğinden digoksinden kaçınılmalı Pulmoner HT Asemptomatik: Steroid ve CYC denenebilir; düşük doz aspirin ve ACE inhibitörleri Semptomatik: İV prostasiklin, ACE inhibitörü, antikoagulasyon, endotelin reseptör antagonisti (bosentan); sildenafil denenebilir. Disfaji Hafif vakalarda prednison (15-30 mg/g) denebilir. Regürjitasyon Yatak başını kaldır, sigarayı kes ve kafeinden kaçın; H2 antagonistleri, proton pompa blokerleri, metoklopramide veya sisaprid İntestinal psödo- Sisaprid ve/veya makrolid antibiotikler; ciddi vakalarda, enterostomi açılması ve hatta parenteral obstruksiyon nutrisyon gerekebilir 244| Uzun süreli KS kullanan hastalarda steroid yan etkilerini minimalize etmek için antimalaryal ilaçlar veya metotreksat eklenmesi uygun olabilir. Kontrendike olmadıkça, tüm steroid ile tedavi edilen hastalar kalsiyum ve D vitamini almalıdır. Anekdotal deneyimler östrojen/progesteron tedavisinin MKDH alevlenmesi ile birlikte olmadığı yönündedir (7,27). VI. Prognoz MKDH’prognozu genel olarak iyidir. Bu hastalarda ciddi renal veya yaşamı tehdit eden nörolojik problemlerin düşük bir prevalansı vardır. Bu organ sistemlerinin her ikiside hastaların %25 kadarında tutulmasına rağmen, renal hastalık genellikle iyi seyirli bir membranöz nefropati formunda ve SSS tutulumu ise çok sıklıkla yaşamı tehdit etmeyen trigeminal nöropati şeklindedir (27). Buna rağmen, belirgin morbidite ve mortalite ile seyreden riskli bir hasta grubu vardır. Genel mortalite SLE’li hastalardan daha düşüktür, ancak son 10-12 yılda mortalite hızı %16 dan %28’e değişmiştir. Skleroderma ve polimyozitin daha fazla özelliklerini taşıyan hastalarda prognoz daha kötüdür ve yapılan bir çalışmada 10 yılda mortalite %67 bulunmuştur (7). MKDH’da görülen en önemli ölüm nedeni, progresif pulmoner HT ve onun kardiyak komplikasyonlarıdır. Bunun dışında nadiren myokardit, renovasküler hipertansiyon ve serebral hemorajiye bağlı ölümler de olabilir. MKDH’lı hastalarda mortalitenin düşük hızına rağmen, morbidite oldukça yüksektir. Tekrarlayan kas-iskelet ağrısı, düşük enerji seviyesi ve potansiyel olarak fatal olabilen koşullarla yaşama stresini içeren birçok faktör nedeniyle yaşam kalitesi azalabilir. Hastalar uzun süreli KS kullanımına bağlı aseptik nekroz, vertebral kompresyon fraktürleri, katarakt, kilo artışı, hızlanmış ateroskleroz, dirençli infeksiyonlar ve proksimal myopatiyi içeren sonuçlarla karşılaşabilirler (27). Overlap (Çakışma) Sendromları Konnektif doku hastalıklarının klinikleri kompleks ve heterojendir, bu hastalıklar arasında bazı klinik ve laboratuvar özellikleri de çakışabilir. Overlap sendromlarında ise bir hastada birden fazla konnektif doku hastalığı mevcuttur. Overlap sendromundan söz edebilmek için, birarada bulunan hastalıklar tipik olmalı ve herbiri ayrı ayrı sınıflama kriterlerini doldurmalıdır (7,22,28). Klinikte en sık görülen overlap sendromu, bir KDH’na Sjögren sendromunun eşlik etmesidir. Bu durumda Sjögren sendromu, sekonder Sjögren sendromu olarak adlandırılır (28). Tablo 4’de sık görülen overlap sendromları özetlenmiştir. Tablo 4. Sık görülen overlap sendromları • • • • • • • Sjögren sendromu ve bir başka konnektif doku hastalığı RA ve SLE (Rhupus) Skleroderma ve polimyozit (anti-U1RNP negatif ve SLE yok) Skleroderma, SLE,RA ve polimyozit (MKDH) Primer bilier siroz, Sjögren sendromu ve CREST sendromu Skleroderma ve SLE Skleroderma ve RA Skleroderma Overlap Sendromları: Sklerodermalı bazı hastalar, diğer KDH’ları ile belirgin bir overlap gösterirler. Vakaların çoğunda, bu çakışmalar belirgin deri tutulumu olmayan (sine skleroderma) hastalarda görülür ve bu hastaların çoğu CREST (kalsinozis, Raynaud fenomeni, özefageal dismotilite, sklerodaktili ve telenjiektazi) veya inkomplet CREST sendromuna sahiptir. SSc’li hastaların %60 kadarında belirgin sinovit vardır ve %35’inde romatoid faktör pozitiftir. SSc’de eroziv artrit anti-RA33 antikorları ile birliktedir ve bu gibi overlap hastalarının skleroderma komponenti sıklıkla CREST’in inkomplet formudur. Bu hastalarda Scl-70 antikorları ve HLA-DR3 haplotipi bulunur. SSc’nin sınırlı formu olan CREST sendromu ile primer bilier siroz arasındaki overlap sendromu iyi bilinir ve sıklıkla Raynoud sendromu olarak adlandırılır. |245 Bu overlap sendromunda bulunan antikorlar anti-mitokondrial antikorlardır ve tabloya genellikle Sjögren sendromu ve Haşimato troiditi de eklenir. Tersine, primer bilier sirozlu hastaların yaklaşık %10-29’unda anti-kardiolipin (ACA) antikorları bulunur ve yaklaşık yarısında CREST sendromunun bazı özellikleri gelişir. Bu yüzden, bu 2 sendrom arasındaki serolojik overlap klinik overlapdan daha belirgindir (29). SSc’de düşük dereceli bir kas tutulumu hastaların yaklaşık %60-80’inde tanımlanmıştır ve genellikle klinik olarak önemsizdir. Ancak gerçek myozit SSc-PM overlap sendromunun bir parçası olarak görülebilir. Bu olgularda Scl-70 (topoizomeraz-1), sentromer ve çeşitli nükleoler antijenlere yönelik otoantikorlar seyrek de olsa görülebilir. Buna karşılık, anti-PM-Scl antikoru pozitif polimyozitli olguların %50-90’ında skleroderma gelişir ve pulmoner interstisyel hastalık gelişimine eğilimlidir. Yani PM-Scl antikoru, SSc-PM overlap sendromunun özel bir antikoru gibidir. Skleroderma-lupus overlap sendromu genellikle çok daha az görülür (7,29). Myozit Overlap Sendromları: Klasik idiopatik inflamatuar myopatilerin bazı klinik özellikleri SLE, SSc, MKDH ve Sjögren sendromlu hastalarda bulunabilir. Bu overlap sendromları, özellikle de skleroderma ile çakışma sendromlarının klasik PM’den daha sık olduğu bildirilmiştir. Klinik overlap bulguları olduğu zaman, çok sıklıkla birlikte anti-PM-Scl, anti-Ku, U1RNP, Jo-1 (histidil-tRNA sentetaz), SRP (signal recognition particle) ve ARS (aminoacyl-transfer RNA synthetase) antikorları gibi spesifik otoantikorlar vardır. PM ile birlikte olan artropati, sadece radyolojik minör eroziv değişiklikler ile birlikte özellikle distal interfalangial eklemler ve başparmakta olan deforme edici subluksasyonlarla karakterizedir. PM’li bazı hastalarda Raynaud fenomeni, inflamatuar artrit ve interstisyel AC hastalığı ile karakterize bir sendrom gelişir (sentetaz sendromu). Bu sendrom anti-Jo-1 antikorunun varlığı ile birliktedir. Çeşitli anti-sentetaz antikorları ile birlikte olan klinik sendromlar, remisyonları ve inflamatuar myozit, ateş (%80), Raynaud fenomeni ve deri problemleri (%70’inde mekanik el) ile karakterize olan alevlenmeleri ile benzerdir. Hastaların %50-90’ında artropati ve %50-80’inde interstisyel AC hastalığı görülür. İnterstisyel AC hastalığı ARS antikorlu hastaların presente edici klinik özelliği olabilir ve myopati daha sonra görülebilir. AntiU1-RNP antikorlu hastalarda myozitin olması genellikle MKDH’da görülür. Buna rağmen, inflamatuar myozitli bazı hastalarda Raynaud fenomeni olmaksızın, interstisyel AC hastalığı, artrit ve nörolojik semptomlarla birlikte anti-U1RNP antikorları görülür (16). Yapılan bir çalışmada 100 idiopatik inflamatuar myopatili hasta incelenmiş ve bu hastaların değerlendirilmesinde klasik Bohan ve Peter klasifikasyonu yetersiz kalmış, çünkü hastaların %60’ında overlap sendromu özellikleri bulunmuş (30). Genellikle SSc ile birlikte olan myozit overlap sendromları, hemen daima KS’e iyi cevap verir. Overlap hastaları antikor subgrubuna göre ayrılırsa, antisentetaz, SRP ve nukleoporin otoantikorları tedaviye dirençli myozitin göstergeleri iken, U1-RNP, Pm-Scl veya Ku otoantikorları KS cevabının göstergeleridir. Kaynaklar 1. Bennett RM. Definition and diagnosis of mixed connective tissue disease. Uptodate 17.2: 2009. 2. Kasukawa R. Mixed connective tissue disease. Intern Med 1999; 38: 386-93. 3. Sharp, GC, Irvin, WS, Tan, EM, et al. Mixed connective tissue disease: an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen. Am J Med 1972; 52:148. 4. Panush RS, Kramer N, Rosenstein ED. Undifferentiated systemic rheumatic (connective tissue) diseases and overlap syndromes. Uptodate 17.2: 2009. 5. Alarcon GS. Unclassified or undiferentiated connective tissue disease. Bailliere’s Clin Rheum 2000; 14: 125-37. 6. Mosca M, Tani C, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD): a new frontier for rheumatology. Best Prac Res Clin Rheum 2007; 21: 1011-23. 7. Bennett RM. Overlap Syndromes. In: Firestein GS, Budd RC, Harris ED, McInnes IB, Ruddy S, Sergent JS (eds). Kelly’s Textbook of Rheumatology, 8th Edition, WB Saunders Company, Philadelphia, USA, 2008, 1241-59. 8. Nakae K., Furusawa F., Kasukawa R., et al: A nationwide epidemiological survey on diffuse collogen diseases: Estimation of prevalence rate in Japan. In: Kasukawa R, Sharp G (eds). Mixed Connective Tissue Disease and Anti-nuclear Antibodies, Amsterdam: Excerpta Medica; 1987:9-13. 9. Kahn M.F., Bourgeois P., Aeschlimann A., de Truchis P.: Mixed connective tissue disease after exposure to polyvinyl chloride. J Rheumatol 1989; 16:533-535. 246| 10. Sanchez-Roman J., Wichmann I., Salaberri J., et al: Multiple clinical and biological autoimmune manifestations in 50 workers after occupational exposure to silica. Ann Rheum Dis 1993; 52:534-538. 11. Hoffman RW, Maldonado ME. Immune pathogenesis of Mixed Connective Tissue Disease: A short analytical review. Clin Immunol 2008;128: 8-17. 12. Bennett RM. Anti-U1 RNP antibodies in mixed connective tissue disease. Uptodate 17.2: 2009. 13. Aringer M. Mixed connective tissue disease: what is behind the curtain? Best Prac Res Clin Rheum 2007; 21: 1037-49. 14. Hoffman RW, Greidinger EL. Mixed connective tissue disease. Curr Opin Rheumatol 2000;12: 386-90. 15. Bennett RM. Clinical manifestations of mixed connective tissue disease. Uptodate 17.2: 2009. 16. Ioannou Y, Sultan S, Isenberg DA. Myositis overlap syndromes. Curr Opin Rheumatol 1999; 11: 468-74. 17. Alpert MA, Goldberg SH, Singsen BH, et al. Cardiovascular manifestations of mixed connective tissue disease in adults. Circulation 1983; 68: 1182-93. 18. Girod CE, Schwarz MI. The Lung in Mixed Connective Tissue Disease. Sem Resp Crit Care Med 1999; 20:99-108. 19. Fagundes MN, Caleiro MTC, Navarro-Rodriguez T, et al. Esophageal involvement and interstitial lung disease in mixed connective tissue disease. Respiratory Medicine 2009; 103:854-60. 20. Saito Y, Terada M, Takada T, et al. Pulmonary Involvement in Mixed Connective Tissue Disease: Comparison With Other Collagen Vascular Diseases Using High Resolution CT. J Comp Assis Tomog 2002; 26:349-57. 21. Kozuka T, Johkoh T, Honda O, et al. Pulmonary Involvement in Mixed Connective Tissue Disease High-Resolution CT Findings in 41 Patients. J Thoracic Imaging 2001;16:94-8. 22. Maddison PJ. Mixed connective tissue disease: overlap syndromes. Bailliere’s Clin Rheum 2000;14:111-24. 23. Hojaili B, Barland P. Trigeminal Neuralgia as the First Manifestation of Mixed Connective Tissue Disorder. J Clin Rheumatol 2006;12:145-7. 24. Mutasim DF, Adams BB. A practical guide for serologic evaluation of autoimmune connective tissue diseases. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 159-74. 25. Alarcon-Segovia, D, Cardiel, MH. Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. Study of 593 patients. J Rheumatol 1989; 16:328-34. 26. Doria A, Ghirardello A, de Zambiasi P, Ruffatti A, Gambari PF. Japanese diagnostic criteria for mixed connective tissue disease in Caucasian patients. J Rheumatol 1992; 19:259-264. 27. Bennett RM. Prognosis and treatment of mixed connective tissue disease. Uptodate 17.2: 2009. 28. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Font J. The Overlap of Sjögren’s Syndrome with Other Systemic Autoimmune Diseases. Semin Arthritis Rheum 2007; 36:246-55. 29. Pope JE. Scleroderma overlap syndromes. Curr Opin Rheumatol 2002, 14:704-10. 30. Troyanov Y., Targoff I.N., Tremblay J.L., et al: Novel classification of idiopathic inflammatory myopathies based on overlap syndrome features and autoantibodies: Analysis of 100 French Canadian patients. Medicine (Baltimore) 2005; 84:231-249.
