‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri E it imi E tk li k l e r i S ü re k li T›p in Geriatrik Hasta ve Sorunlar› Sempozyumu 12-13 Kas›m 1998, ‹stanbul, s. 73-82 ‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E itimi Komisyonu PARK‹NSON HASTALI⁄I Prof. Dr. Sibel Özekmekçi Parkinson hastal›¤› (PH) ilk kez 1817 y›l›nda ‹ngiliz hekim James Parkinson taraf›ndan “shaking palsy” (titrek felç) ad› alt›nda tan›mlanm›flt›r. Günümüzde yazar›n ad›yla an›lan ve bu günkü anlamda felç özelli¤i tafl›mayan hastal›k en s›k görülen parkinsonizm tipidir. Hastal›k 40-75 yafllar› aras›nda, s›kl›kla da 60 yafl›n üzerinde bafllar. Tüm Parkinson hastalar›n›n %5-10’unda hastal›k bafllang›ç yafl› 20-40 yafllar› aras›ndad›r. Kad›n ve erkekte ortaya ç›k›fl s›kl›¤› genellikle ayn›d›r. De¤iflik toplum kesimlerinde PH prevalans› yaklafl›k olarak 100.000’de 100-300 aras›ndad›r. PARK‹NSON HASTALI⁄I SEMPTOMATOLOJ‹S‹ Parkinson hastal›¤›nda belirtiler sinsi bir flekilde bafllar ve y›llar içinde giderek artarak ilerler. Hastalar›n ço¤unda belirtiler tek bir beden yar›s›nda -s›kl›kla da tremorla- ortaya ç›kar, ancak zamanla karfl› beden yar›s›nda da kendini gösterir. Hastalarda genellikle tutulan ilk tarafta belirgin olmak üzere asimetrik bir tutulum dikkati çeker. Her hastada semptom ve bulgu kombinasyonlar› farkl›d›r. Kardinal belirtiler ‹stirahat tremoru en s›k ellerde, bazen de ayaklar, dil, çene ya da dudakta olabilir. Oldukça düflük frekansta (4-6 Hz.) olan tremor mental aktivite s›ras›nda (örne¤in bir aritmetik ifllem yaparken), yürürken veya stresle artar, o uzvun harekete bafllamas›yla ve uyku s›ras›nda kaybolur. Hastalar›n yaklafl›k %80’inde tremor bulunur. Rijidite agonist ve antagonist kaslarda eflzamanl› olarak tonusun artmas› halidir ve pasif harekete karfl› olan bu direnç fizik muayenede saptan›r. Riji73 ÖZEKMEKÇ‹, S dite hastalar taraf›ndan uzuvlarda, boyunda, hatta bazen de gövdede sertlik fleklinde hissedilir. Bradikinezi (hareketlerde yavafllama) Parkinson hastal›¤›nda özürlülük yaratan en temel belirtidir ve her hastada görülür. Hastalarda harekete bafllama, bir hareketten di¤erine geçme, ayn› anda iki hareketi yapabilme becerisi bozulur. Bunun sonucunda en basit günlük ifllerini dahi ba¤›ms›z olarak sürdüremeyen hasta, hastal›k ilerledikçe yard›ma gereksinim gösterir. Bradikinezi yüzün ifadesiz bir görünüm almas› (bradimimi), göz k›rpmada azalma, el yaz›s›n› küçülmesi (mikrografi) gibi çeflitli semptomlara yol açar. Di¤er belirtiler Yürüme bozuklu¤u hastal›¤›n erken dönemlerinde hafiftir. Önceleri yürürken tabii kol sallama hareketinde azalma dikkati çeker, daha sonra hastalar›n yürümesi ufak ad›mlarla olur, dönüfller yavafllar ve vücut tek bir bütün halinde döner. Baz› hastalar öne e¤ik postürde, ufak ad›mlarla koflarcas›na, h›zl› yürürler (festinasyon) ve bunun sonucunda düflerek yaralanabilirler. Donma hali (freezing) hastal›¤›n ileri evrelerinde ortaya ç›kar. Bu durumda hasta düzgün biçimde yürürken kap› efli¤i, turnike gibi dar mekanlarda aniden ayaklar› yere yap›flm›fl gibi kalakal›r. Çok fliddetli olursa denge bozularak hasta düflebilir. Denge bozukluklar› hastal›¤›n geç dönemlerinde ortaya ç›kan ve düflmelere neden olarak a¤›r fizik travmalara yol açan en önemli semptomlardand›r. Zamanla özürlülü¤ü artan hastalar baston kullanmaya bafllar, daha ileri evrelerde tekerlekli iskemleye ba¤›ml› hale gelebilirler. Postür bozuklu¤u olan hastalar genellikle öne do¤ru e¤ik durma e¤ilimindedir. Kimi hastan›n ise bir yana do¤ru hafifçe yamuk durdu¤u görülür. Kollar dirseklerden, bacaklar dizlerden hafif olarak fleksiyon postüründedir. Konuflma bozuklu¤u yumuflak tonda, monoton, hipofonik bir dizartri tipindedir. Hastal›¤›n ileri dönemlerinde hastan›n konuflmas› anlafl›lmaz bir hal alabilir. Kimi hastan›n konuflurken baz› heceleri bir çok kez tekrarlad›¤› (palilali) dikkati çeker. Yutma güçlü¤ü hastal›¤›n geç dönemlerinde baz› hastalarda, s›v› ve kat› g›dalara karfl› geliflen bir semptomdur. Bo¤az kaslar›n›n hareketinin yavafllamas›na ba¤l› olarak yeme¤in a¤z›n gerisinde ve bo¤azda birikmesine ba¤l›d›r. Siyalore yutma ifllevinin bozulmas›na veya parasempatik hiperfonksiyona ba¤l› oldu¤u san›lan a¤›zda salya birikimi ve zaman zaman s›zmas› halidir. 74 PARK‹NSON HASTALI⁄I Otonom disfonksiyon sonucu hastalarda postüral hipotansiyon, konstipasyon, üriner enkontinans, afl›r› terleme veya empotans gibi sorunlara s›kça rastlanmaktad›r. Seboreik dermatit ciltteki ya¤ bezlerinin ifllevinin artmas›na ba¤l› olarak özellikle yüzde ve al›nda parlakl›k, k›zar›kl›k ve hatta pullanma olmas› halidir. Depresyon, anksiyete hastalar›n yaklafl›k %50’sinde görülür. Bu durum dopamin d›fl›nda serotonin ve noradrenalin nöronlar›ndaki dejeneratif de¤iflikliklere ba¤lanmaktad›r. Bazen panik ataklara da rastlanabilmektedir. Uyku bozukluklar›n›n bir çok nedeni vard›r. Uyku siklusunun gündüze kaymas›, fliddetli tremor varl›¤›, bradikineziden dolay› hastan›n yatakta dönememesi, Parkinson ilaçlar›na ba¤l› canl› hayallerin oluflmas›, noktürnal myoklonus, pollaküri veya depresyondan kaynaklanabilir. Demans özellikle ileri yafllarda ve hastal›¤›n geç dönemlerde %40-50 oran›nda geliflir. Bu hastalarda bellek, düflünce bozukluklar› genellikle hafif düzeydedir. PARK‹NSON HASTALI⁄I TANISI Parkinson hastal›¤› tan›s› tamamen klinik olarak konur. Hastal›¤a özgü biyokimyasal veya radyolojik bir “marker” olmad›¤› için, ilk semptomun bafllang›ç zaman› ve eklenen her bir semptomun türü ve seyrine iliflkin olarak hastalardan al›nan ayr›nt›l› anamnez bilgisi çok önemlidir. Bu nedenle Parkinson hastal›¤› tan›s›na varmada yard›mc› tetkik yöntemleri gerekmemektedir. Ancak baz› olgularda di¤er parkinsonizm nedenlerini d›fllamak için tetkik yöntemlerine baflvurulabilmektedir. Ay›r›c› tan› 1- Esansiyel tremor: PH ile en s›k ile kar›flan bu hastal›kta tremor tek ve nonprogressif semptomdur. Tremor postüral özellikte, frekans› görece daha h›zl› (7-9) Hz olup mental aktivite ile azalma e¤ilimindedir. Tremor alkol ile geçici olarak bask›lanabilir. Tedavide beta blokerler, baz› antiepileptikler, benzodiazepinler etkilidir. 2- Di¤er parkinsonizm nedenleri ekarte edilmelidir. Özellikle PH gibi dejeneratif hastal›k grubundan olan multisistem atrofilerle kar›flabilir. Bu hastal›k grubunu, bafllang›ç yafl›n›n daha erken olmas›, erken dönemde a¤›r derecede denge bozuklu¤u ve düflmeler, yine erken dönemde ileri derecede dizartrik konuflma, tremorun olmay›fl› veya hafif derecede olmas›, oldukça simetrik 75 ÖZEKMEKÇ‹, S tutulum, daha h›zl› seyir ve k›sa sürvi, levodopadan klinik yarar sa¤lanamamas›, MR’de beyin sap› ve serebrellar atrofi görülmesiyle PH’dan ay›rmak mümkündür. PARK‹NSON HASTALI⁄ININ ETYOPATOJENEZ‹ Parkinson hastal›¤› substantia nigra’n›n pars kompakta bölümündeki dopamin nöronlar›n›n progressif biçimde hasar›yla seyreden dejeneratif bir hastal›kt›r. Konuya iliflkin olarak yap›lan yo¤un araflt›rmalara karfl›n, söz konusu dejeneratif sürecin nedeni henüz anlafl›lamam›flt›r. Hastal›¤›n, yafllanma süreci içinde, çevresel veya endojen toksinlerin veya genetik faktörlerin etkisiyle tetiklenerek geliflebilece¤i varsay›lmaktad›r. PARK‹NSON HASTALI⁄ININ TEDAV‹S‹ Parkinson hastal›¤›nda substantia nigra nöronlar›n›n dejenerasyonunun nedeni kesin olarak anlafl›lamad›¤› için bu süreci tamamen önleyici bir tedavi henüz bulunamam›flt›r. Hastalar›n büyük bir bölümünde tedavi medikaldir. Ancak seçilmifl hastalarda seyrek olarak cerrahi tedavilere baflvurulur. Günümüzde kullan›lan ilaçlar genellikle semptomatik etki sa¤lar. Yak›n y›llarda baz› ilaçlar›n nöron dejenerasyonunu engelleyerek hastal›¤›n progresyonunu yavafllatt›¤›n› düflündüren gözlemlere karfl›n, söz konusu nöroprotektif etkilerine iliflkin kan›tlar henüz yeterli de¤ildir. Hastal›¤›n erken evrelerinde tedavi oldukça baflar›l›d›r. Ancak hastal›k ilerledikçe semptomlar›n a¤›rlaflmas›n›n yan›s›ra, özellikle uzun süre levodopa kullan›m›na ba¤l› olarak motor flüktüasyonlar ve diskineziler gibi pek çok sorun do¤ar. Tedavi protokolü her hastada farkl›d›r. ‹laç seçiminde dikkat edilecek özellikler flöyle s›ralanabilir: 1. Hastan›n bulundu¤u yafl 2. Hastal›k evresi 3. Önde gelen semptom (tremor, bradikinezi vb) 4. Hastay› en fazla rahats›z eden semptom 5. Mesle¤ini sürdürmesi ya da emeklilik durumu Semptomlar› benzer dahi olsa erken ve ileri yafltaki hastalar›n tedavileri ayn› olmaz. Örne¤in baz› ilaçlar (antikolinerjikler, amantadin gibi) yafll› hastalarda unutkanl›k, hezeyan veya halüsinasyonlara yol açarak mental fonksiyonlar› olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Öte yandan levodopan›n 76 PARK‹NSON HASTALI⁄I (LD) semptomatik etkisi en güçlü ilaç olmas›na karfl›n kullanan her hastada y›llar içinde flüktüasyonlar ve diskinezilere yol açmas› nedeniyle bu ilac› mümkün oldu¤unda geciktirmek, özellikle erken yafltaki hastalara özürlülük dönemi geliflinceye kadar bafllamamak uygun görünmektedir. Afla¤›daki flemada semptomlar›n fliddetine ve hastan›n bulundu¤u yafla göre de¤iflen tedavi yaklafl›mlar› özetlenmifltir. Erken evredeki Parkinson hastalar›nda tedavi Genç/Orta yafl ‹leri yafl • Antikolinerjikler • Dopamin agonistleri • Dopamin agonistleri • Levodopa (düflük doz) • Amantadin • Selegilin • Selegilin • Cerrahi ‹leri evredeki Parkinson hastalar›nda tedavi Genç/Orta yafl ‹leri yafl • Levodopa • Levodopa • Dopamin agonistleri • Dopamin agonistleri • LD komplikasyonlar›n›n tedavisi • LD komplikasyonlar›n›n tedavisi • Cerrahi Levodopa (Madopar®, Sinemet®) bradikinezi baflta olmak üzere tüm Parkinson semptomlar›na etkilidir. Bafllang›ç dozu günde 100-150 mg olup optimal doz genellikle 300-700 mg’d›r. Ender olarak 1000-1200 mg dozlar›nda verilebilir. Levodopan›n kendisi nötral bir aminoasit oldu¤u için yemeklerden 1/2 veya 1 saat önce aç karn›na al›nmal›d›r. Nitekim e¤er midede proteinli g›dalar varsa ilaç mide-barsak pasaj› ve kan-beyin seddini geçerken proteinlerden oluflan aminoasitlerle bir yar›flmaya girer ve beyne geçen ilaç miktar› çok az olur ve dolay›s›yla klinik etkinli¤i zay›flar. ‹lac› yemekten sonra alan hastalarda doz miktar›n› de¤ifltirmeden aç karn›na almas› sa¤lan›nca etkinli¤inin neredeyse iki misli artt›¤› görülür. Parkinson hastal›¤› tedavisinde levodopa d›fl›ndaki di¤er ilaçlar tok karn›na al›n›r. Levodopan›n yan etkileri aras›nda bulant›, kusma, postüral hipotansiyon, görsel halüsinasyonlar say›labilir. Yukar›da de¤inildi¤i gibi LD uzun süre kullan›ld›¤›nda pek çok sorun do¤ar. ‹lac›n etki süresi zaman içinde çok k›salmakta olup hastalar her bir dozun yapt›¤› iyili¤in bafllang›ç ve bitiflini hissetmeye bafllarlar (doz sonu fenomeni= “wearing off”). Kimi hastada ise her levodopa dozu etkili olmaz ve gün 77 ÖZEKMEKÇ‹, S içinde beklenmedik zamanlarda ortaya ç›kan birkaç saatlik iyi (“on”) ve kötü (“off”) dönemler birbirini izler (“on-off” flüktüasyonlar›). Bunlar›n d›fl›nda levodopaya ba¤l› olarak geliflen geç komplikasyonlardan biri de kore, atetoz, distoni gibi istemsiz hareketlerin belirmesidir. Genellikle koreoatetoz “on” döneminde, distonik kas›lmalar ise “off” dönemlerinde ortaya ç›kar. Bu nedenle Parkinson hastal›¤› tan›s› alan hastalarda levodopan›n ilk seçenek olarak verilmemesi, olabildi¤ince geciktirilmesi uygun olmaktad›r. Dopamin agonistleri (Permax®, Dopergin®, Parlodel®, Trivastal®) tüm Parkinson semptomlar›na etkilidirler. Bu ilaçlar›n levodopan›n söz konusu komplikasyonlar›n› göstermemeleri nedeniyle nöroprotektif etkiye sahip olabilecekleri düflünülmektedir. Trivastal® özellikle yafll› hastalarda tremor üzerine oldukça etkilidir. Bizim de gözlemlerimize göre agonistler düflük dozlarda etkili de¤ildir. Ancak yüksek dozlara ulafl›l›nca bir çok hastada yararl› etki gösterdiklerine tan›k olmaktay›z. Yan etki olas›l›¤›na karfl› düflük dozda bafllanarak (gece 1/2 tb) doz yavafl bir flekilde artt›r›l›r. Etkili günlük dozlar Permax® için 0.75-3 mg, Dopergin® için 1.2-1.8 mg, Parlodel® için 15-30 mg, Trivastal® için 100-250 mg’d›r. Tedavi bafllang›c›nda s›kça karfl›lafl›lan bulant›, kusma veya postüral hipotansiyona ba¤l› bafldönmesi yak›nmalar› için bu yan etkilere tolerans geliflene dek (15-30 gün) domperidon (Motilium®) eklenebilir. Agonistler levodopaya eklenecekse bafllang›çta agonist dozu henüz düflükken levodopa kesilmemelidir, yoksa hasta kötüleflir. Bu nedenle ancak agonist istenilen doza ulafl›nca levodopa dozu yavafl bir flekilde azalt›l›r veya kesilir. Antikolinerjikler (Akineton®, Aparkan® = Artane®) daha çok istirahat tremoru ve rijiditeye etkilidir. Ancak bu ilaçlar›n 60 yafl›n üzerindeki hastalara verilmemesi önerilir, çünkü unutkanl›k ve mental fonksiyonlarda yavafllamaya yol açabilmektedirler. Daha çok erken yafltaki hastalarda tercih edilir. Tabletler 3x1/2 dozunda bafllanarak, titre edilerek 3x2’ye yükseltilebilir. Periferik yan etkileri a¤›z kurumas›, konstipasyon, üriner retansiyon veya akomodasyon güçlü¤üdür. Amantadin’in etkinli¤i nispeten zay›f oldu¤u için erken evredeki hastalara ve her türlü semptoma yönelik olarak verilir. Antikolinerjiklere benzer yan etkileri nedeniyle ileri yafllarda verilmemeli veya dikatli olunmal›d›r. Günde 200-300 mg dozunda kullan›l›r. Ayaklarda ödem, livedo retikülaris fleklinde seyrek görülen yan etkileri vard›r. 78 PARK‹NSON HASTALI⁄I Selegilin (Seldepar®, Moverdin®) Parkinson hastal›¤›nda nöroprotektif etkisi oldu¤u ileri sürülen ilk ilaçt›r. Ancak bu konudaki araflt›rmalar sürmektedir. ‹lac›n semptomatik etkisi nispeten zay›ft›r. Tek bafl›na veya levodopaya eklenerek verilir. Levodopan›n y›k›m›n› önleyerek onun yararl› etkisi kadar yan etkilerini de artt›rabilece¤i için kombine tedavide LD dozu azalt›lmal›d›r. Günlük dozu 5-10 mg’d›r (sabah ve ö¤len). Cerrahi tedavilerin endikasyonunun bir nörolog taraf›ndan konulmas›, cerrahi giriflimin nöroflirürjiyen taraf›ndan yap›lmas› öngörülür. 1) Ablasyon ameliyatlar›: talamotomi kontralateral tremor için, palidotomi levodopaya ba¤l› motor komplikasyonlar veya bradikinezi için uygulan›r. 2) Stimülasyon ameliyatlar›nda ad› geçen lokalizasyonlara yine ayn› endikasyonlar dahilinde, cilt alt›na yerlefltirilmifl bir stimülatörle uyar›lan elektrod yerlefltirilir. Hastan›n kendisi aleti aç›p kapayarak kumanda eder. Afla¤›da Parkinson hastal›¤›n›n kendisinin veya baflta levodopa olmak üzere ilaçlar›n yol açt›¤› çeflitli komplikasyonlar›n›n giderilmesine yönelik baz› pratik yaklafl›mlar flematik olarak verilmifltir. Yaz›l› öneriler veya ilaçlar deneme ve yan›lma yöntemi ile uygulan›r, bazen kombine flekilde de verilebilir. Doz sonu (wearing off) fenomeni ve “on-of” flüktüasyonlar› • Levodopa aç karn›na al›nmal›d›r • Dopamin agonisti eklenir, daha sonra levodopa dozu azalt›l›r • Levodopa doz s›kl›¤› artt›r›l›r • Levodopa yutulduktan sonra hareket edilmelidir • Uzun etkili levodopa (Madopar HBS®) (standart LD aralar›nda 2x1 gibi) • S›v› levodopa + C vitamini • Selegilin eklenir • Sisaprid (Peristal®, Sisarid®) (mide motilitesini artt›r›r) • Antikolinerjik kesilir (mide boflalmas›n› geciktirir) • COMT inhibitörleri (Tasmar®, Comtan®) eklenir • Cerrahi giriflim S›v› levodopa: Her sabah bir litre (∼befl bardak) su içine günlük tüm Madopar® kapsülleri aç›larak içi dökülür veya Sinemet® tabletleri at›l›r, ayr›ca yar›m veya bir adet efervesan C vitamini tableti at›larak ilaçl› su çalkalan›r ve buzdolab›nda tutulur. 2-4 saatte bir de¤iflik miktarlarda aç karn›na ilaç içilir. 2 mm’den büyük kat› maddeler mideden barsa¤› güç geçti¤i için levodopa bu 79 ÖZEKMEKÇ‹, S tarzda verilince bir çok hastada erken ve uzun etki gösterir. C vitamininin ilac›n geçiflini h›zland›rmas›n›n yan›s›ra antioksidan etki de gösterdi¤i san›lmaktad›r. Sisaprid levodopadan yar›m veya bir saat önce al›n›rsa benzer bir etki gösterebilmektedir. Diskineziler (koreoatetoz) • Levodopa dozu azalt›l›r • Uzun etkili levodopan›n dozu azalt›l›r veya kesilir • Antikolinerjik kesilir • Dopamin agonisti eklenir • Sülpirid (Sülpir®) eklenir (50-100 mg/gün) (daha yüksek dozlarda bradikineziyi artt›rabilir) • Buspiron (Buspon®) eklenir (10-30 mg/gün) • Klozapin, olanzapin eklenir (düflük doz yeterlidir) • Cerrahi giriflim Distoni Erken sabah distonisinde: • Gece • Gece yatarken agonist (tercihan pergolid gibi yar› ömrü uzun olan) • Baklofen (Lioresal®) (gerekirse) Levodopaya ba¤l› ise: • Levodopa dozu azalt›l›r • Dopamin agonisti eklenir • Baklofen eklenir (15-120 mg/gün) Parkinson hastal›¤›na ba¤l› ise: • Levodopa verilir • Dopamin agonisti eklenir • Baklofen eklenir Donma (freezing) fenomeni (motor bloklar) • Dopaminerjik ilaç dozlar› artt›r›l›r • Yüksek ad›m at›l›r • Yerde kalem gibi bir obje varl›¤› hayal edilir 80 PARK‹NSON HASTALI⁄I • L fleklindeki baston üzerinde atlayarak yürünür • Kareli yer döflemesi Bulant› / kusma • Domperidon (periferik D2 reseptör antagonisti) (30-60 mg/gün) (Metaklopramid, proklorperazin merkezi dopamin reseptör antagonisti oldu¤u için verilmez, yoksa parkinsonizmi artt›r›rlar). Postüral hipotansiyon • Çift yast›kta yat›l›r • Yavafl do¤rulma • Antihipertansif kesilir • Tuzlu diyet • DOMPER‹DON eklenir • ‹ndometasin (Endol® tablet veya sup. 2x1) eklenir • Elastik çorap • Fludrokortizon (Astonin® 0.3-0.6 mg/gün) eklenir Siyalore • Tropikamid (Tropamid®) (midriyatik-lokal antikolinerjik) (A¤›za 3x3 damla) • Oksibütinin (Üropan®) (periferik antikolinerjik) • Propantelin (Bantinova®) (periferik antikolinerjik) Üriner enkontinans / pollaküri • Oksibütinin • Propantelin Depresyon (Bu ilaçlar selegilin ile birlikte verilmemelidir) • Amitriptilin (Laroxyl®) • Trazodon (Desyrel®) • Mianserin (Tolven®) • Sitaloprom (Cipram®) • Fluoksetin (Prozac®) • Venlafaksin (Efexor®) • Fluvoksamin (Faverin®) • Sertralin (Lustral®) • Paroksetin (Sertralin®) • Moklobemid (Aurorix®) 81 ÖZEKMEKÇ‹, S Uyku bozukluklar› Selegilin gece al›n›yorsa: • Sabah ve/veya ö¤len verilir Levodopaya ba¤l› ise: • ‹lac›n son dozu akflam erken saatte al›n›r • • • • Parkinson semptomlar›na ba¤l› ise: Levodopa son dozu gece geç saatte al›n›r Gece uzun etkili levodopa Gece uzun etkili dopamin agonisti Gece antikolinerjik (gençse, tremor için) Depresyona ba¤l› ise: • Antidepressanlar Pollaküriye ba¤l› ise: • Gece periferik antikolinerjikler Noktürnal myoklonusa ba¤l› ise: • Klonazepam (Rivotril®) • Valporik asit (Depakin®) • Pirasetam (Nootropil®) KAYNAKLAR 1. Weiner WJ, Lang AE. Parkinson’s disease. Weiner WJ, Lang AE eds. In: Movement Disorders: A Comprehensive Survey. Futura Pub. Mount Kisco, New York 1989: 23-115. 2. Koller WC. How accurately can Parkinson’s disease be diagnosed? Neurology 1992; 42 (Suppl 1): 6-16. 3. Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenly on the progression of disability in early Parkinson’s disease. N Engl J Med 1993; 328: 176-83. 4. Melamed E. Initation of levodopa therapy in parkinsonian patients should be delayed until the advanced stages of the disease. Arch Neurol 1986; 43: 402-5. 5. Riley DE, Lang AE. The spectrum of levodopa-related fluctuations in Parkinson’s disease. Neurology 1993; 43: 1459-64. 6. Uitti RJ, Ahlskog JE. Comparative review of dopamine receptor agonists in Parkinson’s disease. Drugs 1996; 5: 369-88. 7. Facca A, Sanchez-Ramos J. High-dose pergolide monotherapy in the treatment of severe levodopa-induced dyskinesias. Mov Disord 1996; 11: 327-9. 8. Olanow CW. A rationale for using dopamine agonists as primary symptomatic therapy in Parkinson’s disease. In: Olanow CW, Obeso JA, eds. Dopamine agonists in early Parkinson’s disease. Kent, UK: Wells Medical, 1997: 37-52. 9. Olanow CW, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease: treatment guidelines. Neurology 1998; 50 (Suppl 3); S1-S57. 82