GENEL BİLGİLER
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI DR. SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ UZUN SÜRE RIA KULLANAN OLGULARDA SERVİKAL SİTOLOJİK VE KOLPOSKOPİK DEĞİŞİKLİKLER Klinik Şefi: Doç. Dr. Kadir SAVAN DR. MEHTAP ŞENTÜRK (UZMANLIK TEZİ) İstanbul – 2005 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince 8 ay boyunca çalıştığım Kocaeli Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İzzet YÜCESOY’a ve kıymetli hocalarıma ve değerli asistan arkadaşlarıma, Eğitimimde son noktayı koyduğum Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Bölümü’ndeki Klinik Şefi değerli hocam Doç. Dr. Can Tüfekçi’ye, Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne, eğitimimin son iki yılında katılan saygı sevgi hoşgörü ile bizleri yetiştirmek için fedakarlıktan kaçınmayan bizleri sürekli motive ederek bizlerden engin bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen, yetişmemizde büyük katkıları olan saygı değer hocam Sayın Doç. Dr. Kadir SAVAN’a , Tezimin hazırlanmasındaki katkılarından ve hoşgörüsünden dolayı danışmanım Op. Dr. Senem ARAS’a, Tez çalışmalarım esnasında bilgi ve yardımlarını paylaştığım Op. Dr. Levent YAŞAR’a , Asistanlığım süresince bilgi ve yardımlarını esirgemeyen Op Dr. Hale İpekcan ,Op Dr. Dilek KÜPELİOĞLU, Op.Dr. Hakan KARALÖK Op. Dr. Hürkan AKYOL, Op. Dr. Osman BATUR’a, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’nde yapmış olduğum rotasyonlar esnasında emeği geçen tüm hocalarıma ve asistan arkadaşlarıma, İstatistiklerin yapımındaki katkılarından dolayı Prof. Dr. Ahmet DİRİCAN’a, Tez aşamasında teknik konudaki yardımlarından dolayı Metehan AYSEL’ e, Uzmanlık eğitimim sırasındaki desteklerinden ve fedarkarlıklarından dolayı sevgili anne ve babama, ‘’İyiki varsın’’ dediğim dünya tatlısı kızım Yelda ÜNAL’a, Sonsuz Teşekkürler…. Dr. Mehtap Şentürk İstanbul 2005 2 İÇİNDEKİLER Sayfa KISALTMALAR 4 GİRİŞ 5 GENEL BİLGİLER 10 MATERYAL METOT 35 BULGULAR 37 TARTIŞMA 43 SONUÇ 47 KAYNAKLAR 48 3 KISALTMALAR 1 AA : Asetik Asit 2 ABD : Amerika Birleşik Devletleri 3 AGC : Atipik Glandular Hücre 4 AIS : Adenokarsinoma İn Situ 5 ASCUS : Atipic Squamous Cells of Undetermined Significance 6 CIGN : Servikal İntraepitelyal Glandular Neoplazi 7 CIN : Servikal İntraepitelyal Neoplazi 8 CIS : İnsitu Karsinom 9 : High Grade Squamous Intraepithelial Lesions 10 HPV : Human Papilloma Virus 11 IARC : International Agency for Research on Cancer 12 LGSIL : Low Grade Squamous Intraephitelial Lesions 13 RIA : Rahim İçi Araç 14 SCJ : Squamocolumnar Juntions 15 TZ : Transformasyon Zone 16 YEH : Yassı Epitel Hücreli Karsinom HGSIL 4 GİRİŞ Rahim içi araçlar, dünyada en yaygın olarak kullanılan geri dönüşümlü, uzun süre etkili doğum kontrol yöntemidir(1,2). Sadece Çin’de 60 milyon kadın bu yöntemi kullanmaktadır. İlk olarak 1909’da Richter tarafından uygulanan RIA, ipek böceği bağırsağından yapılmış halka şeklinde bir araçtı(3). Günümüzde dünya çapında kullanılan üç tip RIA vardır; • Katkısız (inert) RIA’lar • Bakırlı RIA’lar • Hormonlu RIA’lar progestasert, ; gövdede Levonorgesterol progesteron içeren Levo içeren Nova , Mirena Ülkemizde en çok kullanılan RIA’lar Lippes Loop , Copper T, multiload ve Nova T’dir(2,3). RIA’ların nasıl etki gösterdiği tam olarak bilinmemektedir. Sperm, üzerine ovum, fertilizasyon, çeşitli etkileri implantasyon olduğu ve endometrium düşünülmektedir(3). Endometrium’da atipik inflamasyona yol açarlar. Endometrial sıvı, mukoza ve daha az ölçüde stroma ile miyometriumda lokositler birikir. Lokositlerin fertilize ovuma zararlı bir ortam yarattıkları öne sürülmüştür(1). Bu arada bakırın ,östrojenin endometrium üzerindeki etkilerini engellediği düşünülmektedir. RIA’lar lokal olarak prostaglandin yapımını arttırarak tubalarda motilite artışına yol açar ve ayrıca implantasyonu engeller(3). RIA kullanımının ileride primer ve sekonder tubal infertiliteye yol açıp açmadığı, 1985’te Daling incelenmiştir. Risk, bakır içermeyen ve Crome tarafından RIA kullanan nullipar kadınlarda, bakırlı RIA kullanan multipar kadınlara göre daha yüksek bulunmakla birlikte her iki gruptada kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı fark bulunamamıştır(3). RIA’ nın yerleştirilmesi için en uygun zaman mensturasyon zamanıdır(1,2,3). Çünkü bu dönemde servikal kanal iyice genişlemiştir ve yerleştirme esnasında hastanın gebe olma 5 olasılığı en azdır. Bununla birlikte, hasta tarafından istenirse veya o hasta için daha güvenili olduğu düşünülürse yerleştirme, siklusun başka bir döneminde de gerçekleştirilebilir. Postpartum RIA yerleştirilmesi , postpartum kontrol ziyaretinde , doğumdan 4-8 hafta sonra yapılabilir(2,4). Postpartum 8.haftadan sonra uygulanan RIA’lar ile karşılaştırıldığında olumsuz etki oranının yükselmediği tespit edilmiştir(4). RIA oldukça etkin ve düşük yan etkili yöntemler olarak tüm dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. RIA uygulanımının kontraindikasyonları ; • Gebelik • Dış gebelik anamnezi • Ağır servisit • Genital organların malign lezyonları • Kesin tanısı konmamış positif veya şüpheli vajinal smear • Sebebi bilinmeyen vajinal kanamalar • RIA’nın yerleştirilmesine engel genital organ malformasyonları • Servikal kanal stenozu • Akut veya subakut salpenjitis (3) Relatif kontraindikasyonlar; • Multiple seksual partner • Orta veya şiddetli dismenore • Nulliparite • Cinsel yolla bulaşan hastalık anamnezi • 25 yaşından genç olması • Valvular kalp kapak hastalığı • Demir eksikliği anemisi (1) 25 yaşından genç olması, Klamidya enfeksiyonuna yatkınlık oluşturması açısından relatif kontraindikasyonlar içinde yer almaktadır(1). RIA kullanımına bağlı olarak izlenen komplikasyonlar; gebelik, RIA’nın çıkması (expulsion), kanama, ağrı, pelvik enfeksiyonlar sayılabilir (1). 6 Yapılan çalışmalarda, RIA’ların normal populasyona göre pelvik enfeksiyon riskini arttırdığı ve dış gebeliğe yol açtığı ispatlanamamıştır. RIA uterus içerisinde kadınların bebeklerinde kongenital iken gebe kalmış anomali sıklığında artış görülmemektedir(1,3). Normal olarak gebelikte düşük oranı %12 dir. Ancak RIA yerinde bırakılırsa spontan düşük olma olasılığı %50 civarındadır(3). İntrauterin gebelik eğer küçük ise RİA ultrason kılavuzluğunda gebeliği bozmadan çıkarılabilmektedir. RİA yerinde iken devam eden gebeliklerin %30’una yakın bir kısmında abort, erken membran rüptürü ve preterm doğum gibi komplikasyonlar görülebilmektedir(2). RIA kullanımı arttırmamaktadır(1,3). normalde Ancak pek dış çok gebelik çalışma, sıklığını eğer RIA kullanımı sırasında gebelik olursa, bunun dış gebelik olma olasılığının yaklaşık 2 katına çıktığı sonucuna bağlanmıştır(1,2,3). Bu nedenle daha önce dış gebelik geçirmiş olma, RIA uygulanması için kesin kontraindikasyon olarak kabul edilmelidir. Ancak bazı çalışmacılar ise RIA ‘nın dış gebelik riskini arttırmadığı yalnızca dış gebeliği engellemediği için normal populasyondaki dış gebelik riskinin RIA uygulananlarda mevcut olduğunu iddia etmektedirler(3). Senkop reaksiyonları oluşabilir, bu servikal kanalın dilitasyonu ve endometrial kavitenin gerilmesine bağlıdır. Spontan olarak RIA’nın çıkması, sıklıkla RIA uygulanımından birkaç ay sonra çoğunlukla da menstrasyon esnasında olur(1). 7 Başarısızlık oranı; RIA’nın şekli ve boyutu ile ilgidir. Hastalar RIA kullanımı konusunda bilgilendirilmeli, hastalar her mensturasyon sonrasında rutin olarak RIA’nın ipinin yerinde olup olmadığını kontrol etmelidirler. İpin olmadığı tespit ettikleri takdirde, herhangi bir hekime başvurmalılar ve tekrar RIA taktırana kadar başka bir Kontraseptif metod kullanmalıdırlar. Uterusa histerometri ile girildiğinde veya RIA’nın yerleştirilmesi sırasında bir miktar rahatsızlık veya ağrı olabilir. Uterusun parsiyal veya tam perforasyonu RIA yerleştirilmesinin nadir bir komplikasyonudur. RIA’nın uterin kaviteyi delip pelvise yerleşme olasılığı 1/1000 ‘den azdır(1). Bu tip hastalarda jinekolojik muayene ve gerekirse ayakta direk karın grafileri istenip, yeri tam olarak tespit edilmelidir(1,2). RIA’ya bağlı ağrı ve kanama RIA’nın çıkarılması için sıkça rastlanan nedenler arasındadır(1,4). Kanamayı açıklayan herhangi bir patoloji tespit edilmediği taktirde Mirena kullanılarak RIA’ya bağlı oluşan kanama engellenebilir(1). RIA uygulanımı pelvik enfeksiyonu riskini 3-4 kat arttırır. Asıl mekanizma endometrium içinde yabancı bir cismin kaviteyi kontamine etmesi ile açıklanır. RIA kullanan hastalarda çok eşlilik söz konusu ise bu oran daha da artar. RIA kullanan kadınlarda, gram + anaerob bakteri Aktinomiçes İsraile’nin neden olduğu bakteriyal enfeksiyon bildirilmiştir. PAP Smear’da A. İsraile tespit edildiği taktirde medikal tedavi uygulanmalıdır (ampisilin , 250 mg 4x1 14 gün boyunca uygulanmalıdır). Tedavi sonrası tekrar edilen PAP smear sonuçlarında da A.israile tespit edilirse RIA çekilmelidir (1). RIA kullanan hastalarda RIA’nın çıkarılması için gerekli indikasyonlar; • RIA’nın yerleştirilmesi sırasında uterus perforasyonu • Kontrol sırasında RIA’nın servikal kanalda bulunması • Şiddetli uterus krampları veya alt kadran ağrısı • 4 aydan sonra devam eden menoraji ve metroraji • İntrauterin gebelik 8 • Kullanım sırasında pelvik enfeksiyon gelişimi(3) RIA uygulanımı için en uygun hasta grubu ; Multipar, cinsel yolla geçen hastalık ve salpinjit anamnezi olmayan, hormanal kontrasepsiyon yöntemi kullanamayan hasta grubudur. Diabetik hastalarda RIA kullanımının pelvik enfeksiyon riskini arttırmadığı belirtilmiştir(1). Serviks kanseri, uzun yıllar kadın genital organ kanserleri içinde dünyada en çok görülen kanser olmuştur. Servikal kanser 40 yaş altındaki sebeplerinden kadınlarda, biri olup, en tüm sık kanserden dünyada genç ölüm kadın popülasyonunda insidans giderek artmaktadır(5). Servikal kanser halk sağlığının iyi olduğu gelişmiş ülkelerde daha az görülürken, az gelişmiş ülkelerde daha sıktır(6). İsrail en gelişmiş ülke olmamakla birlikte en az insidansa sahiptir. Çünkü seksüel davranışlar, sünnet ve hijyenik alışkanlıklar, etiyolojik nedenler arasında önemli bir yer tutmaktadır(5,7). Serviks kanseri, birden bire ortaya çıkmayıp uzunca bir süre prekanseröz lezyonlar halinde bulunmaktadır. Bu durum, hastalığın sitolojik ve klinik bir takım tanı metodları ile daha erken dönemde teşhisini ve küratif tedavisini mümkün kılmaktadır(5,6,8). Sitoloji ve kolposkopi, serviks kanseri ve preinvazif lezyonların tanısında en avantajlı tekniktir(5). Ancak sitoloji mevcut hastalığın en son bulgusu değil, sadece diğer yöntemlerle (Kolposkopi, histo-patoloji) irdelenmesi gereken bir tarama metodudur. Kolposkopi ve sitolojinin birbirini tamamlayan metodlar olduğu kabul edilmiştir(9). Sitoloji laboratuar, kolposkopi ise klinik bir uygulamadır. Her bir metod neoplazinin farklı bir yönünü inceler. Sitoloji dökülen hücreleri, kolposkopi serviksin vasküler yapısındaki değişiklikleri inceler(10). Bazı araştırmalara göre anormal sitolojik bulguların olduğu her olguda rutin olarak endoservikal küretaj (ECC) uygulanmalıdır(11,12). Kolposkopik muayenenin yetersiz olduğu 9 veya kolposkopik muayenede anormal sitolojiyi izah edecek bir bulgu saptanmayan olgularda, ECC uygulanmaktadır(12). Anormal olarak değerlendirilmiş pap smear sonuçları yada pap smear (-) olmasına karşın şüpheli görünümlü servikse sahip hastalar, kolposkopi ve kolposkopi eşliğinde alınan biyopsi ile değerlendirilmelidir(13,14,15). Pap smearın yanlış negatiflik oranı %20-%40 civarında çıkabilmektedir.Bu normal bir sitolojiyi takiben kısa bir süre sonra serviks kanseri saptanan hastalarıda kapsamaktadır(16). 10 GENEL BİLGİLER ANATOMİ ve HİSTOLOJİ Erişkinde uterusun alt 1/3’nü meydana getiren serviks uteri, yaklaşık 2-4 cm’dir(ŞEKİL 1). Serviks, uterusun endometrial kaviteyle vajen arasındaki bağlantısını sağlayan bir kısımdır. Çapı apexte 2,5 cm, tabanda 3 cm’dir ve silindir şeklindedir. Orifisyum externum denilen dış deliği ile vajina’ya, orifisyum internum denilen iç deliği ile uterus kavitesine açılan bir lümeni vardır. Os internum histolojikum ile osinternum anatomikum arasında kalan bölgeye istmus denir ve uterus korpusunda ayrıldığı noktayı belirler. Serviks önde mesaneden yağlı bir doku ile ayrılmaktadır. Yanlarda ise serviks’in damar ve lenfatiklerinin bulunduğu ligamentum kardinale ve parametriumlar bulunur. Parametrium içinde seyreden üreterlerle yakın komşuluğu vardır(3,17). Şekil 1 11 Kadın alt genital yolları, orta hatta füzyon yapan Müller kanallarının ürogenital sinuse invaginasyon yaparak bağlanması sonucu oluşmaktadır. Bu evrede vajinanın üst kısmını ve Müller kanallarını örten epitel, tek katlı silindirik epiteldir, vajinanın orta ve alt kısmı ise, çok katlı yassı epitel ile örtülüdür. Fetal hayatın 4. ayında vajinanının üst kısmını ve ektoserviksi örten tek katlı silindirik epitelin yerini çok katlı epitel alır. Erişkinde, endoserviks mukus salgılayan kriptalardan zengin stroma üzerinde yer alan tek katlı silindirik epitel ile (Porsiyo supravajinalis), ektoserviks ise yoğun fibröz stromo üzerinde yer alan çok katlı yassı epitel ile örtülüdür (Porsiyo vajinalis). Bu iki epitelin karşılaştığı sınırda histolojik bir geçiş bölgesi vardır(4).Bu bölgeye SQJ adı verilir. Bu bölge, üreme çağındaki kadında çoğunlukla ekzoservikal olarak izlenebilir. SQJ ideal olarak servikste os gösterebilir; eksternumdadır. %30 servikal SQJ kanal değişik içinde, lokalizasyonlar %66 serviks os eksternumda ve %4 vajina forniks’lerinde yer alır(17,18,19). Hormonal stimülasyonlarla serviks volümünün belirgin şekilde arttığı, püberte ve ilk gebelik dönemlerinde silindirik epitel os eksternumun dışına çıkarak ektoserviksi örter. Bu olaya ektropion denir. Birkaç yıl içinde silindirik epitelin yerini yeniden çok katlı yassı epitel almaktadır. Bu fizyolojik olaya metaplazi denilmektedir(17). Metaplazi tamamlandıktan sonra yeni oluşan SQJ ile orijinal SQJ arasında kalan bölgeye TZ denir. Bu bölge de mitotik aktiviteler fazla olduğu için, mutajenik ve karsinojenik etkilere çok hassastır(4). TZ’deki epitel, çeşitli endojen ve eksojen faktörler nedeniyle bazı değişikliklere uğrar. Bu faktörler doğum, inflamasyon, hormon, sperm ve diğer bazı faktörlere karşı immünolojik hassasiyet olarak sıralanabilir. Epiteldeki bu değişiklikler basit kornifikasyondan metaplaziye, servikal intraepitelyal neoplazi ve invasif karsinomaya kadar uzanabilir(20,21). 12 PREKANSERÖZ LEZYONLAR VE SERVİKS KANSERİ Serviksin malign lezyonları üzerinde uzun yıllardan beri sitolojik, histolojik ve fiziksel tanı yöntemleri ile yoğun araştırmalar yapılmıştır. Bugün serviks kanserinin aniden ortaya çıkmadığını,CIN ve invasif kanseri aynı hastalığın sadece birbirinden farklı iki ayrı evresini oluşturduğunu, preinvasiv lezyonların, kişiden kişiye farklılık göstermesine rağmen, belirli bir zaman süre sonucunda invasif bir hale dönüştüğünü, hatta preinvasiv lezyonların belli bir ölçüde gerilediklerini bilmekteyiz(4). Servikal kanser, displazi ve servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) olarak adlandırılan epitelyal anormalliklerin sonucu oluşur. Hafif ve şiddetli displazi tanısı, nükleer atipi ve yetersiz selüler differansiyasyonunun özellikle yüzeyel epitelde yer alması olarak belirlenirken; tüm epitelde yer alması durumunda, Karsinoma in situ olarak değerlendirilir(22). Pek çok SIL vakasında spontan remisyon izlenmesine rağmen zamanla progresyon eğilim vardır. CIN 1 vakalarının % 60 ‘ ında regresyon, % 30 ‘unda persistans, % 10’unda CIN 3’e, % 1’inde ise invasif kansere dönüşüm oranları bildirilmiştir(22). Aynı oranlar sırası ile CIN 2 için % 40, % 20, % 5 olarak belirtilir(22,23,24). CIN 3 için regresyon olasılığı % 13 iken invasif forma dönme oranı %12’den fazladır. Dolayısıyla, atipik epitelin invasif forma dönüşme olasılığı atipi derecesine bağlı olarak artar, fakat her vakada izlenmez. Bununla birlikte yüksek dereceli atipili bir çok vakada regresyonda izlenebilir(22). Exfoliatif sitoloji veya pap smear servikal kanser teşhisinde sensetif ve pahalı olmayan bir metodtur(22).Servikal sitoloji , PAP smear veya PAP test bir tanı yöntemi değildir, tanı doku biopsisi ile koyulur(4). Prekürsör lezyonların eridikasyonu ile , servikal kanser insidansı ve mortalite oranları düşme eğilimindedir(4,22). 13 HPV enfeksiyonunun patolojik ve klinik çeşitliliğinin araştırılmasına bağlı olarak alt genital traktüsün preinvasiv lezyonları artış göstermiştir(25). ALT GENTİTAL TRAKTUSUN PREİNVASİV LEZYONLARININ SINIFLANDIRILMASI 1988 yılında Ulusal Kanser Enstitüsü’nün Bethesda, Marylan’da yaptığı toplantı sonucunda, preinvasif lezyonların sitolojik sınıflandırılması için Bethesta sistemi getirilmiştir(2,23,26). 2001 yılında bu sınıflama değiştirilerek Bethesda 3 sistemi getirilmiştir(Tablo 1) ve bu sisteme göre premalign skuamoz lezyonlar 3 kategoriye ayrılmıştır: ASCUS, LGSIL ve HGSIL (Tablo 1),(12,14). Daha önce kullanılan sitolojik sınıflandırma sistemlerinin karşılaştırılması Tablo 2’ de sunulmuştur. Serviksin preinvasif lezyonlarının biyolojik olarak anlaşılması akıllara servikal kanser prekürsorleri için terminolojinin değişmesi gerekliliğini getirdi.İleri sürülen terminoloji bu 3 klasifikasyonu (CIN I,II,III) içerdi ve 2 klasifikasyon olarak belirlendi(27,78,79,80). HGSIL ve LGSIL içeren sitolojik diagnoza dayalı BETHESDA sistemi getirildi. Bu ileri sürülen klasifikasyon sisteminde, daha önceleri hafif displazi, koilositik atipi, koilositoz ,düz kondilom ve CIN I, LGSIL olarak adlandırıldı. CIN II ve CIN III , HGSIL olarak ifade edildi. HGSIL olarak adlandırılan histolojik antitenin çoğu kanser ilişkili HPV tiplerini içerir(81). 1994’de WHO ( World Health Organization ) CIN 1 , CIN 2 , CIN 3 VE Karsinoma İnsitu terminolojisini içeren ‘DİSPLASİ’ terimini kullanmaya devam etti(81). 14 Tablo1 15 Tablo 2 Hastaların hikayesi, HPV tiplerinin dağılımı ve bu lezyonların sitolojik özelliklerinin benzer olmasından dolayı HPV ile ilişkili hücresel değişiklikler (Koilositoz ve CIN I) LG SIL kategorisinde incelenirler(23,27). Uzun dönem çalışmaların sonucunda koilositoz olarak tanımlanan lezyonların % 14’ünde HG SIL gelişirken, hafif %16’sında displazi displazi veya diye sınıflanan karsinoma lezyonların insitu gelişmiştir(14,23,28). Başlangıçta koilositoza, HPV 6 ve 11 gibi düşük riskli HPV tiplerinin, CIN I ‘ide içeren gerçek neoplazilerde ise HPV 16 ve 18 gibi yüksek riskli HPV tiplerinin neden olduğu düşünülüyordu. Fakat histopatolojik ve moleküler incelemeler sonucunda koilositoz ve CIN I ‘ de HPV tiplerinin heterojen bir dağılım gösterdiği tespit edilmiştir(23,29). Yapılan terminoloji, incelemeyi yapan kişiye göre sınıflamadaki hatta aynı kişi 16 tarafından sitolojik inceleme değişebilmektedir(23,30). tekrar Koilositoz ve edildiği CIN I taktirde birbirleri ile karışabilmektedir. Klinik davranış, moleküler biyolojik bulgular ve morfolojik özelliklere göre HPV değişikleri ve CIN I aynı hastalıkmış gibi görülmektedir. CIN II ve III’ü de HG SIL kategorisinde beraber sınıflamamızın nedeni de benzerdir, ayırımı bize klinik bir fayda sağlamaz. (23,30,31). RiSK FAKTÖRLERİ VE PATOGENEZ Serviks kanserinde bir çok risk faktörü tanımlanmıştır. Bunların en önemlilerini şöyle sıralıyabiliriz; • Erken yaşta cinsel ilişki • Partner sayısının birden fazla olması • Başta HPV olmak üzere seksüel yolla bulaşan hastalık anamnezi • Yüksek riskli erkek partner (Daha önceki eşinde Servikal kanser olan veya penil kondilom hikayesi olanlar) • Düşük sosyoekonomik düzey, çevresel faktörler. • İmmunnesupresyon • Sigara • NSD sayısı • Kontraseptif metodlar ve OKS • Vit C ve folik asit eksikliği(16,22,32,33,34,35). Bilinen tüm seksüel geçiş gösteren hastalıkların servikal kanser için etiolojik faktör olduğu ileri sürülmüştür ve son zamanlarda servikal kanser prekursörü olarak kabul görmüştür. Bu listede; • Trepanema Pallidum • Trikomanas Vaginalis • Candida Albicans • Chlamydia Trachomalis • HSV • HPV bulunmaktadır. 17 HPV Son 15 yıldır HPV enfeksiyonunun servikal kanser patogenezinde ve preinvasiv prekursör lezyonlar için önemli bir rol oynadığı kabul görmüştür(25). HPV’nın tespit edildiği lezyonlarda hücreler irregular nuklear çizgilenme içeren genişleme (enlargement), hiperkromisiti ve perinuklear halo varlığı ile karakterizedir; bu özelliklerinden dolayı KOİLOSİTOZ olarak adlandırılır(25). Daha sonra yapılan araştırmalar sonucunda, HPV’nin kapsid antijeni için antibodi geliştirildi ve servikal lezyonlarda HPV tespiti için bu antibodi immunehistokimyasal method olarak kullandı. Zurhauzen’in Moleküler teknoloji kullanılarak HPV-DNA hidridizasyon teknolojisi ile HPV nin neden olduğu lezyonlar araştırılmıştır. Bunun sonucunda HPV – DNA high-grade lezyonlar ve servikal kanserlerin büyük bir kısmında tespit edilmiş ve female anogenital traktüsün neoplazi patogenezinde önemli bir role sahip olduğu anlaşılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda HPV-DNA spesifik tipleri ile servikal kanser prekursör lezyonları ve invasiv servikal kanser arasında kuvvetli bir bağlantı olduğu belirtilmiştir. Bu bulgular ; seksüel kontakt sonrası oluşan HPV enfeksiyonunun , hem SIL hemde invasiv servikal kanser gelişimi için gerekli olduğunu göstermiştir(10). Bu bilgilere dayanarak IARC tarafından, HPV TİP 16 ve 18 ‘in insanda karsinojen olduğu kabul edildi(10). Servikal kanser etiolojisindeki seksüel faktörlerin baskın rolünün anlaşılmasından ötürü, seksüel geçiş gösteren ajanların primer neden olabileceği belirtilmiştir. Bu ajanlar arasında en çok dikkati çeken HPV enfeksiyonudur. HPV transformasyon geninin protein içeriğindeki ürünleri (E6 – E7) nin, insan hücrelerindeki P53 – PRB ki büyüme regülasyonunu etkilediği ve HPV’nin onkojenik etkisinin buna bağlı olduğu belirtilmiştir. HPV’nin ‘malign transformasyon’ potansiyelinin olduğu kabul edilmiştir(14). 18 Son zamanlarda HPV Enfeksiyonu servikal kanser riski için major prediktör olarak gösterilir. HPV, çift sarmal DNA virüsüdür, bilinen 80 tipi mevcuttur. HPV2 ve 4 esasen ciltle siğil yaparken, tip 6 ve 11 cinsel ilişki ile bulaşır ve kondiloma akuminata ve laringeal polip etkenidir(39). Yapılan uluslararası bir çalışmada toplam 22 ülkeden alınan verilere göre, 1000 servikal kanser biyopsisinden % 93 ‘ ünde HPV DNA’sı bulunmuş, bunlarında yarısının HPV tip 16 olduğu gösterilmiştir. HPV tip 18 % 10 – 15 oranında bulunurken, servikal adenokarsinomaların % 40 – 50 ‘sinde var olduğu gösterilmiştir. Tip 45 ve 59 bu vakalarda % 5 ile % 10 oranında bulunmuştur . Son dönemdeki HPV ve servikal kanser ilişkisi, biyomarkerler kullanılarak yapılmış ve çok sıkı ilişkiler gösterilmiştir(39). HPV enfeksiyonu, servikal neoplazi oluşturma eğilimindedir. Erken dönemde şikayeti olmayan kadınlardan yapılan sitolojik incelemeler ile ilgili prospektif çalışmalarda, viral DNA tespiti sonucunda bu kişilerde birkaç yıl içinde CIN gelişme ve HPV ile ilgili kanser gelişme rölatif riskinin % 10’dan fazla, kesin riskin ise % 50 ‘den fazla olduğu gösterilmiştir ve de HPV enfeksiyonunun, Servikal Neoplazi için epidemiolojik risk faktörü olduğu kesinleşmiştir(40,41). Birçok HPV enfeksiyonunun geçici olmasına rağmen virüsün tamamen elimine olup olmadığı veya latent kaldığı bilinmemektedir. HPV enfeksiyonuna maruz kalmış kadınların az bir kısmında belki de immune cevabın yetersiz olması nedeniyle persistans izlenmektedir. Yüksek riskli onkojenik HPV enfeksiyonunun persiste etmesi durumunda HGSIL oluşabilir ki bu da 25 ile 35 yaş arasında tespit edilir. Aşırı sigara içimi, OKS kullanımı, multiparite veya cinsel yolla bulaşan enfeksiyon varlığının bu progresyondan sorumlu olduğu belirtilmiştir. Aynı faktörler veya HPV DNA’nın human genomuna entegre olmasını sağlayan faktörler sonucunda invasiv forma geçişi sağlanır(42,43,44,45). Vaka kontrollü çalışmalarda, riskin ilk cinsel ilişki yaşı ile ters orantılı olduğu anlaşılmıştır. 16 yaşın altındaki ilk cinsel ilişki ve 19 20 yaşın üstündeki ilk cinsel ilişki oranlarında iki kat farklılıklar mevcuttur ve bu oran seksuel partner sayısı ile orantılıdır(4,46,47,48). Pek çok araştırmacı servikal kanserin enfeksiyonlar servikovajinal sonucunda multiple, rekürran oluşabildiğini, enfeksiyonunun HPV nin hatta kronik onkojenik özelliğini arttırdığını göstermiştir(49,50). Servikal kanser nedeni olarak seksüel faktörlerin rol oynadığının belirtilmesine rağmen erkek faktör etkisinin fazla olmadığı ifade edilir. Ancak , servikal ve penil kanserlerin coğrafik kümelenmesi ve penil kanser teşhisi alan erkeklerin eşlerinde servikal kanser oranının desteklememektedir. hastaların Pek eşlerinde çok genital artması çalışmada siğil, gonorea, bu düşünceyi servikal kanserli herpes hikayesi bulunmuştur(51,52,53,54). Menarş ve menopoz yaşının, mensturasyon karakterinin servikal kanser gelişimi riski için bağlantısının az olduğu tespit edilmiştir(55,56). Bununla birlikte parite sayısının yüksek olduğu kişiler ile yapılan araştırmalar sonucunda servikal kanser riskinin arttığı fikri kuvvetlenmiştir. Ancak HPV enfeksiyon insidansının multiparite ile bağlantısı yoktur. Bu konuda yapılan iki çalışmada; multiparitenin servikal kanser ile ilişkisinin HPV enjeksiyonundan bağımsız olduğu gösterilmiştir. Multiparite ile servikal kanser arasındaki ilişkinin, doğum esnasındaki servikal travma ve gebelik esnasındaki hormonal durum veya beslenme alışkanlıkları ile ilgili olabileceği ileri sürülmüştür(4,42,43,57,58). 20 Son yıllarda, sigaranın servikal kanser gelişiminde önemli bir etiyolojik faktör olduğu düşünülüyor. Farklı tipteki epidemiolojik araştırmalar sonucunda, preinvasiv ve invasiv servikal kanser oranının sigara içenlerde daha büyük risk oluşturduğu anlaşılmıştır. HPV’ yi göz önüne almadan yapılan pek çok çalışmada, uzun süre veya fazla miktarda sigara içiminin riski iki kat arttırdığı ifade edilmiştir(59). Sigara, skuamöz hücreli tümör ile sınırlandırılmıştır, adenokarsinom veya adenoskuamöz kanser ile ilişkisi tespit edilememiştir (60). İlk zamanlarda, yapılan çalışmalarda OKS’nin servikal kanser riskini arttırmadığı düşünülüyordu, fakat çalışmalarda, uzun süreli OKS kullanımının edilmiştir(61). kullanımının son yapılan riski arttığı tespit 5 yıl veya 5 yıldan fazla bir süre, OKS servikal kanser riskini 2 kat arttırdığı kabul edilir(62,63,64,65). Fakat hiçbir araştırmacı HPV yi bu araştırma grubuna dahil etmemiştir. HPV ve OKS ‘nin birlikte invitro değerlendirilmesi sonucunda viral DNA’nın hormanal etki ile transformasyonu tespit edilmiştir. Son zamanlarda yapılan bir çok çalışmada OKS kullanımı ile adenokarsinoma riskinin yüksek olduğu ifade edilmiştir. Kontraseptif metod olarak kondom kullanımı ile servikal kanser riskinin düşük olduğu, bunun da serviksin enfeksiyöz ajanlarla daha az temasından kaynaklandığı görüşüne varılmıştır(66). Spermisit kullanımının da, antiviral etkisinden dolayı riski azalttığı belirtilmiştir(67). Beslenmenin, servikal neoplazi gelişimindeki etkisi pek çok kez araştırılmıştır. Pek çok farklı diet alışkanlıklarının araştırılmasına rağmen çalışmalar HPV verilerini de almadığı için, sınırlı kalmıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda Vitamin A alınımı ile servikal lezyonlar arasında bir ilişki bulunamamıştır(19). Vitamin C, iyileşmedeki rolü immun sistem ve sigaraya karşı antioksidan özelliği nedeniyle dikkat çekmiş ve araştırılmıştır. Pek çok çalışmada yüksek seviyede vitamin C alımının, displazi ve invasiv kanser oranı için riski azalttığı gösterilmiştir(68,69). Son dönemlerde yapılan bir çalışmada, düşük folat alınımın ve düşük serolojik folatın preinvasiv servikal lezyonlar ile ilişkili olduğu 21 belirtildi. Özellikle gebelik döneminde folat eksikliğinin oluştuğu ve multipar nedeninin kadınlarda de folat daha sık eksikliğinden servikal kanser kaynaklanmış görülme olabileceği belirtildi(70,71,72). Folik asit’in , C ve A vitaminini, Betakarotenin serviks kanserine karşı koruyucu rol oynadıklarına dair çalışmalar bulunmaktadır(4). Bazı araştırmacılar ailesel faktörlerin , servikal kanser gelişimi için risk oluşturduğuna inanmaktadır(73). SERVİKS – SKUAMÖZ LEZYONLAR Karsinoma insitu , 1961’ de ilkkez yapılan Exfoliyatif Sitoloji konferansında serviksin tüm kalınlığı boyunca farklılaşma göstermeyen ve invazyon tesbit edilmeyen epitelyal lezyonlar olarak ifade edilmiştir(74). Exfoliyatif Sitoloji , servikal kanser ve karsinoma insitu tespitinde kabul gören bir metod oldu ve servikste var olan tüm epitelyal anormallikleri içerdi. Normal servikal epitel özelliği içeren lezyonlardan karsinoma insitu özelliği içeren hücreler arasında yeralan servikal lezyonlar Reagen ve Homonic tarafından 1956’larda ‘ DİSPLAZİ ‘ olarak tanımlanmıştır. Epitel değişikliklerin derecesine ve kalınlığına bağlı olarak ‘Displazi ‘ hafif, orta ve ciddi forma ayrılır. Bu guruplandırma, lezyonun invasiv karsinomaya dönüşüm potansiyelini de gösterir. Histolojik olarak Displazi epitelin tüm kalınlığı boyunca hücrelerin izlenmemesi veya bazal membranı aşmamasıdır. Displazi terimine ek olarak, bu sitolojik özellikteki hücreler Bazal – Cell hiperaktivitesi ve atipik hiperplazi olarak da adlandırıldı. Klinik açıdan displazinin önemi; normal yapıya dönüşebilen hücreleri içermesidir(75). 22 CIN terminolojisi servikal kanser lezyonlarını, 3 guruba ve dereceye ayırdı. CIN I hafif displazi, CIN II orta displazi, patologların karsinoma insitu ve ağır displazi ayırımını net olarak yapmamaları nedeniyle CIN III, bu iki lezyonuda içerdi. CIN terminolojisi; tüm servikal kanser prekursörlerinin devamlılık gösterdiğini ve tedavi edilmediği durumda tüm lezyonların invasif kansere dönüşebildiğini savunur(76). Hangi tip lezyonların progresyon gösterdiğinin bilinmemesi nedeniyle, CIN Terminolojisi her prekursör lezyonun tedavi edilmesi gereğini vurgulamıştır. Bunun sonucunda tüm prekursör lezyonların eridikasyonu ve tedavisinin invasiv servikal kanser gelişme riskini anlamlı bir şekilde düşüreceği belirtilmiştir(76). Bu neoplazi veya gerçek prekursörler istisna göstermeksizin monoklonaldir ve kanser ilişkili HPV tip 16-18-31-33-35-39-4551-56’ yı içermektedir. Bu lezyonlar sıklıkla aneoploididir(77). ASCUS Klinisyenler ve sitologlar için sorun teşkil eden hasta gurubu , pap smear’da atipik hücre tespit edilen guruptur. Benign atipi veya inflamatuar değişiklikler içeren pap smear sonuçları ‘ Benign sellüler değişiklikler’ olarak klasifiye edilir , ASCUS ‘un önemi, belirgin oranda ASCUS tanısı alan hastaların SIL tanısı almış olması ve pek çoğunda HGSIL hatta bazılarında invasiv servikal kanser tespit edilmiş olmasıdır. Yapılan araştırmalar sonucunda ASCUS tespit edilen hastaların % 25’inde LG SIL, % 6’sında HG SIL izlenmiştir(82). SERVİKS – GLANDULAR LEZYONLAR İnvasif kanser teşhisi konan kadınlar ile yapılan araştırmalar sonucunda , son üç dekatta adenokarsinomanın skuamöz hücreli karsinomaya oranla artış gösterdiği tespit edilmiştir. Son 30 yılda endoserviks adenokarsinoma oranı % 5 ‘den %20’lere yükseldi. Bunun en önemli sebebi, HPV 16, HPV 18 virüsünün tespitindeki artıştır. Freidell ve Mc Kay, benzer histolojik bulgularla izlenen hastalara, iki hasta grubu daha ilave 23 etti. Histolojik olarak yüksek oranda atipi içeren fakat invazyon göstermeyen AIS terimini gündeme getirdi(87). Pek çok çalışmada; AGC sitolojisi tespit edilen hastalarda, yüksek oranda HG SIL tespit edildiği ve premenapoz kadınlarda tespit edilen AIS ile endometriyal hiperplazi ve postmenapozal kadınlarda tespit edilen AIS ile de endoservikal\endometriyal kanser oranında artışın izlendiği belirtilmiştir(83,84,85,86). Daha sonra AIS terimi invasiv adenokarsinoma prekursörü olarak kabul gördü. Adenokarsinoma insituya oranla daha az derecede histolojik bulgular gösteren glandular lezyonlar da tespit edildi. Bu düşük dereceli (low grade) glandular hücreler endoservikal displazi ve atipik hiperplazi olarak ifade edildi. Servikal squamöz lezyonlara benzer şekilde bazı otörler CIGN terimini tüm noninvasiv glandular lezyonlar için önerdiler. CIGN teriminin kullanılması ile birlikte sitolojik atipi derecesine ve mitotik aktivitesinin bulunmasına göre CIGN’ın grade 1 veya grade 2 olarak, adenokarsinoma insitu terimi de grade 3 CIGN olarak sınıflandırıldı(88). SERVİKSİN PREİNVASİV LEZYONLARININ PATOLOJİSİ SIL LOKALİZASYONU (CIN LOKALİZASYONU) Kolposkopi sayesinde ve histolojik düzeyde SIL lokalizasyonunun incelenmesi sonucunda; lezyonların büyük kısmının TRANSFORMASYON ZONU ‘ndan kaynaklandığı anlaşılmıştır. Menarjla birlikte, pek çok kadında endoservikal tip kolumnar epitel, serviks porsioda görülmeye başlar(Şekil 2). Endoservikal tip epitel çıplak göz ile salman kırmızısı olarak izlenir ve servikal erezyon, servikal ektopi veya olgun kolumnar epitel olarak yorumlanır(89,90,91). Düşük PH, travma, hormonal faktörler, servikovajinal enfeksiyonlar gibi pek çok uyarıya cevap olarak menarjdan hemen sonra kolumnar epitel çok katlı squamöz epitel ile yer değiştirir. Bu değişim iki farklı işlem sonucu oluşur; 1. Squamöz Metaplazi 2. Epidermidizasyon 24 Bu işlemler sonucunda çok katlı squamöz epitel ile endoservikal tip kolumnar epitel arasındaki histolojik junction internal osa doğru yer değiştirir. Kırk yaş civarında ise tüm porsio pek çok kadında matur squamöz epitel ile örtülüdür(92). TZ ; yeni squamo-kolumnar junction ile orginal squamokolumnar junction arasında yer alır(Şekil 2). Şekil 2 25 Transformasyon zonu, yüksek mitotik aktivitesinden dolayı CIN ve servikal karsinomların gelişmesi açısından kolposkopistler için çok öneme sahip bir bölgedir. SIL gelişimi için 3 potansiyel hücre mevcuttur. 1. Matur Squamöz epitelin bazal hücreleri 2. Squamöz metaplazik hücrelerin bazal tabakası 3. Endoservikal reserve hücreler SIL ların büyük kısmının TZ ile aktif skuamo-kolumnar junctiondan gelişmesi nedeniyle , büyük kısmında hücre orijini squamöz metaplazinin oluştuğu bazal hücrelerdir(93) SERVİKAL – İNTRAEPTELYAL LEZYONLARIN MİKROSKOPİK ÖZELLİKLERİ – GÖRÜNÜMLERİ Dereceleri göz önüne alınmadan, SIL ‘ların 2 histolojik özelliği; nüklearatipi, belirgin stoplazmik differensiasyon’ dur. Multinükleasyonlar sıklıkla oluşur. Servikste squamöz epitel 3 tabakaya ayrılır; Bazal tabaka basement membran ile bağlantı gösteren hücreler tabakasından oluşur. Parabazal tabaka proliferatif komponenttir. Bu bölge mitozun izlendiği normal serviks bölgesidir. Hücreler parabazal tabakadan uzaklaştıkça maturite oranları artar(94). CIN I, undifferansiye hücreler epitelin sadece 1/3’ünü, CIN II’de 2/3’ünü , CIN III’de ise 2/3 ‘ünden fazlasını içermesi ile sınıflandırılır(94). LGSIL (CIN I); HPV’nin sitopatik etkisi belirgin bir özelliğidir ve immatür bazaloit hücreler epitelin alt 1/3’üne sınırlıdır. HPV’nin sitopatik etkileri, perinuklear halo, vakuolizasyondur(Şekil 3). Nuklear atipi ve perinuklear halo bulunduğu hücreler Kass ve Durfee tarafından , KOİLOSİTOZ olarak isimlendirilmiştir(95). 26 Şekil 3 (A); LG SIL (CIN I) perinuklear halo ve nuklear atipi varlığı ile karakterizedir. (B); CIN I lezyonlarda hidridizasyon yöntemi kullanılarak HPV 16\18 DNA virüsleri içeren hücreler koyu renkli nukleus olarak izlenmiştir. Elektronmikroskopik çalışmalar, koilositozda virüs varlığını doğrulamıştır. Nuklear atipi olmaksızın perinuklear halo varlığı , HPV enfeksiyonu gibi non-neoplastik durumlarda da görülebilmektedir. Bu durumlar: • Trichomanas • Gardnella Vaginalis • Candida Buna ek olarak perinuklear halo nadiren: • postmenopozal kadınlarda • immature squamöz metaplazi varlığında da atrofik epitelyal değişikliklerin göstergesi olarak bulunur(96). HGSIL (CIN II – CIN III) immature bazaloit ve üst 1/3’üne kadar uzanan mitotoik figürler ile karakterizedir. Stoplazma, genellikle yüksek nuklear – stoplazmik oran nedeniyle minimaldir. Bir high-grade lezyon genellikle anormal mitotik figürler içerir(97), (Şekil 4). 27 Şekil 4 (A) LG SIL; anormal mitotik figür yokluğu ile karakterize (B) HG SIL; anormal mitotik figürler içerir. Anöploidi lezyonları için en iyi histolojik prediktör ; anormal mitotik figürlerin varlığıdır. Anoploidi DNA paterni içeren SIL’ların %85’inde anormal mitotik figürler bulunur(98). ATİPİK ENDOSERVİKAL HİPERPLAZİ VE ADENOKARSİNOMA İNSUTU LEZYONLARINDAKİ MİKROSKOPİK GÖRÜNÜM Endoserviksin atipik endo- servikal hiperplazi ve adenokarsinoma insitu lezyonlarının her ikisi de, atipik glanduler hücrelerle çevrili endoservikal glandlar bulunması ve stromal invazyonun olmaması ile karakterizedir(Şekil 5). Her iki lezyonda da endoservikal hücreler, invasiv adenokarsinomanın histolojik ve sitolojik özelliklerini içerir. Her iki atipik endoservikal hiperplazi ve adenokarsinoma insitunun karakteristik özelliği hücre kabalaşması ve pseudostratifikasyondur(99). Şekil 5 (A) Adenokarsinoma insitu; atipik endoservikal hücrelerle çevrili glandlar ile karakterize. (B) Yüksek büyütmede endoservikal hücrelerde pseudostratifikasyon izlenmektedir. 28 GEBELİKTE SERVİKS KANSERİ Yaklaşık olarak 2200 gebelikte bir servikal kanser görülmektedir.Tedavi seçenekleri primer tümör varlığına, gebeliğin kaçıncı haftasında olduğuna ve hastanın isteğine bağlıdır.Servikal konizasyon ile evre 1A hastalık tanısı konulduğunda doğuma kadar beklenebilir ve primer tedavi doğum sonrası uygulanabilir.İnvasif kanser tanısı konulan hastalarda, gebeliğin 20.haftasında fetus dikkate alınmaz ve hastalık yaygınlığına bağlı olarak seçilen primer tedavi yöntemi uygulanır(16). SERVİKAL KANSER VE PREKURSOR HİSTOLOJİK ARAŞTIRILMASI LEZYONLARIN Serviksten elde edilen hücrelerin sitolojik incelenmesi, ilk olarak Dr. George Papanicolow tarafından 1940’larda servikal kanserlerin ve Prekursör lezyonların tespiti için dile getirildi. Bu erken çalışmadan bu güne kadar servikal sitoloji kanser tarama programı için en etkin ve en ucuz yöntem olarak ileri sürüldü (4). Kanser taraması için Papsmear programlarının yaygın olarak kullanılması ile birlikte, servikal kanser insidansı ve ölümlerinde dramatik bir düşüş sağlandı. Tüm kadınların %100 tarandığı yerlerde ulaşılamamıştır. Bu sitolojinin negatif sonuçlar kaynaklanmaktadır. Yanlış negatif sonuçların bile hedefe vermesinden pek çok nedeni vardır; smear alma tekniğinde hata, fiksasyonda hata, smearın aşırı kalın veya ince olması, çok sayıda eritrositlerin bulunması, endoservikal hücrelerinin bulunmaması, boya hatası ve nihayet sitoloğun hatasıdır. sanıldığından Son daha yıllarda yüksek yanlış olduğu negatiflik yönünde oranının görüşbirliği bulunmaktadır(4,100). Papsmear’ın önemi, LGSIL’den invasiv kanser gelişimi için gereken sürenin ortalama 10 ila 17 yıl ve karsinoma insitu gelişimi için 5 – 10 yıl olması ve tedavi için zaman kazandırmasıdır(101,102). 29 Amerika Kanser Birliği’nden alınan son papsmear tavsiyeleri; seksüel aktif olan tüm kadınların düzenli pap testi ve pelvik muayene yapılmasının gereğidir. 3 veya daha fazla normal sonuç alındıktan sonra pap testi, bir jinekolog gözlemi altında olmak koşulu ile daha az sıklıkla yapılabilir(103). Hastalar mutlaka papsmear öncesi bilgilendirilmelidirler. 24 saat öncesi cinsel ilişkinin olmaması, vajinal duş yapılmaması söylenmelidir. Papsmear testi, mensturasyon esnasında yapılmamalıdır. İntravajinal antibiyotik veya antifungal ajan kullanımından bir hafta sonra alınmalıdır. Papsmear testi bimanuel muayeneden önce alınmamalıdır. Smear alınmadan önce servikse asitik asit uygulanmamış olması tercih edilir(104). Son zamanlarda sıvı bazlı sitoloji servikal sitoloji taraması için gündeme getirildi. Sıvı bazlı sitoloji kullanılarak SIL tespitinin oranı % 15 ‘lerden % 100 ‘lere yükselmiştir. Bu metodla faklı moleküler testler için kullanılabilecek materyaller elde edilir ki, bu özellikle HPV DNA tespiti için önemlidir(105,106). KOLPOSKOPİ Kolposkop alt genital traktüsün epitelyal yüzeylerinin büyütme altında gözlenmesi amacıyla kullanılan binoküler bir mikroskoptur. Kolposkop 1952’de Hans Hinsellmann tarafından icat edilmiştir(4). Kolposkopinin, özellikle HPV enfeksiyonlarının saptanmasında sitolojiye büyük üstünlük gösterdiğine inanilmaktadır (4,19,107). Kolposkopist dikkatsiz davranırsa, hata yapma olasılığı artar. Hataların çoğu tekniğe, yorumlamaya ve rutin sıraya uymamaya bağlı ortaya çıkar. Yorum hatalarından kaçınmanın en güzel yolu, Pap smear, histopatolojik inceleme, kolposkopik yorum gibi işlemlerin hemen hepsinin sonucunun birbirleriyle uyum içinde olması gerekliliğidir(17). 30 TERMİNOLOJİ Kolposkopinin kadar değişik klinik uygulamaya terminolojiler girmesinden günümüze kullanılmıştır(4,10,108). Ancak günümüze kadar henüz tüm dünyanın kabul ettiği bir sınıflama oluşturulamamıştır ve onlarda tartışmalıdır.’International Terminoloji ‘denilen terminoloji 1990 yılında Roma’da Kolposkopi ve Servikal Patoloji Kongres’inde bir takım düzeltmelerle değişik bir şekilde sunulmuştur(Tablo 3). I. Normal Kolposkopi Bulguları A. Orijinal Yassı Epitel B. Silindirik Epitel C. Normal (transformasyon zonu) II. Anormal Kolposkopi Bulguları A. Dönüşüm Bölgesi (Transformasyon zonu içerisinde) 1. Aseto-beyaz epitel* a) düz b) mikropapiler 2. Punktuasyon* 3. Mozaik* 4. Lökoplaki* 5. İyod Negatif Alanlar 6. Atipik Damarlanma B. Dönüşüm Bölgesi (Transformasyon Zonu dışında) (ör. Ektoserviks, vagina) 1. Aseto-Beyaz Epitel* a)Düz b)Mikropapiler 2. Puntuasyon* 3. Mozaik* 4. Lökoplaki* 5. İyod negatif alanlar 6. Atipik Damarlanma 31 III. Kolposkopi ile şüpheli invasiv karsinom IV. Kolposkopinin yetersiz olması A.Yassı-silindirik epitel (skuamokolumnar) sınırının görülememesi B. Ağır enflamasyon veya ağır atrofi C. Serviksin görülememesi V. Diğer Bulgular A. Non-aseto-beyaz mikropapiler yüzey B. Ekzofitik Kondilom C. Enflamasyon D. Atrofi E. Ülser F. Diğer * Minör ve Majör Değişiklikler Minör Değişiklikler: Major Değişiklikler Aseto beyaz epitel Yoğun aseto-beyaz epitel İnce mozaik Kötü mozaik İnce puntuasyon Kötü punktuasyon İnce Lökoplaki Kalın Lökoplaki Atipik Damarlanma Erezyon TABLO 3 Bu sınıflamada aynı kolposkopik lezyonların dönüşüm bölgesinin hem içinde, hemde dışında bulunabileceği göz önüne alınmıştır ve buna göre tüm kolposkopik lezyonların atipik dönüşüm bölgesinden geliştiği kavramı iptal edilmiş ve yeni terminolojide atipik dönüşüm bölgesi çıkartılmıştır. Aynı zamanda mozaik, punktuasyon, aseto – beyaz epitel gibi bulgular minör ve majör olmak üzere ayrılmışlardır (4)(Tablo 3). Kolposkopi bulguları dört gruba ayrılır: Normal , anormal , yetersiz ve diğer.Normal kolposkopi bulguları ; Esas yassı epitel , düzgün yüzeyli , pembe , özel çizgiler taşımayan , serviks ve vajinada bulunan epiteldir. Mukus salgılayıcı ağızlı veya Naboth kistleri epitel, yarık gibi, silindrik epitel kalıntıları 32 bulunmaz .Silindrik epitel , orijinal yassı epitel veya metaplastik epitelden , endoservikse uzanan , tek katlı , yüksek mukussalgılayıcı epiteldir.Silindrik düzensizdir,burada stroma epitelin kapladığı papillaları ve alanın derin vardır.Asetik asit uygulamasından sonra , bu epitel yüzeyi yarıklar tipik üzüm benzeri bir görünüm alır.Silindirik epitel , porsiyoda bulunabilir veya vajinaya uzanabilir(4). Transformasyon bölgesi, esas yassı epitel ile silindrik epitel arasında kalan, içinde değişik olgunluk derecelerinde metaplastik epitel görünebilen alanlardır. Normal bir transformasyon bölgesinin içerikleri , metaplastik epitel ile çevrili silindrik epitel adaları , bez ağızları ve Naboth kistleridir. Normal bir transformasyon bölgesinde, servikal neoplazileri düşündürecek kolposkopik bulgulara rastlanmaz(4). Anormal kolposkopi bulguları: Bir atipik transformasyon bölgesi servikal neoplaziyi düşündürücü bulgulardan biri veya bir kaçını içerir(2). Anormal Kolposkopik bulgular Tablo 3’te belirtilmiştir(4). Serviksin en iyi görünümü 10 ve 16 ‘lık büyütmede elde edilir. Kolposkopi ünitesinde mavi ya da yeşil filtre eklenerek damarsal yapılar daha iyi incelenebilir. Bu filtre, kırmızı rengi absorbe ettiği için damarlar olduğundan daha koyu renkli görünerek etrafındaki epitelle arasında bir kontrast oluşur. Mukus fazlalığı yumuşak bir pamuk tampon ile alındıktan sonra, kolposkop ile tüm vajina sistematik bir şekilde dikkatlice incelenmelidir. % 3 asetik asit serviks ve tüm vajena uygulanır. Asetik asit bir kez mukozaya ulaştıktan sonra epitel hücrelerinde şişme meydana getirerek, kolumnar epitelin üzüm şeklinde bir görünüm almasını sağlar. Asetik asit aynı zamanda hücreler arası epitelyal proteinlerin koagülasyonuna sebep olarak anormal epitelin geçirgenliğini azaltıp karakteristik asetowhite görünümü oluştururur. Bu etki transformasyon bölgesinde 40 saniyede oluşur. Fakat daha fazla keratinize olan bölgelerde bu süre 60 – 90 saniyeye kadar uzayabilir. Asetowhite etkiyi devam ettirebilmek için tekrar tekrar asetik asit uygulamak gerekebilir. Noktalanma; stromadaki papillalarda bulunan kapillar halkaların 33 neden olduğu, noktalı damarlanma görünümü veren bir fokal anormal kolposkopik lezyondur(4). Mozaik görünümlü bir fokal anormal kolposkopik lezyonda mozaik alanını andıran, epiteli kateden kapillar halkaların oluşturduğu kırmızımtrak sınırlar bulunur(4). Hiperkeratoz; hiperkeratoz veya parakeratozun, çevresinden yüksek, beyaz plak görünümünde olduğu bir fokal kolposkopik tablodur. Bu beyaz plak , asetik asit uygulanmasından önce de belirgindir.Bazen hiperkeratoza transformasyon bölgesinin dışında da rastlanır(4). Damarsal yapıyı incelemek için en uygun zaman , asetik asit uygulanımından öncedir. Anormal kan damarları; kan damarlarının, noktalanma, mozaik veya ince damarlanmalar göstermesi yerine, ani yön değiştiren, düzensiz , virgül , spiral veya spagetti şekilleri alarak yüzeye paralel seyreden damarlar biçiminde belirdiği, anormal kolposkopik görünümdür(4). Yassı epitel-silindrik epitel birleşme bölgesinin gözlenemediği durumlarda, yetersiz kolposkopik bulgulardan söz edilir(4). Klasik kolposkopi tekniğinde asetik asit uygulanımından sonra serviks ve üst vajinaya Schiller solüsyonu uygulanır. Glikojenden zengin dokuları koyu renkte boyayan schiller solüsyonu (%1 İyodin solüsyonu), anormal epitel hücrelerini, glikojenden fakir oldukları için açık renkli olarak gösterir. Normal ve selim reaksiyonlar; İyodin pozitif: Koyu kahve , normal glikojen içeren epitel , İyodin negatif :Renk yok , Silindirik epitel , immatür transformasyon zonu, inflamatuar lezyonlar. Anormal ve şüpheli reaksiyonlar; İyodin-sarı sahalar; karakteristik kanarya sarısı , mozaik punktuasyon , keskin sınırlardır(17). Kolposkopi ve kolposkopi eşliğinde biyopsi uygulanımı; preinvasiv servikal lezyon tespit edilen hastalara yaklaşımı kolaylaştırır çünkü klinisyenlere invasiv kanser ve preinvasiv lezyonlar hakkında kesin veriler sunar. Bir lezyonun varlığında kolposkopinin yanılması çok enderdir. Kolposkopide en önemli hata invasif bir kanserin atlanılmasıdır. 34 Aynı inceleme hatası daha az önemli lezyonlarda da görülebilir. Yanlış negatif sonuçlar ele alındığında, kolposkopik yorumda üç zorluk vardır. Bunlardan biri lezyonun servikal içerisinde yüksekte lokalizasyon göstermesi, ikincisi ise sıklıkla temas kanamasına neden olan vasküleritede artıştır. Bu zorluklar kadınların ancak küçük bir kısmında görülür. Üçüncü zorluk ise, postmenopozdaki kadınlarda serviksin rijid ve elastikiyetinin kaybolması veya TZ iyice servikal kanal içerisine çekildiği olgulardır. Kolposkopide yanlış pozitif sonuçlar grade’leme sistemi ile minimale indirgenmiştir(17). Bazı araştırmacılara göre sitolojinin pozitif geldiği her olguda rutin olarak ECC uygulanmalıdır. Ancak araştırmacıların büyük bir kısmına göre yeterli kolposkopik muayene olduğu takdirde ECC’ye gereksinme kalmamaktadır. Kolposkopik muayenin yetersiz olduğu veya kolposkopik muayenede pozitif sitolojiyi izah edecek bir bulgu saptanmayan olgularda ECC uygulanmaktadır. Son yıllarda geliştirilen endoservikal fırçalar ECC’a alternatif olarak uygulamaya girmiştir. Rutin olarak ECC özellikle tecrübesiz jinekologlar tarafından uygulandığından avantajlar sağlamaktadır. Ancak tecrubeli muayenede içerisinde ECC bir jinekologlar için gerekmemektedir. lezyon saptanması yeterli ECC özellikle bir ile kolposkopik servikal kanal perimenopoz ve postmenopozdaki hastalarda daha sıklıkla görülmektedir. Zira bu yaşlarda kanal fizyolojik olarak retraksiyona uğramakta ve yetersiz kolposkopik muayene insidansını arttırmaktadır(17). Servikste gözle görülen bir lezyon var ise o yerden mutlaka biyopsi alınmalıdır. Eğer ortada gözle görülen bir lezyon yok ise ve sitoloji pozitif ise, serviksin mutlaka kolposkopik olarak araştırılması gereklidir. Kolposkopik muayene sırasında saptanan şüpheli yerlerden kolposkopi altında biyopsi yapılır. Bu sayede lüzumsuz konizasyan operasyonları yapılmadan, direk olarak lezyondan alınan parçanın histopatolojik incelemesi yapılır. Biyopsi tek veya çok sayıda olabilir. Kanama minimaldir ve sadece birkaç saatlik tampon ile durmaktadır. Monsel’s solusyonu ( ferik sülfat ), negatol gibi kanamayı durdurucu ajanlardan da 35 yaralanılabilir. Kolposkop altında alınan biyopsilerin güvenilirliği, konizasyon ile karşılaştırıdığında birbirleriyle korelasyon göstermektedirler(17). Bu çalışmamızın amacı; Servikal epitelde ve transformasyon zonunda uzun süreli RİA kullanımına bağlı oluşan , smear ve kolposkopi ile saptanabilen değişiklikler olup olmadığının gösterilmesidir. 36 MATERYAL METOD Haziran 2004 ile Nisan 2005 tarihleri arasında kliniğimize başvuran, 188 olguyu içine alan cross sectional bir çalışmadır. Çalışmaya dahil edilen olguların yaşları 22 - 58 yaşları arasında idi ve başvuru sırasında herhangi bir kontrasepsion yöntemi kullanmıyorlardı. Çalışma grubuna (Grup 1) 5 yıl veya daha uzun süre RIA kullanan tek eşli ve cinsel yolla bulaşan enfeksiyon hikayesi olmayan 62 olgu dahil edildi. Daha önce RIA kullanım anamnezi olmayana ve muayene esnasında RIA tespit edilmeyen, 126 hasta kontrol (Grup 2) olarak kabul edildi. Tüm olgulara, tek bir uzman ve bir asistan tarafından (LEICA CLS 150 XC MS5, Almanya) kolposkopik muayene yapıldı ve smear alındı. HPV öyküsü olan kişiler çalışma dışında bırakıldı. Çalışma ve kontrol gruplarının smear sonuçları ve kolposkopik muayene bulguları karşılaştırıldı. Elde edilen sonuçların istatistiksel analizi SPSS 11.0 (Chicago_USA) paket programı ile yapılmıştır. Gruplar arasında sınıflandırılmış değişkenlerin karşılaştırılması için ki-kare testi, devamlı değişkenlerin karşılaştırılması için bağımsız örneklerde t testi kullanıldı. Varyansların farklı olması veya denek sayısının düşük olduğu durumlarda alternatif olarak Mann – Whitney U testi uygulanmıştır. Olasılığın (p) < 0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Sınıflandırılmış veriler tabloda sayı (n) ve yüzde (%) olarak sunuldu. Olguların öykülerinden Gravida, Parite, Doğum sayısı, İlk koit yaşı belirlendi. uygulanmadan önce Muayene servix öncesi çıplak smear gözle alındı, AA değerlendirildi, endoservikal epitelin yer değişikliği (Ektropion veya Ektopi) varlığı not edildi. Ektropion ve/veya ektopi, servikste kapladığı alana göre hafif (Periorifisiyel), orta ve geniş (Fornikse kadar uzanan) olarak sınıflandırıldı. Daha önce serum fizyolojik ile serviks silinerek, yeşil filtre eşliğinde atipik damarlanma olup olmadığı not edildi. Bu işlemden sonra %3’lük AA solüsyonu ile servikal mukus uzaklaştırılarak, yaklaşık bir dakika süre ile 37 beklendikten sonra SCJ, TZ gözlendi. Serviksin AA’e yanıtı beyazlaşmanın şiddetine göre hafif ve yoğun olarak değerlendirildi. Mozaik ve punktuasyon paterni kaba ve ince olarak tanımlandı. Kolposkopik bulgular Uluslararası Kolposkopi ve Servikal Patoloji Cemiyeti Roma 1990’ a göre tasnif edildi. Son olarak %1 iodin (lugol) solüsyonu ile serviks boyanarak Schiller test ile yapıldı. İyot ile siyaha yakın koyu kahverengi boyanan alanlar iodin pozitif (Schiller test negatif), açık kahverengi boyanan alanlar iodin zayıf, kanarya sarısı boyanan veya iyot tutmayan alanlar ise iodin negatif (Schiller test pozitif ) olarak değerlendirildi. SCJ’nin kesintisiz olarak ve net bir şekilde izlenip TZ’nun ve varsa lezyonun tam olarak görüldüğü olgularda kolposkopi yeterli olarak kabul edildi. SCJ’nin net olarak izlenmediği, TZ’nin tamamen görülmediği vakalar ve servikal kanal içine uzayıp üst sınırı net izlenemeyen lezyon bulunan vakalarda kolposkopi yetersiz olarak kabul edildi. Yetersiz kolposkopi saptanan hastalara endoservikal kanalın da incelenmesi ve tedavi protokollerinin belirlenmesi için Novak küret ile ECC yapıldı. Hafif – yoğun AW alanı bulunan ince veya kaba mozaik ve punktuasyon görünümü olan, Shciller test pozitif olan alanlardan punch biyopsisi yapıldı. Tüm hastalarda servikal biyopsi sonrası meydana gelen kanamalar için vajinal tampon kullanıldı, hiçbir olguda koterizasyon gerekmedi. Kanama kontolünün ardından vajen serviks Biokadin ile yıkanarak hasta eve gönderildi. Lezyon saptananlar dahil olmak üzere hiçbir olguda sitoloji ve histopatoloji sonuçları alınmadan RIA çıkarılmadı. Biyopsi ile alınan örnekler % 10 luk formol içinde fikse edilerek patolojiye gönderildi. Doku örnekleri rutin histopatalojık inceleme işlemine tabii tutulduktan sonra elde edilen 5 mikronluk kesitler Hematoksilen Eosin ile boyanarak ışık mikroskobunda 40, 100 ve 400 büyütme ile incelendi. 38 BULGULAR Grup 1 ‘ deki olguların yaş ortalaması 38,67 yıl iken Grup 2’deki olguların yaş ortalaması 39,11 yıl idi. Grup 1’deki hastaların ilk koit yaşı ortalaması 19,49 yıl iken Grup 2’de bu değer 18,95 yıl idi. Gruplar arasında yaş ve ilk koit yaşı açısından anlamlı bir farklılık bulunamamıştır(Yaş: t=0.36 p=0.72, Coit yaşı: t=0.91 p=0.36). Eldeki ölçümsel verilerde yaş ve ilk koit yaşı için hasta ve kontrol grubu kıyaslamaları student’s T testi ile yapılmıştır. Bu çalışmada yer alan tüm değişkenlere ait hasta ve kontrol gruplarını tanımlayıcı istatistik ölçümlerini içeren değerler Tablo 4’de belirtilmiştir. TABLO 4 : Hasta ve Kontrol grubu Tanımlayıcı değerleri ve T-Test Sonuçları Yaş* İlk Koit Yaşı* Gravida Grup I Grup II (No:62) (No:126) Ortalama Ortalama + SD + SD 38.7 + 39.1 + 6.4 18.9 + 2.8 10.1 19.5 + 4.2 4,12 ± Parite± 3,016 NSD± 2,62 * : Student - T Test T Değeri P Değeri 0.36 0.72 0.91 0.36 3,59 0,03 2,74 2,61 0,15 0,14 ± : Mann Whitney – U Test Mann - Whitney U Test Gravida, Parite, NSD parametrelerinin kıyaslanmaları için kullanılmıştır. Eldeki ölçümsel verilerde yaş ve Coit yaşı için hasta ve kontrol grubu kıyaslamaları student’s T testi ile yapılmıştır 39 Mann-Whitney U Test Gravida, Parite, NSD parametrelerinin kıyaslanması için kullanılmıştır. (Tablo 5) Tablo 5 : Non-Parametrik Mann-Whitney U Test GRAVIDA PARITE NSD Mann-Whitney U 3153,000 3417,500 3398,500 Z -2,179 -1,440 -1,492 ,029 * ,150 ,136 P (2-tailed) Mann - Whitney U testi sonucunda, Gravida kıyaslamasında anlamlı fark (P = 0.03), parite ve NSD parametrelerinin ise anlamlı olmadığı saptanmıştır (P=0.15, P=0.14). Grup 1 ve Grup 2’ de tespit edilen Cross Table Ektopi sonuçları; Hafif ektopi tespit edilme oranı Grup 1 ve Grup 2 için sırasıyla: %25.8 %19.18 , Orta ektopi, %25.8 %28.6 Ağır ektopi: %11.3 %23.8 olarak tespit edilmiştir. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır(Tablo 6). EKTOPİ Grup 1% Yok Min. Orta Geniş 37,10 25,80 25,80 11,30 Grup 2% 27,80 19,80 28,60 23,80 Tablo 6: Kolposkopi öncesinde çıplak gözle tespit edilen ektopi oranları, Cross Table sonuçları (Pearson Chi-Square x2 =5,27 , p:0,15) 40 Grup 1 ve Grup 2 de saptanan smear sonuçları sırası ile; yetersiz smear; %1.6 , %0.0 , koilositoz; %4.9 , %1.6 , enflamasyon; %32.8 , %29.3 kronik servisit; %29.5 , %31.7 , ASCUS; %1.6 , %4.9 , LGSIL; %4.9 , %6.5, HGSIL; %0.0 , %1.6 , Skuamöz CA ; %0.0 , %2.4 olarak saptanmıştır. Hasta ve kontrol grupları arasında smear sonuçları açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır(Pearson Chi-Square x2=7,77 p=0,46) Grup 1 Grup 2 F 3 X²=3.74 P= 18(%14.3) Mosaic (%4.8) 0.05 (Tablo7). Smear Normal Yeteriz Grup Grup 1(%) 22 2(%) 24,60 Smear Koilositoz Enfeksiyon Kronik 0,00 1,60 1,60 29,00 4,90 32,00 Servisit ASCUS LG SIL HG SIL Skuamöz 31,00 29,00 4,90 6,50 1,60 1,60 4,90 0,00 2,40 0,00 CA Tablo7 : Smear sonuçları. Pearson Chi – Square x² :7,77 p=0,46 Hastaların kolposkopi eşliğinde incelenmesi ile elde edilen Cross Table sonuçları; Grup 1’da polip tespiti %16.7 iken grup 2’de %40.9 , Grup 1’da lokoplaki tespit oranı %8.3 iken Grup 2’de %18.2 olarak bulundu, gruplar arasında istatistiksel anlamlı bir fark saptanmadı(Tablo 8). 41 KOLPOSKOPİ Grup 1(%) Grup 2(%) Yetersiz Kolposkopi 33.2 18.2 Polip 16.7 40.9 Lökoplaki 8.3 18.2 Kondilom 25 0.0 Spesifik Enfeksiyon 8.3 0.0 Serviks CA 8.3 13.6 True Erezyon 0.0 9.1 Tablo 8: Kolposkopi Yorum Pearson Chi-Square x2:11,29 p:0,08 RIA kullananlarda F. Mosaic gözlenme oranı anlamlı olarak düşük bulunmuştur (Pearson Chi – Square x² = 3.74 p= 0.05) (Tablo 9). Tablo 9: F. Mosaic Biyoistatistik Sonuçları Grup 1 ve Grup 2’ de tespit edilen ECC sonuçlarında; kronik servisit ; RIA kullanan gruptaki rastlanma oranı %10 iken kontrol grubunda bu oran %6.9 olarak tespit edildi. HG SIL tespit oranı Grup 1’de %1.7 iken, Grup 2’de %3.4 olarak bulundu, .Gruplar arasında istatistiksel anlamlı bir fark saptanamadı(Tablo 10). ECC Alınmadı Normal Kronik Servisit Enflamasyon LG SIL HG SIL Grup Grup 1(%) 81.7 5 2(%) 84.5 4.3 10 6.9 1.7 1.7 0.9 3.4 Tablo 10: ECC, Pearson Chi-Square x2:1,23 , p:0,87 42 Grup 1 ve Grup 2 ‘de tespit edilen biopsi sonuçları sırasıyla; LGSIL; %13.3 , %16.4, HGSIL; %0, %3.3,Skuamöz CA; %1.7 , %3.3, Koilositoz; %11.7 , %6.6 , endometriosis saptanma oranı ise %0.0, %0.8, olarak hesaplandı.Her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanamamıştır(Tablo 11). Grup Grup BIOPSI 1(%) 2(%) Kronik Servisit LG SIL HG SIL Skuamöz CA Koilositoz True Erezyon Endometriyosiz 23.3 13.3 0,00 1.7 11.7 0,00 0,00 28.7 16.4 3.3 3.3 6.6 8 0.8 Tablo 11: Pearson Chi – Square x² :6,18 p=0,52 Grup içinde sigara kullanımı Grup 1 için %62.9 Grup 2 için % 73 idi. Hasta ve kontrol grupları arasında sigara içme oranları açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır (Pearson ChiSquare x²= 2.36 p=0.12). NTZ(p:0.68), ATZ(p:0.68), Asetowhite(p:0.45), C. Mozaik(0.48), F. Punction(0.19), C. Punction(0.43), Atipik Damarlanma(0.69), Shciller(0.41) saptanma oranları açısından anlamlı bir fark gösterilememiştir. Frekanslar ve yüzdeler ise Pearson Chi-Square ve Fisher kesin olasılık testleri ile yapılmıştır. Tablolara ait sıklık ve yüzdeler sunularak test istatistikleri ve mutlak olmak üzere ‘P’ olasılıkları sunulmuştur.(Tablo 12) 43 Pearson ChiGravida Parite NSD Ektopi NTZ ATZ Asetowhite F. Mozaik F. Punction Shciller Smear Biyopsi ECC Kolposkopi Sigara Square x² 11,18 12,13 7,65 5,27 0,17 0,17 1,60 3,74 1,76 0,68 7,77 6,18 1,23 11,29 2,36 P 0.67 0,14 0,47 0,15 0,68 0,68 0,45 0,05 0,19 0,41 0,46 0,52 0,87 0,08 0,12 Fisher Kesin Olasılık C. Punction Atipik Testi Fisher Kesin Olasılık 0,43 Damarlanma Testi Fisher Kesin Olasılık 0,69 C. Mozaik Testi 0,48 Tablo 12 44 TARTIŞMA Oral kontraseptiflerle servikal neoplaziler ilişkisine dair çok çeşitli çalışmalar olduğu halde RIA ile servikal neoplazilerin ilişkisini araştırmak kolposkopi yapanların aklına gelen en önemli unsurdur. RIA kullanımı en kolay vede dikkatlice seçilen hasta grubunda kontrasepsiyonda en etkili yöntemlerin başında gelmektedir(114). RIA kullanımına bağlı olarak non-spesifik, non-enfeksiyöz yani steril vaginit gelişmesi diğer kontraseptif methodlara oranla sıkça rastlanmaktadır. Jinekolojide çalışmaların maligniteler sonucuna göre ve RIA arasında RIA’nın yapıla muhtemel gelmiş karsinojenik potansiyeli hakkında kesin bir kanaate ulaşılamamıştır(114). RIA kullanımı sonucunda serviksin skuamöz ve kolumnar epitelinde sitolojik atipiye sıkça rastlanır. Skuamöz epiteldeki nuklear atipi genellikle hafif, kolumnar epiteldeki ise ciddi boyutlarda olabilir. Hatta bu atipi adenokarsinoma insitu ve adenokarsinomayı destekleyen ciddi atipiye kadar değişkenlik gösterir. Fiore ve ark. (110) tarafından yapılan bir çalışmada; RIA kullanan kadınlar ile kombine oral kontraseptif kullanan kadınlarda kontraseptif methodlara bağlı olarak gelişen servikal patolojiler açısından karşılaştırılmış, RIA kullanan kadınlardan alınan servikal smearda hafif diskaryosis oranı %17,6 iken steroid OKS kullanan kadınlarda ise bu oran %10,53 olarak saptanmıştır. Howard ve ark. (111) nın yapmış olduğu diğer bir çalışmada da; kontraseptif methodlar ile servikal displazi ve karsinoma insitu arasındaki ilişki araştırılmıştır. Bu çalışmada RIA kullanan grup ile OKS kullanan grup karşılaştırıldığında OKS kullanan grupta karsinoma insitu oranının 1,4 kat fazla olduğu ve bu oranın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirtilmiştir. Son yıllarda uygulanan tarama testleri ile servikal preinvasiv lezyonların erken tanı ve tedavisinin mümkün olması, jinekolojinin bu alanında büyük başarı sağlanmıştır. Ancak tarama testlerinin pozitif prediktif değerinin düşüklüğü sonucu gereksiz müdahalelerde 45 gündeme gelebilmektedir. Ayrıca tarama testlerinin yalancı negatiflik oranlarının yüksek olması bu testlerin güvenilirliklerinide olumsuz olarak etkilemekte ise de geniş kitlelerde uygulanabilecek en basit ve yaygın test olmaları nedeniyle çok değerlidir. Risse ve ark.(112) tafından yapılan bir çalışmada RIA kullanımına bağlı olarak gelişen sitolojik ve histolojik bulgular araştırılmıştır. RIA kullanan grupta; inflamatuar değişiklikler oranı %85.9, kontrol grubunda ise %75.3 olarak tespit edilmiştir, ancak 5 yıllık RIA kullanımına bağlı olarak tespit edilen enfeksiyon oranının kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Fahmy ve ark.(113) nın yapmış oldukları toplam 400 vakalık bir serisinde RIA kullanılan grupta enfeksiyon oranının kontoll grubu ile kıyaslandığında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark bulunmuştur (P<0,05). Bizim çalışmamızda ise RIA kullanan kadınlarda tespit edilen enfeksiyon oranı %29 kontrol grubunda ise %32 olarak bulunmuştur, bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (P=0,46). Usha ve ark.(114) 5 yıllık RIA kullanan 2603 hasta üzerinde yapmış oldukları bir çalışmada RIA uygulanımı öncesi ve 5 yıllık RIA kullanımı sonrası elde edilen smear sonuçları karşılaştırılmış, RIA uygulanımı öncesi alınan smear sonuçlarında displazi oranı %2,5 olarak tespit edilmiş ve 5 yıllık takiplerinde yıllık smear sonuçlarında tespit edilen displazi oranları sırası ile %4,2 , %1,6 , %3,8 , %0,9 ve %3 olarak saptanmıştır. RIA uygulanımı öncesi alınan smear sonuçlarına göre negatif veya inflamatuar değişiklikler gösteren kadınların 5 yıllık takiplerinde hiçbir değişiklik saptanmamıştır. RIA uygulanımı öncesi displazi tespit edilen kadınların hiçbirinde de 5 yıllık takipleri boyunca karsinoma insitu gelişmemiştir. Bu çalışmanın sonucunda, 5 yıllık RIA kullanımının servikal displazi veya kanser gelişimi için bir risk oluşturmadığı belirtilmiştir. Risse ve ark (112)nın yapmış oldukları çalışmada da uzun dönem RIA kullanımının orta ve şiddetli displazi veya karsinoma insitu gelişimi için bir risk teşkil etmediği, atipik skuamöz metaplazi ve hafif displazinin RIA kullanan grupta tespit edilebileceğini ancak RIA 46 nın çıkarılması ile atipik metaplazinin ve hafif displazinin zamanla geriliyebileceğini ifade etmişlerdir. H Su ve ark (115) yaptıkları uzun süreli RIA kullanımı ve uterin malignensiler arasında kesinlikle bir ilişki olmadığını geniş serilerle yayınlamıştır. Pike ve ark.(116) özellikle progesteron içeren RIA’ların endometrial kanser için insidansı azaltıcı yönde etki ettiğini yayınlayarak RIA’ya güveni sağlamlaştırmıştır. Methat ve ark. (117) tarafından yapılan bir çalışmada da servikal epitelde de RIA ya bağlı olarak oluşacak histolojik değişiklikler araştırılmış, 2 ile 13 yıl RIA kullanan 91 hasta herhangi kontrasepsiyon yöntemi kullanmayan aynı sayıdaki hasta grubu ile karşılaştırılmıştır. Grub A, RIA kullanan Aile Planlaması Polikliniği’ne başvuran 53 hasta, herhangi bir yöntem kullanmamış 53 kontrol grubu hasta ile karşılaştırılmıştır. Bu hastaların önceki sitolojilerine ilişkin herhangi bir bilgi mevcut değildir. Grub B, displazi polikliniğine başvuran 2 yıldan uzun süredir RIA kullanan 38 hasta ile aynı klinikte hiçbir kontraseptif yöntem kullanmayan 38 kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. RIA kullanımının ortalama süresi grup A’da 5 yıl, grup B’de ise 5,7 yıldır. RIA’ların %90’ı Lippes loop, %8’i bakırlı, %2’si diğer grubtur. Grup A’da anormal smear sonuöları tespit etme oranı %13 kontrol grubunda ise %4 olarak bulunmuş ve bu farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı gösterilmiştir (P>0,05). Hiçbir hastada şiddetli displazi ve karsinoma insitu tespit edilmemiştir. RIA kullanımının ağır displastik etkiler yaratmadığı fakat hafif displastik etkiler yaratma olasılığının olabileceği vurgulanmıştır. Bizim çalışmamızda da, RIA kullanan grupta ASCUS, LGSIL, HGSIL tespit oranları sırası ile %1,6 , %4,9 , %0,0 olarak saptanmıştır. Bu sonuçları kontol grubu ile kıyasladığımızda istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır (P=0,46). RIA ‘nın kullanılmaya başladığı 1900’lerden buyana ilk kullanılmaya başlanan Lippes loop modelleri ve sonra geliştirilen bakırlı modellerinden tutunda en son hormonlu RIA’lara varan değişik spekturum içerisinde kanser için risk faktörü olup olmadığı yıllar süren araştırmalara konu olmuştur. 47 Deborah L ve ark (118) yapmış oldukları multisentrik toplam 1268 hastayı içeren geniş seride RIA tipleri ve kullanım süreleri ile servikal kanser ilişkisi araştırılmıştır. Bakır içeren RIA kullanımı ile servikal kanser riskinin anlamlı bir şekilde azaldığı mekanik etkili RIA kullanımının ise servikal kanser gelişiminde hiçbir etkisinin olmadığı sonucuna varılmıştır. Uzun süreli RIA kullanımının invasiv servikal kanser gelişiminde arzulanan boyutlardan pozitif koruyucu etkisininin olmadığı sonucuna varılmıştır. Bizim çalışmamızda da RIA kullanan hasta grubunda skuamöz kanser vakasına rastlanmadı. Oysaki rastgele seçilen grubunda ise %2,4 oranında skuamöz kanser saptanmıştır. kontrol Buda tarama testi olarak kullanılan smear testinin önemini bir kez daha ortaya koymuştur. Fahmy ve ark(113) yapmış oldukları bir çalışmada; RIA kullanan 100 hasta spesifik enfeksiyon, diskaryozis ve CIN yönünden kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmamıştır (P>0,05). Bizim çalışmamızda ise RIA kullanan grupta, kontrol grubundaki seriden farklı olarak fine mosaic anlamlı olarak düşük bulunmuştur(P=0,05). Diğer kolposkopik bulgular açısından anlamlı bir değişikliğe rastlanmamıştır(P=0,08). Fahmy ve ark.(113) çalışmasında fine mosaic açısından istatistiksel olarak anlamlı bir bulgu tespit edilemiştir. Aseto White alanlar, lokoplaki, punktuasyon ve atipik damarlanma açısından anlamlı bir farklılığa rastlanmamıştır (P>0,05), oysaki inflamatuar kolposkopik değişiklikler hem Lippes loop grubunda hemde Cu T200 (bakırlı) grubta anlamlı olarak değişiklik göstermiştir(P<0,05). Bizim çalışmamızda da; şimdiye kadar olan yapılmış diğer çalışmalar gibi RIA ile artmış invasiv servikal kanser arasında hiçbir ilişki tespit edilmemiştir. Ancak yapılan diğer çalışmalarda(119) olduğu gibi bakırlı RIA kullanımının invasiv kanserde protektif etkisi olduğunu söylememiz söz konusu değildir. Engineer ve ark.(119) larının bakırlı RIA kullanan hastalarda artmış displazi oranını tespit etmeleri bizim çalışmamız ile farklılık göstermektedir. 48 SONUÇ Rahim içi araçlar dünyada en yaygın olarak kullanılan uzun etkili, geri dönüşümlü doğum kontrol yöntemidir. Servikal patolojilerin tanısında ise Pap smear ve kolposkopik muayene halen alternatifleri olmayan iki ayrı yöntemdir. RIA kullanan kadınların taranmasında servikal smear kullanılarak, hangi hastaların kolposkopik muayeneye gönderiliceğinin belirlenmesi en akılcı uygulamadır. Biz çalışmamızda 5 yıldan uzun süreli RİA kullanan hastalara smear sonuçları ile kolposkopi uyguladık.5 yıldan uzun süreli RİA kullanımı sonucu Çalışmamızın oluşabilecek sonucunda: servikal NTZ, ATZ, değişiklikleri araştırdık. Asetowhite, C.Mozaik, F.Punction, C.Punction, Atipik Damarlanma, Schiller saptanma oranları arasında anlamlı bir fark gösterilememiştir. Uzun süreli RIA kullanımına bağlı olarak gelişebilecek servikal değişikliklerin tespiti, hala ileri araştırılması gereken bir konu olmaya devam etmektedir. Bize göre; RIA uygulanacak kadınlara RIA uygulanımı öncesi ve sonrası, 1 yıl ara ile smear yaptırmalı, smear sonucu veya servikal görünümü nedeniyle gerekli görülürse kolposkopik muayene uygulanmalıdır. 49 KAYNAKLAR 1. Sivin I, Schmidt F: Effectiveness of IUDs: A review. Contraception 1987;36:55. 2. Kadın Hastalıkları Ve Doğum Bilgisi , Prof.Dr. M. Nedim ÇİÇEK, Prof.Dr. Cemalettin AKYÜREK , Doç. Dr. Çetin ÇELİK, Doç. Dr. Ali HABERAL, 2004, sf:566 3. Jinekoloji, Prof. Dr. Turgay ATASÜ, Prof Dr. Sezai ŞAHMAY, 2000 sf:689 4. Farley TMM, Rosenborg Mj, Rowe PJ, et al. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet 1991; 330:785. 5. Di Saia, Creasman WJ: Clinical Gynecologic Oncology, ed 2, St. Lois Missouri CW Mosby 1984 6. Richart RM:A Modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia , Obstet and Gynecol.75:1,1990 7. Spitzer M, Burton AK, Human papilloma virüs related diserases in the female patient, urologic clinics of North America 19: 1, 1992 8. Hall JE ,Walton L :Displasia of cervix,Am J Obstet and Gynecol.100:3,1968 9. Kolstad P : Carcinoma of the cervix.Stage 0 : Diagnosis and treatment ,Am J Obstet Gynecol.96:1986 10.Adolf Stafl. Richart F Wattingly:Colposcopic diagnosis of cervical neoplasia , obstet Gynecol , 41:2,1973 11. Kwikkel NJ , Benzemer PP , Helmerhorst TJ , Quaak MJ , Stolk JG :Predictive value of a positive endocervical curretage in diagnosis and treatment of CIN .Gynecol Oncol 24:162,1986 12.Spirtes NM Schlaerth JB, Dablaing G , Morrow CP ,A critical evaluation of the endocervical curretage.Obstet.Gynecol 70:729,1987 13.Kolstad P: Carcinoma of the cervix.Stage 0 : Diagnosis and treatment ,Am J Obstet Gynecol.96:1986 50 14.Wright C: Contemporary Colposcopy, Obstetrics and Gynecology Clinics of North America,20:1,1993 15.Frisch-LE: inflamatory atypia and the false-negative smear in cervical intraepitelial neoplasia . Obstet Gynecology 2 / 96 , 1987 16. Jinekolojik Onkoloji Prof.Dr.Haldun GÜNER , 3.Basım sf:46, 2002 17. Atasu T, Aydınlı K, Servikal İntraepitelyal Neoplazi. In: Jinekolojik Onkoloji 229,1996 18. Reid R, Preinvasive Disease .In : Practical Gynecologic Oncology Edited by Berek Williams-Wilkins,6;194 , 1989 19. Wilkinson EJ: Pap smears & screening for cervikal neoplasia .Clin.Obstet.Gynecol. 1990 20. Thomas C Wright, Ralph M Richart: Role of Human Papilloma Virüs in the pathogenesis of genital tract warts and cancer, Gynecologic oncology,37;151,1990 21. Keijser KGG, Kenemons P,Vander Zanden PHTC, et al: Diathermy loop excision in the management of cervical intraepitelial neoplasia: Diagnosis and treatment in one procedure .Am J Obstet Gynecol 166;1281,1992 22.Gustafsson L, Ponten J, Zack M, et al. International incidence rates introduction of of invasive cytological cervical screening. cancer Cancer after Causes Control 1997;8:755. 23.National Cancer Institute Workshop. The 188 Bethestha system for Reporting Cervical\Vaginal Cytological Diagnoses. JAMA 1989; 262: 931-934 24. Oster AG. Naturel history of cervical intraepithelial neoplasia:a critical review . Int J Gynecol Pathol 1993; 12 : 186-192 25.Meisels A, Roy M, Fortier M, Morin C. Condylomatous lesions of the cervix: mophologic and colposcopic diagnosis. Am J Diag Gynecol Obstet 1979; 1: 109. 51 26.Solomon D, Daveg D, Karman R, et al. Terminology for reporting Results of cervical Cytology. JAMA 2002, 87: 2114 – 2119 27. Willett GD, Kurman RJ, Reid R, et al. Correlation of the histologic appearance of intraepithelial neoplasia of the cervix with human papilomavirus types: emphasis on the low grade lesions including so-called flat condyloma. Int J Gynecol Pathol 1989; 8: 18-25 28.Shiffman MH. Epidemiology of Recent Progress Human in Defining The infection and Papilomavirus Cervical Cancer. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 398 – 399. 29.Ismail SM, Colclough AB, Dinen JS, et al. Reporting cervical intraepithelial neoplasia interpathologist variation and (CIN): factors intra- and associated with diasaggreement. Histopathologhy 1990; 16:371-376 30.Herman ME, Schiffman MH, Erozan YS, at all. The Bethesda system: a proposal for reporting abnormal cervical smears cytopahtologic based diagnoses. on the Arc reproducibility Pathol Lab of Med 1992:116:1155-1158 31.Bauer H: Farbatlas der Kolpokopie. Schattuer, Stuttgart, 1976. 32. Herrero R, Potischman N, Brinton LA, et al. A case-control study of nutrient status and invasive cervical cancer: 1. Dietary indicators. Am J Epidemiol 1991; 134: 1335. 33.Romney SL, Duttagupta C, Basu J, et al. Plasma vitamin C and uterine cercical dysplasia. AM J Obstet Gynecol 1985; 151:976 34.VanEenwyk J, Davis FG, Bowen PE. Dietary and serum carotenoids and cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 1991; 48: 34. 35. Wassertheil-Smoller S, Romney SL, Wylie- Rosset J, et al. Dietary vitamin C and uterine cervical dysplasia. Am J Epidemiol 1981; 114: 714. 52 36. IARC. Human papillomaviruses. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Hum 1995; 64:407. 37.Dyson N, Howley PM, Munger K, et al. The Human papilloma virus 16E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science 1989; 243: 934. 38.Werness BA, Levine AJ, Howley PM. Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53. Science 1990; 248: 76. 39.Bosch FX, Manos MM, Munoz N, et al. Human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796 40.Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971; 284: 878. 41.Stellato G, Nieminen papillomavirus infection P, Aho of the H, et female al. genital Human tract: correlation of HPV DNA with cytologic, colposcopic, and natural history findings. Eur J Gynaecol Oncol 1994; 13: 262 42.Bosch FX, Munox N, de Sanjose S, et al. Risk factors of cervical cancer in Colombia and Spain. Int J Cancer 1992;52:750. 43.Eluf-Neto J, Booth M, Munoz N, et al. Human papillomavirus and invasive cancer in Brazil. Br J Cancer 1994; 69: 114 44.Hildesheim A, Mann V, Brinton LA, et al. Herpes simplex virus type 2: a possbile interaction with human papillomavirus types 16\18 in the development of cervical cancer. Int J Cancer 1991; 38:335. 45.Schiffman MH, Bauer HM, Hoover RN, et al. Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 958. 53 46.Slattery ML, Overall JC Jr, Abbott TM, et al. Sexual activity, contraception, genital infections, and cervical cancer: support for a sexually transmitted disease hypothesis. Am J Epidemiol 1989; 130: 248. 47.La Vecchia C, Franceschi S, Decarli A, et al. Sexual factor, venereal diseases, and the risk of intraepithelial and invasive cervical neoplasia. Cancer 1986; 58: 935. 48.Harris RWC, Brinton LA, Cowdell RH, et al. Characteristics of women with dysplasia or carcinoma in situ of the cervix uteri. Br J Cancer 1980; 42: 359. 49.Greenberg MD, Reid R, Schiffman M, et al. A prospective study of biopsy-confirmed low grade squamous intraepithelial lesions of the cervix. J Lower Genital Tract Dis 1999; 3: 104 50.Schmauz R, Okong P, de Villers EM, et al. Multiple infections in cases of cervical cancer from a high-incidence area in tropical Africa. Int J Cancer 1989; 43: 805. 51.Franco EL, Filho NC, Villa LL, et al. Correlation patterns of cancer relative frequencies with some socioeconomic and demographic indicators in Brazil: an ecologic study. Int J Cancer 1988; 41: 24. 52. Graham S, Prior R, Graham M, et all. Genital Cancer in wives of the penille cancer patients. Cancer 1979; 44:1870. 53. Martinez I. Relationship of squamous cell carcinoma of servix uteri to squamous cell carcinoma of the penis among Puerto Rican wowen married to men in with penille carsinoma Cancer. 1969; 24: 777 54.Smith PG, Kinlen LJ, White GC, et al. Mortality of wives of men dying with cancer of penis. Br J Cancer 1980; 41: 442 55.Brinton LA, Hamman RF, Huggins GR, et al. Sexual and reproductive risk factors for invasive squamous cell cervical cancer. J Natl Cancer Inst. 1987; 79: 23. 54 56.Rotkin ID. Adolescent coitus and cervical cancer: associations of related events with increased risk. Cancer Res 1967; 27: 603. 57.Hildesheim A, Gravitt P, Schiffman MH, et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in low-income wowen in Washington D.C. Sex Transm Dis 1993; 20: 279. 58.Schneider A, Hotz M, Gissmann L. Increased prevalence of human papillomaviruses in the lower genital tract of pregnant women. Int J Cancer 1987; 40: 198. 59. Winkelstein W Jr. Smoking and cervical cancer – current status: a review. Am J Epidemiol 1990; 131: 945. 60.Brinton LA, Schairer C, Haenszel W, et al. Cigarette smoking and invasive cervical cancer. JAMA 1986; 255: 3265. 61.Brinton LA. Oral contraceptives and cervical neoplasia. Contraception 1991; 43: 581. 62. Beral V, Hannaford P, Kay C. Oral contraceptive use and malignancies of the genital tract. Results from the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Lancet 1988; 2: 1331. 63.Brinton LA, Huggins GR, Lehman HF, et al. Long-term use of oral contraceptives and risk of invasive cervical cancer. Int J Cancer 1986; 38: 339 64.Kjaer SK, Engholm G, Dahl C, et al. Case-control study of risk factors for cervical squamous-cell neoplasia in Denmark. III. Role of oral contraceptive use. Cancer Causes Control 1993; 4: 513 65.Thomas DB, Ray RM. Oral contraceptives and invasive adenocarcinomas uterine cervix. Collaborative and The Study adenosquamous World of Health neoplasia carcinoma of Organization and Steroid Contracepitives. Am J Epidemiol 1996; 144: 281 66.Wright NH, Vessey MP, Kenward B, et al. Neoplasia and dysplasia of the cervix uteri and contraception: a possible 55 protective effect of the diaphragm. Br J Cancer 1978; 38: 273. 67.Hildesheim A, Brinton LA, K, et al. Barrier and spermicidal contraceptive methods and risk of invasive cervical cancer. Epidemiology 1990; 1:266. 68.Slattery ML, Abbott TM, Overall JC Jr, et al. Dietary vitamin A,C, and E and selenium as risk factors for cervical cancer. Epidemiology 1990; 1: 8. 69.Ziegler RG, Brinton LA, Hamman RF, et al. Diet and the risk of invasive cervical cancer among white wowen in USA. Am J Epidemiol 1990; 132: 432. 70.Butterworth CE Jr. Hatch KD, Gore H, et al. Improvement in cervical dysplasia associated with folice acid therapy in users of oral contraceptives. Am J Clin Nutr 1982; 35: 73. 71.Butterworth CE Jr. Hatch KD, Macaluso M, et al. Folate deficiency and cervical dysplasia. JAMA 1992; 267: 528. 72.Whitehead N, Reyner F, Lindenbaum J. Megaloblastic changes in the cervical epithelium: association with oral contraceptive therapy and reversal with folic acid. JAMA 1973; 226: 1421. 73.Kelsey JL, Hildreth NG, eds. Breast and gynecologic cancer epidemiology. Boca Raton, FL: CRC Pres, 1983. 74.Weid GL, Proceeding of the First International Congress on Exfoliative Cytology. Philadelphia: JB Lippincott, 1961. 75.Reagan JW, Hamonic MJ. The cellular pathology in carcinoma in situ; a cytohistopathological correlation. Cancer 1956; 9: 385. 76. Cocker J, Fox H, Langley FA. Consistency in the histological diagnosis, of epithelial abnormalities of the cervix uteri. J Clin Pathol 1968; 21: 67. 77.Fu YS, Reagan JW. Pathology of the uterine cervix, vagina, and vulva. Philadelphia: WB Saunders, 1989:225. 78.Richart RM. A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynocol 1990; 75: 131. 56 79.Wright TC, Ferenczy AF, Kurman RJ. Precancerous lesions of the cervix. In: Kurman RJ, ed. Blaustein’s Pathology of the female genital tract. 4th Ed. New York: SpringerVerlag, 1994:229. 80. Wright TC, Kurman RJ. A critical review of the morphologic classification sy stems of preinvasive lesions of the cervix: the scientific basis of the paradigm. Palliomavirus Rep. 1994; 5: 175. 81.Scully RE, Bongfiglio TA, Kurman RJ, Silverberg SG, Wilkinson EJ. Histological typing of female genital trakt tumors. Berlin: Springer-Verlag, 1994:189. 82.Manos MM, Kinney WK, Hurley LB, et al. Identifying wowen with cervical neoplazi: Using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results. JAMA 1999; 281: 1605. 83.Anderson GH, Benedet JL, LeRiche JC, Matisic JP, Thompson JE. Invasive cancer of the cervix in British Columbia: a review of the demopraphy and screening hisroies of 437 cases seen from 1985-1988. Obstet Gynecol 1992; 80: 1 84. Anton-Culver H, Bloss JD, Bringman D, Lee-Feldstein A, DiSaia P, Manetta A. Comprasion of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma ıf the uterine cervix: a papulation based epidemiologic study. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166:15, 07. 85.Davis JR, Moon LB. Increased incidence of adenocarsinoma of uterine cervix. Obstet Gynecol 1975; 45: 79. 86.Horowitz IR, Jacobson LP, Zucker PK, Currie JL, Rosenshein NB. Epidemiology of adenocarsinoma of the cervix. Gynecol Oncol 1988; 31:25. 87.Friedell GH, McKay DG. Adenocarsinoma in situıf endıservix. Cancer 1953; 6: 887. 88.Gloor E, Hurliman J. Cervical intraepithelial glandular neoplasia (adenocarsinoma in situ and glandular dysplasia). A correlative study of 23 cases with histologic 57 grading, histochemical analysis of mucins and immunohistochemical determation of the affinity for four lectins. Cancer 1986; 58: 1272. 89.Abdul-Karim FW, Fu YS, Reagan JW, Wentz WB. Morphometric study of intraepithelial neoplasia of the uterine servix. Obstet Gynecol 1982, 60: 210. 90.Johnson LD, Easterday CL, Gore H. The histogenesis of carsinoma in situ of the uterine cervix: a preliminary report of the origin of carcinoma in situ in subcylindirical cell anaplasia. Cancer 1964; 17: 213. 91.Saito K, Saito A, Fu YS, Smotkin D, Gupta J, Shah KV. Topographic study of cervical condiloma and intraepithelial neoplasia. Cancer. 1987; 59; 2064 92.Richart RM. Colpomicroscopic studies of the distribution of displasia and carsinoma in situ on the exposed portion of the human uterine cervix. Cancer 1965; 18: 950. 93.Evander M, Frazer IH, Payne E, Qi YM, Hengst K, McMillian NA. Identification of the alpha-6 integrin as a candidate receptor for papillomaviruses. J Virol 1997; 71: 2449. 94.Richart RM. Cervical intraepithelial neoplasia: a review. In: Sommers SC, ed. Pathology annual. Vol. 8. East Norwalk, CT: Appleton Century-Crofts, 1973:301. 95.Koss L, Durfee GR, Unusual patterns of squamous epithelium of uterine servix: cytologic and pathologic study of koilocytotic atypia. Ann N Y Acan Sci 1956; 63: 1245. 96. Laverty CR, Russell P, Hills E, Booth N. The significance of noncondylomatous wart virus infection of the cervical transformation zone: A review with discussion of two illustrative cases. Acta Cytol 1978; 22: 195. 97.Fu YS, Huang I, Beaudenon S, et al. Correlative study of human papillomavirus DNA, histopathology and morphometry in cervical condyloma and intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Pathol 1988; 7: 287. 98.Winkler B, Crum CP, Fujii T, et al. Koilocytotic lesions of the cervix: the relationship of mitotic abnormalities to the 58 presence of papilomavirus antigens and nuclear DNA content. Cancer 1984; 53:1081. 99.Anderson MC, Hartley Rb. Cervical Crypt involvement by intraepithelial neoplasi. Obstet Gynecol 1980; 55: 546. 100.Novak Jinekoloji,13. baskı 2004 101.Barron BA, Richart RM. A statistical model of the natural history of cervical carsinoma based on a prospective study of 557 cases. J Natl Cancer Inst 1968; 41: 1343 102.Barron BA, Richart RM. A statistical model of the natural history of cervical carsinoma II. Estimates of the transition from dysplasia to carsinoma in situ. J Natl Cancer Inst 1970; 45: 1025. 103.American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG committee opinion: recommendations on frequency of Pap test screening. Int J Gynecol Obstet 1995; 49: 210. 104.Wilkinson EJ. Pap Smears and screening for cervical neoplasia. Clin Obstet Gynecol 1990; 33: 817 105.Wright TC, Lorincz AT, Ferris DG, et al. Reflex HPV DNA testing in women with abnormal papanicolaou smears. Am J Obstet Gynecol 1998; 178. 106.Vassilakos P, Saurel J, Rondez R. Direct-to-vial use of AutoCyte PREP liquid-based preparation for cervical- vaginal specimens in three European laboratories. Acta Cytol 1999; 43: 65. 107.Burghard E, Histopathologic Basis Of Colposkopy, 1991 108.Burghardt E: Colposcopic Terminology. In: Colposcopy Cervical Pathology. Edited by Burghardt E Second ed. Thieme Stuttgart – New York 10: 133,1991. 109.Obstetrics & Gynecology vol. 58:569, 1981,Cytologic and Histolojik Findings in Women Using an IUD. 110.Fiore N (1986) Epidemiological data, cytology and colposcopy in UID ( intrauterine device), E-P (estroprogestogens) and diaphram users. Study of cytological changes of endometrium UID related. Clin EXP Obstet Gynecol 13: 34-42 59 111.Dr. Howard Ory, Chief, Epidemiologic Studies Branch, Family Plannig Evaluation Diviso, Bureau of Epidemiology, Center for Diases Control, Public Health Service, U.S. Department of Health, Education and Welfare, Atlanta, Georgia 30333. 112.E. K. J. Risse, MD, R. J. C. M. Beerthuizen, MD PhD, AND G. P. Vooijs, MD, PhD; From the Department of Pathology Universty of Nijmegen, and the Department of Gynecology and Obstetrics, Winterwijkse Ziekenhuizen, Winterswijk, The Netherlands. Submitted for publication April 14, 1981 113.Fahmy K, Ismail H, Sammour M, el-Tawil A, Ibrahim (1990) Cervical pathology with intrauterine contraceptive devices- a cyto-colpo-pathological study. Contraception 41:317-322 114.Usha K. Luthra, M.D., F.I.A.C., A.B. Mitra, Ph. D. , A.K. Prabhakar, M. Sc. S.S. Agarwal, M.Sc., P. Bhatnagar, M.Sc. The International Acedemy of Cytology 1980. 115.Hsu Ct, Hsu ML, Hsieh TM, Lin CT, Wang TT, Lin YN (1989) Uterine malignancy developing after long term use of IUCD additional report. Asia J Obstet Gynaecol 15 : 237-243. 116.Pike MC (1990) Reducing Cancer risk in women through lifestyle mediated changes in hormone levels. Cancer Detect Prev 14:595-607. 117.Ibrahim Medhat, John Boyce, Frederic Sillman, Marion Waxman and Rachel Fruchter. Departments of Obstetrics and Gynecology and Pathology State University of New York, Downstate Medical Center, Brooklyn New York, USA. 118.Deborah L Lassise, David A Savitz, Richard F Hamman, Anna E Baron, Louise A Brinton and Robert S Levines: International Journal Epidemiology, International Epidemiological Assocation 1991. 119.Engineer A. D, Misra J S, Tandon P. Comparative cervical cytology in women using different types of copper IUDs, Indian J Med Res 1981; 74:23-30 60 61
