Diabetes mellitus patogenezinde vitamin eksikliğinin rolü

Diabetes mellitus patogenezinde
vitamin eksikliğinin rolü
Ersin Akarsu
Tip 1 DM Patogenezi
Genler
İmmun
regülasyon
+
Atoimmunitenin
indüksiyonu
Beta hücre
yıkımı
Tip 1 diyabet
Çevre
Tetikleyici
? Virus
T1DM’in Doğal Seyri
? Viral Tetikleyici
-hücre
kütlesi %100
Otoimmun cevabın başlaması
Dolaşan otoantikorların tespiti
(ICA, GAD65, IAA, IAA-2)
CD4+ & CD8+ hücreler
tarafından indüklenen beta
hücre kaybı
Glukoz
< 15-20 %
intoleransı
fonksiyonel
beta hücre
kütlesi
Genetik
predispozisyon
Insülitis
-hücre hasarı
Zaman
(Aylar)
“Pre”diyabet
Diyabet
Eisenbarth GS. N Engl J Med. 1986;314:1360-1368
T2DM Patogenezi
Genler ve çevre
Bozulmuş insülin
sekresyonu
+
Insülin direnci
Bozulmuş glukoz
toleransı
Tip 2 diyabet
T2DM’in Doğal Seyri
Postprandial Glukoz
350
250
Glukoz
Açlık glukoz
150
50
300
Insülin Direnci
Relatif 200
Fonksiyon
100
Diyabet riski
Insülin düzeyi
Beta hücre yetm.
0
-10
-5
0
5
10
15
20
25
30
Diyabet süresi
Bergenstal, ©2000 International Diabetes Center
Used with permission.
Vitaminler

A

B

C

D

E
D



Diyabet patogenezinde vitamin eksikliğinin rolü konusunda en
çok ilgi gören D vitaminidir.
Vitamin D eksikliği kardiyovasküler hastalık riskinde de artışla
ilişkilidir.
Bu risk, düşük D vitamini seviyeleriyle obezite, diabetes
mellitus, dislipidemi, endotel disfonksiyonu ve hipertansiyon
arasındaki ilişkiye bağlı olabilir.
Muscogiuri G, et al. Nutrition, Metabolism&Cardiovascular Diseases 2012;22:81-87
Vitamin D metabolizması
Dolaşımdaki 25(OH)D3 düzeylerine göre
vitamin D durumu
Vitamin D
Eksikliği
Yetersizliği
Yeterliliği
Toksisitesi
25(OH)D
konsantrasyonu
(ng/mL)
0–12
>12–30
>30 to 100
>100
Souberbielle JC et al, Autoimmune reviews, 2010
D vitamininin periferik dokular üzerine başlıca etkileri
Palomer et al, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008
1.25(OH)2D3 pankreasta insülin salgılayan
β hücreleri üzerine etkilidir


genomik mekanizmalar
+
 nongenomik etkiler
sitozolik kalsiyumda hızlı ve devamlı artış
Biochem Biophys Res Commun 1989;164:413-18
Giulietti A. Diabetologia 2004; 47:451-62
İntraselüler kalsiyum artışı ve VDR’nin uyarılması
sonucu insülin salgısının uyarılır
Maalouf NM, Current opinion in Nephrology and hypertension, 2008
Vitamin D’nin effektör kısmı, calbindin- D28K formunda
β hücrelerinde gösterilmiştir
.
Calbindin-D28K,
(Ca bağlayan protein)
insülin salınımını düzenler ve
artmış β hücre ölümünü
engeller
Christakos S, J Cell Biochem 2003;88:238-44
Bourlon PM, J Endocrinol 1996:148:223-32
Vitamin D reseptörü (VDR) geninin yapısı ve
bazı polimorfizmlerin pozisyonu
Diyabet (tip 1ve tip 2) riski ile
Bsml, ApaI ve TaqI’in restriktion fragman
uzunluğu ve VDR’nin exon 2 splice bölgesi
Fok polimorfizmi arasında ilişkiler bulunmuştur
Diabetologia 1997;40:971-5 Diabetes 1998;47:688-90
Diabetes 2000;49:504-7
Science 1980;209(4458):823-5
1,25(OH)2D3’ün U937 hücrelerinde insülin
reseptörü üzerine doza bağlı etkisi
1,25(OH)2D3 tedavisi, U-937 insan promonositik hücrelerinde
insülin reseptörlerinde artış sağlamıştır
Maestro B, Endocr J 2000; 47:383-91
Tip 1 diyabet patogenezinde, sitokinlerle/inflamatuar
maddelerle uyarılan β hücre apopitozisi önemlidir

1,25(OH)D3’ün invivo etkileri
 sitokinlerin β hücre fonksiyonundaki etkilerini
değiştirir
 sitokin ve kemokin ekspresyonunu düzenler
 sitokinin indüklediği hücre ölümünü (azaltır?)
D vitamini ve analogları Tip 1 diyabetin
önlenmesinde invivo etkilere sahiptir

Endocrionology 2002; 143:4809-19
Endocrinology 2005;146:1956-64
Vitamin D eksikliği olan ve olmayan
NOD farelerde diyabet insidansı
Yaşamın ilk dönemlerindeki vitamin D eksikliği
Tip 1 diyabet insidansını artırmaktadır
Giulietti A. Diabetologia 2004; 47:451-62
Vitamin ve D metabolitleri: Klinik anlamları

Vitamin D eksikliği insülin sekresyonunu azaltmaktadır

Vitamin D eksikliği, T2D’de T1D’ye göre daha sıktır .
(yaş cinsiyet ve insülin tedavisinden bağımsız)

Üremili hastalarda 1.25(OH)2D3 tedavisinden sonra insülin
direncinde iyileşme olmaktadır

Tip 2 diyabetli kadınlarda D vitamini desteği ilk faz insülin
salınımını artırmaktadır

D vitamini eksikliği olan 3 kadında vitamin D desteğinin insülin
direncini artırdığı rapor edilmiştir
Vitamin ve D metabolitleri: Klinik anlamları

T1D insidansı, güneşe maruz kalma süresiyle ters ilişkilidir

Kuzey veya güneyde yaşama Tip 1 diyabet insidansını etkiler

EURODIAB…Erken çocukluk döneminde Vitamin D
replasmanı, Tip 1 diabetes mellitus riskini azaltmaktadır

DAISY: Gebelik sırasında vitamin D desteği alan kadınların
çocuklarında adacık otoantikoru görülme sıklığında azalmıştır

Vitamin D desteği ile Tip 1 diyabete karşı koruma; immun
etkiler ile β hücre koruyucu etkilerin kombinasyonuna bağlıdır
Erken çocukluk döneminde Vitamin D
replasmanı ve Tip 1 diabetes mellitus riski
820 hasta, 2335 kontrol
EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia 1999;42:51-4.
Erken çocukluk döneminde vitamin D
replasmanı ve Tip 1 diabetes mellitus riski
D vitamini eksikliğiyle, Tip 1 diyabet arasında dikkat çekici
bir korelasyon öne sürülmüştür
Replasman almamış
<1yıl replasman almış OR=0.69, 95% CI 0.52-0.93
Replasman almamış
>1yıl replasman almış OR=0.64, 95% CI 0.47-.89
Bu ilişki, D vitaminin intraselüler ve ekstraselüler β kalsiyum
havuzunu düzenleyerek, insülin salınımınını koruma etkisine
bağlı olabilir
EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia 1999;42:51-4.
Tip 1 diyabetin önlenmesinde D3 ve analogları’nın
etkisi: İmmun sistem yeniden şekillenir
Antijen sunumumu azaltır
T-helper lemfositlerin gelişimini dolaylı
olarak inhibe eder ve supresör T
hücrelerinin indüksiyonunu artırır
T hücrelerine direkt etki:
Sitokin yapımını düzenler
Th1-sitokinleri olan IL2 ve IFN-γ
yapımını azaltır, Th2-sitokini IL-4’ün
üretimi artarak, net etki Th2 fenotipine
kayar
Sonuçta; 1,25(OH)2 D3
insülin biyosentezi için gereklidir,
inflamatuar sitokinlere karşı β-hücre
fonksiyonunu korumaktadır
Tip 2 diyabet ve D vitamini

Bazı çalışmalarda D vitamini eksikliğiyle Tip 2 diyabet ve
bozulmuş glukoz toleransı arasında ilişki gösterilmiş
olması, Tip 2 diyabet etyolojisinde D vitamininin rolüne
olan ilgiyi artırmıştır.
Gedik O, Akalın S. Effects of vitamin D and repletion on insulin secretion in man. Diabetologia
1986;29;142-5
D vitamininin dokulardaki fonksiyonları
Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012
İnsülin direncinde D vitamini eksikliğinin rolü


Kalıtımsal gen polimorfizleri

DBP,VDR ve CYP1alfa gen polimorfizmleri

Vitamin D transport, etki ve üretim bozukluğu
İmmunoregulatuar fonksiyon




Aktive olmuş immunite
Dendiritik hücre olgunlaşmasında, makrofaj diferansiyasyonunda ve
sitokin salınımında artış
Artmış T hücre proliferasyonu
IL-12, IL-2,INF-У ve TNFα salınımı (β-hücre destrüksiyonu)
DBP: vitamin D binding protein; VDR: vitamin D receptor; CYP1alpha: vitamin D 1alpha-hydroxylase; IL-12: interleukin12; INF-γ: interferon-γ; TNF α: tumor necrosis factorα; NF-κB: nuclear factor κB; IκB-α: the inhibitor of NF-κB; TLR: Tolllike receptors; PTH: parathyroid hormone.
Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012
İnsülin direncinde D vitamini eksikliğinin rolü

İnflamasyon
 NF-κB ‘nin upregulasyonu ve TNF-α’nın proinflamatuar etkilerinin artışı
 mRNA stabilitesini azaltarak ve IκB-α fosforilizasyonunu artırarak , IκB-α
downregülasyonu
 Monositlerde TLR2 ve TLR4 protein ve mRNA ekspresyonunda artış

Glukoz homeostazisini değiştirmek için D vitamininin diğer
moleküler etkileri
 Hipokalsemi:Beta hücrelerinde glukoz ile uyarılmış insülin
sekresyonunu azaltır
 PTH düzeyi: Yüksek PTH; KC, kas ve yağ hücresinde glukoz alımını
azaltır
 Obeziite: Vitamin D eksikiği adipoziteyi artırabilir ve yağ dokusunda D
vitaminin sekestrasyonu da artabilir.

Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012
Vitamin D makrofaj ve monosit gibi immun
hücrelerin inflamatuar cevabını düzenler
Vitamin D eksikliği ve NASH ilişkisi



İlgili parametreler
 steatoz
nekroinflamasyon
 fibrozis
D vit. eksikliği, NASH için bağımsız bir risk faktörüdür.
 Moleküler mekanizmalar?
Zuniga S, Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:295-302
Vitamin D eksikliği ve
Gestasyonel diabetes mellitus (GDM)

GDM olgularında, D vitamini düzeyi ile glukoz yüklemesi
testinde elde edilen glukoz seviyeleri arasında ters ilişki olduğu
gösterilmiştir.

Maternal D vitamini seviyeleriyle, onların çocuklarında Tip 1
diyabet gelişimi arasında da ilişki ileri sürmektedir
Burris HH et al. Am J of Obstet Gynecol 2012;207:182.e1-8.
Vitamin D deficiency in pregnancy and gestasyonel diabetes mellitus.
Diyabet patogenezinde D vitamini eksikliği
D vitamini eksikliği, diyabete yatkınlık oluşturur

D vitamini eksikliği, β hücre fonksiyonunu bozar.

Hem hayvan modellerinde hem de insanlarda
kalsiyuma bağlı bir mekanizma aracılığıyla glukoz
intoleransına yol açmaktadır

Yaşamın ilk dönemlerinde D vitamini eksikliği olan ve
genetik olarak riskli bireylerde, daha sonraki
dönemde diyabet riski artışı arasında bir ilişki olabilir.
Av Diabetol 2006;22(3):187-193.
Diyabet ve Vitamin A
Driscoll HK et al. Metabolism 1996;45(2):248-53
Farklı retinoid içeren diyet alan rat’larda
kümülatif diyabet insidansı.
Driscoll HK et al. Metabolism 1996;45(2):248-53
Diyabet ve Vitamin C

C vitamini memeli hücrelerine glukoz taşıyıcılarıyla girer

Hiperglisemi bu olayı yarışmalı olarak inhibe eder.
Hiperglisemi
C vitamininin hücreye geçişinin engellenmesi
Oksidatif Stres
Price KD, et al. Atherosclerosis 2001;158:1-12.
Diyabet ve Vitamin C

Hipergliseminin yol açtığı askorbik asid eksikliği endotel
disfonksiyonu ve ateroskleroz gelişmesinde rol oynayabilir

Akut ve kronik hiperglisemi sırasında C vitamini verilmesi
önerilebilir.
Price KD, et al. Atherosclerosis 2001;158:1-12.
Diyabet ve Vitamin E

Bazı çalışmalarda, düşük E vitamini düzeyinin, tip 2 diyabet
için bir risk faktörü olup olmadığı araştırılmış ve düşük E
vitamini düzeyiyle artmış diyabet riski arasında önemli bir
ilişki bulunduğu ileri sürülmüştür.
Salonen JT, et al. BMJ 1995;311:1124-7
Hiperglisemiyle indüklenen DAG-PKC
aktivasyonunun etkileri ve mekanizması
Diyabet gelişen ve gelişmeyen olgularda
Vitamin E düzeyleri
Düşük plazma Vitamin E düzeyleri
diyabet riskini artırır
Salonen JT, et al. BMJ 1995;311:1124-7
AGE prekürsörlerinin yapımı ve patolojik sonuçları
Brownlee M Diabetes 2005;54:1615-1625
Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
RAGE yolağı aktivasyonu
polinöropatilerin genel mekanizmasıdır.

RAGE yolağı (The receptor for advanced glycation end products)
aktivasyonunun çeşitli tip PNP patogenezinde rolü olabilir.

Değişik hasta gruplarına Sural sinir biyopsisi yapılıyor.


Araştırma: Epinöral damarlarda CML, RAGE ve NF-?Bp65 ekspresyonu
Sadece diyabetli kişilerde bu üç antijenin ko-ekspresyonu gösteriliyor


Elde edilen veriler, RAGE yolağı aktivasyonun ,
Vitamin B12 eksikliği ve diyabete bağlı olarak
PNP patogenezine katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.
Haslbeck, KM. Neurological Research 2007;29(1):103-110(8)
Diyabet patogenezinde Vitamin(ler)

a

b

c
D

e
Klinik görünüm ve beklentiler

Hem Tip 1 hem de Tip 2 diyabet patogenezinde major rol
alan faktörler üzerine, D3 ve analogları etkilidir

D vitamininin insülin sentezi ve sekresyonunu
uyardığı,hem in vitro hem de in vivo olarak gösterilmiştir.

Bu pozitif etki, sadece vitamin D eksikliği olanlarda değil,
aynı zamanda vitamin D yeterli durumda da görülür

Ayrıca D vitamininin, metabolik ve inflamatuar streslere
karşı doğrudan β hücre koruyucu etkisi gösterilmiştir.
Av Diabetol 2006;22(3):187-193.
Teşekkür ederim…