Sinir Sisteminin Paraneoplastik Sendromları

PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLARDA
TEDAVI ALGORITMASı
Prof. Dr. Gülşen Akman-Demir, Doç. Dr. Erdem Tüzün
Mart 2011, 6. Uludağ Nöroloji Günleri, Bursa
GENEL ÖZELLIKLER
• Tümörlerin metastaz/ direkt yayılım / metabolik etkilerinin dışında sinir
sistemi üzerinde otoimmun mekanizmalarla gelişen uzak etkileri
• K>E
• Kanser tanısından önce bulgu verir
• Tanıyı sıklıkla nörolog koyar ve kanser aranmaya başlanır
GENEL ÖZELLIKLER
• Genellikle tümör tanısından önce belirti verir
• Tümör benzerlerine oranla daha sınırlıdır ve sinsi seyirlidir (genellikle nonmetastatiktir)
•
Ancak bunlar kesin kurallar değildir.
• Hodgkin lenfoma ile ilişkili anti-Tr sendromu istisnadır: lenfoma
tanısından sonra ortaya çıkar
• Nadiren metastatik dönemde paraneoplastik sendromla hasta karşımıza
gelebilir
GENEL ÖZELLIKLER
• Klinik olarak belirti veren paraneoplastik sendrom kanserli hastaların
%5’inden azında
• Subklinik daha sık olmalı %15-20
• Paraneoplastik sendrom aranacak kanserin tipi hakkında ipucu verir + erken
kanser tanısı sağlar
• Eğer ilişkili bir antinöronal antikor saptanmışsa bu da tümörün yerleşimi
hakkında bilgi verebilir.
GENEL ÖZELLIKLER
• Subakut başlar, haftalar- aylar içinde ilerler
• BOS: inflamatuar özellikler gösterebilir
• Hücre artışı
• Protein artışı
• İgG artışı, intratekal İgG sentezi (oligoklonal bantlar)
• Görüntüleme sıklıkla negatiftir; geç dönemde atrofi (istisnaları: beyinsapı
ensefaliti, limbik ensefalit,)
PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLAR
Periferik sinir / kas
• Subakut duysal nöropati (SSN) (+
PEM)
• Subakut sensori-motor nöropati
• AIDP / CIDP
• Vaskülitik nöropati
• Lambert-Eaton send.
• Polimiyozit / Dermatomiyozit
• MG; nöromyotoni
• Nekrotizan miyopati
• …
• …
• …
Merkezi sinir sistemi
• Subakut serebellar dejenerasyon
• Ensefalomiyelit (PEM) (+ SSN)
• Opsoklonus -ataksi
• Stiff -person
• Beyinsapı ensefaliti
• Limbik ensefalit
• Nekrotizan miyelopati
• Motor nöron hastalığı
• Retinopati / optik nöropati
• …
• …
• …
TIPIK (KLASIK) PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK
SENDROMLAR
• Subakut serebellar dejenerasyon (SCD veya PCD)
• Opsoklonus myoklonus ataksi (POMA)
• Limbik ensefalit
• Subakut duysal nöronopati (SSN)
• Lambert-Eaton miyastenik sendromu (LEMS)
• Progresif ensefalomiyelit (PEM)
• Stiff-person sendromu
PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK
SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR
• Bazı tümörlere ve bazı paraneoplastik sendromlara
özgü IgG yapısında otoantikorlar vardır
• Her otoantikor sinir siteminin belirli hücrelerinin belirli bölümleri
ile immunhistokimyasal reaksiyon verir, bir de tümörle reaksiyon
verir
• Western-blot ile spesifisitesi belirlenmelidir
PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK
SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR
• Sağlıklı kişilerde bulunmaz
• Paraneoplastik sendrom yaratmayan benzer kanserlerde ya bulunmaz, ya
da çok düşük titrededir
• İntratekal antikor sentezi vardır.
Ancak,
• Antikorların çoğunun pasif nakli veya aktif immunizasyonla hayvanlarda
hastalık oluşturulamaz  patogenezdeki rolü ??
• Tedaviyle antikor titresi düşse de klinik yanıt buna paralel olmayabilir.
PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK
SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR
Sendrom
PN ensefalomiyelit
PCD
POMA
Stiff-person send.
LEMS
Limbik ensefalit
Akut görme kaybı CAR
Beyinsapı-serebellar
Morvan send.
Antikor
anti-Hu (ANNA1)
anti-CV2
ANNA3
anti-Yo (APCA)
anti-Hu (ANNA1)
APCA2
anti-Tr
anti-Ri (ANNA2)
anti-amfifizin
anti-GAD
anti-VGCC
anti-Ta (Ma2)
anti-NMDAR
anti-VGKC
anti-recoverin
anti-Ma (Ma1)
anti-VGKC
Kanser
SCLC
SCLC, timoma
SCLC
meme, jinekolojik
SCLC
SCLC
Hodgkin
meme, jinekolojik
meme
SCLC, meme
SCLC
testis
over teratomu
timoma
SCLC
çeşitli
timoma
PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK
SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR
Antikor
anti-Hu (ANNA1)
anti-Yo (APCA)
anti-Ri (ANNA2)
anti-amfifizin
anti-VGCC
anti-VGKC
anti-Ma (Ma1)
anti-Ta (Ma2)
anti-Tr
anti-recoverin
anti-CV2
anti-GAD
ANNA3
APCA2
anti-NMDAR
Kanser
SCLC
meme, jinekolojik
meme, jinekolojik
meme
SCLC
timoma
çeşitli
testis
Hodgkin
SCLC
SCLC, timoma
SCLC, meme, kolon
SCLC
SCLC
over teratomu
Sendrom
PEM / SSN
SCD
POMA
stiff-person send.
LEMS
Morvan send.
beyinsapı-serebellar
limbik ens.-BS
SCD
CAR
PEM / SCD, SSN
stiff-person send.
SCD, PEM, SSN
SCD, PEM, LEMS
limbik ensefalit
PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK
SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR
İntraselüler antijenlere karşı
• anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma, antiGAD, anti-amfifizin
• Daha subakut gelişim
• Tedaviye yanıt az/ yok
• Tedavi yanıtıyla antikor titresi
arasında korelasyon yok
• İmmunhistokimya ve Western Blot ile
gösterilir
• Hemen daima paraneoplastik
mekanizma ile
Membran proteinlerine karşı
• anti-VGCC, anti-VGKC, anti-NMDAR
• Daha hızlı gelişim
• Tedaviye yanıt çok iyi
• Tedaviye yanıt ile antikor titresi
korele
• Canlı hücre kültürleri veya RIA ile
gösterilir
• Otoimmun hastalık olarak da
görülebilir
TANI KRITERLERI
Kesin paraneoplastik sendrom
• Nörolojik sendrom, paraneoplastik antikor ve kanserin birlikte görülmesi
• Klinik bulguların ve kanserin en fazla 5 yıl arayla ortaya çıkması
Olası paraneoplastik sendrom olgularında diğer tanı olasılıkları da kuvvetle
düşünülmeli ve araştırılmalıdır.
KESIN PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK
SENDROM
1. Klasik sendrom ve kanser (en fazla 5 yıl arayla)
2. Tümörün tedavisi ile düzelen klasik olmayan sendrom (eşlik eden immünoterapi
olmamalı ve sendrom myasthenia gravis gibi spontan iyileşebilen bir hastalık olmamalı)
3. Klasik olmayan sendrom ve kanserle (en fazla 5 yıl arayla) ve beraberinde
antinöronal antikorların saptanması
4. Nörolojik sendrom (klasik veya değil), kanser yok, ama iyi karakterize edilmiş
paraneoplastik antikorlar var (Hu, Yo, CV2, Ri, Ma2, amfifizin)
Sendrom
Antikor
Kanser
Klasik
+
Klasik değil
+
Klasik değil
Klasik veya değil
+
Klasik veya değil
Klasik
-
Tedavi
Tedaviye yanıt +
OLASI PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK
SENDROM
1. Klasik sendrom ve yüksek kanser riski, anti-nöronal antikor yok.
2. Nörolojik sendrom (klasik veya değil), kanser yok, kısmen karakterize edilmiş antinöronal antikorlar
3. Klasik olmayan sendrom, kanser var (en fazla 2 yıl arayla), anti-nöronal antikor yok
Sendrom
Limbik ensefalit
Subakut serebellar
dejenerasyon
Opsoklonus-myoklonus
Bulgular
VGKC antikoru negatif ve immünoterapiye yanıt yok
VGCC antikoru pozitif veya LEMS ile ilişkili
5 yaşın altında veya 40 yaşın üstünde veya
immünoterapiye yanıt yok
Duysal nöronopati
40 yaşın üstünde ve sigara içme öyküsü
LEMS
40 yaşın üstünde ve sigara içme öyküsü
Dermatomyozit
40 yaşın üstünde
Yüksek kanser riski düşündüren bulgular
PARANEOPLASTIK KANAL ANTIKORLARI
• VGCC
• VGKC
• NMDAR
• AMPAR
• AChR
ANTI-VGCC ANTIKORLARI
LAMBERT EATON MIYASTENIK SENDROMU
(LEMS)
• Etyoloji:
• Paraneoplastik LEMS: %60’ında SCLC
(veya diğer SC-Ca);
SCLC’li hastalarının %3’ünde LEMS; E > K
• Otoimmun LEMS: K>E
• Anti-VGCC antikorları presinaptik uçtan aCh salınımı azalır
• EMG: tipiktir 10-20Hz repetitif stimulasyon increment
Ca++
ACh
Ca++
Y
a-VGCC
ANTI-VGCC ANTIKORLARI
LAMBERT EATON MIYASTENIK SENDROMU (LEMS)
norma
l
VGC
C
Ca+
+
ACh
AChR


LEMS
Y
ACh

AChR
Bugüne dek hayvan
modeli
oluşturulmuş tek
paraneoplastik
sendromdur.
Deney
hayvanlarında antiVGCC injeksiyonu
veya hastadan
alınan IgG
injeksiyonu ile
hastalık oluşturur
Plazmaferez ve immunsupresyona tam cevaplıdır
ANTI-VGKC ANTIKORLARI: MORVAN SENDROMU
• Etyoloji:
• Paraneoplastik Morvan: %20
• Çoğunlukla timoma
• SCLC (veya diğer SC-Ca);
•
Otoimmun Morvan
• Progresif davranış bozuklukları, uyku sorunları, nöbetler, periferik sinir
bulguları
• İmmunoterapiye çok iyi yanıtlı
ANTI-NMDAR ANTIKORLARI
• İlişkili tümörler
• Over tm (sıklıkla teratom)
• Diğer bölgelerde teratom
• Selektif olarak hipokampus
nöronlarına bağlanır
• Tetkik isterken belirtilmeli
• Western Blot-farklı antijenler
(tanıda yeri yoktur)
ANTI-NMDAR SENDROMLARI
• Limbik ensefalit
• Genç kadın hasta
• Davranış değişikliği/ psikiyatrik
tablolar
• Giderek nöbetler ve uyanıklık
kusuru
• Ortalama 12 haftada entübasyon
gereği
• Tedavisiz fatal seyir
• Tümörün çıkarılması +
plazmafereze tam yanıt
Ağustos 05
Ekim 05
Dalmau et al., Ann Neurol 2007;61:25-36
Dalmau et al., Ann Neurol 2007;61:25-36
ANTI-NMDAR SENDROMLARI
• 28 kadın; median yaş 32 (1460)
• Akut davranış veya kişilik
değişikliği (“psikoz”)
• Kısa süreli bellek kaybı,
nöbetler
• Bilinç kaybı, hipoventilasyon,
otonomik instabilite
•Katatoni (%50)
•Ekstrapiramidal bulgular
(%75):
•Orofasiyal diskinezi
•Distoni-atetoz
•Otonom bulgular (%66)
Prodromal semptomlar
~%90 olguda
Psikiyatrik
26 olgu
Nörolojik
5 olgu
Yoğun bakım
25 olgu
Mekanik ventilasyon (%81) ~ 12
hafta
Dalmau et al., Ann Neurol 2007;61:25-36
Anti-NMDAR sendromları
MR:
10 limbik sistem
8 limbik sistem
2 limbik sistem +
diğer
5 limbik sistem dışı
13 normal veya non-spesifik
3 bilgi yok
BOS:
25 lenfositik pleositoz
3 normal
3 bilgi yok
ANTI-NMDAR SENDROMLARI
• 65 yaşında erkek
• 2 ay önce inguinal lenf nodu çıkarılmış, adeno ca. met., primeri araştırılıyor
(hala bulunamadı)
• Giderek davranış değişiklikleri, uykuya eğilim, nöbet geçiriyor, günler içinde
belirginleşen koma tablosuyoğun bakım
• Paraneoplastik sendrom ön tanısıyla plazmaferez yapılıyor uyanıyor,
ancak akinetik mutistik
• 10 gün IVMP ardından anlamlı iletişim kurmaya başlıyor.
• 3 aylık rehabilitasyon sonucunda konuşabilir, destekle yürüyebilir halde
• NMDAR antikoru pozitif
PARANEOPLASTIK ENSEFALIT
Klasik antikorlar:
Hu, Ma2, Ri, vs.
(intraselüler antijenler)
Anti-VGKC
(hücre membranı
antijeni)
Anti-NMDAR
(hücre membranı
antijeni)
BOS’da inflamatuar
değişiklikler
Sık
Seyrek ve hafif
Sık
İlişkili tümörler
Sık (%100)
%20 olguda;
timoma, KHAK
%90 olguda over
teratomu
Tedaviye yanıt
Nadir
Sık; steroid,
(Ma2+ testis Ca’da %30) plazmaferez, IVIg
Sık; steroid,
plazmaferez, IVIg
Antikor düzeyleri
Aylarca yüksek
(zayıf klinik korelasyon)
Klinik düzelme ile
azalır
Klinik düzelme ile
azalır
PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK
SENDROMLARDA TEDAVI
• Yüksek doz IV metil prednisolon: 5-10 gün; ardından:
• Plazmaferez veya IVIg ile indüksiyon tedavisi
• IVIg ile idame tedavisi
• Özellikle kanal antikorları bulunan hastalarda mutlaka
plazmaferez veya IVIg uygulanmalı; tam cevap alınabilir
• Bunlara ulaşılamıyorsa siklofosfamid ile indüksiyon tedavisi
• Azatioprin ile idame tedavisi
SONUÇ
• Paraneoplastik nörolojik sendromlar çok seyrek görülse de
tanıyı koymak genellikle nörologlara düşer
• Bu tanının konması henüz klinik bulgu vermemiş kanseri
nerede arayacağımız hakkında ipucu verir ve kanserin
araştırılıp tanınmasını sağlar
SONUÇ
• Tedavi nörolojik sendrom açısından her zaman yüz güldürücü
olmasa da, bunun bazı istisnaları ile giderek daha sık
karşılaşılmaktadır
• Mutlaka her hastada yüksek doz steroid ve plazmaferez/ IVIg
denenmelidir
• Özellikle kanal antikorlu hastalarda mutlaka plazmaferez /IVIg
denenmelidir
• Tedaviye mümkün olduğunca erken başlanmalıdır; yoksa kalıcı hasar
yerleşebilir
TEŞEKKÜRLER
• Dr Erdem Tüzün
• Bio. Sema İçöz
•
Dr. Murat Kürtüncü
•
Dr. Melike Mutlu
•
Dr. Erkingül Shugaiv
•
Dr. Hakan Gürvit
•
Dr. Haşmet Hanağası
•
Bio. Ömer Birişik
•
Ve diğerleri