tc sağlık bakanlığı kartal koşuyolu yüksek đhtđsas eğđtđm ve

advertisement
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK ĐHTĐSAS EĞĐTĐM VE
ARAŞTIRMA HASTANESĐ
KARDĐYOLOJĐ KLĐNĐĞĐ
ĐNTRAVENTRĐKÜLER SĐSTOLĐK ASENKRONĐNĐN AKUT
MĐYOKARD ENFARKTÜSÜ SONRASI VENTRĐKÜLER
YENĐDEN ŞEKĐLLENMEYĐ ÖN GÖRMEKTEKĐ DEĞERĐ
KARDĐYOLOJĐ UZMANLIK TEZĐ
DR. BURAK TURAN
ĐSTANBUL 2007
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK ĐHTĐSAS EĞĐTĐM VE
ARAŞTIRMA HASTANESĐ
KARDĐYOLOJĐ KLĐNĐĞĐ
KLĐNĐK ŞEFĐ: DOÇ. DR. YELDA BAŞARAN
ĐNTRAVENTRĐKÜLER SĐSTOLĐK ASENKRONĐNĐN AKUT
MĐYOKARD ENFARKTÜSÜ SONRASI VENTRĐKÜLER
YENĐDEN ŞEKĐLLENMEYĐ ÖN GÖRMEKTEKĐ DEĞERĐ
KARDĐYOLOJĐ UZMANLIK TEZĐ
DR. BURAK TURAN
ĐSTANBUL 2007
1
ĐÇĐNDEKĐLER
ÖZET…………………………………………………………………………………….. 3
KARDĐAK YENĐDEN ŞEKĐLLENME (REMODELĐNG) ……………………….… 4
1. TANIM
2. MOLEKÜLER VE HÜCRESEL DEĞĐŞĐKLĐKLER
3. REMODELĐNGĐ UYARAN VE BELĐRLEYEN FAKTÖRLER
4. MĐYOKARD ENFARKTÜSÜ SONRASI (POST-MI) REMODELĐNG
5. TEDAVĐ
VENTRĐKÜLER SENKRONĐZASYON KUSURU (ASENKRONĐ) ………………. 17
1. TANIM
2. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐNĐN PATOFĐZYOLOJĐSĐ
3. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ VE PROGNOZ
4. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ TANI YÖNTEMLERĐ
GĐRĐŞ ve AMAÇ ………………………………...…………………………………....... 28
MATERYAL ve METOD …………...……………...…………………………………. 28
BULGULAR ………………………………...…………………………………............. 30
TARTIŞMA ………………………………...………………………………….............. 36
SONUÇ ………………………………...…………………………………..................... 37
REFERANSLAR ……………………………...……………………………………….. 38
2
ĐNTRAVENTRĐKÜLER SĐSTOLĐK ASENKRONĐNĐN AKUT MĐYOKARD
ENFARKTÜSÜ SONRASI VENTRĐKÜLER YENĐDEN ŞEKĐLLENMEYĐ
ÖN GÖRMEKTEKĐ DEĞERĐ
ÖZET
Amaç
Akut miyokard enfarktüsünün (MI) anlamlı intraventriküler asenkroniye yol açtığı
bilinmektedir. Akut miyokard enfarktüsü sonrası görülen ventriküler dilatasyon artmış
morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Ventriküler dilatasyon riski yüksek olan hastaların
erken tanısı ve yakın takibi prognostik değere sahiptir. Bu çalışmanın amacı MI sonrası
ventriküler asenkroninin sol ventrikül dilatasyonu (remodelingi) için prediktif değerini
araştırmaktır.
Materyal ve Metod
Đlk akut ST-elevasyonlu MI ile başvuran ve başarılı primer perkütan koroner girişimle
(PCI) reperfüzyon sağlanan 52 hasta çalışmaya dahil edildi. Bilinen kardiyovasküler
hastalığı olanlar çalışmadan dışlandı. Akut MI sonrası 48.saatte doku doppler inceleme
(TDI) ile birlikte standart ekokardiyografi yapıldı. Sol ventrikül diyastol sonu volüm
(EDV), sistol-sonu volüm (ESV), ejeksiyon fraksiyonu (EF), sol atrial volüm (LAV)
hesaplandı. TDI ile bazal 4-segmentin peak sistolik velositesi (Sm), peak erken diyastolik
velosite (Em), peak geç diyastolik velosite (Am) ölçüldü ve ortalama Sm, E/E’, peak
sistolik velositeye kadar geçen süre (Ts), Ts değerleri arasındaki maksimum fark (Ts-Fark)
ve standart deviyasyonu (Ts-SD) hesaplandı. Hastalar 6 ay takip edildi. 6.ayda sol
ventrikül hacmi ve fonksiyonları değerlendirilmek üzere ekokardiyografi tekrarlandı.
6.ayda EDV’de ≥ %15 artış sol ventriküler remodeling olarak kabul edildi.
Bulgular
6.ay sonunda sol ventrikülde remodeling gelişen hastalar ile gelişmeyen hastaların
demografik özellikleri benzerdi. Remodeling gözlenen hastalarda ağrı-balon süresi, peak
CK-MB, sol atrial volüm endeksi ve Ts-Fark ve Ts-SD değerleri anlamlı daha yüksek,
primer PCI öncesi TIMI-III akım varlığı ve primer PCI sonrası ≥%50 ST-segment
rezolusyonu insidansı remodeling gözlenmeyen gruba göre anlamlı daha düşüktü. Çok
değişkenli lojistik regresyon analizi Ts-Fark (OR:1.076, %95 CI:1.018-1.138, p .010), PCI
öncesi TIMI-III akım varlığı (OR:0.010, %95 CI:0.001-0.562, p .025) ve PCI sonrası
≥%50 ST segment rezolusyonunun (OR:0.016, %95 CI:0.001-0.352, p .009) sol ventriküler
remodelingin bağımsız prediktörleri olduğunu gösterdi. Ts-Fark ≥ 60 ms ventriküler
remodeling için %78.6 sensitif ve %92.3 spesifik bulundu (Area under curve : 0.854, p
<.001). MI sonrası erken dönemde anlamlı asenkronisi (Ts-Fark ≥ 60 ms) olan hastaların
%84.6’sında remodeling gelişirken, asenkroni olmayanların (Ts-Fark < 60 ms) %11.1’nde
remodeling gelişti (ki-kare 20.84, OR 5.78 % 95 CI 1.6–20.8, p< .001).
Sonuç
MI sonrası erken dönemde gözlenen intraventriküler sistolik asenkroni geç ventriküler
remodelingi diğer faktörlerden bağımsız predikte etmektedir. MI sonrası erken dönemde
TDI ile senkronizasyon değerlendirmesi bilinen klinik ve ekokardiyografik parametreler
üzerine önemli prognostik katkılar sağlayacaktır.
3
KARDĐAK YENĐDEN ŞEKĐLLENME
( REMODELĐNG )
1. TANIM
Remodeling terimi mevcut yapıların yeniden yapılanması ve şekilenmesi anlamına
gelir (1). Kardiak remodeling kardiak hasar sonrası kalp boyutlarında, şeklinde ve
fonksiyonunda görülen değişikliklere sebep olan moleküler, hücresel, interstisyel ve
genetik değişiklikler olarak tanımlanır (2). Esasen kardiak veya ventriküler remodeling
terimleri konjestif kalp yetmezliğinin seyrinde meydana gelen yapısal dinamik
değişiklikleri tanımlar. Kardiak remodeling, kalp yetersizliğinin klinik seyrini etyolojiden
bağımsız belirleyen major bir faktördür (3). Miyokard enfarktüsü sonrası artan sistol sonu
volüm ve azalmış ejeksiyon fraksiyonu (EF) artmış mortalite ile ilişkili bulunmuştur (15).
Kardiak remodeling fizyolojik (adaptif) veya patolojik olabilir.
•
•
Fizyolojik (adaptif) remodeling sporcularda görülebilen kompansatuar yapısal ve
fonksiyonel değişilikleri içerir.
Patolojik remodeling akut miyokard infarktüsü (AMI), basınç yüklenmesi (Aort
darlığı, hipertansiyon), volüm yüklenmesi (kapak yetersizlikleri), idiyopatik dilate
kardiyomiyopati ve inflamatuar miyokard hastalıkları (miyokarditler) sonrası
gözlenir. Etiyoloji farklı olsa da hastalıkların sebep olduğu hücresel ve moleküler
değişiklikler ortaktır.
Kardiak remodelingin kalp yetersizliğindeki patofizyolojik önemi tam olarak
netleşmemiştir. Kalbi remodelinge sürükleyen faktörler aslında kalp yetersizliğinin
prognozunu belirleyen faktörler olabilir. Kalp yetersizliğinde mortaliteyi azaltan
anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin ve beta blokerlerin (BB) aynı
zamanda remodelingi azalttığı veya tersine çevirdiği gerçeği bu hipotezi destekler (4).
(Şekil 1)
Aritmi
KAH
Remodeling
HT
Sol ventrikül dilatasyonu &
disfonksiyonu
Ölüm
KMP
Kapak H.
Pompa
yetersizliği
Nörohormonlar
Vazokonstriksiyon
Na retansiyonu
Kalp
Yetersizliği
Sendromu
Şekil 1. Remodelingin kalp yetersizliği patofizyolojisindeki rolü (20).
4
2. MOLEKÜLER VE HÜCRESEL DEĞĐŞĐKLĐKLER
Miyosit Hipertrofisi
Miyosit hipertrofisi artmış iş yüküne karşı gelişen iyi bilinen bir cevaptır (1,5).
Miyokard hasarı veya kontraktil eleman kaybı olduğunda kardiak mekanik yük artar.
Myosit hipertrofisi kontraktil fonksiyonu normale döndürdüğü gibi duvar kalınlığını
arttırak artmış duvar stresini yenmeye çalışır. Hipertrofi bir noktaya kadar adaptiftir.
Abartılı ve uzun süreli olduğunda ise kalp yetmezliğiyle sonuçlanabilir (hipertrofik
kardiyomiyopati hastalarında olduğu gibi). Aşırı hipertrofi azalmış sol ventrikül
kompliansı ve bozulmuş diastolik fonksiyonlar, miyokardial fibrosis ve fatal aritmilerle
ilişkilidir (1,6).
Miyosit hipertrofisini indükleyen faktörler mekanik stres, renin-anjiotensinaldosteron sistemi (RAAS) aktivasyonu ve artmış anjiotensin 2 , sempatik stimulasyon ve
norepinefrin salınımı, natriuretik peptidler ve endothelin-1’dir (10). Mekanik stresin
hücresel hipertrofi ile sonuçlanmasını sağlayan Đntegrin proteinleridir. Bu preoteinler
ekstraselüler matriksi hücre içi iskelete ve nukleusa bağlayan transmembran
reseptörleridir(8). Muhtemelen mekanik stresle başlayan olaylar hipertrofi ile ilişkili
genlerin programlanması ve yeni kontraktil proteinlerin sarkomerlere organize olmasıyla
sonuçlanır (7).
Hipertrofinin erken dönemlerinde miyositlerin boylarında değişiklik olmadan,çapı
ve kesit alanı artar. Đlerleyen dönemde sol ventrikül dilatasyonu ile birlikte miyositlerin
boylarında uzama gözlenir. Bu ventrikül boyutlarında ve duvar kalınlığında orantılı bir
büyümeye yol açar. Adaptasyondan yetmezliğe geçiş dönemi hipertrofik yanıtın yeterli
olamaması veya yorulmasıyla başlar. Miyositlerin çapında artış olmadan boyları uzar, bu
klinik olarak sol ventrikülde dilatasyon ve duvar incelmesi olarak karşımıza çıkar (9).
Kontraktil Proteinlerdeki Değişiklikler
Ventriküler remodeling kontraktil proteinlerde bir çok değişikliklerle ilişkilidir.
Fare modellerinde yüksek ATPase aktivitesi gösteren α-myozin ağır zincirden daha düşük
ATPase aktivitesi gösteren β-myozin ağır zincire geçiş gözlenmiştir. Bu azalmış
kontraktilite ile ilişkilidir (11). Normal insan miyokardında bulunan TroponinT isoformu
olan TnT1 yerini yetmezlik gösteren kalpte ikinci bir isoform olan TnT2’ye bırakmaktadır
(12). Aynı zamanda kardiak-spesifik Troponin I NH2-terminal fosforilasyonunda azalma
ve bunun sonucunda uzamış kalsium geçişi, bozulmuş miyokard relaksasyonu ve
diyastolik disfonksiyon izlenmektedir (13). Myozin hafif zincir-1 üretimi de kalp
yetersizliğinde gözlenen değişikliklerdendir (14).
Miyosit Ölümü ve Apoptoz
Direkt miyokardial hasar veya stres ya nekrozla ya da apoptoz (programlanmış
hücre ölümü) ile hücre ölümüne sebep olur. Kronik remodeling ve konjestif kalp
yetersizliği ise temel olarak artmış apoptoz ile ilişkilidir. Miyositlerin postnatal
rejenerasyon kapasitesi sınırlı olduğundan, apoptoz veya nekroz ile miyosit kaybı azalmış
kontraktil rezerv ile sonuçlanır (16). Apoptoz hızı gerçek anlamda çok düşük olmakla
birlikte, kalp yetmezliğinin kronik süreci düşünüldüğünde anlamlı bir etkiye sebep olur.
Artmış apoptoz ile ilişkili en sık kalp yetersizliği idiyopatik dilate kardiyomiyopatidir (17).
5
Miyokardial hücre kaybı
Gerilim apoptozu
Ventriküler Remodeling
- Hipertrofi
- Dilatasyon
Lokal sitokinler
Anjiotensin II
Laplace
Nekroz
Apoptoz
Pompa yetersizliği
Kardiak output
Doluş basıncı
Kalp
hızı
Volüm
Nörohormonal
Aktivasyon
Vagal Tonus
Sempatik Tonus
RAAS
Vazokonstriksiyon
Şekil 2. Ventriküler remodeling ve ventriküler disfonksiyonun ilerleyişi. Miyokardial hücre
kaybı diğer miyositlerin hipertrofisi ve elongasyonuna sebep olur. Ventriküler volümdeki
artış (starling etkisi) kardiak debiyi normale getirir, artmış doluş basınçları eşlik eder. Artan
basınç ve diastolik gerilim daha fazla hücre kaybına neden olur (gerilim apoptozu).
Yetersiz pompa fonksiyonu nörohormonal mekanizmaları aktive eder. Artan sempatik
tonus ve renin-anjiotensin sistemi vazokonstriksiyona ve kan akımının dengesiz dağılımına
neden olur. Artmış kalp hızı, lokal sitokinler ve anjiotensin daha fazla apoptoz ile
sonuçlanır. Remodeling ve belirgin ventriküler disfonksiyona giden kısır bir döngü oluşur.
Mekanizma içerisindeki öğeler potansiyel tedavi noktalarıdır (58).
Apoptozun regulasyonu karmaşık bir olaydır ve henüz netlik kazanmamıştır. Ancak
proapoptotik bax geni ile antiapoptotik bcl geni arasındaki dengenin belirgin kalp
yetersizliğine geçişte önemli bir faktör olduğu bilinmektedir (18). Diğer önemli faktör ise
yetersizlik gözlenen kalpte Fas (ölüm reseptörü) ekspresyonunun artmasıdır (19). Ayrıca
hücre kültürlerinde, kalp yetersizliği patogenezinde sorumlu tutulan faktörlerin apoptozu
arttırdığı gözlenmiştir. Bu faktörler norepinefrin, anjiotensin, aksidatif stres, tümor nekroz
faktör-α, mekanik gerilim ve basınç yüklenmesidir (20).
6
Birçok araştırma göstermiştir ki, kardiak miyositler terminal diferansiyedir ve
ancak küçük bir oranı hücre siklusuna girme kabiliyetine sahiptir. Mitotik indeksi
değerlendiren çalışmalarda, miyosit replikasyonunun miyokard enfarktüsü sonrası
görüldüğü ve özellikle infarkt sahası ile normal miyokard arasındaki ara bölgede
gerçekleştiği bildirilmiştir (21). Bu bilgiler, miyosit rejenerasyonunun remodeling
sürecinde yer aldığı ancak etkisinin sınırlı olduğunu göstermektedir.
Ekstraselüler Matriks Değişiklikleri
Kardiyomiyositler toplam kardiak hücrelerin 1/3’nü oluşturur, bu toplam kardiak
hacmin 2/3’ne eşittir. Diğer hücrelerin yani nonkardiyomiyositlerin % 90’ı fibroblastlardır.
Miyokard hücreleri makromoleküler liflerden zengin bir ekstraselüler matriks tarafından
desteklenmektedir. Ekstraselüler matriks kalbin yapısal ve fonksiyonel birlikteliğini sağlar,
kalp geometrisini sabit tutar ve kontraksiyon kuvvetinin miyokard içerisinde eşit olarak
dağılmasını sağlar. Ekstraselüler matriksin büyük çoğunluğu fibroblast ve
miyofibroblastlar tarafından sentezlenir (20,22).
Kalp dokusunda bulunan esas yapısal protein kollajendir. Elastin ise miyokardda
minimal seviyede gözlenir, esas olarak vasküler yapılarda bulunur. Kardiak dokularda iki
tip kollajen vardır. Tip 1 kollajen, total kollajenin %85’ni oluşturur ve miyokardın
esnemeye ve deformasyona karşı direncini sağlar. Tip 3 kollajen ise geri kalan %15’i
oluşturur ve miyokardiyal elastisiteyi sağlar. Kollajen sentezi karmaşık 8 enzimatik
basamaktan oluşur ve lokal transforming growth factor-β (TGF-β), insulin growth factor
(IGF), connective tissue growth factor (CTGF), tumor necrosis factor-α (TNF-α) ve
interleukin-1 (IL-1) gibi faktörlerden etkilenir (22).
Ekstrasellüler matriksin büyümesi, yeniden şekillenmesi ve tamiri Matriks
Metaloproteinaz (MMP) olarak adlandırılan enzimler tarafından yıkımına bağlıdır. MMP1, -8 ve -13 kollajenaz olarak adlandırılır ve fibriler kollajeni spesifik noktalardan keserek
proteolizis sağlar. MMP-2 ve -9 ise jelatinaz olarak adlandırılır ve denature fibriler
kollajene ve elastine etki eder. MMP’lerin aktivasyonu IL-1, TNF- α ve platelet derived
growth factor (PDGF) ile transkripsiyonun arttırılmasıyla sağlanır. MMP’lerin aktivitesi
doku inhibitörleri (TIMP: tissue inhibitors of metalloproteinase) tarafından dengelenir ve
kontrol edilir. Proteolitik ve antiproteolitik aktivite arasındaki bu denge geç remodeling
açısından önemli görülmektedir (20,22). Bu dengenin MMP lehine bozulması miyositlerin
ayrılması (side-to-side slippage), ventrikül duvarında incelme ve dilatasyonla ilişkilidir
(23). Son dönem kalp yetersizliğinde miyokard dokuda artmış MMP-3, MMP-9 ve MMP13 aktivitesi gözlenmektedir (24).
Kronik farmakolojik MMP inhibisyonu hipertansif kalp yetmezliği olan farelerde,
4. ayda sol ventrikül dilatasyonu ve disfonksiyonunu hafifletmiştir (25). Benzer şekilde
MMP-9’un delesyonu MI sonrası gözlenen remodelingi sınırlamıştır (26). Bu ve benzeri
çalışmalar farmakolojik MMP inhibisyonunun remodelingi önlemede potansiyel bir tedavi
metodu olduğunu göstermektedir. Ancak klinik çalışmalarla kanıtlanmış bir fayda henüz
bildirilmemiştir.
Fetal Genlerin Ekspresyonu
Kardiak remodeling ve yetersizlik gen ekspresyonlarında fetal değişikliklerle
ilişkilidir. Daha önce de belirtildiği gibi miyozin ağır zincir proteininin fetal izoformunun
gözlenmesi ve kalsiyum taşıyan proteinlerde fetal miyokarda ait değişiklikler gözlenmesi
(azalmış sarcoplasmic reticulum calcium ATPase-SERCA, artmış Na/Ca değişimi) bunun
örneklerindendir (27). Atrial natriuretic peptide (ANP) ve brain natriuretic peptide (BNP)
7
normalde fetal ekspresyonu olan fakat yetişkilerde gözlenmeyen proteinlerdendir. Hem
ANP hem de BNP ventriküler remodelingde yükselir ve kanda tespit edilebilir (28). ANP
aynı zamanda normal atriumlardan distansiyona cevap olarak salınır. Bu yüzden ANP
düzeyinde yükselme genelde volüm yüklenmesini gösterir ve BNP kadar spesifik değildir.
3. REMODELĐNGĐ UYARAN VE BELĐRLEYEN FAKTÖRLER
Remodelingin koordinasyonu ve regulasyonu hücresel değişiklikler gibi karmaşık
ve halen netleşme aşamasındadır. Geleneksel olarak remodeling uyaranları nörohormonal
ve diğer biyoaktif faktörler etrafında şekillenmiştir. Bu faktörler mekanik stres, reninanjiotensin-aldosteron sistemi, adrenerjik sistem, inflamatuar sitokinler, oksidatif stres ve
diğer otokrin ve parakrin mekanizmalardır. Mevcut tedaviler ile remodelingin kontrol
altına alınamaması, remodeling sürecinin tam olarak anlaşılamadığını ve doğru hedeflere
yönelinmediğini göstermektedir (2). (Şekil 3)
Hemodinamik Yük (Mekanik Stres)
Hemodinamik aşırı yüklenme ve beraberinde artan ventriküler duvar stresi
remodelingin primer uyaranlarındandır (20). Đn vitro çalışmalar miyokardial gerilmenin
kalp yetmezliğinde gözlenene benzer cevaplar (hipertrofi, apoptoz ve fetal gen
ekspresyonu) oluşturduğunu göstermiştir (29). Mekanik stres birçok hücre-içi olaylara
sebep olarak miyosit hipertrofisi ve apoptoza yol açar. Yakın zamanda hücre-içi reaktif
oksijen ürünlerinin mekanik strese bağlı apoptozda önemli olduğu gözlenmiştir (30).
Ayrıca mekanik stres anjiotensin, endotelin ve TGF-β gibi peptidlerin lokal sekresyonuna
yol açıp, otokrin ve parakrin mekanizma ile de hücresel remodelinge sebep olur.
Katekolaminler
Aldosteron
Endotelin
Anjiotensin
TNF-α
Mekanik stres
Kardiak remodeling
Miyosit hipertrofisi
Kontraktil disfonksiyon
Apoptoz
Matriks remodeling
Oksidatif
Stres
Şekil 3. Kardiak remodelinge etki eden ve tetikleyen faktörler (20).
8
Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS)
Çeşitli deneysel modellerde RAA sisteminin mekanik gerilime bağlı oalrak
uyarıldığı gösterilmiştir. Bu basınç ve volüm yüklenmesi, ve kardiyomiyopatik kalp için
geçerlidir. RAAS aktivasyonu anjiotensin II upregulasyonu, artmış DNA ve protein sentezi
ile alakalıdır. Sonuç olarak RAAS aktivasyonu kardiyomiyosit hipertrofisi ve fibroblast
proliferasyonuna sebep olur (16). RAAS’nin remodeling ve kalp yetmezliğindeki
patofizyolojik rolü ACE inhibitörlerinin (ACEi) kullanıldığı klinik çalışmalarla da
kanıtlanmıştır. ACEi kardiak dilatasyonu ve yetmezlik progresyonunu yavaşlatarak
morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır (31). RAA sisteminin anjiotensin reseptor
blokerleriyle (ARB) direkt inhibisyonu ise ACE inhibitorlerine üstün bulunmamıştır (32).
Bu ACE inihibitorlerinin RAAS inhibisyonu dışında başka faydalı etkilerinin olabileceğini
düşündürmektedir. ACE inhibisyonu ile artan bradikinin seviyeleri remodeling üzerine
olumlu etkileri olabilir (33).
Anjiotensin II kardiak remodeling sürecinde kritik bir rol oynar. Mekanik strese
bağlı olarak lokal sentezlendiği gibi renin aktivasyonu üzerinden sistemik etkileri de
bulunmaktadır. AT1 reseptöreleri kardiyomiyopati ve iskemik kalp hastalığında insan
fibroblastı ve miyositinde tanımlanmıştır. Anjiotensin II tarafından uyarılan AT1
reseptörleri fibroblastlarda kollajen sentezini, kardiyomiyositlerde ise hipertrofiyi
uyarmaktadır (34-36). Anjiitensin II tarafından uyarılan aldosteron sentezi ve salınımı
fibroblastlar üzerine etki ile fibrozisi arttırmaktadır. Aldosteron yetersizlik izlenen kalpte
yüksek düzeylerde izlenmektedir ve bu istenmiyen kardiak olayların prediktörüdür (37).
ACE inhibitörlerine benzer biçimde, aldosteron inhibisyonu kalp yetersizliğinde
remodelinge, hastalık progresyonuna ve mortaliteye olumlu etki eder (38).
Adrenerjik Sistem
Sempatik sinir sistemi aktivasyonu yetersiz dolaşıma cevap olarak gözlenen
yerleşmiş bir mekanizmadır (39). Kardiak β1-reseptör aktivasyonu kalp hızı ve
kontraktiliteyi arttırır. Bu başlangıçta adaptif bir mekanizmadır ve kardiak debiyi korumayı
sağlar. Ancak kronik dönemde miyokard üzerine olumsuz etkileri söz konusudur. Đn vitro,
hipertrofi ve gen ekspresyonu α-adrenerjik reseptörler tarafından sağlanırken, apoptoz βadrenerjik reseptörler tarafından sağlanır. β1-reseptör aktivasyonu genel olarak dilatasyon
ve sistolik disfonksiyonla ilişkiliyken, β2-reseptör aktivasyonu artmış kontraktiliteye sebep
olur fakat dilatasyona sebep olmaz. Ancak yüksek düzeyde β2 aktivasyon dilatasyon ve
sistolik disfonksiyonla ilişkilidir (20,40,41). β-adrenerjik sistemin remodeling ve kalp
yetersizliği üzerine direkt etkileri, β1-reseptör overekspresyonu sağlanan farelerde
gözlenmiştir. Erken dönemde hipertrofi ve artmış kontraktilite gözlenirken, geç dönemde
adrenerjik sistemi uyarılmış farelerde sol ventrikül dilatasyonu ve disfonksiyonu
gelişmiştir (41).
Klinik çalışmalarda, plasma epinefrin seviyeleri sol ventrikül disfonksiyonu,
dekompansasyon ve mortalitenin prediktörü olarak bulunmuştur (42). RAAS’ye benzer
şekilde, sempatik sistemin farmakolojik inhibisyonu ventriküler remodeling ve kalp
yetmezliği progresyonu üzerine olumlu etkilere sahiptir (43).
Sonuç olarak, RAAS ve adrenerjik sitem aktivasyonunun kardiak remodeling ve
kalp yetmezliği patofizyolojisindeki yeri birçok çalışma ile kanıtlanmıştır ve
“nörohormonal hipotezi” doğrulamaktadır. Ancak artık standart hale gelen ACEi ve βbloker kulanımının remodelingi ve kalp yetersizliğini önlemediği gerçeği, nörohormonal
hipotezin yeterli olmadığını ve ilave mekanizmaların aydınlatılması gerekliliğini
göstermektedir (16).
9
Inflamatuar Sitokinler
TNF-α, IL-1 ve IL-6 gibi enflamatuar sitokinler kalp yetmezliği hastalarında
yükselmiş olarak gözlenmektedir (44). Son dönem kalp yetersizliği ile transplantasyona
giden hastaların miyokard dokularının incelemesinde, artmış düzeylerde TNF-α m-RNA ve
proteinler saptanmıştır. TNF-α düzeylerinde artmayla birlikte, miyokardial TNF-α
reseptörlerinde anlamlı azalma gözlenmiştir ki bu sitokinlerin olumsuz etkilerine karşı
doğal bir savunmadır (45). Artmış TNF-α düzeyleri miyokardial kontraktiliteyi azaltır (46),
miyosit hipertrofisi ve apoptozunu arttırır (47), fetal gen ekspresyonuna sebep olur (47),
reaktif oksijen ürünlerinin üretimini kolaylaştırır ve diafragmatik kasılmayı azaltır (48).
Büyük çok merkezli klinik çalışmaların meta-analizinde, TNF-α ve reseptörlerinin kalp
yetmezliği hastalarında mortalitenin bağımsız prediktörü olduğu gösterilmiştir (49). Ancak
TNF-α’nın sitoprotektif etki gösterdiğine ait kanıtlar da vardır. Hayvan modellerinde TNFα’nın iskemi-reperfüzyon hasarı erken döneminde faydalı etkileri olduğu gösterilmiştir
(50). Sitokin hipotezi nörohormonal hipotez ile benzerlikler göstermektedir. Muhtemelen
hasarın erken döneminde adaptif olarak başlayıp, kronik dönemde istenmeyen etkiler
göstermektedir (16).
Hayvan ve insan deneylerinde kanıtlanmış patofizyolojik rolüne dayanarak yapılan
antisitokin tedavi çalışmaları maalesef başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Đki çok merkezli antiTNF-α çalışması (RENEWAL ve ATTACH), yetersiz terapotik cevap ve muhtemel zararlı
etkileri nedeniyle erken sonlandırılmıştır (51).
Oksidatif Stres
Remodelinge sebep olduğu bilinen bir çok faktör (hipertrofi, anjiotensin II,
adrenerjik uyarı, TNF-α gibi) etkilerini oksidatif stres ve reaktif oksijen türleri (ROS)
üzerinden göstermektedir (52,53). Benzer şekilde gen ekspresyonundaki değişiklikler de
ROS-bağımlı olarak gerçekleşir (54). Çeşitli araştırmalar mekanik gerilim, sitokinler ve
adrenerjik uyarının apoptozu oksidatif stresi arttırarak gerçekleştirdiğini göstermiştir (55).
ROS aynı zamanda MMP aktivitesi ve matriks remodeling üzerine kolaylaştırıcı etki yapar
(56). Fare modellerinde, antioksidanlarla sağlanan MMP aktivitesinin baskılanması, MI
sonrası azalmış remodelinge sebep olmuştur (57). Yani oksidatif stres remodelingin bir çok
hücresel değişikliğini tetikleyebilmektedir ve kalp yetmezliği gelişmesinde merkezi bir
rolü vardır (20).
10
4. MĐYOKARD ENFARKTÜSÜ SONRASI (POST-MI) REMODELĐNG
Sistolik Fonksiyon
Epikardial koroner arterdeki oklüzyonun hemen ardından, bu arterin beslediği
miyokard alanında kısalma ve kontraktil fonksiyonlar azalır. 4 anormal kontraksiyon
paterni sırasıyla gözlenir.
• Disenkroni: kontraksiyonun diğer segmentlere göre faklı zamanda gerçekleşmesi
• Hipokinezi: kontraksiyon şiddetinde azalma
• Akinezi: kontraksiyon gözlenmemesi
• Diskinezi: paradoks ekspansiyon, sistolik bombeleşme
Đnfarkt bölgesindeki disfonksiyona normal miyokardda hiperkinezi eşlik eder. Bu
hiperkinezi, artmış sempatik aktivite ve Frank-Starling mekanizmasının bir sonucu olarak
ortaya çıkan kompansatuar bir olaydır. Bu kompansasyonun bir kısmı boşa gider çünkü
normal miyokarddaki hiperkinezi infarkt alanında diskineziye sebep olur. Normal
miyokardın kompansatuar hiperkinezisi yaklaşık 2 hafta devam eder, ki bu arada infarkt
alanında toparlanma evresi başlar.
Eğer miyokard geniş bir infarkttan etkilenirse, atım hacmi, kardiak debi, kan
basıncı ve dp/dt değerleri düşer ve sistol-sonu völüm artar. Sistol-sonu volüm MI sonrası
mortalitenin önemli bir prediktörüdür. Miyositler arasında gözlenen ayrışma, infarkt
sahasında incelme ve dilatasyona yol açar (infarkt ekspansiyonu). Laplace kanunu gereği,
ventrikül dilatasyonu ilk saatler ve günler içerisinde duvar stresini arttırır ve dilatasyonun
dilatasyona yol açtığı kısır bir döngü oluşur. Ventrikül dilatasyonunun belirleyicileri
infarkt alanının büyüklüğü, sorumlu koroner arterin reperfüze edilip edilmediği ve normal
miyokarda etki eden nörohumoral faktörlerdir (58).
Kalp yetmezliği klinik semptomlarının oluşması infarkt sahasının büyüklüğü ile
ilişkilidir. % 8’den küçük infarkt alanı sistolik fonksiyonları etkilemezken diastolik
kompliansı azaltır. % 15 oranında infarkt alanı EF’de azalmaya ve diastol sonu basınç ve
volümde artmaya neden olur. Belirgin kalp yetmezliği kliniği (dispne, pulmoner
konjesyon) % 25 ve üzeri infarktlarda gözlenirken, % 40 ve üzeri infarkt kardiojenik şok
ile ilişkilidir.
Đyileşme süreci ile infarkt sahasındaki ödem ve hücre inflitrasyonu azalır ve fibrozis
infakt alanının kuvvetini normale (ve normalin de üzerine) getirir. Armış fibrosis
diskineziyi önleyerek ventrikül fonksiyonlarında iyileşmeye sebep olur. Đnfarkt
ekstansiyonu veya re-infarktüs gözlenmediği takdirde duvar hareketlerinde zaman
içerisinde düzelme gözlenir (miyokardial stunning’in azalmasıyla birlikte).
Diyastolik Fonksiyon
Đskemik miyokard ile ilişkili diastolik değişiklikler azalmış dp/dt, uzayan
deselerasyon zamanı (DT) ve diyastol-sonu basınçta artmadır. Đyileşme süresi ile birlikte
diyastol-sonu volüm artar ve diyastol-sonu basınç düşer. Sistolik fonksiyonlar gibi
diyastolik fonksiyonların ciddiyeti infarkt sahasının büyüklüğü ile ilişkilidir.
11
Dolaşım regülasyonu
Yeteri kadar büyük bir MI ventrikül fonksiyonlarını baskılayarak, atım volümünü
azaltır ve doluş basınçlarını arttırır. Azalmış atım volümü sonuçta aort basıncını düşürürek
koroner perfüzyonu da azaltır ve kısır bir döngü oluşur. Bu sırada sistemik inflamasyon
sitokinlerin salınımı ile vasodilatasyona yol açıp, sistemik vasküler resistansı düşürür.
Sol ventrikülün ileriye doğru akımının azalması preload’un artmasına neden olur.
Artan preload normal miyokardda dilatasyona sebep olarak atım volümünü tekrar normal
seviyeye getirir. Artan ventrikül hacmi, Laplace kanunu ile duvar gerilimini arttırır ve
ventrikülün daha yüksek afterloada karşı çalışmasını gerektirir. Artan afterload atım
volümünü olumsuz etkiler, enerji gereksi gereksinimini ve iskemiyi arttırır. Đnfarkt
sahasının sınırlı olması ve normal miyokardın kompansatuar mekanizmalar ile bu süreç
iyileşme ile atlatılabilir. Tersi durumda ilerleyen dilatasyona rağmen devam ettirilemeyen
dolaşım söz konusu olur (58).
Ventriküler Remodeling
MI sonrası infarkt sahasında ve normal (noninfarkt) miyokardda gözlenen az önce
anlatılan değişiklikler remodeling olarak adlandırılır (58). MI sonrası remodeling
geleneksel olarak ikiye ayrılır (10) (şekil 4).
1. Erken remodeling : Đlk 72 saat içerisinde infarkt alanını ilgilendiren değişiklikler
erken remodeling olarak değerlendirilir. Đnfarkt alanında yeni miyokardial nekroz
olmaksızın görülen dilatasyon ve incelmeye “infarkt ekspansiyonu” denir.
Miyokardial liflerde ayrılma ve nekrotik doku ile oluşan doku kaybı infarkt
ekspansiyonunun sorumlu mekanizmalarıdır. Đnfarkt ekspansiyonu preinfarkt duvar
kalınlığından etkilenir. Preinfarkt ventrikül hipertrofisi infarkt ekspansiyonunu
azaltabilir veya önleyebilir. Apeks miyokardın en ince ve en büyük kıvrımı
olduğundan infarkt ekspansiyonuna en yatkın ve en sık görülen bölgesidir. Đnfarkt
ekspansiyonu artmış mortalite ve non-fatal komplikasyonlarla ilişkilidir.
Ventriküler rüptür ve anevrizma infarkt ekspansiyonunun nadir gözlenen
formlarıdır (59).
2. Geç remodeling : Geç remodeling noninfarkt canlı miyokardı ilgilendiren ve
haftalar ve aylara yayılan bir süreçtir. Noninfarkt miyokardda gözlenen miyosit
hipertrofisi ve ekstraselüler matriks değişiklikleri, MI sonrası artan iş yükünü
karşılamak ve dilatasyona sebep olan duvar stresini dengelemek içindir. Dilatasyon
sol ventrikül basınç-volüm eğrisini sağa kaydırır (58). Ventrikül her basınçta daha
yüksek volümle çalışarak atım volümünü korumaya çalışır. Geç remodeling
dilatasyona sebep olan patoloji ile onu dengeleyen mekanizmalar arasında denge
oluşana kadar devam eder. Ventrikül dilatasyonu aşikar kalp yetmezliğinin
öncüsüdür, miyokardda uniform olmayan repolarizasyon ile ilişkilidir ve fatal
aritmilere sebep olabilir (58,59).
12
Dilatasyon
Duvar
incelmesi
Mekanik
gerilim
ET-1 salınımı
Plasma A-II artar.
kompansasyon
Đntravaskuler
Volüm
SVR
Su ve Na
tutulumu
ANP ve BNP
Lokal AII
Kontraktil proteinler
Fetal genler
Şekil 4. MI sonrası remodeling patofizyolojisine katılan olaylar (10).
13
A-II: anjiotensin II, ET-1: andotelin-1, NE: norepinefrin, SVR: sistemik vaskuler resistans.
Duvar
stresi
Kardiak debi düşer
Juxtaglomerular Apparatus
RAAS aktivasyonu
Miyosit Hipertrofisi
Plasma NE yükselir
NE salınımı
(Adrenal medulla ve
Sempatik gangliondan)
Erken remodeling (< 72 saat)
Miyosit
ayrılması
Kollajen
yıkımı
MMP
aktivasyon
u
Nötrofil
inflitrasyon
u
Miyosit ölümü
TGF-β
Miyofib
roblast
(Makrofaj)
Geç remodeling
Fibrozis
TIMP aktivasyonu
Kollajen sentezi
Tip I-III
Lokal
AII ve
Aldosteron
ACE
eksp.
Fibroblast proliferasyonu
Makrofaj transformasyonu
TGF-β
5. TEDAVĐ
Remodelinge yönelik tedavi prensipleri patofizyoloji doğrultusunda ilerlemektedir
(10). Akut reperfüzyon infarkt boyutunu, transmural yayılımı ve infarkt ekspansiyonunu
sınırlar. Akut dönem sonrasında ise infarkttan sorumlu arterin (IRA) açıklığı, ventriküler
hemodinamik yük ve nörohumoral aktivasyon remodelingi belirler (10,58).
Infarkttan Sorumlu Arter (IRA) Açıklığı
Đnfarkt alanının büyüklüğü, lokalizasyonu ve transmural yayılımı MI sonrası
remodelingi belirler. Yaygın transmural anterior MI daha fazla enfarkt ekspansiyonu ve
geç remodeling ile sonuçlanır. Erken infakt ekspansiyonunu preinfarkt duvar kalınlığı ve
ventriküler duvar kıvrımının çapı belirler. Büyüzden apeks infarkt ekspansiyonuna hassas
bir bölgedir (58,59). Birçok çalışma, trombolitik veya PCI ile sağlanan reperfüzyonun
infarkt büyüklüğü ve bölgesel ve global ventrikül fonksiyonları üzerine olumlu etkisini
göstermiştir (60-63). Bununla birlikte, akut dönem sonrası sağlanan IRA açıklığı veya
kollateral dolaşımın geç remodelingi azalttığı gösterilmiştir (açık arter hipotezi)(64).
Reperfüzyon tedavisi görmemiş hastalarda, sorumlu epikardial arter açıklığı 1. aydaki
volüm değişikliğini belirlemede infakt alanından daha üstün bulunmuştur (65). Geç IRA
açıklığının muhtemel faydaları; hızlanmış iyileşme, korunmuş küçük miyofibril adacıkları,
nekrozu kontraksiyon band nekrozuna çevirmesi, kanama alanları ve ödem açısından
zengin nekroz alanı oluşturması ile infarkt sahasını daha kalın ve dayanıklı yapması
olabilir. Aynı zamanda geç reperfüzyonun MI ile ilişkili elektriksel instabiliteyi azalttığı da
gösterilmiştir (59).
Đnfarkt iyileşmesi ve Anti-enflamatuar Tedavi
Fibroblast proliferasyonu ve kollajen yapımı akut MI’ın ilk saatlerinde gerçekleşir
ve infarkt sahasının direncini arttırarak ekspansiyonu sınırlar. Erken dönemde uygulanan
glukokortikoid veya nonsteroid anti-enflamatuar tedavinin infarkt iyileşmesini engellediği
ve artmış infarkt ekspansiyonu ve anevrizmaya sebep olduğu gösterilmiştir (66,67). Đlginç
bir şekilde, asetilsalisilikasit’in (ASA) infarkt iyileşmesi üzerine olumsuz bir etkisi
gözlenmemiştir. Dolayısıyla MI sonrası erken dönemde anti-enflamatuar olarak tercih
edilebilir (59).
Vazodilatör Tedavi
Đntravenöz nitro-gliserin akut MI seyrinde infarkt boyutunu ve ekspansiyonunu
azaltır. Klinik bir çalışmada MI sonrası uzun dönem transdermal nitro-gliserin
kullanımının sol ventrikül remodelingi üzerine faydalı etkileri gösterilmiştir (68). Ancak
GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico) ve
ISIS 4 (the Fourth International Study of Infarct Survival) çalışmalarında nitratların MI
sonrası mortalite üzerine etkisi olmadığı sonucu çıkmıştır (69,70). Bunun sebebi muhtemel
faydanın ASA, ACEi ve BB tedavi ile kombine edildiğinde kaybolması olabilir (10).
Đntravenöz nitro-gliserin MI’ın ilk 24 saati içerisinde rutin olarak önerilmekle birlikte, uzun
dönem tedavide özel endikasyonlar olmadıkça önerilmemektedir.
14
ACE inhibisyonu
SAVE (The Survival and Ventricular Enlargement), AIRE (Acute Infaction and
Ramipril Evaluation) ve TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) çalışmaları akut MI
sonrası erken dönemde başlanan ACEi tedavisinin mortalite üzerine olumlu etkisini
göstermiştir(71-73). Bu üç çalışmanın meta-analizinde; MI sonrası 3-16.gün arasında
başlanan ACEi tedavisinin kardiyovasküler hastalığın ilerleyişini yavaşlattığı ve sağkalıma
olumlu etkisi olduğu bildirilmiştir(74).
Sol ventrikül disfonksiyonu (EF < %45) olan hastalara Q-dalgalı MI sonrası ilk
haftada verilen kaptopril tedavisi plasebo ve furosemid tedavisi ile karşılaştırılmış ve
kaptopril grubunda sistol ve diyastol sonu volümde anlamlı azalma ve EF’de anlamlı artma
gözlenmiştir(75). SOLVD çalışmasının 301 hastasını içeren doppler-ekokardiografik
altgrup incelemesinde; enalapril sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda plaseboya göre
sol ventrikül dilatasyonu ve hipertrofisini anlamlı olarak azaltmıştır(76).
ACE inhibisyonunun remodeling ve kalp yetersizliği tedavisindeki olumlu etkileri,
periferik vazodilatasyon ve azalmış afterload, miyokard dokusunda azalan anjiotensin II ile
birlikte azalan hipertrofi ve fibrozis, ve koroner dolaşım üzerine olan muhtemel olumlu
etkileri ile ilişkilidir(2).
β -Bloker Tedavi
Bir çok klinik çalışma β-bloker (BB) tedavinin kalp yetmezliği üzerine olumlu
etkilerini göstermiştir. Bu çalışmaların hemen tamamında β-bloker tedavi ACEi ve diüretik
tedavi ile birlikte verilmiştir. BB tedavisi standart tedavi üzerine ek olarak sol ventrikül
fonksiyonları ve klinik olaylar üzerine olumlu etki göstermiştir(77-80).
Carvedilol (Carvedilol U.S.,COPERNICUS), Metoprolol (MERIT-HF) ve
Bisoprolol (CIBIS-I ve CIBIS–II) ACEi içeren standart tedaviye eklendiğinde kalp
yetmezliğinde mortaliteyi ve morbiditeyi anlamlı azaltmıştır(77,79,80).
10
9,8
6.ay mortalite
8
7,8
7,1
6
3,2
4
2
0
Plasebo
Enalapril
ACEi+Plasebo ACEi+Carvedilol
Şekil 5. Çeşitli çalışmalarda kalp yetmezliği tedavisinde ACEi’ne eklenen BB tedavisinin
mortalite üzerine kümülatif etkisi (2,71,77).
15
BB tedavi ACEi eklendiğinde etiyolojiden bağımsız olarak EF ve ventrikül volümü
üzerine olumlu etki göstermektedir. Metoprolol ile yapılan küçük ölçekli bir çalışmada, 16
ay tedaviden sonra β-blokerin kesilmesi 2/3 hastada sol ventrikül fonksiyonunu bozmuştur
ve tedavinin tekrar başlatılmasıyla faydalı etkiler tekrar görülmüştür(81). Australia/New
Zealand Collaborative Group çalışmasının ekokardiyografik altgrup analizi göstermiştir ki;
Carvedilol, plasebo (ACEi de içeren) ile karşılaştırıldığında sistol- ve diastol-sonu volüm
endeksinde anlamlı azalma ve EF’de anlamlı artmaya sebep olur ve bu etki 6. ve 12. ayda
korunarak devam eder(82). Her ne kadar Metoprolol ve Bisoprolol kalp yetmezliğinde
etkinliği kanıtlanmış olsada remodelinge etki açısından Carvedilol’e ait kanıtlar daha
fazladır. Antioksidan etki bazı β-blokerin remodeling üzerine olumlu etkilerini açıklayan
mekanizma olabilir(2).
Aldosteron Antagonistleri
Aldosteronun miyokadiyal fibrozisi arttırdığına ve ventriküler aritmileri
kolaylaştırdığına dair bir çok kanıt vardır(148). Bu etkiler muhtemelen mineralokortikoid
reseptörler üzerinden gerçekleşmektedir. Transgenik fare deneylerinde bu reseptörün aşırı
ekspresyonu artan fibrozis ve kardiyomiyopati ile ilişkili bulunmuştur(149). Dolayısıyla bu
reseptör antagonizmasının tedavide bir yeri olabilir. Aldosteron reseptör antagonistlerinin
klinik faydasını gösteren ilk kanıt RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)
çalışmasıyla gelmiştir. NYHA III-IV hastaların standart tedavisine eklenen spironolakton
plaseboya oranla 12 ay sonunda mortalitede %30 azalmaya sebep olmuştur(150).
Spironolaktonun faydasının arkasındaki mekanizma tam olarak açıklanmamıştır ancak
fibrozisi azaltması ve potasyum seviyeleri üzerine olumlu etkisi en tutulan hipotezdir.
Spironolaktonun alternatifi olan eplerenon ile yapılan EPHESUS (Eplerenone Post-Acute
Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) çalışmasında, MI sonrası
EF < %40 olan hastalar eplerenon veya plaseboya randomize edilmiş. Ortalama 16 ay takip
sonrasında eplerenon tüm sebeplere bağlı mortaliteyi anlamlı biçimde azaltmıştır.
Aldosteron antagonistlerinin faydaları kalp yetersizliği etiyolojisinden bağımsız
görünmektedir. Her iki çalışmada da pompa yetersizliğine bağlı ölümlerin ve ani ölümlerin
azalması, aldosteron antagonistlerinin fibrozisi azaltarak hem remodelingi yavaşlattığını
hem de aritmiye yatkınlığı azalttığını göstermektedir(151).
16
VENTRĐKÜLER SENKRONĐZASYON KUSURU
(VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ)
1. TANIM
Normal ventrikül kasılması, elektriksel aktivasyonun His-Purkinje sistemi ile iki
ventrikül endokardı içinde hızla yayılmasını gerektirir. Böylece bütün ventrikül miyokardı
eş zamanlı bir şekilde kasılarak etkin bir kontraksiyon sağlanır(83). Normal ventriküler
depolarizasyon yaklaşık 40 ms içerisinde sonlanır ve endokarddan epikarda ve apeksten
bazale doğrudur(84). Miyokardial hasar, pacemaker implante edilmiş ve dal bloğu olan
hastalarda (intramiyokardial iletideki yavaşlama ile birlikte) elektriksel aktivitenin hızı ve
yönü anlamlı şekilde değişir. Ventrikül aktivasyonu ve kontraksiyonu asenkronik olur. Bu
kendini yüzey EKG üzerinde QRS şekil ve süresinde uzamayla (genellikle sol dal bloğu
ile) gösterir. Kasılmadaki bölgesel gecikme ekokardiyografik parametrelerle de
gösterilebilir. Genel olarak QRS şekli ve süresi miyokard kitlesinden etkilenir. Ancak
normal yüzey EKG tüm ventrikül segmentlerindeki ileti gecikmesini hassas bir şekilde
tespit edemez. Küçük vektörlere sebep olan bölgesel bozukluklar EKG ile gösterilemez.
Ayrıca EKG’nin Purkinje sistemindeki ileti bozukluklarıyla korelasyonu zayıftır (85).
Bleeker ve ark. yaptıkları çalışmada, doku doppler inceleme ile belirlenen sol ventriküler
asenkroni ile QRS süresi arasında anlamlı bir ilişki olmadığını göstermiştir. Aynı zamanda
QRS<120 ms olan hastaların %27 sinde intraventriküler asenkroni var olduğu ve QRS>150
ms olan hastaların %30’nun intraventriküler asenkroni olmadığı gösterilmiştir(86). Ayrıca
giriş kriteri olarak QRS süresinin (>120ms) alındığı kardiyak resenkronizasyon tedavisi
(CRT) çalışmalarında, hastaların %20-30’nda klinik ve ekokardiografik cevap
gözlenmemesinin sebeblerinden biri elektriksel gecikmeye rağmen mekanik gecikmenin
olmamasıdır. Dolayısıyla, elektriksel senkroni yerine mekanik senkroni ventriküler
senkronizasyonu değerlendirirken daha doğru bir tercih olacaktır(85).
Ventriküler elektromekanik asenkroni üç farklı seviyede olabilir.
• Atriyoventriküler (AV) asenkroni
• Đnterventriküler (IV) asenkroni
• Đntrasol ventriküler (LV) asenkroni
Atriyoventriküler Asenkroni:
Sadece sinus ritmi varlığında sözedilen bu gecikme, atrial sistol sonu (doppler A
dalgası) ile ventriküler sistol başlangıcı arasındaki zamanlamanın bozulmasıyla oluşur.
Genellikle uzamış AV iletimi ile birliktedir. AV asenkroni diyastolik doluşun kısalmasına,
geç diyastolik mitral yetersizliğine ve bozulumuş diyastolik doluşa bağlı atım volümünün
azalmasına yol açar. CRT uygulanmış hastalarda AV gecikmenin optimizasyonu atım
volümü ve kardiak debide iyileşmeyle sonuçlanmaktadır (87).
17
Đnterventriküler (IV) asenkroni:
IV asenkroni sol ventrikülün sağ ventriküle göre gecikmiş aktivasyonunu tanımlar.
Doppler ekokardiyografi ile aort ve pulmoner pre-ejeksiyon intervalleri arasında 40 ms
farkın olması IV asenkroniyi gösterir. Alternatif olarak doku doppler görüntüleme ile sağ
ve sol ventrikül serbest duvar sistolik velositeleri arasındaki gecikme de değerlendirilebilir.
Đnterventriküler septumun sol ventrikülden önce aktivasyonu, henüz diyastolde olan sol
ventrikülün doluşunu bozar ve sistol öncesinde duvar gerilimini arttırarak sistolik
performansı olumsuz etkiler. Ancak IV asenkroni preload ve afterload gibi birçok
hemodniamik faktörden etkilenir (85,87).
Đntra-sol ventriküler (LV) asenkroni:
Đntraventriküler asenkroni sol ventrikül içerisindeki erken ve geç kontraksiyon
alanları oluşumuna sebep olur. Erken kontraksiyonun intrakaviter basınç artmasına bir
etkisi yoktur, ve gecikmiş bölgede gerilime neden olur. Geç kasılan segmentin iş yükü
artan duvar stresine karşı kasıldığı için artar. Sonuç olarak kalbin mekanik verimliliği
düşer, kardiak output azalır, duvar gerilimi artar ve diastolik fonksiyonlar bozulur (88).
2. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐNĐN PATOFĐZYOLOJĐSĐ
Ventriküler asenkroninin global sistolik fonksiyonlar üzerine etkisi ilk olarak
deneysel ve in vivo pacing çalışmaları ile ortaya çıkmıştır. Sağ atrial uyarıyla
kıyaslandığında sağ ventrikül (RV) uyarısı sol ventrikül sistolik basıncı, dp/dt, atım
hacminde direkt azalmaya yol açmıştır. RV pace tarafından uyarılan asenkroni aynı
zamanda sol ventrikül sistol-sonu basınç-volüm ilişkisi eğrisinde (ESPVR) sağa kaymaya
sebep olmuştur. Atım volümünde azalma sistol-sonu volümü arttırmakta, bu da sistol-sonu
duvar stresini arttırmaktadır (88)(şekil 7).
Prinzen ve ark. MRI ile erken ve geç uyarılan miyokard tarafından yapılan işi
değerlendirmiştir. Erken uyarılan alanlarda miyokard tarafından yapılan iş sıfıra yakın
bulunmuş, bununla birlikte geç uyarılan alanlarda artmış miyokardial fiber strain ve
dolayısıyla iş yükünde orantısız bir artış gözlenmiştir. Her iki alanda yapılan iş de boşa
harcanmaktadır. Erken uyarılan alandaki kontraksiyon henüz kontraksiyonun başlamadığı
alanda distansiyona sebep olup intraventriküler basıncı arttıramamaktadır. Geç
kontraksiyon ise erken kasılan bölgede distansiyona sebep olup sistemik dolaşıma giden
kan akımı azalmaktadır. Asenkroni oksijen tüketimini arttırmamakla birlikte, yapılan iş
azaldığından kardiak verim anlamlı olarak düşmektedir (89)(şekil 6). Vernooy ve ark.
tarafından yapılan bir çalışmada, LBB ablasyonundan 16 hafta sonra hastaların EF
değerlerinde %23 azalma ve kardiak boyutlarda %25 artma saptanmıştır. Asenkroninin
olumsuz etkileri önceden varolan sistolik disfonksiyonda daha belirgin hale
gelmektedir(90).
Yukarıdaki bilgilere paralel olarak, deneysel çalışmalarda erken kontraksiyon
bölgesinde miyokard kalınlığında ve lokal perfüzyonda azalma, buna karşılık geç kontrakte
olan bölgelerde hipertrofi, artmış miyokardial kan akımı ve artmış O2 tüketimi tespit
edilmiştir (89,91). Bu değişikliklerin sonucunda, toplam miyokard kitlesinde ve hacminde
artış gözlenmiştir(89). Direkt kanıt olmasa da, miyokard perfüzyonunda ve duvar
stresindeki homojen olmayan dağılım elektriksel kararsızlığa ve aritmiye yatkınlığa yol
açmaktadır (Tablo 1). Resenkronizasyon tedavisiyle azalan ani kardiak ölümlerin
sebeplerinden biri de elektriksel kararsızlığın azalmasıdır (92,93).
18
Şekil 6. Sol ventrikül stres ve strain. Sistol başlangıcında erken kasılan bölgede strainde
artış olmadan kontraksiyon meydana gelir (a), bu eş zamanlı olarak geç kasılan bölgede
kontraksiyon başlamadan gerilimin artmasına sebep olur (b). Erken uyarılan bölgede geç
kasılmanın etkisiyle miyokardial gerilim artışı olur (c). Eğri içerisindeki alanlar yapılan
işi göstermektedir. Erken uyarılan bölgede yapılan iş sıfıra yakınken, geç kasılan
bölgede iş yükü ciddi şekilde artmıştır (88).
Şekil 7. RV pace ile uyarılan LV asenkroninin LV basınç-volüm eğrisi üzerine etkisi.
Basınç volüm eğrisi sağa kayar, her birim basınç için daha yüksek volümde iş
gerçekleşir. LV sistol-sonu çap ve duvar stresi artar (88).
19
Tablo 1. Asenkroninin Ventrikül Fonksiyonları Üzerine Etkisi
Azalır
Sistol-sonu basınç
Atım volümü
EF
dp/dt
Kardiak verim
Diastolik doluş
Artar
Sistol- ve diyastol-sonu volüm
Duvar gerilimi
Miyokardın iş yükü
Mitral yetersizliği
Enerji tüketimi
Elektriksel kararsızlık
Asenkroninin ventrikül fonksiyonları üzerine olumsuz etkisi kardiak
resenkronizasyon tedavisi sonrası ilk kardiak siklusla birlikte düzelir. CRT akut dönemde
dp/dt’yi yükseltir, aortik sistolik basıncı ve atım volümünü arttırır, ve sistol-sonu stresi
azaltır. Bütün bunlar erken ve geç kontrakte olan bölgelerdeki gerilimin azalmasıyla
meydana gelir. CRT’nin faydalı etkileri elektriksel senkronisitenin sağlanmasından
bağımsızdır (88).
3. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ VE PROGNOZ
Framingham çalışmasında sol dal bloğu (LBBB) olan kardiyovasküler hastalıkların
10 yıllık mortalitesinin %50 olduğu gösterilmiştir (94). Aynı şekilde CASS çalışması da
LBBB’nin koroner arter hastalığı olanlarda mortalitenin kalp yetmezliği ve koroner arter
hastalığı ciddiyetinden bağımsız prediktörü olduğunu göstermiştir (95). Kalp yetersizliği
olan hastalarda bir çok çalışma, intraventriküler ileti gecikmesinin artmış mortalite ile
birlikte olduğunu göstermiştir (96,97). Ancak elektriksel gecikme mekanik gecikmenin
indirekt bir göstergesidir.
Son zamanlarda Bader ve ark. yaptıkları bir çalışmada, doku doppler (TDI) ile
tanımlanan intraventriküler asenkroninin (fakat interventriküler asenkroni değil) kalp
yetersizliğine bağlı hospitalizasyonu QRS süresinden ve EF’den bağımsız predikte ettiğini
göstermiştir. Aynı çalışmada QRS süresi ile intraventriküler asenkroni arasında zayıf ve
anlamsız bir korelasyon tespit edilmiştir (96). Benzer bir çalışmada Cho ve ark. QRS süresi
normal olan 106 hastayı takip etmiş. TDI ile belirlenen intraventriküler asenkroni klinik
olayların ve mortalitenin yaş, EF, QRS süresi, kalp yetersizliği etiyolojisi ve B-bloker
kullanımından bağımsız prediktörü olarak tespit edilmiştir. Araştırmacılar dar QRS’li ve
LV asenkronisi olan hasta grubunda CRT ile morbiditenin ve mortalitenin azalabileceğini,
bu konuda geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtmişlerdir (97).
CRT ile yapılan büyük çalışmalarda, resenkronizasyon tedavisinin hastaneye yatışa
etkisi hakkında çelişen sonuçlar yayınlanmıştır (98). MUSTIC (Multisite Stimulation in
Cardiomyopathies) ve MIRACLE (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation)
çalışmalarında resenkronizasyon tedavisi hastaneye yatışı azaltırken (99,100), CONTAKCardiac Defibrillator ve MIRACLE-Implantale Cardioverter Defibrillator çalışmalarında
hastaneye yatış üzerine anlamlı bir fark bulunmamıştır (101,102). COMPANION
(Comparision of Medical Thearpy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure) çalışması
optimal medikal tedavi, CRT ve CRT ile birlikte ICD tedavisini karşılaştırmış ve hastalar
16 ay takip edilmiş. CRT tüm sebeplere bağlı mortalite ve hastaneye yatışı medikal
tedaviye göre anlamlı azaltmış fakat CRT ile CRT-ICD arasında anlamlı bir fark
20
bulunmamıştır. CARE-HF (The Cardiac Resynchronization-Heart Failure) çalışması
şimdiye kadar primer sonlanım olarak tüm sebeplere bağlı mortaliteyi araştıran tek
çalışmadır. Optimal medikal tedavi CRT ile karşılaştırılmış, ve CRT hastaneye yatışı ve
tüm nedenlere bağlı mortaliteyi anlamlı şekilde azaltmıştır (103).
4. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ TANI YÖNTEMLERĐ
Asenkroninin tanısında çeşitli ekokardiografik teknikler kullanılmaktadır. Bunlar
M-Mode, 2-Boyutlu ekokardiografi, doku doppler görüntüleme (TDI) ve 3-boyutlu
ekokardiogarfidir. Bu tekniklere ek olarak radyonuklid ve magnetik resonans görüntüleme
de çeşitli çalışmalarda kullanılmıştır (104,105). Bu tetkiklerden en çok kullanılan ve kabul
gören doku doppler görüntülemedir. Doku dopplerin farklı modaliteleri kullanılmaktadır
(Tablo 2). Bunlar pulse-wave TDI, color-coded TDI, strain ve strain rate imaging, tissue
tracking ve son olarak tissue synchronization imaging (TSI)’tir (98).
M-Mod Ekokardiyografi
Parasternal kısa eksen görüntüde papiller kas seviyesinden yapılan M-Mod
inceleme ile anterior ve posterior duvar arasındaki duvar hareketi gecikmesi
değerlendirilebilir. 130 ms ve üstündeki gecikmeler intraventriküler asenkroni olarak
değerlendirilir (şekil 8). Pitzalis ve ark. bu yöntemle inceledikleri 20 hastada 130 ms’nin
intraventriküler asenkroni için % 100 sensitif ve % 63 spesifik olduğunu göstermişlerdir
(106). Ancak anterior ve posterior duvarda net bir endokardial sınır elde etmek her hastada
mümkün olmadığından uygulanması zor bir yöntemdir (98).
Şekil 8. M-mod ekokardiyografi. Parasternal kısa eksende, papiller kas seviyesinden
alınan M-mod görüntüsü. Anterior ve posterior duvar arasındaki sistolik gecikme.
21
2-Boyutlu Ekokardiyografi
2-boyutlu ekokardiyografinin ilk kullanımı endokardial sınırın yarı-otomatik tespit
edilmesi tekniğiyle başlamıştır. Apikal 2- ve 4-boşluk pencerelerden alınan görüntülerde,
septal ve lateral duvar hareketleri bilgisayar ortamında değerlendirilmiş ve duvar
hareketlerindeki senkroni kantifiye edilmiştir. Bu teknikle tespit edilen hastalar CRT
tedavisinden fayda görmüşlerdir (107). Đkinci yöntem ise endokard sınırı için kontrast
ekokardiyografi kullanılan yöntemdir. Kontrast ile endokardiyal sınırın net bir şekilde
tanınması, bölgesel değişikliklerin zamana karşı çizimine olanak sağlamıştır. Bu sayede
incelenen septal ve lateral duvar arasındaki senkronizasyon bozukluğu, biventriküler pil
sonrası akut düzelmeyi predikte etmekte başarılı bulunmuştur (108). Ancak her iki
yöntemde uzun dönem sonlanım çalışmalarında kullanılmamıştır (98).
Doku Doppler Görüntüleme (TDI)
TDI miyokardın longitudinal hareketini ölçen ve hareketin zamanlamasının kardiak
elektriksel aktiviteyle (EKG) karşılaştıran bir yöntemdir. Ventrikülün bazal, mid ve apikal
segmentleri istenildiğinde ayrı ayrı değerlendirilebilir. Genellikle 4 veya 6 bazal segment
ya da 6 bazal ve 6 mid toplam 12 segment (apikal longitudinal hareket sıfıra yakın
olduğundan) değerlendirilir (98,109). Çeşitli parametreler kullanılabilir fakat en sık peak
sistolik velosite, sistolik velositenin başlangıcına kadar geçen süre ve sistolik velositenin
tepesine kadar geçen süre değerlendirilir (98). Doku doppler görüntüleri ya pulse-wave
TDI ile ya da color-coded TDI ile elde edilebilir.
Pulse-wave TDI’da her seferinde miyokardın bir bölgesinden ölçüm yapılabilir.
Birden fazla alanın aynı anda değerlendirmek mümkün değildir (şekil 9). Bununla birlikte,
sistolik velositenin tepesi her zaman net değerlendirilemez. Penicka ve ark. pulse-wave
TDI ile inter- ve intraventriküler asenkroniyi değerlendirmiş ve % 96 sensitivite ve % 77
spesifite ile CRT’ye cevabı predikte etmiştir (110). Bader ve ark. pulse-wave TDI ile 4
bazal segmentten değerlendirilen LV asenkroninin kalp yemezliği hastalarında mortalite ve
morbiditeyle ilişkili olduğunu göstermişlerdir (96).
Şekil 9. LV sistolik disfonksiyonu olan hastada pulse-wave TDI ile bazal
4-segmentten alınan görüntüler. Bazal segmentlerin kasılması 30 ms
içinde gerçekleşmektedir (96).
22
Color-Coded TDI’da görüntülerin dijital ortama kaydedilip özel yazılımlar
yardımıyla “off-line” değerlendirilmesi gerekmektedir (şekil 10). Apikal pencereden alınan
2-, 4-boşluk ve uzun eksen görüntülerde miyokardın karşılıklı iki duvarı aynı siklus
içerisinde değerlendirilebilmektedir. Color-coded TDI şimdiye kadar en çok çalışılmış
metoddur . Đlk başta araştırmacılar apikal 4-boşluk görüntüden septal-lateral gecikmeyi baz
almış ve ≥60 ms’lik gecikme intraventriküler asenkroni olarak değerlendirilmiştir. Daha
sonra bazal 4-segment (seprum, lateral, anterior, inferior) değerlendirilmesi yaygınlaşmış
ve iki segment arasındaki ≥65 ms gecikme CRT sonrası klinik ve ekokardiyografik
düzelme için anlamlı bulunmuştur (98). Son olarak Yu ve ark. 12-segment (6 bazal ve 6
mid segment) modelini geliştirmiştir. Buna göre 12 segmette sistolik velositenin tepesine
kadar geçen sürelerin standart deviasyonu (SD) ≥ 31 ms olması CRT sonrası remodelingin
tersine çevrilmesi için % 96 sensitif ve % 78 spesifik bulunmuştur (111).
Şekil 10. Color-coded TDI görüntüsü. Lateral duvarda belirgin sistolik
gecikme izlenmekte (98).
Tissue Tracking (TT) her miyokardiyal segmentteki sistolik longitudinal yer
değiştirme hareketini eş zamanlı olarak gösteren yeni bir yöntemdir. TT eğrileri esas olarak
color-coded TDI görüntülerinden türetilir. Bu yöntem EKG ve mitral ve LVOT doppler
verilerinden aort ve mitral kapakların açılma ve kapanma zamanlarıyla eşleştirme
gerektirir. Aort kapak açılmasından kapanmasına kadar geçen süredeki yer değiştirme ve
maksimal yer değiştirmeye kadar geçen süre her segmentte karşılaştırılır. Ancak yüksek
inter- ve intra-observer değişkenlik bu yöntemin kullanılabilirliğini sınırlamaktadır
(85)(şekil 11).
23
Şekil 11. Sistol sırasında elde edilen tissue tracking (yer değiştirme)
paternleri. Pulse wave doppler ile elde edilen mitral ve aort kapak olayları
gösterilmektedir. Aort kapak açılmasından maksimal sistolik harekete
kadar geçen süre ayrı ayrı ölçülerek gecikme hesaplanır.
(bu hastada < 20 ms)(85).
Şekil 12. Normal senkroni gösteren sol ventrikülün longitudinal strain
görüntüsü (85).
24
Strain ve Strain rate görüntüleme TDI’dan türetilen diğer bir yeni yöntemdir (şekil
12). Doku dopplerin bir dezavantajı aktif kontraksiyon ile çekilmeye bağlı pasif duvar
hareketini birbirinden ayıramamasıdır. Strain değerlendirmede sistol sırasında oluşan
miyokardial deformasyonunun büyüklüğü ve zamanlaması ölçülür ve miyokardial
segmentin orijinal boyuna göre yüzde (%) olarak değerlendirilir. Strain rate miyokardın
deformasyon hızını değerlendirir (s-1). Strain ve strain rate miyokardın ekspansiyonu
(uzama) veya kompresyonuna (kısalma) göre sırasıyla pozitif veya negatiftir (85). Strain
değerlendirmenin TDI ve TT’ye göre önemli avantajları vardır. TDI ve TT çekilme
hareketleri ve kalbin toraks içi hareketlerine bağlı pasif hareketleri ayırd edemez. Aktif
kontraksiyonun tespit edilmesi özellikle iskemik etiyoloji olan hastalarda önemlidir (98).
Yu ve ark. dışında Strain ile TDI direkt karşılaştıran çalışma bulunmamaktadır. Bu
çalışmaya göre TDI CRT sonrası remodelingin normale dönmesini predikte etmekte fakat
strain değerlendirmenin prediktif değeri bulunmamaktadır (111). Strain ve strain rate
zaman alan ve operatöre bağımlı yöntemler olduğundan klinik kullanımı sınırlı
kalmaktadır.
Doku Senkronizasyon Görüntüleme (Tissue Synchronization Imaging - TSI)
Yakın zamanda geliştirilen diğer bir teknik ise doku senkronizasyon
görüntülemedir. Bu yöntem peak sistolik velositeye kadar geçen süreleri otomatik
hesaplayarak iki boyutlu görüntü üzerinde gösterimini sağlar. TSI (GE Vingmed) peak
sistolik velositeyi değerlendirerek renk koduyla bölgelerin zamanlamasını gösterir. Yeşil
renk normal zamanları, sarı-turuncu renk orta derecede sistolik gecikme, ve kırmızı renk
ciddi sistolik gecikme için gösterilir (şekil 13). Başlangıç zamanı aort kapak açıklığına
ayarlananrak izovolumik kontraksiyon velositesi dışlanabilir. Aynı şekilde inceleme E
dalgasına kadar manuel olarak uzatılarak post-systolic shortening (PSS) değerlendirilebilir
(98). TSI ile yapılan bir pilot çalışmada anteroseptal ve posterior duvar arasında ≥ 65 ms
gecikme CRT sonrası erken dönem olumlu değişiklikler için %87 sensitif ve %100 spesifik
bulunmuştur (112). TSI ile ilgili uzun dönem cevabı değerlendiren büyük çaplı çalışmalar
henüz bulunmamakadır.
Şekil 13. Sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan bir hastanın 4-boyutlu doku
senkronizasyon görüntülemesi. Apikal 2-,3- ve 4-boşluk görüntülerden (solda) elde edilen
ventrikülün 3 boyutlu senkronizasyon haritası (ortada). En geç kasılan bölge (anteroseptal
duvar) kırmızı ile gösterilmektedir (98).
25
3-Boyutlu Ekokardiyografi
3-Boyutlu Ekokardiyografi son zamanlarda multipl 2-boyutlu kesitlerin
rekonstrüksiyonundan neredeyse gerçek zamanlı bir metodolojiye ilerlemiştir. Asenkroni
analizinde, her miyokard segmenti (16 ya da 17 segment) için siklus boyunca ayrı ayrı
volüm değerlendirmesi yapılır (şekil 14). Normal bir siklusta tüm segmentler hemen
hemen aynı zamanda minimum volüme ulaşırken, intraventriküler asenkronide minimum
volüme ulaşma zamanlamasında belirgin farklar gözlenir. Bu farklar LV asenkroninin
ciddiyetini gösterir (98). Zhang ve ark. CRT uygulanmış 13 hastada 3-boyutlu
ekokardiyogfiyi değerlendirmiş. Pil kapatıldığında ciddi asenkroni ve EF’de anlamlı
azalma göstermişlerdir (113). Şu ana kadar resenkronizasyon tedavisine cevabı
değerlendiren 3-boyutlu ekokardiyografi çalışması yoktur.
Şekil 14. Sol ventrikülün gerçek zamanlı 3-boyutlu volüm analizi.
LV rekonstrüksiyonu ve 16-segment analizi gösterilmiştir. Anteroseptal ve septal
segmentler (açık mavi ve yeşil) azalmış fonksiyon ve minimal volüme ulaşmakta
ciddi gecikme göstermektedir (98).
26
Bulgular, CRT sonrası değişiklikler
> 130 ms,Ters remodeling
> 130 ms,Olaysız sağkalım
> 130 ms,Ters remodeling
Gecikmiş lateral hareket, Hemodinamik fayda
Temporal LV asenkroni > %40, EF’de artış
> 102 ms, EF’de artış
Ciddi asenkroni, artan semptomlar ve azalan EF
CRT ile asenkronide düzelme
MY ve CO’da CRT sonrası düzelme
Tüm segmentlerde gecikmenin sağlanması,
asenkronide düzelme
Septal-lateral
≥ 60 ms, EF’de artış
LV 12 segment
Ts-SD > 33 ms, Ters remodling
Septal-lateral
≥ 65 ms, Ters remodeling
6 bazal segment
> 110 ms, Ters remodeling
LV 12 segment
Ts-SD> 31 ms, Ters remodling
DLC
Geciken segmentlerin sayısı, EF’de artışı
DLC, TT
IV gecikme optimizasyonu, EF’de artış
Septal-lateral
CRT sonrası septal strainde laterale göre artış
Septal-lateral yer değiştirme
CRT ile EF’de ve lateral strainde artış
Septal-lateral strain
CRT sonrası global strain’de artma
Radial strain, septum-posterior ≥ 130 ms CRT sonrası strok volümde artış
Septal-posterior gecikme
≥ 65 ms, Strok volümde artış
LV 12 segment
> 34 ms, Ters remodeling
LV 6,12 ve 16 segment
3-B Eko 12-segment TDI ile iyi korele
Septal-posterior
Septal-posterior
Septal-posterior
Lateral-septal
Lateral-septal
3 LV bazal, 1RV bazal
Bazal 5 segment
Septum-lateral
LV 12 segment
LV 12 segmentte gecikme
Đncelenen segment
27
LV: sol ventrikül, RV sağ ventrikül, SRI:strain rate inceleme, MY:mitral yetersizlik, CO:kardiak output, CRT:kardiyak resenkronizasyon tedavisi, TT:tissue
tracking, DLC: gecikmiş longitudinal kontraksiyon. Diğer kısaltmalar metinde geçtiği gibi.
Color-coded TDI
Color-coded TDI
Color-coded TDI
Color-coded TDI
Color-coded TDI,SRI
Color-coded TDI,SRI
Color-coded TDI,TT,SRI
Strain,SRI
TT ve strain
TT ve strain
TSI ve strain
TSI
TSI
3-B Eko
Bax ve ark.(159)
25
Yu ve ark. (160 )
30
Bax ve ark. (147)
85
Notabartolo ve ark(161)49
Yu ve ark. (111)
54
Sogaard ve ark. (162) 20
Sogaard ve ark. (163) 20
Breithardt ve ark.(164) 18
Sun ve ark. (165)
34
Popovic ve ark. (166) 22
Dohi ve ark.(167)
38
Gorcsan III ve ark.(112)29
Yu ve ark.(168)
56
Zhang ve ark.(113)
13
Eko tekniği
M-mod
M-mod
M-mod
2-B phase imaging
Kontrast eko
Pulse-wave TDI
Pulse-wave TDI
Pulse-wave TDI
Pulse-wave TDI,M-mod
Color-coded TDI
Hasta Sayısı
Pitzalis ve ark.(106)
20
Pitzalis ve ark.(152)
60
Rose ve ark.(153)
79
Breithardt ve ark.(154) 34
Kawaguchi ve ark.(108)10
Penicka ve ark.(110) 49
Ansalone ve ark.(155) 21
Garrigue ve ark.(156) 12
Bordachar ve ark.(157) 41
Yu ve ark.(158)
25
Araştırmacı
Tablo 2. Đntraventriküler asenkronin tanısı için kullanılmış ekokardiyografi modaliteleri ve CRT sonrası değişiklikler(98).
GĐRĐŞ ve AMAÇ
Akut miyokard enfarktüsü hem infarkt hem de noninfarkt miyokardını ilgilendiren
kompleks değişikliklere sebep olur. Ventriküler remodeling olarak adlandırılan bu
değişiklikler ventrikül fonksiyonlarını ve hastanın prognozunu ciddi şekilde etkiler
(59,114,115). MI sonrası ventrikül boyutlarında görülen artış istenmiyen olaylarla ve
mortaliteyle ilişkili bulunmuştur (15,116,117). Remodeling süreci birbirine bağımlı 3
faktörden etkilenir: infarkt büyüklüğü, infakt iyileşmesi ve ventriküler duvar stresi. MI
sonrası ventriküler remodelingi önlemenin en etkin yolu başlangıçtaki miyokardial hasarı
azaltmaktır (59,118). Đnfarkttan sorumlu arterdeki (IRA) normal akımının sağlanması, geç
dönemde bile olsa, ventriküler remodelingi sınırlamaktadır (64). Primer perkütan koroner
girişim (PCI) trombolitik tedaviye göre normal akımı yüksek oranda sağlar, infarkt
sahasında anlamlı azalmaya sebep olur ve mortalite üzerine olumlu etki eder (119). Ancak
post-MI remodeling başarılı primer PCI sonrasında da görülebilmektedir (120). Bu yüzden,
remodeling için yüksek risk taşıyan hastaların tespit edilmesi prognozu etkileyen önemli
bir faktör olabilir.
Ekokardiyografi MI sonrası ventrikül fonksiyonlarını ve prognozu değerlendirmede
sık kullanılan kolay ulaşılır ve noninvaziv bir yöntemdir (122). Doku doppler inceleme
(TDI) birçok kardiak hastalıkta bölgesel ve global miyokard fonksiyonlarını kantifiye eden
ve miyokardial olayların zamanlamasını tayin eden önemli bir yöntemdir. Klinik
kullanımda miyokardın velosite-zaman eğrileri pulse-wave TDI veya color-coded 2boyutlu görüntülerle yapılabilir (121). Doku doppler ile yapılan yakın zamanlı çalışmalar,
miyokard enfaktüsünün anlamlı intraventriküler sistolik asenkroniye sebep olduğunu ve
intraventriküler asenkroninin infarkt sahasının büyüklüğüyle korele olduğunu göstermiştir
(123,124). Fakat MI sonrası erken dönemde görülen asenkroni ile geç dönem remodeling
arasındaki ilişki henüz netlik kazanmamıştır.
Bu çalışmanın amacı, ilk akut MI ile başvurup primer PCI ile başarılı reperfüzyon
sağlanan hastalarda, TDI ile belirlenen intraventriküler asenkroninin geç dönem
remodeling için prediktif değerini araştırmaktır.
MATERYAL VE METOD
Hasta Grubu
Bu çalışma Şubat - Mayıs 2007 tarihleri arasında Kartal Koşuyolu Yüksek Đhtisas
Eğitim ve Araştırma Hastanesi koroner bakım ünitesine akut ST-segment elevasyonlu MI
ile yatırılan 52 ardaşık hastayı içermektedir. Hastaların tamamı primer PCI ile tedavi
edilmiş ve tamamında Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) – III akım
sağlanmıştır (125).
Çalışmaya ilk defa akut MI geçiren ve şikayetleri 12 saat içerisinde başlamış ve
daha önce kardiyovaskuler hastalık hikayesi olmayan hastalar dahil edildi. Akut miyokard
enfarktüsü tanısı The Joint European Society of Cardiology/American College of
Cardiology Committee for the Redefinition of MI kriterlerine göre konuldu (126).
Başarısız primer PCI (TIMI 0-II), QRS > 120 ms, bilinen MI, PCI veya koroner arter
bypass (CABG) operasyonu öyküsü, kalıcı kalp pili bulunan hastalar, kritik kapak hastalığı
ile takip edilen veya kapak cerrahisi geçirmiş hastalar, kronik kalp yetersizliği nedeniyle
takip edilen hastalar, hipertrofik kardiyomiyopati hastaları ve ciddi kronik obstrüktif
akciğer hastalığı olan hastalar çalışmaya alınmadı.
28
Klinik Takip
Tüm hastalardan koroner bakım ünitesine yatışında hikaye alındı ve fizik muayene
yapıldı. 12-lead standart EKG çekildi, rutin biyokimyasal parametreler için kan örnekleri
alındı ve herhangi bir tedavi girişimine başlanmadan önce yazılı bilgilendirilmiş onam
formu alındı. Tüm hastalara diagnostik koroner anjiografi yapıldı ve uygun hastalar primer
perkütan koroner anjioplasti ile tedavi edildi. Primer PCI sonrası TIMI-III akım sağlanan
ve çalışmaya yazılı onay veren 52 hasta çalışma grubunu oluşturdu. Hastalar ilk 48 saat
boyunca koroner bakım ünitesinde takip edildi. Klinik (devam eden ağrı, kalp
yetersizliği,aritmi), EKG ve rutin kan testleri takip edildi. Primer PCI’dan sonra ,EKG’de
ilgili derivasyonlarda toplam ST elevasyonunda ≥ %50 azalma ST-segment rezolüsyonu
olarak kabul edildi (127). Kardiak enzim değerleri ilk 48 saat 8 saatte bir takip edildi.
Standart ekokardiyografi ve doku doppler inceleme ilk 48 saat içerisinde koroner bakım
ünitesinde yapıldı. Heparin, glikoprotein IIb/IIIA inhibitörü, intravenöz nitrogliserin, asetil
salisilik asit (ASA), clopidogrel, anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inihibitörü veya
anjiotensin reseptör blokeri (ARB), β-bloker (BB) ve statin tedavisi kontraendikasyon
(kanama eğilimi, böbrek yetersizliği, kronik karaciğer hastalığı, ciddi bradikardi ve ciddi
hipotansiyon) bulunmayan tüm hastalara verildi.
Tüm hastalar kontraendikasyon bulunmadıkça hastane içi oral tedavileri ile taburcu
edildi. Hastalar 6 ay takip edildi ve 6. ayda ekokardiyografi tekrarlandı. Kontrol
ekokardiyografi öncesi ölüm, akut veya subakut stent trombozu, tekrarlayan MI gözlenen
hastalar çalışma dışı bırakıldı. Akut MI ile başvuran 3 hastaya subakut stent trombozu
tanısı konuldu, 3 hastanın ekokardiyografi kayıtlarının kalitesi yeterli değildi ve 6 hasta
şikayetsiz olduğundan takiplerine devam etmedi. Sonuçta toplam 40 hasta verileri ile
çalışma tamamlandı.
Ekokardiyografi
Bazal ekokardiyografi ilk 48 saat içerisinde koroner bakım ünitesinde yapıldı.
Ekokardiyografi 6. ayda aynı gözlemci tarafından tekrarlandı. Ekokardiyografi doku
doppler teknolojisini destekleyen bir ultrason sistemi (GE Vingmed, Vivid 3) ile 2,5-3,5
MHz phased-array transducer probe kullanılarak yapıldı. Ekokardiyogramlar sol lateral
dekübitus pozisyonunda ve standart ekokardiyografik pencerelerden (parasternal uzun ve
kısa eksen, apikal 2- ve 4-boşluk) yapıldı. 2-boyutlu ve M-mod ölçümleri “The American
Society of Echocardiography” klavuzlarına göre yapıldı (128). Sol ventrikül diyastol-sonu
volüme (EDV), sistol-sonu volüm (ESV) ve ejeksiyon fraksiyonu (EF) apikal 2- ve 4boşluk görüntülerden ve modifiye simpson metoduna göre hesaplandı. Sol atrium hacmi
(LAV) apikal 2- ve 4-boşluk görüntülerden biplane area length metoduna göre hesaplandı
(128). ESV,EDV ve LAV vücut yüzey alanına endekslenerek ifade edildi (sırasıyla EDVi,
ESVi ve LAVi). Mitral akım sample-volume mitral kapakların açıldığı yere yerleştirilerek
değerlendirildi ve erken diyastolilk velosite (E dalgası), geç diyastolik velosite (A dalgası),
E dalgası deselerasyon zamanı (DT) kayıt edildi.
Pulse-wave doku doppler görüntüleri apikal 2- ve 4-boşluk pencerelerinden ilgili
ventrikül duvarı cursor’a paralel olacak şekilde, sektör açısı azaltılarak (30-60˚) ve yüksek
çözünürlükle ( ≥ 100 kare/sn) alındı. Bazal 4 segment (septum, lateral, anterior, inferior) 45 mm sample-volume ilgili bazal miyokard segmentinin ortasına koyularak değerlendirildi.
Doku doppler görüntüleri en az 3 kardiak siklus olacak şekilde ekokardiyografi ünitesinin
harddiskine kaydedildi ve “online” olarak değerlendirildi. Kayıtlar hastanın kliniği
hakkında bilgisi olmayan bir gözlemci tarafından değerlendirildi. Kayıtlardan şu ölçümler
yapıldı: peak sistolik velosite (Sm), 4-segmentin sistolik velositelerinin ortalaması
29
(ortalama Sm), erken diyastolik velosite (Em), geç diyastolik velosite (Am), mitral E
dalgasının lateral duvardan alınan Em dalgasına oranı (E/E’), peak sistolik velositeye kadar
geçen zaman (Ts). Ts için QRS başlangıcı referans alındı (129). 4-bazal segmentin Ts
değerleri arasındaki maksimal fark Ts-Fark (intraventriküler gecikme) ve bu farkın
standart sapması Ts-SD olarak kaydedildi (111).
Ekokardiyografi 6.ayda EDV, ESV, LAV ve EF değerlendirilmek üzere tekrarlandı.
EDV,ESV ve LAV’deki değişiklikler ml, ml/m² ve % değişim olarak kaydedildi. Diyastol
sonu volümde ≥ %15 artış sol ventriküler remodeling olarak adlandırıldı (121). Verilerin
intra-obsever değişkenliği rastgele seçilen 10 hasta kaydının değerlendirilmesiyle yapıldı.
Ts-Fark, Ts-SD, EDV ve ESV için intra-observer korelasyon sırasıyla %96, %94, %90 ve
%87 idi.
Đstatiksel Analiz
Toplanan verilerin analizi bir istatistik programı (SPSS for Windows 13.0, SPSS
Inc., Chicago) kullanılarak yapıldı. Devamlı değişkenler için ortalama±2standart sapma,
katergorik değişkenler için % oran kullanıldı. Bağımsız ve bağımlı devamlı değişkenler
sırasıyla student t-test ve paired-samples t-test kullanılarak karşılaştırıldı. Katergorik
değişkenler için Ki-kare veya Fisher’s exact testten uygun olan kullanıldı. Devamlı
değişkenler arasındaki korelasyon Spearman testi ile incelendi. Sol ventriküler
remodelingin bağımsız prediktörlerini belirlemek için stepwise logistic regression analizi
kullanıldı. Remodelingi predikte etmek için optimal intraventriküler gecikme süresi
Receiver-operator characteristic (ROC) eğrisi kullanılarak hesaplandı. Tüm testler için iki
yönlü p < .05 anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Temel Özellikler
52 ardaşık hasta (45 erkek, 7 kadın) çalışmaya dahil edildi. Temel özellikler tablo
3’de özetlenmiştir. Ortalama yaş 55.1±10.2 idi. 25 hasta (% 48.1) akut anterior MI ile geri
kalan 27 hasta (% 51.9) akut inferior MI ile başvurdu. Tüm hastalar primer PCI ile başarılı
bir şekilde tedavi edildi. Ortalama ağrı-balon süresi 238 ± 163 dakikaydı. %94.2 hasta
Killip sınıf I’di.
Bazal ekokardiyografik veriler tablo 4’te gösterilmiştir. Anterior MI ile başvuran
hastalar Đnferior MI ile başvuran hastlara göre anlamlı derecede daha yüksek sol ventrikül
kitlesine (119.9±28.4 vs 105.0±24.0 gr/m², p .047), diyastol-sonu volüm endeksine
(64.6±14.0 vs 53.3±9.2 ml/m², p .001), sistol-sonu volüm endeksine (34.2±9.3 vs 25.1±6.9
ml/m², p .001), E/E’ ne (9.9±3.7 vs 8.1±2.0, p .032) ve daha düşük ortalama Sm
(7.54±1.19 vs 8.2±1.13 cm/sn, p .047) ve EF’ye (%46.6±8.4 vs %53.4±7.4, p .003)
sahipti. Đki grup arasında sol atrial volüm endeksi ve diyastolik doluş parametreleri
açısından fark yoktu. Đntraventriküler gecikme anterior MI grubunda inferior MI grubuna
göre anlamlı derecede daha fazlaydı (Ts-Fark: 49.4±35.4 vs 30.5±24.6 ms, p .029, Ts-SD:
23,9±18,5 vs 14.0±11.7 ms, p .024).
30
Tablo 3. Temel demografik ve klinik özellikler
Ortalama±SD (%)
Yaş (yıl)
Cinsiyet - Erkek
Hipertansiyon
Diabet
Sigara
Hiperlipidemi
Aile Öyküsü
Vücut Kitle Endeksi (kg/m²)
MI Lokalizasyonu
Anterior
Inferior
Infarkt sorumlu arter
LAD
LCX
RCA
Killip sınıf I
Ağrı – balon zamanı (dk)
Kan basıncı (mmHg)
Systolic
Diastolic
Kalp Hızı (vuru/dk)
55,1 ± 10.2
45 (86,5)
21 (40,4)
12 (23,1)
32 (61,5)
10 (19,2)
4 (7,7)
27,9 ± 3,5
25 (48,1)
27 (51.9)
25 (48,1)
6 (11,5)
21 (40,4)
49 (94,2)
238 ± 163
129 ± 27
78 ± 16
74 ± 17
Đntraventriküler maksimal gecikme süresi (Ts-Fark) EDVi (r= .326), ESVi (r=
.397), LAVi (r= .320), EF (r= -.303) ve E/E’ (r= .306) ile zayıf, ortalama Sm değeriyle
(r= -.531) ise orta derecede istatiksel olarak anlamlı korelasyon gösteriyordu (hepsi için p
< .05).
6. Ay Takip Verileri
Hastalar 6 ay takip edildi. 40 hasta (% 77) çalışmayı tamamladı. Çalışma grubunda
mortalite izlenmedi. 3 hasta akut MI kliniği ile başvurdu ve koroner anjiografide subakut
stent trombozu tanısı kondu. Bu hastalar ikinci enfarktüsün ventrikül üzerine olumsuz
etkileri nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. 3 hastanın ekokardiyografi kayıtları kalite açısından
yetersiz olduğundan değerlendirmedeye alınmadı. 6 hasta şikayetleri olmadığından (telefon
görüşmesinde) takiplerine devam etmedi. Klinik stent restenozu 3 hastada izlendi.
Bunlardan ikisi tekrar PCI ile, biri ekokardiyografi kontrolü sorası koroner bypass cerrahisi
ile tedavi edildi. Tüm hastalarda anjiografik stent restenozu değerlendirilmediğinden bu
hastalar değerlendirmeden çıkarılmadı. 6.ayda 5 hasta (% 12.5) semptomatikti (NYHA IIIII) ancak kalp yetmezliği semptomları için yatış gerekmedi. Verilen oral tedaviye uyum
iyi olarak gözlendi. 6.ayda hastalar %87.5 ASA, %92.5 clopidogrel, %92.5 BB, %87.5
ACEi veya ARB and %55 statin kullanmaktaydı.
31
Tablo 4. Akut MI sonrası 48. saatte yapılan ekokardiyografi verileri
Çap-diyastol (mm)
Çap-sitol(mm)
Sol ventrikül Kitlesi (g/m²)*
EDV (ml)¶
EDVi (ml/m²)¶
ESV (ml) ¶
ESVi (ml/m²)¶
EF (%)§
LAV (ml)
LAVi (ml/m²)
E (m/sn)
A (m/sn)
DT (ms)
IVRZ (ms)
E/E’*
Ortalama Sm (cm/sn)*
Ts-Fark (ms)*
Ts-SD (ms)*
Tüm hastalar
n=52
Anterior MI
n=25
Đnferior MI
n=27
49.1±0.46
34.4±0.50
112.2±27.0
114.3±25.7
58.7±12.9
57.5±18.2
29.5±9.2
50.1±8.5
37.1±16.5
19.1±8.2
0.76±0.14
0.76±0.18
191±64
112±26
8.9±3.0
7.89±1.19
39.7±31.5
18.8±16.0
50.1 ± 0.46
34.9 ± 0.46
119.9±28.4
129.1±23.2
64.6±14.0
68.3±16.3
34.2±9.3
46.6±8.4
41.4±19.3
20.9±9.8
0.74±0.16
0.74±0.18
175±69
118±26
9.9±3.7
7.54±1.19
49.4±35.4
23.9±18.5
48.3 ± 0.46
33.9 ± 0.54
105.0±24.0
100.6±19.6
53.3±9.2
47.4±13.6
25.1±6.9
53.4±7.4
33.2±12.5
17.5±6.0
0.78±0.13
0.78±0.17
205±57
108±26
8.1±2.0
8.2±1.13
30.5±24.6
14.0±11.7
Anterior ile inferior MI arasındaki istatiksel olarak anlamlı farklar işaretlenmiştir.
(*) p < .05, (§) p < 0.01, (¶) p< 0.001
6.ayda tüm çalışma hastalarının EDVi (geliş:58.1±13.3 kontrol:66.4±20.8 ml/m²,
p<.001 ) ve EF (geliş:%49.1±8.5 kontrol:%54.2±10.5, p .001) değerlerinde gelişe göre
anlamlı yükselme izlendi. Bununla birlikte ESVi (geliş:29.8±9.7 kontrol:31.5±16.3 ml/m²,
p .360), LAVi (geliş:19.4±8.8 kontrol:20.7±8.2 ml/m², p .203) ve intraventriküler gecikme
sürelerinde (geliş:42.2±32.5 kontrol:51.3±37.0 ms, p .064) anlamlı değişiklik olmadı.
Remodelingin Prediktörleri
Hastalar iki gruba ayrıldı. Grup 1 (remodeling grubu) 6 ay sonunda diyastol-sonu
volümde % 15 ve daha fazla artış olan hastalardan, Grup 2 (non-remodeling grup) diğer
hastalardan oluşmaktaydı. Sol ventrikülde remodeling 14 (% 35) hastada gözlendi. Tablo 5
remodeling gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasındanki farkları göstermektedir. Đki grup
arasında hastaların yaş, cinsiyet dağılımı ve risk faktörleri açısından fark yoktu. Grup
1’deki hastalarda ağrı-balon süresi grup 2’deki hastalara göre anlamlı daha uzundu
(310±242 vs 192±106 dk, p .040). Anterior MI ve çok damar hastalığının prevalansı her iki
grupta benzerdi. Diagnostik anjiografide TIMI-III akım (%7.1 vs %38,5, p .034) ve PCI
sonrası ≥%50 ST-segment rezolüsyonu (%28.6 vs %96.2, p .001) grup 2’de anlamlı
derecede yüksek oranda izlenmekteydi. Kardiak enzimlerden CK-MB izoformu grup 1’de
anlamlı daha yüksekti (225±174 vs 127±89 IU/dl, p .025), ancak CK düzeyi gruplar
arasında istatiksel anlamlılığa ulaşmadı (1664±1049 vs 1106±887 IU/dl, p .090). Đki
grubun bazal EDVi, ESVi ve EF değerleri benzer izlendi. Ancak bazal LAVi remodeling
izlenen grupta daha yüksekti (24.3±8.5 vs 16.8±8.0 ml/m², p .009). Kardiak remodeling
üzerine olumlu etkileri bulunan β-bloker ve ACEi/ARB kullanımı iki grup arasında benzer
32
gözlendi. Ts-Fark ve Ts-SD remodeling grubunda istatiksel olarak anlamlı daha yüksek
bulundu (sırasıyla 69.1±32.9 vs 27.7±21.4 ms, p <.001 ve 33.6±18.1 vs 12.8±10.0 ms,
p .001).
Tablo 5. Remodeling gözlenen ve gözlenmeyen hastaların bazal demografik ve klinik
özellikleri
Özellikler
Demografik
Yaş (yıl)
Cinsiyet(erkek/kadın)
Vücut kitle endeksi (kg/m²)
Hipertansiyon (%)
Diabet (%)
Sigara (%)
Hiperlipidemi (%)
Aile öyküsü (%)
Klinik
Preinfarkt angina (%)
Ağrı-balon süresi (dk)
MI lokalizasyonu (Anterior-%)
Bazal TIMI akım = 3 (%)
Çok damar hastalığı (%)
ST rezolusyonu≥0.50 (%)
Killip sınıf 1
TAsistol (mmHg)
TAdiyastol (mmHg)
Kalp hızı
CK tepe (IU/dl)
CKMB tepe (IU/dl)
Ekokardiyografi 48.saat
Çap-diyastol (mm)
Çap-sistol (mm)
Sol ventrikül kitlesi (g/m²)
EDVi (ml/m²)
ESVi (ml/m²)
EF (%)
LAVi (ml/m²)
E
A
DT (ms)
IVRT (ms)
E/E'
Ortalama Sm
Ts-Fark (ms)
Ts-SD (ms)
Remodeling
Var (n=14)
Yok (n=26)
p
54.6±9.3
12/2
29.2±3.2
8 (57.1)
3 (21.4)
9 (64.3)
2 (14.3)
1 (7.1)
52.3±9.0
24/2
27.2±3.4
8 (30.8)
5 (19.2)
17 (65.4)
5 (19.2)
3 (11.5)
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
8 (57.1)
310±242
8 (57.1)
1 (7.1)
4 (28.6)
4 (28.6)
15 (93.7)
132±23
73±12
69±14
1664±1049
225±174
10 (38.5)
192±106
12 (46.2)
10 (38,5)
12 (46.2)
25 (96.2)
24 (92.3)
126±25
78±15
74±18
1106±887
127±89
AD
.040
AD
.034
AD
.001
AD
AD
AD
AD
AD
.034
51±5
36±5
118±27
60.3±11.3
33.4±10.0
45.6±8.0
24.3±8.5
0.72±0.13
0.74±0.17
183±55
109±19
9.0±2.5
7.6±1.2
69.1±32.9
33.6±18.1
49±5
33±5
107±27
56.8±14.3
27.9±9.2
51.0±8.3
16.8±8.0
0.77±0.14
0.73±0.17
201±75
115±27
9.0±3.7
8.0±1.2
27.7±21.4
12.8±10.0
AD
AD
AD
AD
AD
.051
.009
AD
AD
AD
AD
AD
AD
<.001
<.001
33
Tablo 5 devamı. Remodeling gözlenen ve gözlenmeyen hastaların 6.aydaki klinik ve
ekokardiyografik verileri
p
Özellikler
Remodeling
Var (n=14)
Yok (n=26)
6.ay klinik ve ekokardiyografi
Semptomatik (NYHA II-III) hastalar (%)
Total revaskularizasyon (%)
Klinik in-stent restenoz
BB
ACEi/ARB
Sol ventrikül kitlesi (g/m²)
EDVi
ESVi
EF (%)
EF’de değişiklik (%)
LAVi
DT (ms)
IVRZ (ms)
E/E'
Ortalama Sm (cm/sn)
Ts-Fark (ms)
Ts-SD (ms)
3 (21.4)
10 (71.4)
1 (7)
14 (100)
13 (92.9)
139±17
81.9±20.8
44.2±19.2
47.1±9.7
2.0±8.9
26.6±7.0
204±48
117±33
11.1±7.9
7.6±1.8
68.1±48.3
33.2±25.1
AD
AD
AD
AD
AD
<.001
<.001
<.001
.001
.011
.001
AD
AD
.027
AD
.033
.020
2 (7.7)
20 (76.9)
2 (7)
23 (88.5)
22 (84.6)
101±22
58.0±15.7
24.7±9.0
57.9±8.8
6.9±9.0
17.5±7.0
217±51
101±26
7.2±2.5
8.7±1.6
19.1±11.7
19.1±11.7
AD: istatiksel olarak anlamlı değil
Beklendiği gibi remodeling gözlenen hastalarda 6.ay sonunda diyastol-sonu volüm
endeksi (EDVi), sistol-sonu volüm endeksi (ESVi), sol atrial volüm endeksi (LAVi), sol
ventrikül kitlesi, E/E’ anlamlı derecede artmış ve EF ise anlamlı derecede azalmıştı.
6. ayda ventriküler remodelingin bağımsız prediktörlerini bulmak için çok
değişkenli stepwise logistic regression analizi yapıldı. Buna göre intraventriküler asenkroni
(Ts-Fark) (p .010), ≥ % 50 ST-segment rezolusyonu (p .009) ve primer PCI öncesi TIMIIII akım (p .025) ventriküler remodelingin bağımsız prediktörleri olarak bulundu (Tablo 6).
Receiver operator charecteristic (ROC) eğrisi ventriküler remodelingi predikte eden
optimal intraventriküler gecikme değerleri için kullanıldı. Ts-Fark ≥ 60 ms ventriküler
remodeling için % 78.6 sensitif ve % 92.3 spesifik bulundu (şekil 15).
Tablo 6. Sol ventriküler remodelingin çok değişkenli logistik regresyon analizi
Değişken
Wald X²
Odds ratio (% 95 CI)
p
ST-segment rezolusyonu*
Đntraventriküler asenkroni
Primer PCI öncesi
TIMI-III akım*
6,88
6,61
5,00
0.016 (0.001-0.352)
1.076 (1.018-1.138)
0.010 (0.001-0.562)
.009
.010
.025
* Katerogik değişkenler.
34
1,0
60 ms
Sensitivite
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1 - Spesifite
Şekil 15. ROC eğrisi. Ts-Fark ≥ 60 ms sol ventriküler remodelingi predikte etmekte
%78.6 sensitif ve %92.3 spesifik bulunmuştur. (Area under curve : 0.854, %95 CI: 0.7260.982, p <.001)
Hastalar intraventriküler gecikme süresine göre iki gruba ayrıldığında ( Ts-Fark ≥
60 ms : intraventriküler asenkroni var, Ts-Fark < 60 ms: intraventriküler asenkroni yok),
gruplar arasında sol ventriküler remodeling gelişmesi açısından anlamlı fark izlendi (şekil
16). Đntraventriküler asenkronisi olan hastaların % 84.6’sında 6 ay içerisinde remodeling
gelişirken, asenkronisi olmayan hastaların % 11.1’inde remodeling gelişti ( Ki kare=20.84,
OR 5.78 % 95 CI 1.6–20.8, p< .001).
100,0%
Ki kare = 20.84
p < .001
80,0%
Remodeling
yok
var
60,0%
40,0%
20,0%
0,0%
yok
var
Đntraventriküler Asenkroni
Şekil 16. Đntraventriküler asenkroni olan ve olmayan hastalarda remodeling gelişme oranı.
Asenkronisi olan hastaların %84.6’sında remodeling gelişirken, asenkroni olmayanların
%11.1’nde remodeling gelişmiştir. (OR 5.78 % 95 CI 1.6–20.8, p< .001)
35
TARTIŞMA
Bu çalışmadan üç temel sonuç çıkarılabilir: [1] Sol ventrikül dilatasyonu infarkttan
sorumlu arterde başarılı reperfüzyon (TIMI-III akım) sağlanmasına rağmen gelişebilir. [2]
MI sonrası gelişen remodelingin prediktörleri primer PCI öncesi TIMI-III akım (spontan
reperfüzyon) olması, primer PCI sonrası ST-segment elevasyonunun rezolusyonu ve MI
sonrası erken dönemde TDI ile değerlendirilen intraventriküler asenkronidir. [3] MI
sonrası yapılan incelemede 60 ms üzerindeki intraventriküler gecikme geç dönem
remodelingi %78.6 sensitivite ve %92.3 spesifite ile predikte etmektedir.
Bu çalışmada primer PCI ile başarılı reperfüzyon sağlanan akut MI sonrası
hastaların %35’nde sol ventrikül dilatasyonu gelişmiştir. Çalışmadaki hastalar nispeten
genç (ortalama yaş 55.1), %94.1’i Killip sınıf I ve MI sonrası erken dönemdeki ventrikül
fonksiyonları korunmuştu (ortalama EF % 50,1). Çalışma grubunun nisbeten düşük riskli
hastalardan oluştuğu düşünülürse bu çarpıcı bir bulgudur. Trombolitik (130) ve primer PCI
(120) ile yapılan önceki çalışmalar, başarılı reperfüzyon sonrası remodeling geliştiğini
bildirmiştir. Đlginç olan, bu çalışmalar (%34 ve %30) ve bizim (%35) çalışmamız
arasındaki remodeling gelişme insidansının birbirine çok yakın olmasıdır. Anlaşılan şudur
ki, MI sonrası remodeling reperfüzyon stratejisinden bağımsız gelişmektedir. Bu sonuçlar,
açık epikardiyal arterin tek başına optimal reperfüzyonu sağlamadığını ve doku düzeyinde
mikrovasküler reperfüzyonun gerekliliğini bir kez daha göstermektedir (131). ST-segment
rezolusyonu doku perfüzyonunun iyi bir göstergesidir ve sınırlanmış infarkt sahası (132),
korunmuş ventrikül fonksiyonları (133) ve azalmış mortaliteyle (134) ilişkilidir. Bizim
çalışmamız bu veriyle örtüşmektedir. Çalışmamızda ST-segment rezolüsyonu geç
ventriküler remodelingin bağımsız prediktörlerinden biri olarak bulunmuştur.
Tek değişkenli analiz ile sol ventriküler remodelingi etkileyen faktörler CK-MB,
ağrı-balon süresi, sol atrial volüm endeksi, sorumlu epikardial arterde primer PCI öncesi
TIMI-III akım, primer PCI sonrası ST-segment rezolüsyonu ve intraventriküler asenkroni
olarak bulundu. Miyokardial infakt sahasının büyüklüğü ile akut ve kronik sol ventrikül
dilatasyonu arasındaki ilişki daha önce bir çok çalışmada gösterilmiştir
(59,114,120,135,136). CK-MB ve ağrı-balon süresi bu çalışmada infarkt sahasının iki
belirleyici faktörüydü. Her ikisi de remodeling gelişen hastalarda anlamlı derecede yüksek
gözlendi. Remodelinge giden hastaların bazal sol atrial volüm endeksi diğer hastalardan
anlamlı daha yüksek bulundu. Sol atrial volüm ve volüm endeksi, artmış sol ventrikül
doluş basıncının ve duvar geriliminin bir bulgusudur (137,138). Sol ventrikül duvar
gerilimi ve infarkt sahası büyüklüğü ventriküler remodelingin birbirine bağımlı iki
faktörüdür (59). Buna ek olarak, sol atrial remodeling ile sol ventriküler remodeling
arasındaki ilişki önceki bir çalışmada gösterilmiştir (139). Ancak bizim çalışmamızda CKMB, ağrı-balon süresi ve sol atrial volüm endeksinin prediktif değeri sınırlı kalmıştır.
Kardiak enzimlerin (CK ve CK-MB) 8 saatte bir alınmasının prediktif değeri olumsuz
etkilemesi olasıdır. Daha önce yayınlanan MI sonrası çalışmalarda mortalitenin prediktörü
olarak bulunan DT ve E/E’ bu çalışmada remodelingi belirleyen faktörlerden değildi
(138,140). Hasta grubunun düşük risk profili bunu açıklayabilir. DT ≤ 120 ms hastaların
sadece %10’nda, E/E’ ≥ 15 ise hastaların sadece %7’sinde gözlendi.
Çalışmadaki hastaların % 23’ünün primer PCI öncesinde TIMI-III akımı vardı.
Bunun sebebi spontan rekanalizasyon veya anjioplasti öncesi verilen tedaviler olabilir. Bu
çalışmadaki insidansı, daha önce %10-20 olarak bildirilen insidanstan hafif yüksek
bulunmuştur (141,142)). ASA, clopidogrel, heparin (tüm hastalar) ve glikoprotein IIb/IIIa
inhibitörleri (% 90.4) gibi tedavilerin yüksek oranda kullanılması bunun sebebi olabilir.
Anjioplasti öncesi TIMI-III akımın 2 ayrı avantajı bulunmaktadır. Sorumlu arterde normal
36
akımın erken sağlanması infarkt sahasını küçültür ve işlem başarısını önemli derecede
arttırır.
Yakın zamanlı iki çalışma akut miyokard enfarktüsünün intraventriküler
asenkroniye sebep olduğunu göstermiştir. Zhang ve ark. TDI ile 12-segment modeline göre
yaptıkları incelemede akut miyokard enfarktüsünün normal kontrol grubuna göre anlamlı
intraventriküler asenkroniye sebep olduğunu ve MRI ile belirlenen infarkt büyüklüğünün
intraventriküler asenkroninin bağımsız prediktörü olduğunu bildirmiştir (123). Benzer bir
çalışma Elnoamany ve ark. tarafından yayınlanmış ve duvar hareket skor endeksinin
intraventriküler asenkroninin prediktörü olduğu bildirilmiştir (124). Yaptığımız çalışmada
infakt büyüklüğünün objektif bir kriteri bulunmamakla birlikte; anterior MI, düşük EF ve
yüksek E/E’ olan hastalarda ciddi intraventriküler asenkroni gözlenmesi infarkt sahasıyla
ilişkisini indirekt olarak göstermektedir. Mollema ve ark.(143) akut MI sonrası TDI ile 4bazal segmenti inceledikleri çalışmada, ≥ 65 ms gecikmenin 6 ay sonunda intraventriküler
remodeling ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Aynı araştırmacının başka bir çalışmasında,
akut MI sonrası strain-rate görüntüleme ile ≥ 130 ms intraventriküler gecikmenin 6.ayda
sistol-sonu volüm endeksinde %15’lik artışı %82 sensitivite ve %95 spesifite ile predikte
ettiğini bildirilmiştir (144). Yaptığımız çalışma önceki çalışmalarla büyük oranda
örtüşmektedir. Diğer çalışmalardan faklı olarak bu çalışmada pulse-wave TDI
kullanılmıştır.
Đntraventriküler sistolik gecikme inefektif sistolik kasılma, atım hacmi ve kardiak
debide azalmaya, ve duvar geriliminin artmasına sebep olarak ventriküler fonksiyonların
bozulmasına ve dilatasyona yol açar. Sonuç olarak kalbin mekanik verimi düşer (145,146).
ROC eğrisi ile yapılan analizde, pulse-wave TDI ile 4-bazal segmentte ≥ 60 ms’lik
gecikme 6.ayda %78.6 sensitivite ve %92.3 spesifite ile remodelingi predikte etmektedir.
Bu değer daha önce yapılmış çalışmalarda, kardiyak resenkronizasyon tedavisine cevabı
predikte eden anlamlı intraventriküler asenkroni değerleriyle uyum göstermektedir (147).
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Yeterli istatiksel güce sahip olsa da, sınırlı hasta sayısı bu çalışmanın potansiyel
kısıtlılıklarından biridir. Ayrıca çalışma grubu genel olarak düşük riskli hastalardan
oluştuğundan bu çalışmanın sonuçları tüm MI alt grupları için geçerli değildir. Diğer bir
potansiyel sınırlılık, intraventriküler asenkroni tanısının pulse-wave TDI ile konulması
olabilir. Color-coded TDI, üzerinde daha fazla çalışılmış ve son zamanlarda daha çok
tercih edilen bir yöntemdir.
SONUÇ
Akut miyokard enfarktüsü sonrası sol ventrikülün remodelingi klinik kalp
yetmezliğinin bir öncüsüdür ve mortalitenin önemli bir prediktörüdür. Remodeling başarılı
reperfüzyon tedavisi sonrasında da gözlenmektedir. Dolayısıyla, sol ventriküler remodeling
gelişme riski yüksek hastaların tanısı prognostik değere sahip olabilir. Bu çalışma akut MI
sonrası erken dönemde gözlenen intraventriküler asenkroninin remodeling riski yüksek
hastaları saptayabileceğini göstermiştir. TDI ile değerlendirilen intraventriküler asenkroni,
MI sonrası prognozu belirlemede sık kullanılan klinik ve ekokardiyografik parametrelere
ek olarak ve onların üzerinde önemli katkılar sağlar. Bu konuda daha geniş çaplı
çalışmalara ihtiyaç vardır.
37
REFERANSLAR
1. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. Physiol Rev
1999;79(1):215– 62.
2. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling—concepts and clinical
implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling
Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol
2000;35(3):569–82.
3. Udelson JE, Konstam MA. Relation between left ventricular remodeling and
clinical outcomes in heart failure patients with left ventricular systolic dysfunction.
J Card Fail 2002;8(6 Suppl): S465–71.
4. Konstam, MA, Kronenberg, MW, Rousseau, MF, et al. Effects of the angiotensin
converting enzyme inhibitor enalapril on the long-term progression of left
ventricular dilatation in patients with asymptomatic systolic dysfunction. SOLVD
(Studies of Left Ventricular Dysfunction) Investigators. Circulation 1993; 88:2277.
5. Carabello BA. Concentric versus eccentric remodeling. J Card Fail 2002;8
(6Suppl): S258– 63.
6. Weber KT, Jalil JE, Janicki JS, Pick R. Myocardial collagen remodeling in pressure
overload hypertrophy. A case for interstitial heart disease. Am J Hypertens
1989;2(12 Pt 1):931– 40.
7. Sugden PH. Signaling in myocardial hypertrophy: life after calcineurin? Circ Res
1999;84(6):633– 46.
8. Ross RS, Borg TK. Integrins and the myocardium. Circ Res 2001;88(11):1112– 9.
9. Spinale FG, Ishihra K, Zile M, DeFryte G, Crawford FA, Carabello BA. Structural
basis for changes in left ventricular function and geometry because of chronic
mitral regurgitation and after correction of volume overload. J Thorac Cardiovasc
Surg 1993;106(6):1147– 57
10. John Sutton MG, Sharpe N. Left ventricular remodeling after myocardial infarction.
Pathophysiology and therapy. Circulation 2000;101;2981-2988
11. Takahashi T, Allen PD, Izumo S. Expression of A-, B-, and C-type natriuretic
peptide genes in failing and developing human ventricles. Correlation with
expression of the Ca-ATPase gene [abstract]. Circ Res 1992;71:9-17
12. Anderson PA, Malouf NN, Oakeley AE, Pagani ED, Allen PD. Troponin T isoform
expression in humans. A comparison among normal and failing adult heart, fetal
heart, and adult and fetal skeletal muscle [abstract]. Circ Res 1991;69:1226-33.
13. Bodor GS, Oakeley AE, Allen PD, Crimmins DL, Ladenson JH, Anderson PA.
Troponin I phosphorylation in the normal and failing adult human heart [abstract].
Circulation 1997;96: 1495-500.
14. Morano M, Zacharzowski U, Maier M, Lange PE, Alexi-Meskishvili V, Haase H,
et al. Regulation of human heart contractility by essential myosin light chain
isoforms [abstract]. J Clin Invest 1996;982:467-73.
15. White HD, Norris RM, Brown MA, Brandt PWT, Whitlock RML, Wild CJ. Left
ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery
from endomyocardial infarction. Circulation. 1987;76:44–51
16. Fedak PWM, Verma S, Weisel RD, Li RK. Cardiac remodeling and failure. From
molecules to man (Part 1). Cardiovasc Pathol. 2005; 14: 1–11.
17. Schaper J, Lorenz-Meyer S, Suzuki K. The role of apoptosis in dilated
cardiomyopathy. Herz 1999;24(3):219 –24.
18. Condorelli G, Morisco C, Stassi G, Notte A, Farina F, Sgaramella G, de Rienzo A,
Roncarati R, Trimarco B, Lembo G. Increased cardiomyocyte apoptosis and
38
changes in proapoptotic and antiapoptotic genes bax and bcl-2 during left
ventricular adaptations to chronic pressure overload in the rat. Circulation
1999;99(23): 3071– 8.
19. Yue TL, Ma XL, Wang X, Romanic AM, Liu GL, Louden C, Gu JL, Kumar S,
Poste G, Ruffolo RR, Feuerstein GZ. Possible involvement of stress-activated
protein kinase signaling pathway and Fas receptor expression in prevention of
ischemia/reperfusion-induced cardiomyocyte apoptosis by carvedilol. Circ Res
1998;82(2):166–74.
20. Maytin M, Colucci WS: Molecular and cellular mechanisms of myocardial
remodeling. J Nucl Cardiol 9:319–327, 2002
21. Beltrami AP, Urbanek K, Kajstura J, Yan SM, Finato N, Bussani R, Nadal-Ginard
B, Silvestri F, Leri A, Beltrami CA, Anversa P. Evidence that human cardiac
myocytes divide after myocardial infarction. N Engl J Med 2001;344(23):1750– 7.
22. Fugdutt BI. Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen
matrix. When is enough enough ? Circulation 2003;108:1395–1403.
23. Weber KT, Anversa P, Armstrong PW, Brilla CG, Burnett JC Jr, Cruickshank JM,
et al. Remodeling and reparation of the cardiovascular system [abstract]. J Am Coll
Cardiol 1992;20: 3-16.
24. Gunja-Smith Z, Morales AR, Romanelli R, Woessner JF Jr. Remodeling of human
myocardial collagen in idiopathic dilated
cardiomyopathy. Role of
metalloproteinases and pyridinoline cross-links [abstract]. Am J Pathol
1996;148:1639-48.
25. Peterson JT, Hallak H, Johnson L, Li H, O’Brien PM, Sliskovic DR, et al. Matrix
metalloproteinase inhibition attenuates left ventricular remodeling and dysfunction
in a rat model of progressive heart failure [abstract]. Circulation 2001; 103:2303-9.
26. Ducharme A, Frantz S, Aikawa M, Rabkin E, Lindsey M, Rohde LE, et al.
Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 attenuates left ventricular
enlargement and collagen accumulation after experimental myocardial infarction
[abstract]. J Clin Invest 2000;106:55-62.
27. Houser SR, Lakatta EG. Function of the cardiac myocyte in the conundrum of endstage, dilated human heart failure. Circulation 1999;99:600-4.
28. Takahashi T, Allen PD, Izumo S. Expression of A-, B-, and C-type natriuretic
peptide genes in failing and developing human ventricles. Correlation with
expression of the Ca(2_)-ATPase gene. Circ Res 1992;71:9-17.
29. Cheng W, Li B, Kajstura J, Li P, Wolin MS, Sonnenblick EH, et al. Stretch-induced
programmed myocyte cell death [abstract]. J Clin Invest 1995;96:2247-59.
30. Pimentel DR, Amin JK, Xiao L, Miller T, Viereck J, Oliver-Krasinski J, et al.
Reactive oxygen species mediate amplitude-dependent hypertrophic and apoptotic
responses to mechanical stretch in cardiac myocytes [abstract]. Circ Res
2001;89:453-60.
31. Konstam MA, Kronenberg MW, Rousseau MF, Udelson JE, Melin J, Stewart D,
Dolan N, Edens TR, Ahn S, Kinan D. Effects of the angiotensin converting enzyme
inhibitor enalapril on the long-term progression of left ventricular dilatation in
patients with asymptomatic systolic dysfunction SOLVD (Studies of Left
Ventricular Dysfunction) Investigators. Circulation 1993; 88(5 Pt 1):2277– 83.
32. Jong P, Demers C, McKelvie RS, Liu PP. Angiotensin receptor blockers in heart
failure: meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol
2002;39(3):463–70.
39
33. Witherow FN, Helmy A, Webb DJ, Fox KA, Newby DE. Bradykinin contributes to
the vasodilator effects of chronic angiotensin- converting enzyme inhibition in
patients with heart failure. Circulation 2001;104(18):2177–81.
34. Sadoshima, J, Izumo, S. Molecular characterization of angiotensin II—induced
hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Critical
role of the AT1 receptor subtype. Circ Res 1993; 73:413
35. Kawano, H, Do, YS, Kawano, Y, et al. Angiotensin II has multiple profibrotic
effects in human cardiac fibroblasts. Circulation 2000; 101:1130.
36. Paradis, P, Dali-Youcef, N, Paradis, FW, et al. Overexpression of angiotensin II
type I receptor in cardiomyocytes induces cardiac hypertrophy and remodeling.
Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:931.
37. Soberman J, Chafin CC, Weber KT. Aldosterone antagonists in congestive heart
failure. Curr Opin Investig Drugs 2002;3(7): 1024– 8.
38. Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B. Limitation of excessive extracellular
matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in
patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone
evaluation study (RALES) Rales Investigators. Circulation 2000;102(22):2700– 6.
39. Swedberg K, Viquerat C, Rouleau JL, Roizen M, Atherton B, Parmley WW,
Chatterjee K. Comparison of myocardial catecholamine balance in chronic
congestive heart failure and in angina pectoris without failure. Am J Cardiol
1984;54(7):783– 6.
40. Mann DL, Kent RL, Parsons B, Cooper G. Adrenergic effects on the biology of the
adult mammalian cardiocyte. Circulation 1992;85:790-804.
41. Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F, Lohse MJ. Progressive hypertrophy and heart
failure in beta 1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A
1999;96(12):7059– 64.
42. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Lura D, Francis GS, Simon AB,
Rector T. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic
congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311(13):819– 23.
43. Bristow MR. Mechanistic and clinical rationales for using betablockers in heart
failure. J Card Fail 2000;6(2 Suppl 1):8– 14.
44. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of
tumor necrosis factor in severe chronic heart failure [abstract]. N Engl J Med
1990;323:236-41.
45. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, Durand JB, Bies RD, Young JB, et al. Tumor
necrosis factor-alpha and tumor 326 Maytin and Colucci Journal of Nuclear
Cardiology Molecular remodeling May/June 2002 necrosis factor receptors in the
failing human heart. Circulation 1996;93:704-11.
46. Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD, Watkins SC, Hattler BG, Simmons RL. Negative
inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide [abstract].
Science 1992;257: 387-9.
47. Thaik CM, Calderone A, Takahashi N, Colucci WS. Interleukin-1 beta modulates
the growth and phenotype of neonatal rat cardiac myocytes [abstract]. J Clin Invest
1995;96: 1093-9
48. Li X, Moody MR, Engel D, Walker S, Clubb FJ Jr, Sivasubramanian N, et al.
Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha causes oxidative
stress and contractile dysfunction in mouse diaphragm. Circulation 2000;102:16906.
40
49. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Cytokines
and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine
database from the Vesnarinone trial (VEST). Circulation 2001;103(16):2055– 9.
50. Kurrelmeyer KM, Michael LH, Baumgarten G, Taffet GE, Peschon JJ,
Sivasubramanian N, et al. Endogenous tumor necrosis factor protects the adult
cardiac myocyte against ischemic-induced apoptosis in a murine model of acute
myocardial infarction [abstract]. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:5456-61.
51. Krum H. Tumor necrosis factor-alpha blockade as a therapeutic strategy in heart
failure (RENEWAL and ATTACH): unsuccessful, to be specific. J Card Fail
2002;8(6):365 – 8.
52. Nakamura K, Fushimi K, Kouchi H, Mihara K, Miyazaki M, Ohe T, et al.
Inhibitory effects of antioxidants on neonatal rat cardiac myocyte hypertrophy
induced by tumor necrosis factor-alpha and angiotensin II [abstract]. Circulation
1998;98: 794-9.
53. Amin JK, Xiao L, Pimental DR, Pagano PJ, Singh K, Sawyer DB, et al. Reactive
oxygen species mediate alpha-adrenergic receptor-stimulated hypertrophy in adult
rat ventricular myocytes [abstract]. J Mol Cell Cardiol 2001;33:131-9.
54. Cheng TH, Shih NL, Chen SY, Wang DL, Chen JJ. Reactive oxygen species
modulate endothelin-I-induced c-fos gene expression in cardiomyocytes [abstract].
Cardiovasc Res 1999; 41:654-62.
55. von Harsdorf R, Li PF, Dietz R. Signaling pathways in reactive oxygen speciesinduced cardiomyocyte apoptosis. Circulation 1999;99:2934-41.
56. Siwik DA, Pagano PJ, Colucci WS. Oxidative stress regulates collagen synthesis
and matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts [abstract]. Am J Physiol
Cell Physiol 2001; 280:C53-60.
57. Kinugawa S, Tsutsui H, Hayashidani S, Ide T, Suematsu N, Satoh S, et al.
Treatment with dimethylthiourea prevents left ventricular remodeling and failure
after experimental myocardial infarction in mice. role of oxidative stres . Circ Res
2000;87:392-8.
58. Antman EM, Braunwald E: ST-Elevation myocardial infarction: Pathology,
pathophysiology, and clinical features. In Zipes DP, Libby P, Bonow R, Braunwald
E (eds): Braunwald’s Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine.
Philadelphia, Elsevier Saunders, 2005, pp 1150-1153.
59. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction.
Experimental observations and clinical implications. Circulation 1990;81:11611172
60. GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator,
streptokinase or both on coronary artery patency, ventricular function, and survival
after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;329:1615–1622.
61. Marino P, Zanolla L, Zardini P (GISSI). Effect of streptokinase on left ventricular
modeling and function after myocardial infarction: the GISSI trial. J Am Coll
Cardiol. 1989;14:1149 –1158.
62. Waldecker B, Waas W, Habersbosh W, et al. Long-term follow-up after direct
percutaneous transluminal coronary angioplasty for acute myocardial infarction. J
Am Coll Cardiol. 1998;32:1320–1325.
63. Zijlstra F, Hoorntje JCA, de Boer MJ, et al. Long-term benefits of primary
angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction.
N Engl J Med. 1999;341:1413–1419.
64. Kim CB, Braunwald E. Potential benefits of late reperfusion of infarcted
myocardium: the open artery hypothesis. Circulation 1993;88:2426-36.
41
65. Jeremy RW, Hackworthy RA, Bautovich G, et al. Infarct artery perfusion and
changes in left ventricular volume in the month after acute myocardial infarction. J
Am Coll Cardiol. 1987;9:989 –995.
66. Hammerman H, Kloner RA, Hale S, Schoen FJ, Braunwald E: Dose-dependent
effects of short-term methylprednisolone on myocardial infarct extent, scar
formation, and ventricular function. Circulation 1983;68:446-452
67. Jugdutt BI, Basualdo CA: Myocardial infarct expansion during indomethacin or
ibuprofen therapy for symptomatic post infarction pericarditis: Influence of other
pharmacologic agents during remodeling. Can J Cardiol 1989;5:211-221
68. Jugdutt BI, Warnica JW. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial
infarct size, expansion, and complications: effect of timing, dosage, and infarct
location. Circulation. 1988;78:906 –919.
69. GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together
on 6 week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction:
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico. Lancet.
1994;343:1115–1122.
70. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4:
a randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and
intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute
myocardial infarction. Lancet. 1995;345:669–682.
71. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and
morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.
Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med
1992;327:669 –77.
72. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of
ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction
with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821– 8.
73. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensinconverting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular
dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995;333:1670–6.
74. Beckwith C, Munger MA. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on
ventricular remodeling and survival following myocardial infarction. Ann
Pharmacother 1993;27:755– 66.
75. Sharpe N, Murphy J, Smith H, Hannan S. Treatment of patients with symptomless
left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Lancet 1988;1:253–9.
76. Greenberg B, Quinones M, Kolpillai C, et al. Effect of long-term enalapril on
cardiac structure and function in patients with left ventricular dysfunction.
Circulation 1995;91:2573– 81.
77. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, for the US Carvedilol Heart Failure Study
Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic
heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349 –55.
78. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camenini F, Fowler MB, Silver MA.
Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet
1993;342:1441– 6.
79. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:
metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure. Lancet
1999;353:2001–7.
80. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study
II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999;353: 9–13.
42
81. Waagstein F, Caidahl K, Wallentin I, Bergh CH, Hjalmarson A. Long-term betablockade in dilated cardiomyopathy. Effects of short and long-term metoprolol
treatment followed by withdrawal and readministration of metoprolol. Circulation
1989;80:551– 63.
82. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized,
placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to
ischemic heart disease. Lancet 1997; 349:375– 80.
83. Kyriakides ZS, Manolis AG, Kolettis TM. The effects of ventriculer asynchrony on
myocardial perfusion. Int J Cardiol 2007; 119:3-9.
84. Durrer D, van Dam RT, Freud GE, et al: Total excitation of the isolated human
heart. Circulation 41:899- 912, 1970
85. Estrada A, Chetboul V. Tissue doppler evaluation of ventricular synchrony. J Vet
Cardiol 2006; 8:129-137
86. Bleeker GA, Schalij MJ, Molhoek SG, et al. Relationship between QRS duration
and left ventricular dyssynchrony in patients with end-stage heart failure. J
Cardiovasc Electrophysiol 2004;15:544 –9.
87. Cazeau S, Alonso C, Jauvert G, Lazarus A, Ritter P. Cardiac Resynchronization
Therapy. Europace 2004;5: S42-S48.
88. Spragg DD, Kass DA. Pathobiology of Left ventricular dyssynchrony and
resynchronization. Prog Cardiovasc Dis 2006;49:26-41.
89. Prinzen FW, Hunter WC, Wyman BT, et al: Mapping of regional myocardial strain
and work during ventricular pacing: Experimental study using magnetic resonance
imaging tagging. J Am Coll Cardiol 33:1735- 1742, 1999
90. Vernooy K, Verbeek XA, Peschar M, et al: Left bundle branch block induces
ventricular remodelling and functional septal hypoperfusion. Eur Heart J 26:9198, 2005
91. van Oosterhout MF, Arts T, Muijtjens AM, et al: Remodeling by ventricular pacing
in hypertrophying dog hearts. Cardiovasc Res 49:771-778, 2001
92. Kies P, Bax JJ, Molhoek SG, et al. Effect of left ventricular remodeling after
cardiac resynchronization therapy on frequency of ventricular arrhythmias. Am J
Cardiol 2004;94:130 –2.
93. Kies P, Bax JJ, Molhoek SG, et al. Effect of cardiac resynchronization therapy on
inducibility of ventricular tachyarrhythmias in cardiac arrest survivors with either
ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2005;95:1111– 4.
94. Schneider JF, Thomas Jr HE, Sorlie P, Kreger BE, McNamara PM, Kannel WB.
Comparative features of newly acquired left and right bundle branch block in the
general population: the Framingham study. Am J Cardiol 1981;47:931–40.
95. Freedman RA, Alderman EL, Sheffield LT, Saporito M, Fisher LD. Bundle branch
block in patients with chronic coronary artery disease: angiographic correlates and
prognostic significance. J Am Coll Cardiol 1987;10:73–80.
96. Bader H, Garrigue S, Lafitte S, Reuter S, Jaı¨s P, Haı¨ssaguerre M, Bonnet
J,Clementy J,Roudaut R. Intra-Left Ventricular Electromechanical Asynchrony A
New Independent Predictor of Severe Cardiac Events in Heart Failure Patients. J
Am Coll Cardiol 2004;43: 248-56
97. GY Cho, JK Song, WJ Park, SW Han, SH Choi, YC Doo, DJ Oh, Y Lee.
Mechanical Dyssynchrony Assessed by Tissue Doppler Imaging Is a Powerful
Predictor of Mortality in Congestive Heart Failure With Normal QRS Duration. J
Am Coll Cardiol 2005;46:2237– 43
98. Bax JJ, Abraham T, Barold SS, Breithardt OA, Fung JWH, Garrigue S, Gorcsan J
III, Hayes DL, Kass DA, Knuuti J, Leclercq C, Linde C, Mark DB, Monaghan MJ,
43
Nihoyannopoulos P, Schalij MJ, Stellbrink C, Yu CM. Cardiac resynchronization
therapy: issues before implantation. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 2153–2167.
99. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al., Multisite Simulation in Cardiomyopathies
(MUSTIC) Study Investigators. Effects of multisite biventricular pacing in patients
with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med
2001;344:873– 80.
100.
Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al., MIRACLE Study Group.
Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation. Cardiac resynchronization in
chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346: 1845–53.
101.
Lozano I, Bocchiardo M, Achtelik M, et al., VENTAK CHF/ CONTAK CD
Investigators Study Group. Impact of biventricular pacing on mortality in a
randomized crossover study of patients with heart failure and ventricular
arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol 2000;23:1711–2.
102.
Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al., Multicenter InSync ICD
Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE ICD) Trial Đnvestigators. Combined
cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced
chronic heart failure: the MIRACLE ICD trial. JAMA 2003;289:2685–94.
103.
Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al., Comparison of Medical Therapy,
Pacing and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators. Cardiac
resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced
chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350:2140 –50.
104.
Schwammenthal E, Wichter T, Joachimsen K, Auffermann W, Peters PE,
Breithardt G. Detection of regional left ventricular asynchrony in obstructive
hypertrophic cardiomyopathy by magnetic resonance imaging. Am Heart J. 1994
Mar;127(3):600-6.
105.
Muramatsu T, Matsumoto K, Nishimura S. Efficacy of the phase images in
Fourier analysis using gated cardiac POOL-SPECT for determining the indication
for cardiac resynchronization therapy. Circ J. 2005 Dec;69(12):1521-6.
106.
Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Cardiac resynchronization
therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony. J Am
Coll Cardiol 2002;40:1615–22
107.
Breithardt OA, Stellbrink C, Kramer AP, et al. Echocardiographic
quantification of left ventricular asynchrony predicts an acute hemodynamic benefit
of cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40:536–45.
108.
Kawaguchi M, Murabayashi T, Fetics BJ, et al. Quantitation of basal
dyssynchrony and acute resynchronization from left or biventricular pacing by
novel echo-contrast variability imaging. J Am Coll Cardiol 2002;19:2052– 8.
109.
Vitarelli A, Franciosa P, Rosanio S. Tissue Doppler Imaging in the
assessment of selection and response from cardiac resynchronization therapy. Eur J
Echocardiography 2007;8:309-316.
110.
Penicka M, Bartunek J, de Bruyne B, et al. Improvement of left ventricular
function after cardiac resynchronization therapy is predicted by tissue Doppler
imaging echocardiography. Circulation 2004; 109:978–83.
111.
Yu CM, Fung JW, Zhang Q, et al. Tissue Doppler imaging is superior to
strain rate imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse
remodeling in both ischemic and nonischemic heart failure after cardiac
resynchronization therapy. Circulation 2004;110:66 –73.
44
112.
Gorcsan J, III, Kanzaki H, Bazaz R, Dohi K, Schwartzman D. Usefulness of
echocardiographic tissue synchronization imaging to predict acute response to
cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2004;93:1178–81.
113.
Zhang Q, Yu CM, Fung JW, et al. Assessment of the effect of cardiac
resynchronization therapy on intraventricular mechanical synchronicity by regional
volumetric changes. Am J Cardiol 2005; 95:126 –9.
114.
Sharpe N. Ventricular remodeling following myocardial infarction. Am J
Cardiol 1992;70:20C–6C.
115.
Anversa P, Li P, Zhang X, Olivetti G, Capasso JM. Ischaemic myocardial
injury and ventricular remodelling. Cardiovasc Res 1993;27:145–57.
116.
St. John Sutton M, Pfeffer MA, Plappert T et al. Quantitative twodimensional echocardiographic measurements are major predictors of adverse
cardiovascular events after acute myocardial infarction. The protective effects of
captopril. Circulation 1994; 89: 68–75.
117.
St. John Sutton M, C. H. Scott . A prediction rule for left ventricular
dilatation post-MI? European Heart Journal 2002;23:509–511
118.
Nicolosi G. L. Echocardiography to understand remodeling and to assess
prognosis after acute myocardial infarction. Int J Cardiol 1998; 65 : S75–S78
119.
Zijlstra F, Hoorntje JCA, de Boer MJ, et al. Long-term benefits of primary
angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction.
N Engl J Med. 1999;341:1413–1419.
120.
Bolognese L, Neskovic AN, Parodi G, Cerisano G, Buonamici P, Santoro
GM, et al. Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty: patterns
of left ventricular dilation and long-term prognostic implications. Circulation
2002;106:2351-7.
121.
Yu C M, Sandersen J E, Marwick T H, Oh J K. Tissue doppler imaging: A
new prognosticator of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;49:1903-14
122.
Waggoner AD, Bierig SM. Tissue Doppler imaging: a useful
echocardiographic method for the cardiac sonographer to assess systolic and
diastolic ventricular function. J Am Soc Echocardiogr 2001;14:1143-52.
123.
Zhang Y, Chan AKY, Yu C.-M., et al. Left ventricular systolic asynchrony
after acute myocardial infarction in patients with narrow QRS complexes. Am
Heart J 2005;149:497-503.
124.
Elnoamany M F, Bardan H M, Abo Elazm T H, Abdelaziz E S. Asynchrony
of Left Ventricular Systolic Performance After the First Acute Myocardial
Infarction in Patients with Narrow QRS Complexes: Doppler Tissue Imaging
Study. J Am Soc Echocardiogr 2006;19:1449-1457
125.
TIMI Study Group. The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial.
N Engl J Med. 1985;312:932-936.
126.
Alpert JS, Thygesen K, Antman E, et al. Myocardial infarction redefined—a
consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American
College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction
[comment]. J Am Coll Cardiol 2000;36:959- 69.
127.
Matetzky S, Novikov M, Gruberg L, et al. The significance of persistent ST
elevation versus early resolution of ST segment elevation after primary PTCA. (J
Am Coll Cardiol 1999;34:1932– 8)
128.
Gottdiener et al. American Society of Echocardiography Recommendations
for Use of Echocardiography in Clinical Trials. J Am Soc Echocardiogr
2004;17:1086-1119.
45
129.
Leclercq C, Hare JM. Ventricular resynchronization. Circulation
2004;109:296–9.
130.
Giannuzzi P, Temporelli PL, Bosimini E, et al. Heterogeneity of left
ventricular remodeling after acute myocardial infarction: results of the Gruppo
Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico –3 Echo
Substudy. Am Heart J. 2001;141:131–138.
131.
Ito H, Tomooka T, Sakai N, et al. Lack of myocardial perfusion
immediately after successful thrombolysis: a predictor of poor recovery of left
ventricular function in anterior myocardial infarction. Circulation. 1992; 85:1699–
1705.
132.
Barbash G, Roth A, Hod H, et al. Rapid resolution of ST elevation and
prediction of clinical outcome in patients undergoing thrombolysis with alteplase
(recombinant tissue-type plasminogen activator): results of the Israeli study of early
intervention in myocardial infarction. Br Heart J 1990;64:241–7.
133.
Saran R, Been M, Furniss S, Hawkins T, Reid D. Reduction in ST segment
elevation after thrombolysis predicts either coronary reperfusion or preservation of
left ventricular function. Br Heart J 1990;64: 113–7.
134.
Mauri R, Maggioni AP, Franzosi MG, et al. A simple electrocardiographic
predictor of the outcome of patients with acute myocardial infarction treated with a
thrombolytic agent: a Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell’Infarto Miocardico (GISSI-2)-derived analysis. J Am Coll Cardiol
1994;24:600–7.
135.
Gaudron P, Eilles C, Kugler I, et al. Progressive left ventricular dysfunction
and remodeling after myocardial infarction: potential mechanisms and early
predictors. Circulation. 1993;87:755–763.
136.
de Kam PJ, Nicolosi GL, Voors AA et al. Prediction of 6 months left
ventricular dilatation after myocardial infarction in relation to cardiac morbidity
and mortality: application of a new dilatation model to GISSI-3 data. Eur Heart J
2002; 23: 536–42.
137.
Cerisano G, Bolognese L, Carrabba N, et al. Doppler-derived mitral
deceleration time: an early strong predictor of left ventricular remodeling after
reperfused anterior acute myocardial infarction. Circulation 1999;99:230–6.
138.
Temporelli PL, Giannuzzi P, Nicolosi GL, et al. Doppler-derived mitral
deceleration time as a strong prognostic marker of left ventricular remodeling and
survival after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004;43:1646 –53
139.
Moller JE, Hillis GS, Oh JK, Seward JB, Reeder GS, Wright RS, Park SW,
Bailey KR, Pellikka PA. Left atrial volume: a powerful predictor of survival after
acute myocardial infarction. 2003;107:2207–2212.
140.
Naqvi TZ, Padmanabhan S, Rafii F, et al. Comparison of Usefulness of Left
Ventricular Diastolic Versus Systolic Function as a Predictor of Outcome
Following Primary Percutaneous Coronary Angioplasty for Acute Myocardial
Infarction. Am J Cardiol 2006;97:160 –166
141.
Stone GW, Brodie BR, Griffin JJ, et al. Clinical and angiographic follow-up
after primary stenting in acute myocardial infarction: the Primary Angioplasty in
Myocardial Infarction (PAMI) Stent Pilot Trial. Circulation. 1999;99:1548 –1554.
142.
Grines CL, Cox D, Stone GW, et al. A randomized trial of primary
angioplasty compared to heparin-coated stent implantation for acute myocardial
infarction: coronary angioplasty with or without stent implantation for acute
myocardial infarction. N Engl J Med. 1999;341:1949 –1956.
46
143.
Mollema SA, Bleeker GB, Liem SS, et al. Does left ventricular
dyssynchrony immidiately after acute myocardial infarction result in left
ventricular dilatation ? Heart Rhythm 2007;4:1144 –1148
144.
Mollema SA, Liem SS, Suffoletto MS, et al. Left ventricular dyssynchrony
acutely after myocardial infarction predicts left ventricular remodeling. J Am Coll
Cardiol 2007;50:1532–40
145.
Kriakides ZS, Manolis AG, Kolettis TM. The effects of ventricular
asynchrony on myocardial perfusion. Int J Cardiol 2007;119:3-9.
146.
Ukkonen H, Beankinds RSB, Burwash IG, et al. Effect of cardiac
resynchronization on myocardial efficiency and regional oxidative metabolism.
Circulation. 2003; 107: 28–31
147.
Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al. Left ventricular dyssynchrony
predicts response and prognosis after cardiac resynchronization therapy. J Am Coll
Cardiol 2004;44:1834–40.
148.
Weber KT, Brilla CG, Campbell SE, et al. Myocardial fibrosis: Role of
angiotensin II and aldosterone. Basic Res Cardiol 8:107 1998,341
149.
Qin W, Rudolph AE, Bond BR, et al. Transgenic model of aldosteronedriven cardiac hypertrophy and heart failure. Circ Res 93:69,2003.
150.
Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. The effect of spironolactone on
morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized
Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 341:709,1999.
151.
Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone Post-Acute Myocardial
Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study investigators: Eplerenone, a
selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after
myovardial infarction. N Engl J Med 348:1309,2003.
152.
Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Ventricular asynchrony predicts
a better outcome in patients with chronic heart failure receiving cardiac
resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005; 45:65–9.
153.
Marcus G, Rose E, Viloria EM, et al. Septal to posterior wall motion delay
fails to predict reverse remodeling or clinical improvement in patients undergoing
cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005;46:2208 –14.
154.
Breithardt OA, Stellbrink C, Kramer AP, et al. Echocardiographic
quantification of left ventricular asynchrony predicts an acute hemodynamic benefit
of cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40:536–45.
155.
Ansalone G, Giannantoni P, Ricci R, et al. Doppler myocardial imaging in
patients with heart failure receiving biventricular pacing treatment. Am Heart J
2001;142:881–96.
156.
Garrigue S, Reuter S, Labeque JN, et al. Usefulness of biventricular pacing
in patients with congestive heart failure and right bundle branch block. Am J
Cardiol 2001;88:1436–41.
157.
Bordachar P, Lafitte S, Reuter S, et al. Echocardiographic parameters of
ventricular dyssynchrony validation in patients with heart failure using sequential
biventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2004;44: 2157–65.
158.
Yu CM, Chau E, Sanderson JE, et al. Tissue Doppler echocardiographic
evidence of reverse remodeling and improved synchronicity by simultaneously
delaying regional contraction after biventricular pacing therapy in heart failure.
Circulation 2002;105:438–45.
159.
Bax JJ, Marwick TH, Molhoek SG, et al. Left ventricular dyssynchrony
predicts benefit of cardiac resynchronization therapy in patients with end-stage
heart failure before pacemaker implantation. Am J Cardiol 2003;92:1238–40.
47
160.
Yu CM, Fung WH, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE, Lau CP. Predictors of
left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for
heart failure secondary to idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J
Cardiol 2003;91:684–8.
161.
Notabartolo D, Merlino JD, Smith AL, et al. Usefulness of the peak velocity
difference by tissue Doppler imaging technique as an effective predictor of
response to cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2004;94:817–20.
162.
Sogaard P, Egeblad H, Kim WY, et al. Tissue Doppler imaging predicts
improved systolic performance and reversed left ventricular remodeling during
long-term cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40:723–30.
163.
Sogaard P, Egeblad H, Pedersen AK, et al. Sequential versus simultaneous
biventricular resynchronization for severe heart failure: evaluation by tissue
Doppler imaging. Circulation 2002;106:2078–84.
164.
Breithardt OA, Stellbrink C, Herbots L, et al. Cardiac resynchronization
therapy can reverse abnormal myocardial strain distribution in patients with heart
failure and left bundle branch block. J Am Coll Cardiol 2003;42:486 –94.
165.
Sun JP, Chinchoy E, Donal E, et al. Evaluation of ventricular synchrony
using novel Doppler echocardiographic indices in patients with heart failure
receiving cardiac resynchronization therapy. J Am Soc Echocardiogr 2004;17:845–
50.
166.
Popovic ZB, Grimm RA, Perlic G, et al. Noninvasive assessment of cardiac
resynchronization therapy for congestive heart failure using myocardial strain and
left ventricular peak power as parameters of myocardial synchrony and function. J
Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:1203–8.
167.
Dohi K, Suffoletto MS, Schwartzman D, Ganz L, Pinsky MR, Gorcsan J,
III. Utility of echocardiographic radial strain imaging to quantify left ventricular
dyssynchrony and predict acute response to cardiac resynchronization therapy. Am
J Cardiol 2005;96:112– 6.
168.
Yu CM, Zhang Q, Fung JW, et al. A novel tool to assess systolic
asynchrony and identify responders of cardiac resynchronization therapy by tissue
synchronization imaging. J Am Coll Cardiol 2005;45: 677–84.
48
Download
Random flashcards
qweeqwqwe

5 Cards oauth2_google_78146396-8b44-4532-a806-7e25cc078908

En Mimar Architecture LTD ŞTİ XD

2 Cards asilyasar069

KIRIHAN GÜMÜŞ DEDEKTÖR

6 Cards oauth2_google_49cd8e53-7096-4be6-ba73-4ff7e4195b4b

Create flashcards