Slayt 1

Anti-neoplastik Anti-infektif
etkileşimi
Dr Semra Paydaş
27-11-2004
Temel olarak 3 grupta incelenebilir:
*Toksisite artması
*Anti-neoplastik etki artması
*Anti-infektif etki artması
Toksisite profilinin arttığı
durumlar
Ampicillin / amoxicillin
Allopurinol: Cilt raş sıklığı artar
Ctx: Kİ supresyon olasılığı artar
Mtx: Amoxicillin, TS ile kompetisyona
Mtx renal klirensinde azalma
Akut-subakut BY
Miyelosupresyon, mukozit, B-K
Dermatolojik anormalliklerde artış
Cys A: Serum CysA düzeyi artar
Ampicillin / amoxicillin
Olgu: 16 yaşında erkek,
10. siklus YD Mtx ile birlikte 4 g amoxicillin
BY-miyelosupresyon
Piperacillin
Mtx: Farede konkomitan uyg ile Mtx ve 7 OH
Mtx AUC 1.5-2.8 kat artmış
Mtx klirensi azaldığı ********için
Pansitopeni ve BY riski artar
Yaşlılık ve dehidratasyon bu riski artırır
Penisilinler
Mtx’ın renal klirensini azaltabilir
Serum konsantrasyonu artar
Hematolojik ve Gİ toksisite artar
Penisilin+Mtx alan olgular yakından
izlenmelidir
Oxacillin-I
YD Mtx ile
*ABY
*Miyelosupresyon
*Mukozit
*Dermatolojik yan etkilerde artma
Oxacillin-II
Olgu: 18 yaşında erkek,
15 g Mtx verilen 1. kürde problem yok
3g oxacillin birlikte uygulamada
HD’e rağmen ölümle sonuçlanan ABY
Doxycycline
YD Mtx uygulamasında
Hematolojik ve Gİ toksisitede artma
Ogu: 17 yaşında bayan hasta
YD Mtx ile toksisite saptanmazken
11. siklusta 2 x 100mg doxycycline
FN gözlenmiştir
Vancomycin
YD (12 g/m2- 2 olgu)
1.kür Mtx düşüşü 48-96 saatte
+Vancomycin verilen 2. kürde Mtx düzeyi
10. günde (170-231 saat) düşmüştür
Aşikar BY yok ise önemli toksisite olmadığı da
yazılmıştır
Aminoglikozidler
Mtx: Renal toksisite artar
Zoledronik asit: Serum Ca düzeyini düşürmede
additif etkili: dikkat edilmeli
Carboplatin: Konkomitan uygulamada renal
ve/veya odyolojik toksisite artar
Hayvan çalışmasında tobramisin eklediğinde
ciddi nefrotoksisite saptanmıştır
Proleukin: Nefrotoksisite artar
Rifampicin-I
İmatinib: 14 sağlıklı gönüllü
400 mg 1+15 imatinib + 600 mg rifampicin 8-18.
İ Cmax, AUC (0-24) ve AUC (0-infinity)
%54-68 ve 74 azalır, klirens %375 artar
Rifampicin ile birlikte kullanıldığında imatinib
subterapetik plazma konsantrasyonu saptanır
Rifampicin-II
Gefitinib (Iressa): CYP3A4 aktivitesini indükleyen
maddeler gefitinib metabolizmasını artırır ve
plazma konsantrasyonlarını azaltır. Özellikle 500
mg gibi yüksek dozda AUC %85 azalır
Rifampicin-III
Fluconazole: metabolizmasını artırdığı için
birlikte kullanımda flukonazol dozu artırılmalıdır.
Vesanoid: Hepatik sitokrom p450 sistemi ile
metabolize edildiği için potansiyel olarak bu sistemi
inhibe ya da indükleyelerle metabolizması değişir
Cotrimoxazole
6 MP: Absorbsiyon ve sitotoksisiteyi değiştirir
Kİ toksisitesi artar
Mtx: Kİ toksisitesi artar
Fluconazole
takip
Cys A: Tx olgularında Cys A düzeyi artar
Tacrolimus:Nefrotoksisite artar- dikkatli
YD Ctx: Adrenal yanıt gecikir, sürrenal
yetersizliğe yol açabilir
Olgu: 63 yaşında erkek
YD Ctx + 200 mg Flukonazol
sürrenal yetersizlik
Ketokonazol ve İtrakonazol-I
Gefitinib: CYP3A’nın potent inhbitörü olan
keto ve itrakonazol gefitinib metabolizmasını
azaltır plazma konsantrasyonunu artırır ve gefitinib
AUC %88 artar
Ketokonazol ve İtrakonazol-II
Busulfan: İtrakonazol Busulfan klirensini
%25’e kadar azaltır ve AUC >1500 mM’e yol
açabilir
Ketokonazol ve İtrakonazol-III
Irinotecan: CYP4503A4 ile inaktif metabolitlere
çevrilir, potent enzim inhibitörü olan ketokonazol
ile ciddi etkileşim
7 olgu 350mg/m2 dozda tedavi- 3 hafta sonra 100mg/m2
CPT-11+200mg ketokonazol
CPT-11 prodrug SN-38 formasyonunda önemli artma
*CYP3A4 inhibitörleri CPT-11 ile verildiğinde fatal gidişe
yol açabilir. CPT-11 dozunda 4 kez azaltma gerekebilir
Ketokonazol ve İtrakonazol-IV
Bortezomib: Sitokrom p4503A4, 2D6, 2C19,
2C9, 1A2 için substrat olduğundan bu
sistemi inhibe edenler veya indükleyenler ile
birlikte verildiğinde monitorize edilmelidir
Ketokonazol ve İtrakonazol-V
Toremifen: CYP3A4-6 enzimlerini inhibe eden
ketokonazol ve benzeri anti-mikotiklerle
eritromisin, toremifen metabolizması inhibe edilir
Levamisole
5FU: Olguların en az %1’inde yan etki
Agranülositoz ve dermatit
Metronidazol
5 FU: 5 FU klirensi azalır
Tetracyclin
Mtx: Tetracyclin Mtx’ın intestinal absorbsiyonunu
azaltabilir veya barsak florasını inhibe ederek
entero-hepatik sirkülasyonu değiştirir
Chloramphenicol
Mtx: Chloramphenicol Mtx’ın intestinal
absorbiyonunu azaltabilir veya barsak florasını
inhibe ederek entero-hepatik sirkülasyonu
değiştirir
Nalidixic acid
Melphalan: İV melfalan ile nalidiksik asit
çocuklarda ciddi hemorajik nekrotik enterokolit
yapmıştır. Oral şekli ile bilinen etkileşim yoktur
Anti-neoplastik ekinliğin arttığı
durumlar
Fosfomycin
*CP sitotoksisitesine karşı oto-nefoprotektif
*Sitotoksisiteyi azaltmaz
*Hayvan çalışmasında fosfomycin verilenlerde
yaşam daha uzun
Lidamycin
*CP’in indüklediği apoptozisi artırır
*İnsan Hepatoma BEL-7402 hücre dizisinde
proliferasyon üzerinde CP+Lidamycin ile sinerjistik
etki ve artmış apoptozis
*Bu etki Bcl-2 ekspresyonunu azaltarak olur
-CP ile apoptoz % 11.3
-Lidamycin ile % 9.37
-CP+L ile % 32.4 apoptoz
Tunicamycin
*Doğal oluşan antibiyotik
*N-linked oligosakaridlerin biyosentezindeki
ilk basamağı bloke eder
*Tümör hücrelerinin glikozilasyonunun
manuplasyonu, CP’ in terapetik etkinliğini artırır.
*Vincristine’in anti-neoplastik etkinliğini
artırır. (Fig 4-5) (17).
*NIH-3T3-MDR hücrelerinde CP toksisitesini
artırır
Roxithromycin ve clarythromycin
*Anti-anjiyojnik etki
*Ctx, CP, doxorubicin ve vindesin’in tümör
büyüme inhibisyonunun atırılması
Rifampicin
*Pgp down-modulasyonu:pgp fonk inhibisyonu
*Vinblastinin sıçan hepatoma hücrelerinde
akümülasyonunu artırır
*Antrasklin-rez fare lösemi p388 hücre
dizisinde pirarubicin’in sitotoksisite ve intraselüler
akümülasyonunu artırır
Amphotericin B
*CP-rez hücrelerde intraselüler CP’i artırır
*Carboplatin’in selüler uptake’ini artırır
Amphotericin B
*Carboplatin’in selüler uptake’ini artırır
*Carboplatin ve CP’in over Ca ve malign
mezotelyoma hücre dizilerinde ve hayvan
çalışmasında sitotoksisitesini artırır
Amphotericin B
*CP uptake’ini artırır ancak sinerjistik nefrotoksisite
*Daha az nefrotoksik Lip Amp B oral SCC cell line
(HN-5a ve bunun carbo-rez varyantı 5a/Carbo 5a)
10 mikrog/ml dozda
CP akümülasyonu her 2 hücre dizisinde de %100 artar
*Sitotoksisite %35-60 artar
*Hem CP hem carboplatin direnci geri döner
Lip Amphotericin B
*Fosfolipaz A2 varlığında CP ve carbo toksisitesini artırır
*Bazı tümör mikroçevresinde fosfolipaz A2 yüksek
*Lip AmpB, platin-ilaç etkinlik modulatörü olarak yararlı
Novobiocin
*Topotecan ile melfalan sitotoksisitesini artırır
*YDKT-KHT’da Ctx+Thiotepa ilaç direncini azaltır
*Topo-rez meme Ca hücre dizisinde topo ve mitox
efluxunu azaltır
*VP-16 ve VM-26 sitotoksik etkisini artırır
*VP-16 ile kombinasyonda supra-additifsitotoksisite
Epipodofilotoksin efluxu azalır
Ofloxacin ve erythromycin
Olası MRP substansları
Vincristin’in intraselüler akümülasyonunu artırır
Kompetitif olarak ilaç eflux pompası olarak MRP
fonksiyonunu inhibe eder
Mefloquine
*Anti-malaryal
*Doxo-rez K562 hücrelerinde pgp aktivitesini
inhibe eder