Diyabetik Hastalarda Aspirin Direnci Sıklığı ve

T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
Diyabetik Hastalarda Aspirin Direnci Sıklığı
ve
Metabolik Parametrelerle İlişkisi
(Yan Dal Uzmanlık Tezi)
Dr. Deniz GÖKALP
Tez Danışmanı:
Doç. Dr. Alpaslan Kemal TUZCU
DİYARBAKIR-2009
1
TEŞEKKÜR
TE EKKÜR
İç hastalıkları Endokrinoloji uzmanlık eğitimim
e itimim süresince bana çalışma
çalı ma
şevki
evki veren ve yetişmemde
yeti memde büyük emekleri olan, bilgi ve tecrübelerinden
faydalandığım,
faydalandı ım, kendileriyle çalışmaktan
çalı maktan kıvanç duyduğum
duydu um iç Hastalıkları
Hastalıkları ABD.
başkanımız
ba kanımız Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜOĞLU
MÜFTÜOĞLU,
OĞLU, Endokrinoloji Bilim Dalı
başkanımız
ba kanımız Prof. Dr.Mithat BAHÇECI ve tez yöneticim Doç.Dr.Alpaslan
Kemal TUZCU’ya teşekkür
te ekkür eder, saygılarımı sunarım.
Öğr
um sayın Prof.
Öğretim
ğretim üyesi olarak birlikte çalışmaktan
çalı maktan onur duydu
duyduğum
Dr.Mehmet Emin YILMAZ, Prof. Dr. Vedat Göral, Prof Dr. Orhan Ayyıldız,
Doç. Dr. Abdurahman Işıkdo
I ıkdoğan,
ıkdo an, Doç. Dr. Kendal Yalçın, Doç. Dr. Ali Kemal
Kadiroğlu,
Kadiro lu, Yrd. Doç. Dr.Davud AKIN, Yrd. Doç. Dr. Timuçin Çil, Yrd. Doç.
Dr. Muhammed Ali Kaplan’a
Kaplan’a teşekkür
te ekkür ederim, saygılarımı sunarım.
Tezi hazırlarken yardımlarını esirgemeyen ve birlikte çalışmaktan
çalı maktan onur
duyduğum
duydu um tum iç hastaliklari asistanları
asistanlar ve özellikle Dr.Zuhat URAKÇI,
Biyokimya ABD asistanlarından Dr. Özlem DEMİRPENÇE ve beni yalnız
bırakmayan
bırakmayan tüm endokrinoloji kliniği
klini i çalışanlarına
çalı anlarına teşekkür
te ekkür ederim.
Dr. Deniz GÖKALP
2009 - Diyarbakır
2
İÇİNDEKİLER
Sayfa
SİMGELER VE KISALTMALAR
i
TABLOLAR DİZİNİ
ii
ŞEKİLLER DİZİNİ
iii
ÖZET.
iv
SUMMARY
v
1. GİRİŞ VE AMAÇ
1
2. GENEL BİLGİLER
3
2.1 Diabetes Mellitusa genel bakış
3
2.2 Trombosit adezyonu, aktivasyonu ve agregasyonu
5
2.3 Aspirinin trombosit aktivasyonu üzerindeki etkileri
7
2.4 Aspirin direnci
10
Aspirin direncinde kullanılan yöntemler
11
Aspirin direncinde öne sürülen mekanizmalar
15
Aspirin başarısızlığının olası nedenleri
17
2.5 Diyabet ve trombositler
20
2.6 Diyabetli bireylerde aspirin direncinin olası mekanizmaları
20
3. MATERYAL VE METOD....
23
4. BULGULAR.
24
5. TARTIŞMA VE SONUÇ.
28
6. KAYNAKLAR.
34
3
SİMGELER VE KISALTMALAR
ACE :
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor
ADA:
American Diabetes Association (Amerikan Diyabet Birliği)
BMI:
Beden Kitle İndeksi
DM:
Diabetes Mellitus
WHO:
Dünya Sağlık Orgütü
GDM:
Gestasyonel Diabetes mellitus
GLUT:
Glukoz Transporter
IGT:
Bozulmuş glukoz toleransı
IFG:
Bozulmuş açlık glukozu
MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young
OGTT:
Oral Glukoz Tolerans Testi
PFA :
Platelet Function Analyzer
SVO:
Serebro Vasküler Olay
COX-1: Siklooksijenaz-1
COX-2: Siklooksijenaz-2
TXA2: Tromboksan A2
RPFA: Rapidly Platelet Function Analyzer
4
5
Tablolar Dizini
Sayfa
Tablo-1. Diabetes Mellitusun etyolojik sınıflandırılması
3
Tablo-2. Tip 2 Diyabetik kişiler için ADA tedavisinin hedefleri
4
Tablo-3. Diabetes Mellitusta tanı kriterleri
5
Tablo-4. Aspirin direncinde rol oynayan faktörler
11
Tablo-5. Aspirinin antitrombosit etkileri için kullanılan laboratuvar testleri
12
Tablo-6. Aspirin başarısızlığının olası nedenleri
16
Tablo-7. Tip 2 diyabet ve kontrol grubunun karşılaştırılması
26
Tablo-8. Tip1 diyabet ve kontrol grubunun karşılaştırılması
27
Tablo-9. Aspirin direnci ile ilgili çalışmaların karekteristikleri
29
6
Şekiller Dizini
Sayfa
Şekil-1. Trombosit aktivasyonu mekanizmaları
6
Şekil-2. Aspirin ve klopidogrelin antitrombotik etki mekanizması
7
Şekil-3. Araşidonik asit metabolizmasının aspirin tarafından inhibisyonu
8
Şekil-4. Aspirin direncinin gösterilen olası mekanizmaları
15
Şekil-5. Diyabette artan trombotik risk ve potansiyel aspirin direnci mekanizmaları
22
7
ÖZET
Diyabetik Hastalarda Aspirin direnci sıklığı ve Metabolik parametrelerle ilişkisi
Giriş: Kardiyovasküler hastalığın hem primer hem de sekonder önlenmesi için
antitrombosit ajan olarak aspirin kullanımına karşın trombotik olayların tekrarlaması,
“aspirin
direnci”
kavramını
gündeme
getirmiştir.
Diyabetik
hastalarda
aspirinin
antirombotik etkisine yeterli yanıt olmadığı, aspirin direncinin diyabetik hastalarda daha
yüksek olduğunu belirten yayınlar mevcuttur. Bu çalışmanın amacı tip 1 ve tip 2 diyabetik
hastalarda aspirin direnci prevalansını belirlemektir.
Gereç ve yöntem: Bu çalışmaya son 7 gün düzenli aspirin kullanırken başvuran 158 Tip2
DM hastası (64 erkek, 94 kadın; ort. yaş 57±24) 164 sağlıklı kontrol grubu (78 erkek, 86
kadın; ort. yaş 55±19) ile karşılaştırıldı ve 30 Tip1 DM (16 erkek, 14 kadın; ort. yaş 22±9)
tanısı almış diyabetik hastalar 41 sağlıklı kontrol grubu (21 erkek, 20 kadın; ort. yaş 23±7)
çalışmaya alındı. Aspirin etkinliğini değerlendirmek için Platelet Function Analyzer (PFA)100 cihazı kullanıldı. Col/Epi kartuşları ile ölçülen kapanma zamanının 165 saniyeden kısa
olması ve col/ADP kapanma zamanının <114 saniye olması aspirin direnci olarak kabul
edildi.
Bulgular: 158 Tip 2 DM`li hastanin 72` sinde (% 45.6), 164 sağlıklı kontrol grubunun 47
sinde (% 28.6) aspirin direnci saptandı (p=0.001). Tip 2 DM’li hastalardan Koroner kalp
hastalığı öyküsü bulunan 41 hastanın 21`inde (% 51.2) aspirin direnci saptandı. Aspirin
direnci prevalansı Tip 1 DM`li hastalarda % 50 oranında bulundu ve 41 kişilik sağlıklı
kontrol grubundan anlamlı olarak yüksekti (% 12.2) (p=0.001). aspirin direnci ile cinsiyet,
sigara, HbA1c, hipertansiyon, aspirin dozu arasında ilişki yoktu. Tip 2 DM`li hastalarda
aspirin direnci ile LDL-k arasında anlamlı ilişki bulunmaktaydı (p=0.020).
Tartışma: Aspirin direnci hem Tip 1 hem de tip 2DM’li hastalarda kontrol grubuna göre
daha sıktır. Dolayısyla, DM’de trombotik olayları önlemek için daha yüksek doz aspirin
uygulanması veya klopidogrel gibi diğer antitrombosit ajanlarının kullanımını kapsayan
tedavi seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır.
Anahtar sözcükler: Tip 1 Diyabet, Tip 2 Diyabet, Aspirin resistansı.
8
Summary
The frequency of Aspirin resistance in diabetic patients and its association with
metabolic parameters
Introduction: The recurrence of thrombosis despite using aspirin for primary and secondary
prevention of cardiovascular disease to makes “aspirin resistance” a current issue.
Insufficient anti-thrombotic effect of aspirin and increased “aspirin resistance” in diabetic
subjects have been reported. The aim of this study is to define prevalence of aspirin
resistance in diabetic patients.
Materials and Methods: One hundred fifty-eight patients with type 2 DM (64 males, 94
females; mean age 57±24 years) and 164 healthy controls (78 male, female; mean age
55±19 years), 30 patients with type 1 DM (16 males, 14 females; mean age 22±9 years) and
41 healthy controls (21 males, 20 females; mean age 23±7 years) who were on aspirin
therapy in last 7 days were included. Efficiency aspirin was determined by platelet function
analyzer (PFA-100). Aspirin resistance was defined as a closure time less than 165 seconds
using Col/Epi cartridges and a closure time less than 114 seconds with col/ADP.
Results: Aspirin resistance was noted in 72 patients (45.6 %) in patients with type 2DM and
in 47 (28.6) of matched controls (p=0.001). The resistance was 51% in subset of type 2 DM
with a history coronary artery disease. The prevalence of aspirin resistance was 50 % in type
1 DM and significantly higher than 41 healthy controls (12.2 %) (p=0.001). There was no
significant correlation between aspirin resistance and sex, smoking, HbA1c, hypertension,
and aspirin dose. A significant association was detected between aspirin resistance and
LDL-k (p=0.020).
Conclusion: Aspirin resistance is higher in both type 1 and 2 DM than matched controls.
Therefore, high dose aspirin and other anti-thrombotic drugs such as clopidogrel may be
considered as treatment options in diabetic subjects to prevent thrombotic events.
Keywords: Type 1 DM, Type 2 DM, Aspirin resistance
9
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Asetil salisilik asit 1897 yılında Felix Hoffman tarafından geliştirilmiş ve aspirin adı
verilmiştir ve yaklaşık 100 yıldır kullanılan ucuz, etkili bir antitrombolitiktir. Aspirin major
antitrombotik etkisini, trombosit siklooksijenaz-1 enzimini irreversibl olarak asetilleyerek ve
bunun sonucunda tromboksan A2 sentezini inhibe ederek gösterir (1). Aspirin etkili bir
antitrombotik ilaç olarak birincil ve ikincil koruma amacıyla kullanılmaktadır. Günümüzde
kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklarda, kontrendikasyon yoksa, tanı konulmasını
takiben aspirin tedavisine başlanmakta ve yaşam boyu sürdürülmektedir.
Aspirinin
sekonder koruma ve seçilmiş
bireylerde
primer koruma
yararının
gösterilmesine rağmen risk altındaki populasyonun bir bölümü aspirinden yarar elde
edememektedir. Aspirin tedavisi alan arteriyal trombozlu hastaların %10-20 sinde uzun dönem
takip sırasında rekurren bir vasküler olay geliştiği için aspirin etkinliğinin sınırlı olduğu
görülmüştür (2). Antirombosit olarak önerilen dozda aspirin kullanımına karşın trombotik
olayların tekrarlaması, aspirin etkisizliğini veya yetersizliğini ifade etmeye yönelik olarak
“aspirin direnci” kavramını gündeme getirmiştir.
Kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak için alınan tüm önlemlere rağmen, diyabetli
kişilerin çoğunluğu makrovasküler komplikasyonlar geliştirirler ve miyokard enfarktüsünü
takiben mortalite oranlari yüksektir (3). Tip 2 diyabetik hastaların ölüm nedenlerinin %80’ini
trombotik ölümler oluşturur. Bu ölümlerin %75’ini kardiyovaskuler olaylar, geri kalanı da
periferik
damar
ve
serebrovaskuler
olayların
kompliklasyonları
nedeni
ile
oluşur.
Kardiyovasküler hastalığın hem primer hem de sekonder önlenmesi için antitrombosit ajanlar
kullanılır, bununla birlikte mevcut rehberler diyabette aspirin kullanımına ilişkin önerilerine
rağmen bu grup hastalarda etkililiğini destekleyen çok az doğrudan kanıt mevcuttur. Buna karşın
literatürde diyabette aspirin tarafından yetersiz kardiyovasküler korunmayı gösteren ikna edici
veriler mevcuttur. 287 randomize çalışma sonucu yapılan bir meta-analizde, antitrombosit
tedavisi (birçok çalışmada aspirin) iskemik olay riskini % 22 azaltmıştır, fakat diyabet alt
grubunda risk azalması istatistiksel açıdan önemli olmayıp yalnızca % 7’dir (4). Bu sonuç,
aspirin ile kardiyovasküler risk azaltılmasının diyabet varlığında belirgin olmadığını bildiren
Birincil Önleme Projesi çalışmasında yansıtılmıştır (5). Buna rağmen, diyabetli bireylerde
aspirinin klinik etkililiğini değerlendirmek için spesifik olarak tasarlanmış yeterli çalışma
bulunmamaktadır.
Klinik deneylerden elde edilen bu bulgular, diyabetli hastalarda diyabetik olmayan
popülasyona kıyasla aspirinin klinik etkililiğinde neden bir azalma olması gerektiği sorusunu
10
ortaya çıkarır. Diyabet intrinsik olarak, trombosit fonksiyonu ve kardiyovasküler risk üzerinde
aspirinin etkilerini sınırlama kapasitesine sahip olabilen belirli biyokimyasal anormallikler ile
aspirin direnci konseptine yol açan bir klinik antitedir. Ne yazık ki, aspirin direnci
standartlaştırılmış bir tanıma sahip değildir, bununla birlikte şimdi genellikle aspirin ile tedaviye
rağmen trombotik olayların oluşumu ile karakterize edilen klinik aspirin direncini yansıttığı
veya trombosit yanıtlarının trombositin aspirine maruz kalmasına rağmen devam ettiği
biyokimyasal aspirin direnci olarak düşünülmektedir. Biyokimyasal aspirin direncinin nedeni,
klinik sonuçlar ile ilgisi ve diyabet hastalarında kardiyovasküler riskin yönetiminde aspirinin yeri
açısından çelişki devam etmektedir. Bütün bunlar, diyabetli bireylerde kardiyovasküler olayların
iyileştirilmesinde aspirinin özel ve antitrombosit tedavisinin genel rolünü belirlemede diyabet ve
aspirin arasındaki etkileşimleri destekleyen mekanizmaları anlamaya yönelik acil ihtiyacı
vurgulamaktadır.
11
2. GENEL BİLGİLER
2.1. DİABETES MELLİTUSA GENEL BAKIŞ
Diabetes mellitus (DM), kadın ve erkeklerdeki en yaygın endokrin bozukluk olup insülin
sekresyonu, insulin etkisi veya her ikisindeki bozukluktan kaynaklanan, hiperglisemi ile
karakterize kronik progresif bir metabolik hastalıktır. Mutlak insülin eksikliği (tip 1 DM) ya da
insülin direncinin aşılmasında yeterli olmayan göreceli bir insülin eksikliği (tip 2 DM) nedeniyle
ortaya çıkar (Tablo-1). Hiperglisemiye eşlik eden diğer metabolik düzensizlikler uzun dönemde,
retinopati, nöropati, nefropati ve kardiyovasküler hasara neden olmaktadır. Diyabet kardiyak
ölüm, ölümcül olmayan MI, kalp yetersizliği ve inmenin başta gelen nedenlerindendir. Ayrıca
erişkin
körlüğü,
son
dönem
böbrek
hastalığı,
nöropatinin
ve
non-travmatik
ayak
ampütasyonunun en yaygın nedenidir.
Diabetes mellitus tüm dünyada epidemik boyutlarda görülen yaygın bir halk sağlığı
problemidir ve insidansı giderek artmaktadır. Günümüzde dünya genelinde 171 milyon diyabetli
hastanın yasadığı ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) bu rakamın önümüzdeki 20 yıl içerisinde iki
katına ulaşacağını 2030 yılında 366 milyon olacağı tahmin edilmektedir. Bunların %90-95’ini tip
2 diyabetliler oluşturur. Giderek artan obesite, beslenme alışkanlığı, fiziksel inaktivite ve
populasyondaki yaş ortalamasındaki artış gibi faktörlerin tamamının hastalığın insidansındaki bu
hızlı artışa katkısı vardır.
Tablo 1. Diabetes Mellitusun Etyolojik Sınıflandırılması
Tip 1 diyabet
• Otoimmün
• İdiyopatik
Tip 2 diyabet
Gestasyonel diabetes mellitus (GDM)
Diğer spesifik tipler
• Beta hücresi fonksiyonunda genetik defektler
• Insülin işlevindeki genetik defektler
• Ekzokrin pankreas hastalıkları
• Endokrinopatiler
• İlaç ya da kimyasal maddelere bağlı
• Enfeksiyonlar (konjenital kızamıkçık, sitomegalovirüs, Koksaki B ve diğerleri)
• İmmün aracılı diyabetin yaygın olmayan türleri
• Diyabet ile ilişkili olan genetik hastalıklar
12
Diyabet, hızla gelişen ateroskleroz ve bir protrombotik durumla bağlantılıdır; bunlar da
miyokard infarktüsü (MI), inme ve periferik arter hastalığını bellirgin olarak arttırır.
Diyabetiklerin %75'i kardiyovasküler hastalıklardan ölmektedir ve bilinen bir koroner arter
hastalığı olmayan diyabetik hastaların prognozu, koroner arter hastalığı olan diyabetik olmayan
kişilerin prognozuna benzerdir. Diyabetik olmak hastanın 15 yıl yaşlanınca taşıyacağı
kardiyovasküler riski şimdiden taşıması anlamına gelmektedir (6).
Aterosklerozun progresyonunu yavaşlatmayı, rüptüre eğilimli plakları stabilize etmeyi ve
arteriyel trombozu önlemeyi amaçlayan önlemler, kardiyak ölüm, MI, inme, revaskülarizasyon
işlemleri ve periferik arter hastalığı riskini %50-80 oranında azaltmaktadır. Amerikan Diyabet
Birliği (ADA: American Diabetes Association) yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tip 2
diyabetik bireylerin %80'inin önümüzdeki 30 yıl içerisinde önerilen beş ADA tedavi hedefini
(Tablo-2) yerine getirmesi halinde, kalp krizinde 5 milyon, böbrek yetersizliğinde 1,2 milyon,
körlükte 1,8 milyon ve prematür ölümlerinde 1,8 milyon daha az olguyla karşılaşılacağını tahmin
etmektedir. Ayrıca, tıbbi maliyetlerde 150 milyar dolardan fazla tasarruf sağlanabileceği de
tahmin edilmektedir.
Tablo 2. Tip 2 Diyabetik kişiler için ADA Tedavisinin Hedefleri
• Hemoglobin A1C < %7
• Kan basıncı < 130/80 mmHg
• LDL kolesterol < 100 mg/dL
• Erkek için HDL > 40 mg/dL ve kadın için > 50 mg/dL
• Günde 81 mg Aspirin kullanımı
Tanı (Tablo -3). Amerikan Diyabet Birliği diyabet tanısı için aşağıdaki kriterlerden en az
birinin gerektiğini belirtmektedir (7,8).
1. Diyabet semptomlarıyla (poliuri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı) beraber günün
herhangi bir zamanında plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l).
2. İki kez ölçülen Açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l).
3. OGTT’ de 2 saatlik plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
(OGTT, WHO’ nun önerdiği 75 gr suda çözünen glukoz yüklemesi ile yapılmalıdır.)
13
Tablo 3. Diabetes Mellitusta Tanı Kriterleri
Kategori
Normoglisemi
Açlık Plazma
2-saatlik Plazma
Herhangi bir Zamanda
Glukozu (mg/dL)
Glukozu (mg/dL)
Ölçülen Plazma Glukozu
< 100
< 140
-
IFG/IGT
100 – 125
140 – 199
-
Diyabet
≥ 126
≥ 200
Diyabet semptomlarıyla
seyreden > 200
IFG = bozulmuş açlık glukozu, IGT = bozulmuş glukoz toleransı
Doğal Öykü ve Prognoz. Tip 2 diyabet, pankreas adacıklarındaki beta hücre fonksiyonunun
giderek kaybedilmesi ve artan ilaç tedavisi ihtiyacı ile sonuçlanan progresif kronik bir bozukluktur.
Kontrol edilmemesi durumunda, yükselen HbA1c düzeyleri, mikrovasküler ve makrovasküler
komplikasyon riskini artırır. ABD'de doğan her üç bireyden birinde yaşam boyu diyabet gelişme riski
vardır ve diyabetin varlığı uzun dönemli sağkalımı ve hayat kalitesini önemli ölçüde düşürmektedir.
40 yaşında diyabet tanısı alan bir kişinin uzun dönemli sağkalım ve yaşam kalitesi sırasıyla yaklaşık
12,5 ve 20 yıl düşmektedir. Koruyucu stratejiler ile diyabetle ilişkili komplikasyonların başlaması
ertelenebilir veya ilerlemesi yavaşlatılabilir.
2.2. TROMBOSİT ADEZYONU, AKTİVASYONU VE AGREGASYONU
Trombositlerin aktivasyonu birkaç basamak içeren kompleks bir süreçtir (şekil-1). İlk
basamak, von Willebrand faktörü ve kollajeni içeren subendotelyal ekstraselüler matriks ile
etkileşim yoluyla vasküler hasar bölgesine trombosit adezyonunu kapsar. Trombositlerin
adezyonu, hücre içi trombosit sinyallerini indükler ve aynı zamanda ekstraselüler matriks ile
etkileşen glikoprotein IIb/IIIa gibi integrinleri aktive eder ve trombosit adezyonunu güçlendirir.
Trombosit adezyonu bir kez başladıktan sonra, trombositler tromboksan A2 ve ADP’yi kapsayan,
aktive edilmiş IIb/IIIa glikoprotein ile birlikte, hasar bölgesinde daha fazla trombosit
görevlendiren ve aktive eden bir dizi aktive edici aracı üretir. Tromboksan A2, siklookijenaz
1’den (COX-1) kaynaklanan bir süreçte araşidonik asitten üretilir. Tromboksan A2, aynı
zamanda G2 ve H2 prostaglandinleri tarafından da aktive edilebilen tromboksan reseptörü ile
etkileşim yoluyla trombosit aktivasyonuna aracılık etmede anahtar bir rol oynar.
14
Antitrombosit etkili aspirin, COX-1’i inhibe eder, böylece tromboksan A2 üretimini
sınırlandırırken, klopidogrel aktif metaboliti P2Y12 reseptörünü bloke ederek, trombosit
aktivasyonunu inhibe eder (şekil-2).
Damar hasarı
vWF ve kollajene
maruz kalma
Trombosit adezyonu
İntegrinlerin
aktivasyonu
Ekstraselüler matriks
ile etkileşim
TXA2 oluşumu
(COX-1 aracılığıyla)
Tromboksan
reseptörleri ile etkileşim
Doku faktörüne
maruz kalma
Koagülasyon
basamağının aktivasyonu
Aspirin
ADP’nin
salımı
Trombin
oluşumu
P2Y1 ve P2Y12
ile etkileşim
PAR ile
etkileşim
Klopidogrel
Trombosit adezyonunu güçlendirme
Trombosit aktivasyonunu sürdürme
Şekil-1 Trombosit aktivasyonu mekanizmaları
Damar hasarını takiben trombositler von Willbrand faktörü (vWF) ve kollajeni içeren subendotelyal ekstraselüler matriks
ile etkileşime girerek trombosit adezyonuna yol açar. Damar hasarı aynı zamanda, trombin üretimine yol açarak doku faktörüne maruz
kalma ve koagülasyon sisteminin aktivasyonuna yol açar. Adezyondan sonra, trombositler aktive edilir ve kolektif şekilde daha fazla
trombositi görevlendirmek ve aktive etmeye yardım edecek şekilde integrinler ve tromboksan A2 üretirler ve depolanmış ADP’yi
salgılarlar.
Aspirin, COX-1’i inhibe ederek tromboksan A2 jenerasyonunu azaltırken,
Klopidogrel etkin metaboliti, P2Y12 reseptörünü bloke eder.
15
Sekil-2 Aspirin ve klopidogrelin antitrombotik etki mekanizması
2.3. ASPİRİNİN TROMBOSİT AKTİVASYONU ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ
Aspirinin etki mekanizması
Aspirin, COX-1’de bir serin rezidüsünü hızlı ve geri dönüşsüz bir şekilde asetilasyona
uğratarak trombositler üzerinde etki gösterir, trombosit agonisti olan tromboksan A2’nin
oluşumunu ve salımını inhibe eder, böylece aspirin tromboksan A2’nin trombosit agregasyonuna
ve diğer trombosit yanıtlarına katkısını etkili olarak bloke eder (9). (şekil-3). Bu inhibisyon
COX-1 enziminin 529. noktasındaki serinin (ser529), COX-2’de ise 516 noktasındaki serinin
(ser516) asetillenmesi ile olmaktadır. Asetillenen enzimin aktivitesi geri dönüşümsüz olarak
baskılanmaktadır. Sonuçta PG’lerin oluşumu ve bilinen en güçlü agregan ve vazokonstriktör ajan
olan tromboksan A2 oluşumu azalmaktadır. COX-1 trombositlerde, COX-2 ise inflamatuvar
yanıt gösterebilen hücrelerde daha fazla oranda bulunmaktadır. Asetilsalisilik asit, yapısal
izoform olan COX-1’e, COX-2’ye oranla 150-200 kat daha fazla bağlanır. COX izoenzimlerin
inhibisyonu aspirin dozu ile ilişkilidir. Düşük doz aspirin COX-1’i inhibe edebilirken, COX2’nin inhibisyonu için ise, yüksek dozlar gerekmektedir. Bu durum antitrombotik etki (COX-1
enzimiyle) ve anti-inflamatuvar etki (COX-2 enzimiyle) elde etmek için aspirinin neden farklı
dozlarda kullanıldığını açıklar.
16
Aspirin
Membran fosfolipidleri
Fosfolipaz A
Geri dönüşümsüz
enzim
inhibisyonu
Araşidonik
asit
ARAŞİDONİK ASİT
Siklooksijenaz-1 (COX-1)
5-HPETE
Lökotrienler
Prostaglandin G2
Prostaglandin H sentaz
Prostaglandin H2
Prostaglandin H sentaz
Tromboksan A2 (TXA2)
Prostaglandin I 2
Prostaglandin D2
-Trombosit agregasyon artışı
-Vazokonstriksiyon
-Azalmış trombosit agregasyonu
-Vazodilatasyon
-Renal kan akımı artışı
-Azalmış trombosit agregasyonu
Prostaglandin F2
Prostaglandin E2
-Vazokonstriksiyon
Şekil-3 Araşidonik asit metabolizmasının aspirin tarafından inhibisyonu
Aspirinin COX-1 inhibisyonu hızlıdır, düşük dozlarda doyurulabilirdir (yani dozdan
bağımsız), geri dönüşsüzdür ve kalıcıdır çünkü trombositlerin yeni protein sentezleyebilmek
için biyosentetik mekanizma eksikliği vardır. Bu etkisi trombositin ömrü boyunca kalır (~10
gün). Tek bir 325-mg aspirin dozundan sonra, trombosit COX-1 aktivitesi yeni trombosit
oluşumu sebebiyle günde yaklaşık % 10 oranında geri kazanılır. Günde bir kez, düşük doz
aspirin (0-45 mg/kg, yaklaşık 30 mg) serum tromboksan B2 oluşumunu (stabil bir tromboksan
A2 metaboliti) yaklaşık 5 gün içerisinde en az % 95 baskılar ve bu inhibisyon düzeyi uzun süreli
günlük uygulama ile korunur. Aspirinin aynı zamanda trombosit işlevi ve kan koagülasyonu
üzerinde trombosit COX-1’i inhibe etme yeteneğinden bağımsız olan doza bağlı antitrombotik
etkileri vardır. Bununla birlikte, bu mekanizmalar bilinen moleküler mekanizmalar ile ilişkili
değildir ve trombosit COX-1 inhibisyonundan daha az önemli olduğuna inanılır (10,11).
Fosfolipaz A2 aktivasyonu ve araşidonik asidin membran fosfolipidlerinden salınması
17
tromboksan A2 salınmasına doğru yolda ilk adımdır ve trombositlerin kollajen ile aktivasyonu
bu yolu kapatır. Bununla birlikte, ADP, serotonin ve tromboksan A2’nin kendisi gibi diğer
birçok agonist kollajen gerektirmeyen aktivasyon yollarına bağlıdır ve bunlar tromboksan A2
salınmasına yol açmaz (12). Bu, aspirinin trombosit reaktivitesinin bazı yönleri üzerinde neden
çok az etkisi olduğu veya hiç etkisi olmadığını ve diğer yolları hedefleyen antitrombosit
ajanların neden iskemik kardiyovasküler olayları önlemek için gerekli olabileceğini açıklar (13).
Birincil korumada aspirinin yeri
Yapılan metaanalizlerde birincil korumada aspirin kullanımı trombotik olayların
sıklığını azaltmış olmasına rağmen, ölüm oranlarını azaltmamıştır. Ayrıca aspirin kullanımı
kanama riskini de arttırmıştır. Kalp-Damar hastalıkları için riskleri olan ve kanama riskine
rağmen aspirin kullanımının iyi olacağı düşüncesinin doğduğu olgularda kullanılmalıdır. Buna
göre riskin yüksek olduğu durumlarda önerilmelidir. Birincil korumada etkinlik açısından
cinsler arasında farklılıklar da vardır. Erkeklerde Mİ riski azalırken, iskemik inme riski
azalmamaktadır. Fakat kadınlarda tam tersine iskemik inme riski azalmakta, fakat Mİ riski
azalmamaktadır (14).
İkincil korumada aspirinin yeri
İkincil korumda antitrombositer tedavinin özellikle de aspirinin yeri tartışmasızdır.
Damarsal nedenlere bağlı ölümleri, ölümcül olmayan damarsal olayları (Mİ veya iskemik inme)
azaltmaktadır. Kabaca, ölümcül olmayan Mİ ve iskemik inmeleri üçte bir oranında, ölümcül
olayları ise dörtte bir oranında azaltmaktadır.
Aspirinin antitrombotik etkinliği için uygun olan doz konusunda hala bir tartışma vardır.
Aspirinin dozu düşünülen endikasyona göre değişmektedir. Birincil ve ikincil korumadaki doz
ile acil antitrombotik etki istenildiğinde uygulanacak doz farklı olmaktadır. İkincil korumada
uzun süreli kullanım için uygun doz düşük doz olarak kabul edilen 75-150 mg’dır. Akut Mİ,
iskemik inme veya kararsız anjina gibi acil etki istendiğinde bir yükleme dozunun uygulanması
en azından 150-325 mg (orta doz) verilmesi uygundur. Birincil korumda aspirinin hem yeri ve
hem de dozu tartışmalı olduğundan, yüksek riskli gruba düşük doz uygulanması önerilmektedir
(15).
18
2.4. ASPİRİN DİRENCİ
Antirombosit olarak önerilen dozda aspirin kullanımına karşın trombotik olayların
tekrarlaması, aspirin etkisizliğini veya yetersizliğini ifade etmeye yönelik olarak “aspirin
direnci” kavramını gündeme getirmiştir. Aspirin direnci tanımlanmasında hala sorunlar
yaşanmaktadır. Çünkü direncin geçekten var olup olmadığı ve tanımlamanın klinik ve/veya
laboratuvar verilerle mi yapılacağı konusu açık olmamakla birlikte klinik ve laboratuvar
özellikleriyle aspirin direnci (16) aşağıdaki gibi tanımlanabilir:
1.Klinik Aspirin direnci: Yeterli süre ve dozda aspirin kullanıldığına emin olunan hasta
grubunda arteryel tromboembolik olayların görülmesi diye tanımlanmaktadır (17). Bilinen bir
koroner, serebrovasküler veya periferik arter hastalığı varlığında, aspirin tedavisi gören bir
hastanın aterotrombotik yeni bir olay geçirmesi. Aspirin direncinin klinik teşhisi sınırlıdır çünkü
geriye dönüktür (olaydan sonra yapılır) ve spesifik değildir. Aspirin bütün iskemik vasküler
olayların yalnızca %25’e kadarını önler ve diğer %75 vasküler olaylar için aspirin direncinde rol
oynadığı düşünülen pek çok faktör mevcuttur (tablo-1).
2.Laboratuvar Aspirin direnci: Uygun dozdaki aspirin tedavisi ile tromboksan üretiminin
süpresyonunda yetmezlik olarak tanımlamışlardır veya aspirin tedavisi sürüyorken, trombosit
fonksiyonlarına yönelik testlerde, yeterli antitrombosit etkinliğin gösterilememesi durumunda
tanımlanmaktadır. Laboratuvar aspirin direnci prevalansı ar % 5-5 ila % 61 aralığında değişir
(18-20). Bununla birlikte, bu oranlar çalışılan farklı hasta gruplari (yaş, cinsiyet, etnik köken ve
klinik koşullar gibi potansiyel faktörlerin farklı prevalansı), uyumun kesin olmaması, farklı
aspirin direnci tanımları, trombosit işlevinin farklı testleri arasında uyum olmaması ve zamanla
ölçüm stabilitesi hakkında belirsizlik sebebiyle standardize edilememektedir.
19
Tablo 4. Aspirin direncinde rol oynayan faktörler
1. Klinik faktörler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
İlaç kullanımına uyumsuzluk veya yetersiz dozda ilaç alımı
Kronik aspirin kullanımı
Diyabet
Sigara içme
İlaç etkilesimi; NSAII
Hipertansiyon,
Hiperkolesterolemi,
Obesite,
Gastrointestinal emilimde azalma
2. Trombosit fonksiyonları etkileyen faktörler
•
•
•
•
•
Trombosit aktivasyonunun COX-1 ve COX-2 dışı yollardan olması
COX-1 ve COX-2 aktivitesinde artış
Trombosit reaktivitesinde ve döngüsünde artış
Tromboksan A2 nin yetersiz baskılanması
Trombositlerin diğer kan hücreleriyle etkileşimi
3. Genetik Faktörler (Tek nükleotid polimorfizmi)
•
•
Reseptörler : Gp IIb-IIIa, kollagen reseptöru, Tromboksan reseptörü.
Enzimler: COX-1, COX-2, Tromboksan A2 sentaz
4. Diger
•
•
•
•
•
•
Aterotrombotik olmayan nedenler
Kadın cinsiyet
Egzersiz
Stress
Aspirin yanıtında değişkenlik
Tedavi yetersizliği
2.4.1. Aspirin direncinde kullanılan yöntemler
Aspirin direncinde kullanılan pekçok yöntem kullanılmaktadır bunların avantajları ve
sınırlanmaları Tablo–5`te gösterilmiştir.
Tromboksan A2 üretimi
Tromboksan A2 üretimi serumdaki tromboksan B2 ve idrardaki 11-dehidro tromboksan B2 gibi stabil
tromboksan A2 metabolitlerinin ölçümü ile belirlenebilir. Serum tromboksan B2 üretimi büyük
oranda trombosit COX-1’e bağlı olduğu için, düşük doz aspirinin trombositler üzerindeki inhibitör
etkilerinin bir ölçümü olarak kullanılmaktadır.
20
Tromboksana bağlı trombosit işlevi
Trombosit tromboksan üretimine bağlı trombosit işlev testleri ışık veya optik transmisyon ile
ölçülen agonist indüklü trombosit agregasyonu (trombositçe zengin plazmada türbidimetrik
agregometri), elektriksel empedans (tam kan trombosit agregometrisi) veya yarı otomatik trombosit
agregometrisini kapsar. Tromboksana bağımlı trombosit işlevi testleri spesifik olmayabilir çünkü
trombositler yalnızca tromboksan A2 reseptörünün uyarılması ile değil aynı zamanda kollajen (la/
IIa), von Willebrand faktörü (Ib/V/IX), ADP, trombin ve epinefrin için trombosit glikoprotein
reseptörleri gibi trombosit aktivasyonunun diğer yollarının uyarılması ve trombositler üzerindeki
kesme gerilimi ile aktive edilir.
Tablo-5: Aspirinin antitrombosit etkilerini ölçmek için kullanılan laboratuvar testleri
Avantajları
Sınırlamalar
Tromboksan üretimi
Serum tromboksan B2
Uriner 11dehidrotromboksan B2
Aspirinin terapötik
hedefine doğrudan
bağlıdır, COX-1
Aspirinin terapötik
hedefine bağlıdır,COX-1
Klinik olaylarla ilişkili
Trombosite özgü olmayabilir
Operatör uzmanlığı gereklidir
Trombosite özgü değildir
Belirsiz duyarlılık
Belirsiz tekrarlanabilirlik
Kapsamlı olarak
değerlendirilmemiştir
Tromboksana bağlı trombosit işlevi
Işık veya optik
agregasyon
Geleneksel altın standart
Yaygın olarak mevcuttur
Klinik olaylarla ilişkili
Spesifik değil
Belirsiz duyarlılık
Sınırlı tekrarlanabilirlik
Yoğun çalışma
Empedans agregasyonu
Daha az numune
preparatı gereklidir
PFA-100
Basit
Hızlı
Yarı-otomatik
Klinik olaylarla ilişkili
Operatör ve yorumlayıcıya bağlıdır
Spesifik değil
Belirsiz duyarlılık
Operatör ve yorumlayıcıya bağlıdır
vW faktörü ve hematokrite bağlıdır
Spesifik değil
Ultegra RPFA
Basit
Hızlı
Yarı-otomatik
Point-of-care testi
Klinik olaylarla ilişkili
Belirsiz özgünlük
Belirsiz duyarlılık
21
1.Kanama zamanı ölçümü.
Kanama süresi aynı zamanda, kısmen trombositteki tromboksan üretimine bağımlı bir in
vivo trombosit işlev testidir fakat yüksek oranda operatöre bağlı, duyarlılığı düşük olması ve zayıf
ölçüde tekrarlanabilir olduğundan nadiren kullanılır.
2.İdrarda araşidonik asit yıkım ürünlerinin ölçümü.
Aspirin kullanımıyla, idrarda 11-dehidrotromboksan B2, gibi araşidonik asit yıkım
ürünlerinin azalmaması esasına dayanır dolayısıyla in-vivo tromboksan üretimini gösterir. İdrar
11-dehidrotromboksan B2 aspirin dozundan önemli ölçüde etkilenir. Daha yüksek aspirin dozları
daha yüksek COX-2 inhibisyonuna ve önemli ölçüde daha düşük idrar 11-dehidrotromboksan B2
konsantrasyonlarına yol açar. Bu test böbrek fonksiyonlarından etkilenmektedir.
3.Optik agregometre testi.
Işık veya optik transmisyon agregometri testi aspirinin antitrombosit etkilerini ölçmek için
ve trombosit işlevini belirlemede kullanılan bir testtir. Bu yöntemde, trombosit agregasyonunun
ölçümü için trombosit içeriği zengin olan plazma kullanılır. Agregasyonu stimüle etmek için
plazmaya trombosit agonistleri (epinefrin, ADP veya kollajen) eklenir ve ışık geçirme derecesine
göre (% 0 ile 100 arasında) değerlendirilir. Trombosit fibrinojene bağlandıkça ışık geçirgenliği
artmaktadır. Bu teknik yaygın olarak kullanılmaktadır. Işık veya optik transmisyonu ve empedans
agregometrisinin spesifik sınırlamaları sonuçların yaş, cinsiyet, ırk, diyet ve hematokrit düzeyi ile
değişebilmesi ve bu tekniklerin doğruluk ve tekrarlanabilirliğinin trombosit agregasyonunun
sonuçlarını etkileyebilen bir çok değişkenin kontrol edilmesinden sonra bile zayıf olmasıdır. Aynı
zamanda bu testler zayıf şekilde standardize edilir, bu sebeple bir laboratuardan alınan sonuçlar
başka biri ile uyumlu olmayabilir.
4.Empedans agregometrisi
Empedans agregometrisi trombositler bir agonist tarafından topaklaştırıldığında iki elektrot
arasındaki elektriksel empedanstaki değişimi ölçer. Bu yöntem tam kanda yapılabilmesi böylece
trombosit süspansiyonu hazırlanması ihtiyacını çözmesi haricinde ışık veya optik agregometrisine
benzer. Empedans agregometrisi aynı zamanda trombositopenik hastalarda yapılabilir.
5.Trombosit fonksiyon analizörü (PFA-100).
PFA-100 bir in vitro kanama süresi kayıt edicisi olarak kabul edilebilir. Bir numune
rezervuarı, bir kılcal damar ve kollajen artı ADP veya kollajen artı epinefrin kaplı merkezi
açıklığı olan bir biyolojik olarak aktif membrandan oluşan yapay bir damar yaratılır. Yapılması
kolay ve hızlı sonuç veren bir testtir, optik agregometreden daha duyarlı bulunmuştur.
22
PFA-100 in vitro koşullarda primer hemostazı taklit eden bir sistemdir. Cihaz sodyum
sitrat ile antikoagüle edilen 800 µL tam kan örneğini 147 µm çapında bir açıklıktan kollajen ve
diğer trombosit aktive ediciler ile kaplı bir membranın içine doğru aspire eder. Trombositler
membran ile etkileşime girerler ve bu olay açıklığın tam kapanması ile sonuçlanır. PFA-100 testin
başlangıcından bu açıklığın trombosit tıkaç ile kapanması arasında geçen zamanı ölçer. Kapanma
zamanı (KZ, closure time=CT) olarak ifade edilen bu süre in vitro trombosit fonksiyonlarını
gösterir. Cihaz iki farklı tipte kartuş kullanabilmektedir; (kollajen ve/veya epinefrin (Col/Epi) ile
kollajen ve/veya ADP (Col/ADP)). Aspirin kullanımı genellikle Col/Epi kartuşları ile yapılan
ölçümleri etkilemektedir. Col/ADP kartuşları ise aspirin etkisi dışında oluşan trombosit fonksiyon
bozukluklarının incelenmesinde kullanılabilmektedir (von Willebrand hastalığı vb.). PFA-100
için Col/Epi kartuşlarıyla normal referans aralığı 98-185 saniye, Col/ADP kartuşları ile de 81-113
saniye olarak kabul edilmektedir. Aspirin direnci, düzenli aspirin kullanımına rağmen Col/Epi
kartuşları ile yapılan ölçümlerde kapanma zamanının 186 saniyenin altında oluşu olarak
tanımlanmaktadır. Doğrulama çalışmaları PFA-100 cihazının Col/ADP ve Col/Epi kartuşları ile
yapılan ölçümlerinin gün içi ve günden güne değişim oranının sırasıyla %15 ve %10’dan az
olduğunu ve tekrarlanan ölçümler arasında klinik olarak anlamlı fark bulunmadığını
göstermektedir.
Tek doz aspirinin insan trombositleri üzerine olan etkisini gösteren bir çalışmada, optik
agregometri,
PFA-100
ve
RPFA-ASA
(ARU-Aspirin
reaksiyon
üniteleri)
metodları
karşılaştırılmıştır. Optik agregometri, PFA-100 ve RPFA-ASA (ARU) yöntemlerinin tek doz
aspirinin trombosit fonksiyonları üzerine olan etkisini belirlemede istatistiksel olarak anlamlı
düzeyde duyarlı bulunmuştur.
6. Hızlı trombosit fonksiyon analizörü (RPFA).
Turbidimetriye dayalı optik bir ölçümdür. Sitratlı tam kanda trombositleri aktive etmek
için katyonik propil gallat kullanılır. Trombosit reseptörlerinin varlığı oranında adezyon ortaya
çıkar ve ışık geçirgenliğinin derecesine göre ölçüm yapılır. Sonuçlar PFA-100 ve optik
agregometre ile koreledir. Asetilsalisilik asit reaksiyon ünitesi değerinin <550 olması trombosit
disfonksiyonu lehinedir. Selektif COX-2 inhibitörü kullanımının bu yöntemi etkilemediği
bildirilmiş ve bu yöntemle saptanan aspirin direncinin artmış kardiyovasküler olaylarla ilişkili
olduğu bulunmuştur.
Farklı yöntemlerle yapılan araştırmalarda aspirin direnci oranları geniş bir dağılım
göstermiştir. Ayrıca, bu testlerle, nitrik oksit ve prostasiklinin antiagregan etkileri yanı sıra
trombosit içeriği zengin olan plazma kullanılan testlerde (optik agregometre) eritrosit-trombosit
23
etkileşimi de değerlendirilememektedir. Aspirin direncinin doğru bir şekilde ölçümü ve izlemi
için kolay, hızlı, güvenilir ve tam kanda çalışılan bir teste ihtiyaç vardır. Son çalışmalara göre,
antitrombositer tedavinin klinik etkinliğini göstermesi bakımından PFA-100 ve RPFA bu
özellikleri karşılayabilme yönüyle ümit vericidir (21,22).
2.4.2. Aspirin direncinde öne sürülen mekanizmalar
Aspirin direncinden sorumlu mekanizmalar tam olarak bilinmese de bazı klinik, biyolojik
ve genetik faktörler sorumlu tutulmaktadır (Tablo-6). Bunların hangi hasta grubunda ve ne
oranda etkili olduğu açık değildir. Direnç mekanizmasının oluşumunuda farklı patofizyolojik
durumlar tanımlanmıştır. Aspirinin yeterli süre ve dozda alınmaması, sigara içimine bağlı
trombosit aktivasyonu, birlikte kullanılan NSAİİ, trombositlerin duyarlılığını arttıran durumlar,
inflamatuvar uyaranların prostanoid (isoprostanlar) sentezini arttırmaları ve COX enzimi ve
trombosit yüzey proteinlerinin polimorfizmleri en çok bilinen direnç mekanizmalarıdır (23).
Aspirin (asetilsalisilik asit)
Azalan uyum, doz <75 mg/gün
Bağırsak
Azalan absorpsiyon
Mukozal esterazlar tarafından salisilik aside hidrolize edilir
İlaç (omeprazol) etkileşimleri
Portal dolaşım
İlaç (ibuprofen) etkileşimleri
Genetik polimorfizmler (C0X-1)
Azalan trombosit
bağlanma
Plak
parçalanması
Trombosit
C0X-1
Kırmızı kan hücre esterazları tarafından salisilik aside hidrolize edilir
Laboratuvar
direnci
Azalan TXA2
Trombosit
aktivasyonu
Trombosit aktivasyonunun diğer yolları:
trombosit olmayan tromboksan üretimi, artan
trombosit döngüsü, kesme gerilimi, kollajenin
uyarılması, von Willebrand faktörü, ADP,
trombin, adrenalin reseptörleri
Aterotrombotik
vasküler olaylar
Klinik
direnç
Aterotrombotik olmayan
patoloji (örn., arterit,
endokardit)
Şekil 4: Aspirin direncinin gösterilen olası mekanizmaları
24
Tablo-6: Aspirin başarısızlığının olası nedenleri
Aspirinin azalan biyoyararlanımı
•
Aspirinin yetersiz alınması (zayıf uyum)
•
Yetersiz aspirin dozu
•
Aspirinin azalan absorpsiyonu ve artan metabolizması
COX-1’e bağlanmada değişme
•
Eş zamanlı olarak NSAII (örn.,ibuprofen, indometasin) alınması, Aspirinin COX-1 bağlanma
bölgesine erişimini önlemektedir.
Tromboksan üretiminin diğer kaynakları
•
Aspirin tarafından engellenmeyen yollar (örn.,monositlerde ve makrofajlarda ve vasküler endotelyal
hücrelerde COX-2 ile) ile tromboksanın biyosentezi
Trombosit aktivasyonunun alternatif yolları
•
Aspirin tarafından bloke edilmeyen yollar ile trombosit aktivasyonu (ör, kırmızı hücre indüklü
trombosit aktivasyonu; kollajenin uyarılması; ADP, epinefrin ve trombositlerdeki trombin reseptörleri).
•
Kollajen ve ADP’ye artan trombosit duyarlılığı
Trombositlerin döngüsünde artış
•
Strese yanıt olarak (örn., koroner arter bypass ameliyatından sonra) kemik iliği tarafından trombosit
üretiminin artması, kan akışına 24 saatlik aralık sırasında aspirine maruz kalmamış yeni oluşan
trombositlerin sunulması (aspirin günde bir kez verilir ve yalnızca 20 dakika yarı ömrü vardır).
Genetik polimorfizmler
•
COX-1, COX-2, tromboksan A2-sentaz veya diğer araşidonik asit metabolizması enzimlerinin
polimorfizmleri.
•
Trombosit glikoproteini la/lla, Ib/V/IX ve llb/llla reseptörlerini kapsayan polimorfizmler ve kollajen
ve von Willebrand faktör reseptörleri.
•
Düşük doz aspirin ile değişken faktör XIII aktivasyonu inhibisyonuna yol açan Faktör XIII Val34Leu
polimorfizmi,
Uzayan uygulama ile aspirinin antitrombosit etkisinin kaybolması
•
Taşifilaksis
Vasküler olayların aterotrombotik olmayan nedenleri
•
Kalpten kaynaklı embolizm (kırmızı, fibrin pıhtısı; vejetasyonlar; kalsiyum; tümör; protez)
•
Arterit
25
2.4.3. Aspirin başarısızlığının olası nedenleri
Uyum
Kardiyovasküler hastalığı olan hastaların %40’a kadarı aspirine uyum göstermemiştir
(24). Aspirine zayıf uyum, aspirinin laboratuvarda ve klinik ortamda neden etkisiz olduğunun
genel, ihmal edilmiş bir nedenidir.
Doz
Laboratuvar çalışmaları düşük doz aspirinin (günlük 30 mg kadar düşük) sağlıklı
kontrollerde ve miyokard enfarktüsünden iyileşen hastalarda trombosit COX-1’i tek düze
olarak baskıladığını göstermektedir (25). Ayrıca, antitrombosit tedavisinin randomize kontrollü
çalışmalarında yapılan sistematik incelemeler, plaseboya kıyasla farklı aspirin dozlarının
etkililiğinde 75-1300 mg içerisinde önemli bir farklılık ve daha yüksek aspirin dozları ile
advers etkilerde (örn. üst gastrointestinal semptomlar ve kanama) bir artış göstermemiştir.
Aslında, aspirine laboratuvar cevabı dozu 100 mg/gün den 300 mg/gün veya daha fazlasına
artırılarak iyileştirilebilir, fakat bu fayda klinik olaylarda azalma ile ilişkili değildir.
Bağırsak emilimi ve metabolizma
Aspirin lipofilik durumunda mide mukozasını ve üst bağırsağı geçen zayıf asidik bir
ilaçtır ve çözünür aspirinin yutulmasından 30-40 dakika sonra ve enterik kaplı formülasyonlar
ile 3-4 saat içerisinde pik kan konsantrasyonlarına ulaşır. Aspirin mide ve üst bağırsak
mukozası boyunca absorbe edildiğinden, bir kısmı bol miktardaki mukozal esteraz ile inaktif
formu olan salisilik aside hidrolize edilir. Aspirin absorpsiyonu veya farmakokinetiklerindeki
veya diğer tanınmayan faktörlerdeki farklılıklar bazı kişilerde düşük doz aspirin etkisi
eksikliğine yol açabilir. Proton pompası inhibitörleri ile asit süpresyonu, mukozal esterazların
aspirini inaktif formuna hidrolize etme potansiyelini artırarak, asetil salisilik asidin enteral
absorpsiyonunu azaltır (26). Bu mekanizma düşük doz aspirin alan hastalarda ilişkili olabilir
fakat veriler çelişkilidir.
Presistemik portal dolaşımda metabolizma
Bağırsaktan absorbe edilen asetilsalisilik asit portal dolaşım ve karaciğer eritrositlerinde
esterazlar tarafından salisilik aside hızla hidrolize edilir. Aspirinin plazma yarı ömrü yaklaşık 15
dakikadır. Çünkü aspirinin trombosit COX-1’I asetilleştirmedeki bir çok etkisi presistemik
dolaşımdadır, aspirinin antitrombosit etkisi sistemik biyoyararlanımdan etkilenmez.
26
Aspirinin COX-1’e bağlanması
İbuprofen, indometasin, naproksen ve muhtemelen diğer bazı steroidal olmayan
inflamatuvar ilaçlar (NSAID’ler), aspirinin COX-1 substrat bağlanma bölgesine erişimini önler
ve bu sebeple aspirinin antitrombosit etkisini azaltabilir (27).
Tromboksan A2 üretiminin diğer (trombosit olmayan) kaynakları
Tromboksan A2 fosfolipaz A2 disinda ayrica dolaşımdaki monositler ve aterosklerotik
plak içerisindeki makrofajlarda da üretilebilir (şekil 1). Araşidonik asit kardiyovasküler
hastalığın proinflamatuvar aracıları tarafından yukarı doğru düzenlenen COX-2 tarafından
prostaglandin G2/H2’ye dönüştürülür. Prostaglandin G2/H2 monositler ve makrofajlarda bol
miktarda bulunan tromboksan sentaz tarafından tromboksan A2’ye dönüştürülür.17 Monositler
veya makrofajlar ve endotelyal hücreler tarafından üretilen Prostaglandin H2 aynı zamanda
transselüler metabolizma yoluyla trombosit tromboksan sentaz tarafından tromboksan A2’ye
dönüştürülerek, aspirin tarafından engellenen trombosit COX-1’e yan yol oluşturur. Ayrıca,
tromboksan A2 COX-1 değil fakat trombosit ve megakaryositlerde de bulunabilen COX-2
tarafından katalizlenmeyen yollarla trombositlerden oluşturulabilir.19-21 COX-2 ekspresyonu,
artan sayıda olgun olmayan trombosit olduğunda, yüksek trombosit yüksek trombosit turnoveri
durumlarında özellikle artabilir (örn., yakın zaman önce ameliyat, enfeksiyon, inflamasyon,
aktif ateroskleroz) (28,29). Bu sebeple, tromboksan A2 monositler, makrofajlar, endotelyal
hücreler ve belki trombositlerden COX-2 etkisi ile elde edilebilir.
Aspirine duyarsız tromboksan biyosentezi, oksijensiz radikallerce katalizlenen bir COX
olmayan reaksiyonda araşidonik asidin lipid peroksidasyonu ile üretilen artan F2-izoprostanlar
(prostaglandin F2-benzeri bileşenler) ile ilişkilidir. İzoprostan üretimi sigara kullanımı, diyabet,
hiperlipidemi ve unstabil angina da artar ve aspirinin trombosit aktivasyonu üzerindeki etkisine
direnç ve trombositlerin diğer agonistlere değişen yanıtı ile ilişkilidir (30). Bu etki
kardiyovasküler hastalık ve artan trombosit aktivasyonu için geleneksel risk faktörleri
arasındaki ilişkinin mekanizmasını kısmen açıklayabilir.
Değişen tromboksan metabolizması
Sigara kullanıcıları, artan trombosit aktivasyonundan (örn. izoprostanlar) veya değişen
tromboksan
metabolizmasından
kaynaklanan
tromboksan
metabolitlerinin
idrar
konsantrasyonlarını arttırmıştır.
27
Trombosit aktivasyonunun diğer yolları
Tromboksan A2 reseptörünün uyarılmasının yanı sıra trombosit aktivasyonunun yolları,
kollajen (Ia/IIa), von Willebrand faktörü (Ib/V/IX), ADP, trombin ve epinefrin için trombosit
glikoprotein reseptörlerinin uyarılması ve trombosit üzerindeki kesme gerilimini içerir.
Trombositlerin ADP ve kollajene in vitro yanıtı aspirine dirençli hastalarda artmıştır. ADP’ye
artan duyarlılık, aspirine dirençli hastalarda ADP reseptör antagonistleri (örn., klopidogrel) için
özel bir rol gösterir.
Artan trombosit döngüsü
Koroner arter bypass greft ameliyatı, enfeksiyon ve inflamasyon sırasında oluşan artan
trombosit döngüsü, enfeksiyon ve inflamasyon 24 saatlik dozlama aralığı boyunca (çünkü
aspirinin çok kısa bir yarı ömrü vardır), trombosit COX-1’in bozuk baskılanması olarak
görünen, aspirinle birleştirilmemiş trombositlerin oranında artışa neden olabilir.
Genetik polimorfizmler
COX-1, COX-2, PLA-1 polimorfizmi, trombosit glikoprotein IIb/IIIa’nın IIIa
subünitinde polimorfizm ve diğer trombosit genlerini kapsayan tek nükleotid polimorfizmleri
aspirinin antitrombosit etkisini modifiye edebilir (31). Aslında, epidemiyolojik çalışmalar,
antitrombosit ilaçlarına laboratuar yanıtında varyasyonun üçte birinin genetik olarak
belirlendiğini göstermektedir (32). Tromboksan biyosentetik yoluna dahil olan genlerde
yüzlerce tekli nükleotid polimorfizmi tanımlanmıştır fakat bu polimorfizmlerin laboratuvar
aspirin direnci üzerindeki etkisi net değildir.
Aspirin direnci trombosit glikoprotein reseptörlerindeki genetik varyasyon ve ADP
reseptör geni P2Y1 ile ilişkilendirilmiştir. P2Y1 reseptöründeki ilgili işlevsel değişimler ADP
işaret fonksiyonunu değiştirmede rol oynayabilir ve protrombotik değişimler ve aspirine (ve
klopidogrel gibi P2Y12 inhibitörleri kapsayan diğer antitrombosit ajanlar) azalan yanıta yol
açabilir (33).
Aterotromboembolik olmayan patoloji
Kalp, beyin, gözler, böbrekler ve diğer organların iskemik vasküler olaylarına her zaman
aterotromboembolizm neden olmaz. Örneğin, nükseden bütün iskemik felçlerin yalnızca yaklaşık
%50’si büyük ekstrakraniyal ve intrakraniyal arterlerin aterotrombotik hastalığına bağlıdır;
yaklaşık %20’si kalpteki emboliden, %25’i küçük, derin, delinmiş serebral arterlerin birinin lipohiyalinoz veya mikroateroma ile oklüzyonuna ve yaklaşık %5-10’u arteriyal diseksiyon, vaskülit
ve enfektif endokardit gibi çeşitli daha nadir nedenlere bağlıdır. Aspirinin aterotrombotik
olmayan patolojilerin bir sonucu olarak iskemik olayları önlemede etkili olup olmadığı kesin
değildir. Ayrıca, aterotrombotik iskemik inme, iskemik kalp hastalığı ve periferal arteriyal
28
hastalığın patofizyolojisi, inflamasyon, tromboz, vasküler biyoloji ve hemodinamiği içerir ve
karmaşıktır. Açıkça, aspirin bütün iskemik olayları önlemede tek sihirli bir değnek olamaz.
Uzayan uygulama ile aspirinin antitrombosit etkisinin kaybolması (taşifilaksi)
Trombosit COX-1’in aspirin ile tam baskılanması ilk ay boyunca sağlıklı kontrollerde
sürdürülmesine rağmen, uzun süreli tedavi de trombosit agregasyonunun baskılanması
kaybolmustur. Bu gözlem daha önce aspirin kullananlarda advers kardiyovasküler sonuçların
artan insidansı ile uyumludur. Uzun süreli uygulama sırasında aspirin tedavisinin antitrombosit
etkisinin bir kısmını kaybedebildiği mekanizma bilinmemektedir fakat ateroskleroz progresyonu
veya uyumda zamanla progresif azalma ile açıklanabilir. Sistolik kan basıncı 145 mmHg’nin
üzerinde olduğunda aspirinin etkisi azalmaktadır (34). Yüksek kolesterol düzeyleri de aspirin
direnciyle ilişkili bulunmuştur (35). Obezitede artmış insülin direnci, aspirinin antitrombotik
etkisini baskılayabilir (4).
2.5. Diyabet ve trombositler
Diyabetik olanlarda diyabetik olmayanlara göre koroner ateroskleroz sıklığı ve
yaygınlığının daha fazla olduğu bilinmektedir. Ayrıca aterosklerozda klinik olayları başlatan
trombusun oluşumunda en önemli hücre grubu olan trombositlerin aktivitesinin arttığına ilişkin
ceşitli kanıtlar vardır. Diyabetik hastalarda kan akımına yeni genç trombosit girişinin fazla
olduğu gösterilmiştir. Ayrıca kana salınan trombositlerin fonksiyonel kapasiteleri artmış olan iri
trombositlerden oluştuğu, bu trombositlerin daha fazla tromboksan üretme kapasitesine sahip
olduğu ve megakaryositlerde sentez edilen glikoprotein (GP) Ib ve GPIIb/IIIa glikoprotein
reseptörlerinin artmış olduğu gösterilmiştir. Diyabette trombosit yıkım ve yapımının fazla olduğu
düşünülür. Beklendiği gibi hücre zarı proteinlerinin enzimatik olmayan glikolizasyonu
diyabetiklerde
daha
fazla
bulunmuştur.
Ayrıca
diyabette
kanda
dolaşan
trombosit
mikropartiküllerinin sayısı artmıştır. Bu artış birlikte ateroskleroz bulunan olgularda daha da
belirgindir. Trombositlere ozgu olan ve trombosit agregasyonu sırasında alfa granullerden
salınan proteinlerden beta-tromboglobulin ve platelet faktör 4’ün plazma düzeylerinin diyabetik
olmayanlara göre daha yüksek olduğu saptanmıştır.
2.6. Diyabetli bireylerde aspirin direncinin potansiyel mekanizmaları
1. İlk olarak, diyabetli hastalarda trombosit reaktivitesinde azalan endotelyal nitrik oksit
üretimi, artan trombosit döngüsü, dislipideminin bir sonucu olarak değişen trombosit yapısı ve
29
trombosit içi kalsiyum konsantrasyonunda orantısız bir artış yoluyla trombosit reaktivitesinde bir
artış mevcuttur (36).
2. İkincisi, diyabet sıkı pıhtı yapısı ve fibrinoliziste bir bozukluk ile ilişkili artan
protrombotik pıhtılaşma faktörleri düzeyi ve aktivitesi ile karakterize edilir (37). Pıhtılaşma
faktörleri üzerindeki bu etkiler büyük oranda insülin direnci, dislipidemi ve düşük dereceli
inflamasyona bağlıdır.
3. Üçüncüsü, özellikle tip 1 ve tip 2 diyabetli bireyler karşılaştırıldığında biyokimyasal
aspirin direncinde açık bir farklılık gösterilmediğinden artan aspirin direnci için daha fazla
diyabete özgü bir mekanizma hiperglisemi ile ilişkili olabilir (38). Glikasyon ve asetilasyon
arasındaki bir ilişki gösterilmiştir ve trombosit glikasyonu, koagülasyon faktörü proteinleri artışı,
diyabet varlığında aspirin direncine katkıda bulunmak üzere asetilasyon süreci ile etkilesebilir
(39).
30
Diyabetlilerde artan tromboz potansiyeli ve
aspirin (ASA) direnci
Trombositler
Pıhtılaşma faktörleri
Sorunlar
İnsülin direnci
Hiperglisemi
Sentez YOK
Bazal trombosit
aktivitesi
Dislipidemi
Trombosit protein
glikasyonu
Fibrinojen glikasyonu
(sıkı pıhtı yapısı)
Pıhtılaşma faktörleri
düzeyi ve aktivitesi
İnflamasyon
Dislipidemi
İnflamasyon
Mekanizmalar
Trombosit aktivitesinin
suboptimal baskılanması
Glikasyon ve asetilasyon
arasındaki ilişki
Protrombotik
çevre
? Glikasyon ve
asetilasyon arasındaki ilişki
Potansiyel tedavi
seçenekleri
?ACEI
?Statinler
?Trombosit aktivasyonunun
diğer yollarının engellenmesi ↑
Diyabet kontrolünü artırma
?↑ ASA dozu
? Trombosit aktivasyonunun
diğer yollarının engellenmesi
?ACEI
? Statinler
İnsülin direncinin
iyileşmesi
Şekil 5. Diyabette artan trombotik risk ve potansiyel aspirin direnci mekanizmaları
Diyabette, aspirin tarafından trombosit işlevinin suboptimal inhibisyonundan sorumlu olabilen bazal trombosit aktivitesinde
bir artış söz konusudur. Ayrıca, plazma düzeyindeki artışlar ve protrombotik pıhtı yapısı ile ilişkili pıhtılaşma faktörlerinin aktivitesi
diyabetli bireylerde gösterilmiştir Bu sebeple, statinler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEI) kullanılması ve insülin
direnci modülasyonu ile trombosit reaktivitesindeki ve koagülasyon faktörlerinin düzeyi ve aktivitesindeki azalmalar aspirinin klinik
etkililiğini artırabilir.
Aspirin tedavi başarısızlığı için başka bir mekanizma, asetilasyon süreci ile etkileşebilen trombosit ve koagülasyon protein
glikasyonunda bir artışla ilişkilidir. Artan glisemik kontrol veya daha yüksek aspirin dozlarının kullanılması bu proteinlerin daha etkili
asetilasyonuna izin verebilir, sonuç olarak tromboz riskini azaltır. NO, nitrik oksit
31
3. MATERYAL VE METOD
Hastalar
Bu çalışmaya mart 2007-mayıs 2009 tarihleri arasında Dicle
üniversitesi
Tıp Fakültesi
Endokrinoloji servisinde yatan, endokrinoloji poliklinigine basvuran Tip 2 DM ve Tip 1 DM
tanısı almış hastalar alındı ve yaş uyumlu sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldı. Çalışma
öncesinde hastalar bilgilendirildikten sonra onayları alınıp çalışmaya dahil edildi. Son 7 gün
düzenli aspirin kullanırken başvuran 158 Tip 2 DM hastası (64 erkek, 94 kadın; ort. yaş 57±24)
164 sağlıklı kontrol grubu (78 erkek, 86 kadın; ort. yaş 55±19) ile karşılaştırıldı ve 30 Tip 1 DM
(16 erkek, 14 kadın; ort. yaş 22±9) tanısı almış diyabetik hasta 41 sağlıklı kontrol grubu (21
erkek, 20 kadın; ort. yaş 23±7) ile karşılaştırıldı.
Gereç ve Yöntem
Aspirin etkinliğini değerlendirmek için Platelet Function Analyzer (PFA)-100 cihazı
kullanıldı. Trombosit fonksiyonları kollajen ve epinefrin (Col/Epi) ile kollajen ve ADP (col/ADP)
kartuşları kullanılarak PFA-100 cihazı ile incelendi. Düzenli aspirin kullanımına rağmen epinefrin
ve ADP ile uyarılan kanın membran yüzeyini trombüs ile kapatma zamanı ölçülerek
degerlendirildi. Col/Epi kartuşları ile ölçülen kapanma zamanının 165 saniyeden kısa olması ve
col/ADP kapanma zamanının <114 saniye olması aspirin direnci olarak kabul edildi.
Hastalar 4 gruba ayrıldı
1. Grup Tip 1 DM
2. Grup Tip 2 DM
3. Grup Tip 2 DM + Koroner kalp hastalığı olanlar
4. Sağlıklı kontrol grubu
Hastalardan ayrıntılı öykü alındı ve fizik muayeneleri yapıldı. Hastaların yaş, cinsiyet, bel
çevresi, sigara ve alkol alışkanlıkları, hipertansiyon, serebrovasküler olay (SVO), Koroner kalp
hastalığı (KKH), hiperlipidemi, kronik böbrek hastalığı, kronik karaciğer hastalığı, infeksiyon,
malignite varlığı ve kullandıkları ilaçlar açısından sorgulandı ve kaydedildi. Daha önce miyokard
enfarktüsü geçirmiş olan ve EKG ile Doppler Ekokardiyografi ile tanıları teyid edilen hastalar
KKH hastası olarak kabul edildi. Malignite öyküsü olanlar, böbrek veya karaciğer yetersizliği
olanlar, Aspirin metabolizmasını etkilemesi bakımından NSAİİ kullanan hastalar çalışmaya
alınmadı.
Tüm olguların kan basıncı muayene öncesi en az 5 dakika dinlendikten sonra sağ brakial
arterden sphyngomanometre kullanılarak ölçüldü. Vücut ağırlığı ise üzerinde hafif giyeceklerle,
ayakkabısız olarak ölçüldü. Bel çevresi, oda giysileri içinde, aç karnına, normal bir ekspiryum
32
yapıldıktan sonra, ayakta iken ve umblikus hizasından cm olarak belirlendi. Hastaların vücut kitle
indeksi kilo ( kg ) / boy2( metre) formülü ile hesaplandı.
Çalışma için hastalardan 10-12 saatlik açlığı takiben sabah saat 08:00 da kan örnekleri
alındı. Glukoz, üre, kreatinin, HbA1c, total kolesterol, LDL-kolesterol, VLDL-kolesterol, HDLkolesterol, trigliserid, için kan alındı. Biyokimyasal analizler Dicle üniversitesi merkez
laboratuvarında yapıldı. Hastalarin trombosit fonksiyonlarını değerlendirmek ve asprin
resistansını tanımlamak için PFA-100 cihazı kullanılarak analiz yapıldı. Son 7 gün düzenli aspirin
kullanan hastalardan 8. Gün %3.8 lik 0.3 sodyum sitrat içeren vakumlu tüplere 2.7 ml kan alındı
alınan kanlar 3 saat içinde PFA-100 cihazında hastaların trombosit fonksiyonları kollajen ve
epinefrin (Col/Epi) ile kollajen ve ADP (col/ADP) kartuşları kullanılarak incelendi. Düzenli
aspirin kullanımına rağmen epinefrin ve ADP ile uyarılan kanın membran yüzeyini trombüs ile
kapatma zamanı ölçülerek degerlendirildi. Col/Epi kartuşları ile ölçülen kapanma zamanının 165
saniyeden kısa olması ve col/ADP kapanma zamanının <114 saniye olması aspirin direnci olarak
kabul edildi.
İstatistik Analizi
Çalışmamızın istatistiksel analizi için İndepent t testi ile chi-kare testi kullanıldı. p<0.05
anlamlı olarak kabul edildi.
4. BULGULAR
Çalışmamıza 158 tip 2 DM li hasta (64 erkek, 94 kadın) yaşla uyumlu 164 sağlıklı kontrol
grubu (78 erkek, 86 kadın hasta), 30 tip 1 DM li hasta ( 16 erkek, 14 kadın), yaşla uyumlu 41
sağlıklı kontrol grubu. Diyabetik hastalarda aspirin direnci prevalansı açısından karşılaştırıldı.
Hem tip 2 DM li hastalarda hem de tip 1 DM`li hastalarda aspirin direnci ile yaş, cinsiyet, BMI,
kan basıncı, HbA1c, lipid değerleri aspirin dozu arasında ilişki olup olmadığı değerlendirildi.
158 Tip 2 DM`li hastanın 72` sinde (% 45.6), 164 sağlıklı kontrol grubunun 47`sinde (%
28.6) aspirin direnci saptandı. Tip 2 DM`li hastalar kontrol grubuyla karşılaştırıldığında Tip 2 DM
li hastalarda aspirin direnci daha yüksek saptandı ve istatistiksel olarak anlamlı bulundu p=0.001.
Tip 2 DM li hastalarda koroner kalp hastalığı öyküsü bulunan 41 hastanın 21`inde (% 51.2)
aspirin direnci saptandı (Tablo-7). Tip 2 DM+koroner kalp hastalığı öyküsü bulunan hastalarda
aspirin direnci tip 2 DM li hastalarinkinden daha yüksek saptanmasına rağmen istatistiksel olarak
anlamlı değildi (p=0.467).
33
30 Tip 1 DM`li hastanın 15`inde (% 50), 41 sağlıklı kontrol grubunun 5`inde (% 12.2)
aspirin direnci saptandı (Tablo-8). Tip 1 DM`li hastalarda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında
aspirin direnci istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek saptandı (p=0.001).
Tip 2 diyabet bulunan 158 (64 erkek, 94 kadın) hastanın 72`sinde (% 45.6) aspirin direnci
saptandı. 64 erkek hastanın 29 unda ( % 40.3) aspirin direnci saptandı. 94 kadın hastanın 43 ünde
(% 59.7) aspirin direnci saptandı. Her iki cins karşılaştırıldığında kadın hastalarda aspirin direnci
erkeklerden daha yüksek saptanmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
Tip 1 diyabet bulunan 30 (16 erkek, 14 kadın ) hastanın 15 inde (% 50) aspirin direnci
saptandı. 16 erkek hastanın 9 unda (% 60), 14 kadın hastanın 6 sında (% 40) aspirin direnci
saptandı. Tip 1 diyabetik hastalarda her iki cins karşılaştırıldığında aspirin direnci erkek
hastalarda daha yüksek saptanmasına rağmen istatistiksel açıdan anlamlı fark izlenmedi.
Tip 2 DM li hastaların yaş ortalaması 57±24 (ortalama±SD) olup
yaş aralığı 32-77
arasında idi. Tip 1 diyabetli hastaların yaş ortlamaları 22±9 (ortalama±SD) olup yaş aralığı 16-31
arasında idi. Aspirin direnci görülen hastaların yaş ortalaması ile aspirin direnci görülmeyen
hastaların yaş ortalaması arasında anlamlı fark yoktu.
Tip 2 diyabetli sigara kullanan 47 hastanın 25 inde (% 53) de, sigara kullanmayan 111
hastanın hastanın 47 sinde (% 42) de aspirin direnci belirlendi. Tip 2 diyabetli sigara kullanan ve
kullanmayan hastalardaki aspirin direnci oranları arasında anlamlı fark bulunmadı. Tip 1 diyabetli
sigara kullanan 8 hastanın 3 ünde (% 37.5) , sigara kullanmayan 22 hastanın 12 sinde (% 54.5)
aspirin direnci belirlendi. Tip1 diyabetli hastalarda sigara kullanan ve kullanmayan hastalardaki
aspirin direnci oranları arasında anlamlı fark bulunmadı.
Aspirin direnci olan ve olmayan olgular arasında günlük kullanılan ortalama aspirin dozu
açısından anlamlı fark bulunmamaktaydı. Hem tip 2 DM li hastalarda hem de tip 1 DM`li
hastalarda aspirin direnci ile cinsiyet, sigara, BMI, HbA1c, hipertansiyon, aspirin dozu arasında
istatistiksel olarak anlamlı korelasyon yoktu. Ancak tip 2 DM`li hastalarda aspirin direnci ile
LDL-k arasinda istatistiksel olarak anlamlı korelayon bulunmaktaydı (p=0.020).
34
Tablo- 7. Tip 2 diyabet ve kontrol grubu karşılaştırılması
P değeri P değeri P değeri
Tip 2DM
Tip 2DM+KKH
Kontrol
(n=117)
(n=41)
(n=164)
A grubu
B grubu
C grubu
Yaş (yıl)
58±26
56±22
55±19
NS
NS
NS
Cinsiyet (E/K)
44/73
20/21
78/86
NS
NS
NS
Sigara (evet/hayır)
35/82
12/29
49/115
NS
NS
NS
BMI (kg/m2 )
29.9±8.6
28.1.0±5.5
27.2±7.1
NS
NS
NS
Sistolik KB(mmHg)
136.8±21.7
134±18.3
126±23.6
NS
P<0.005 P<0.005
DiastoliKB(mmHg)
87.5±22.4
85.7±23.8
82.3±18.8
NS
NS
Glukoz (mg/dl)
228±127
234±93
102±25
NS
P=0.001 P=0.001
T.Kolesterol(mg/dl)
189.9±47.6
208.3±42.8
166±45.9
LDL-K(mg/dl)
138.6 ±38.8
134.4±43.7
112.3±39.5
NS
P=0.001 P=0.001
VLDL-K(mg/dl)
44.8±22.1
49.7±23.8
34.5±27.4
NS
P=0.002 P=0.001
HDL-K(mg/dl)
40.5±12.6
39.8±13.8
45.8±16.9
NS
NS
NS
Trigliserit(mg/dl)
198.7±103
212.4±112
188±97
NS
NS
P<0.005
HbA1c(%)
10.71±3.8
10.32±2.7
NS
P=0.001 P=0.001
51/66
21/20
NS
P=0.001 P=0.001
Aspirin
Resistansı
47/117
A-B
B-C
B-C
NS
P<0.005 P<0.005 P=0.001
(var/yok)
35
Tablo- 8. Tip1 diyabet ve kontrol grubunun karşılaştırılması
Tip 1 DM (n=30)
Kontrol (n=41)
P değeri
Yaş (yıl)
22±9
27±7
NS
Cinsiyet (E/K)
16/14
21/20
NS
Sigara (evet/hayır)
8/22
11/30
NS
BMI (kg/m2 )
25.9±2.6
26.2±4.1
NS
Sistolik KB (mmHg)
127±21
121±23
NS
DiastoliKB (mmHg)
81±22
82±13
NS
Glukoz (mg/dl)
236±132
85±17
NS
T.Kolesterol (mg/dl)
189.9±47.6
176±45.9
NS
LDL-K (mg/dl)
138.6 ±48.8
112.3±39.5
P=0.001
VLDL-K (mg/dl)
44.8±22.1
34.5±
P<0.05
HDL-K (mg/dl)
39.5±15.6
42±17.4
NS
Trigliserit (mg/dl)
198.7±103
178±86
P<0.05
HbA1c (%)
11.31±3.9
5.2±1.1
P=0.001
Aspirin
15/15
5/36
P=0.001
Resistansı
(var/yok)
NS: Not Significant
36
5. TARTIŞMA
Tip 2 diyabetik hastaların ölüm nedenlerinin %80’nini trombotik ölümler oluşturur. Bu
ölümlerin %75’ini kardiyovaskuler olaylar, geri kalanı da periferik damar ve serebrovasküler
olayların kompliklasyonları nedeni ile oluşur.
Diyabetik hastalarda kardiyovasküler risk
diyabetik olmayanlara nazaran 2-4 kat artmıştır. Tip 2 Diyabetli hastalarda yedi yıl içinde
miyokard infarktusu (MI) geçirme riski, daha evvel MI geçirmiş diyabetik olmayan hastalar
kadardır. Daha önemlisi MI geçiren hastaların 1 yıllık ölüm oranı diyabetik olmayanlara göre
%31 daha fazladır. Genel olarak diyabet koroner arter hastalığını arttırdığı gibi, serebrovasküler
olayların hem sıklığını hem de ölüm oranını arttırır.
DM li hastalar sıklıkla aterotrombotik risk artışından sorumlu mekanizmalarlardan olan
hipertansiyon, dislipidemi, obezite gibi kardiovasküler risk faktörlerine sahiptir. Ayrıca diyabetik
popülasyona spesifik artmış aterotrombotik riske katkı sağlayan hiperglisemi, insülin direnci,
proinflamatuvar ve protrombotik durum gibi faktörler de vardır. Özellikle protrombotik durum,
endotelyal disfonksiyon, bozulmuş fibrinoliz, artmış koagülayon faktörleri ve artmış platelet
reaktivitesi ile ilişkilidir. Trombositler aterotrombotik olayların gelişiminde kilit rol oynadığından
DM li hastalarda trombositlerin disfonksiyonel durumu bu hastaların artan aterotrombotik riskini
daha da artırabilir. Bu durum DM li hastalarda iskemik olayların hem primer hem sekonder
önlemesinde antitrombotik ajanların önemini vurgular.
Diyabetik olmayan hastalara kıyasla
diyabetiklerde farklı derecelerde antitrombotik ilaç yanıtı kadar diyabetik trombositlerin
disfonksiyonel durumu onların iskemik olaylardaki yüksek riskini artırabilir. Antitrombotik ilaç
tedavisinde rehberlere uymanın açıkca DM li hastalarda mortalite ve morbidite yi azaltığı
gösterildiği halde bu hastalarda standart aspirin tedavisi ile başarılan trombosit inhibisyonunun
derecesinin yetersiz olabileceğini gösteren veriler artmaktadır.
Günümüzde aspirin kullanan her hastada yeterli yanıt olmadığı, bazı hastalarda aspirine
karşı direnç olduğu bilinmektedir. Aspirin direnci diyabetik hastalarda morbidite ve mortalitenin
önde gelen nedenleri olan koroner arter hastalığı ve serebrovasküler hastalıkta prognozu olumsuz
etkileyebileceği yönünde bulguların artmakta olduğu güncel bir sorundur. Laboratuvar yöntemleri
ile rutin olarak taranmasının ne ölçüde gerekli olduğu, klinik majör kardiyovasküler olaylar ve
mortalite üzerine olan etkilerinin tam olarak ortaya konması ile aydınlanacaktır.
Aspirin
direncinin önemli bir klinik tanı olduğu ve olumsuz klinik sonuçlarla ilişkisinin bulunduğunu
ortaya koyan ilk randomize çalışma Gum ve ark. (40) tarafından kararlı angina pektorisli
hastalarda agregometre ve PFA-100 testleri kullanılarak yapılmıştır.
37
Tablo-9. Aspirin direnci ile ilgili çalışmaların karekteristikleri.
38
Yaklaşık iki yıllık takip sonrasında, aspirin direnci bulunan hastalarda ölüm, miyokard
infarktüsü Mİ ve SVO gelişimi yönünde üç kattan fazla risk artışı saptanmıştır.
Klinik çalışmalarda farklı hasta gruplarında aynı veya farklı yöntemlerle değişik oranlarda
aspirin direnci bildirilmektedir (Tablo-9). Çalışmalar diyabetli kişilerin yaklaşık %10-40’ının
biyokimyasal aspirin direncine sahip olduğunu gösterir (38,41).
Bu çalışmamızda sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında diyabetik hastalarda aspirin
direncinin daha yüksek olduğunu saptadık. 158 Tip 2 DM`li hastanın 72`sinde (% 45.6), 164
sağlıklı kontrol grubunun 47 sinde (% 28.6) aspirin direnci saptandı. Tip 2 DM`li hastalar
kontrol grubuyla karşılaştırıldığında Tip 2 DM li hastalarda aspirin direnci istatistiksel olarak
anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p=0.001). Tip 2 DM li hastalarda koroner kalp hastalığı
öyküsü bulunan 41 hastanın 21`inde (% 51.2) aspirin direnci saptandı. Tip 2 DM+koroner kalp
hastalığı öyküsü bulunan hastalarda aspirin direnci tip 2 DM li hastalarınkinden daha yüksek
saptanmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.467).
Tip 2 diyabetik hastalarda saptadığımız aspirin direncinin yüksek oranı tip 2 diyabetik
hastalarda gerek hiperglisemi gerekse insülin resistansı ve dislipideminin katkıda bulunduğu
protrombotik bir süreç olması nedeniyle yüksek seyredebilir. Tip 2 diyabetik hastalarda aspirin
direnci prevalansının bu denli yüksek saptanması standart tedavide önerdiğimiz aspirin
tedavisinin antitrombositer başarısızlığını ortaya koymaktadır ve bu grup hastada görülen
tromboembolik olayların önlenmesi açısından farklı tedavi konseptlerinin gözden geçirilmesini
gerektirmektedir.
30 Tip 1 DM`li hastanın 15`inde (% 50), 41 sağlıklı kontrol grubunun 5`inde (% 12.2)
aspirin direnci saptandı. Tip 1 DM`li hastalarda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında aspirin
direnci istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek saptandı (p=0.001). Tip1 diyabetik
hastalarda aspirin direncinin tıpkı tip 2 diyabetik hastalardakine benzer oranlarda yüksek
saptanması etyolojide hipergliseminin rolünü düşündürmektedir.
39
Çalışmamızda aspirin direnci olan ve olmayan olgular arasında günlük ortalama aspirin
dozu açısından anlamlı fark bulunmamaktaydı. Hem tip 2 DM li hastalarda hem de tip 1
DM`li hastalarda aspirin direnci ile cinsiyet, sigara, BMI, HbA1c, hipertansiyon, arasında
ilişki yoktu. Ancak tip 2 DM`li hastalarda aspirin direnci ile LDL-k arasında istatistiksel
olarak anlamlı ilişki bulunmaktaydı (p=0.020).
Diyabetik hastalarda aspirin direnci sıklığını araştıran ve oldukça yüksek sayıda hasta
içeren iki calışma vardır. Fateh-Moghadam ve ark. (41) 172 diyabetik hasta üzerinde
yaptıkları çalışmalarında, hastaların %21.5’inde aspirine tam direnç, %16,9’unda kısmi
direnç bulmuşlardır. Mehta ve ark.ları (38) ise 203 diyabetik hastada %18.7 oranında direnç
saptamışlardır. Bu calışmalarda kontrol grubu olmayışı, diyabetik hastalarda aspirin
direncinin daha yüksek olup olmadığı konusunda fikir vermemektedir. Kontrol grubunu da
içeren çalışmalardaki hasta sayısı ise daha düşüktür. Bu calışmalarda aspirin direnci
diyabetik olanlarda, olmayanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Çalışmamızda literature
oranla daha yüksek oranda aspirin direnci saptamış olmamızın bir nedenide genetik
poliformizm olabilir. Bunun açıklığa kavuşması için ileri çalışmalara ihtiyaç duyulduğu
aşikardır.
Gerek tip 1 ve gerekse tip 2 diyabetli bireyler kontrol gruplarıyla karşılaştırıldığında
hem tip 1 hem de tip 2 diyabetik bireylerde aspirin direncinin anlamlı olarak yüksek
saptanması ve tip1 diyabet ile tip 2 diyabette benzer oranlarda aspirin direncinin saptanması
artan aspirin direnci için daha ziyade diyabete özgü bir mekanizma olan hiperglisemi ile
ilişkili olabilecegini düşündürtmektedir. Bunu destekleyecek şekilde glikasyon ve asetilasyon
arasındaki bir ilişki gösterilmiştir ve trombosit glikasyonu, koagülasyon faktörü proteinleri
artışı, diyabet varlığında aspirin direncine katkıda bulunmak üzere asetilasyon süreci ile
etkileşebilir (39). Proteinlerin asetilasyon ve glikasyonu arasındaki yarış diyabette aspirinin
etkililiğini etkilerse, iyileşen glisemik kontrolün aspirinin etkililiğini artırıp arttırmadığını ve
zayıf
kontrol
durumunda
aspirin
dozunun
artırılmasının
gerekip
gerekmediğinin
değerlendirilmesi önemlidir (42). aspirin direncinin varlığı durumunda diyabetik hastalara
daha yüksek dozda aspirin verilmesi ile aspirin direncinin aşılıp aşılamayacağı akla
gelmektedir. Takahashi ve ark.ları (43) diyabetik hastalarda aspirin dozunun arttırılması ile
aspirine karşı olan direncin üstesinden gelinebileceğini göstermiştir. Erken Tedavi Diyabetik
Retinopati
Çalışması’nda
(ETDRS)
650
mg/gün
aspirin
kullanımında,
diyabetli
40
katılımcılardaki vasküler olaylarda, daha yüksek dozlarda aspirin kullanımının etkililiği
hakkında önemli olmayan bir azalma meydana gelmiştir (44).
Aspirin direncini ve aspirin başarısızlığını tedavi etmenin ve böylece aspirinin klinik
aterotrombotik vasküler olayları önlemede etkililiğinin artırmanın en mantıklı yolu aspirin
direncinin ve aspirin başarısızlığının altında yatan nedenin/nedenlerin tanımlanması ve tedavi
edilmesidir. Potansiyel etkili tedaviler aspirine yanıt vermesi olası olmayan aterotrombotik
olmayan nedenlerin tanımlanması ve tedavisini (örn., enfektif endokardit için antibiyotik,
SVO ya neden olan arterit için steroidler) aspirin ile hasta uyumunun iyileştirilmesi, aspirinin
etkililiği ile advers olarak etkileşebilecek ilaçların (örn. ibuprofen) kullanımından kaçınmak,
sigarayı bırakmak, aspirin uygulama sıklığını artırmak ve aspirini trombosit aktivasyonunun
diğer yukarı yollarını (örn., ADP reseptör blokerleri, tromboksan reseptör antagonistleri) veya
trombosit agregasyonunun nihai ortak yolunu inhibe eden intravenöz glikoprotein IIb/IIIa
reseptör blokerleri gibi antitrombosit ilaçlar ile değiştirmeyi veya aspirine eklemeyi kapsar.
Trombosit COX-1 baskılanmasını artırmak için aspirin dozunu artırmak mantıklı görünse
bile, düşük doz aspirinin kardiyovasküler olayları önlemede daha yüksek dozlar kadar etkili
olduğunu gösteren güvenilir kanıtlar mevcuttur. Bununla birlikte, akut koroner sendromları
olan ve perkütanöz koroner müdahaleler geçiren hastalarda aspirine klopidogrel eklenmesinin
fazladan tehlike olmaksızın sonuçları iyileştirdiğine dair kanıtlar da mevcuttur (45-47). Bu
etkinin bir noktaya kadar aspirin direncini yenmenin etki edip etmediği belli değildir. Ancak
farklı antitrombosit ilaçlar ya da bunların kombinasyonları daha etkin seçenekler oluşturabilir.
Aspirinin klinik olarak yetersiz kaldığı hastalarda tiklopidin geçici iskemik atak ve inme
sıklığını azaltmıştır (48). CAPRIE çalışmasında (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at
Risk of Ischaemic Events), klopidogrel aspirine göre yinelenen inme, Mİ ve vasküler ölümde
%7-8 göreceli risk azalması sağlarken, (49) CURE çalışmasında (Clopidogrel in Unstable
Angina to Prevent Recurrent Events), akut koroner sendromlu hastalara 75-325 mg dozlarında
aspirine başlanmış ve klopidogrel veya plaseboya randomize edilmiştir. Aspirin dozuna
bakılmaksızın klopidogrel eklenmesi kardiyovasküler olaylar ve inmede risk azalması
sağlamıştır (50). ATC (Antithrombotic Trialists’ Colloboration) meta-analizinde aspirin
direnci bulunan bireylerde trombositlerin ADP’ye daha duyarlı bulunması, klopidogrel
kullanımının avantajını ortaya koymaktadır.
41
Diğer potansiyel tedavilerin etkililik ve güvenilirliğini belirlemek ve hangi faktörlerin
(örn. genetik) ilişkili olduğunu belirlemek için daha fazla araştırma gerekmektedir. Tedavi
başarısızlıklarına rağmen, aspirin aterotrombotik iskemik olayların ikincil önlenmesinde
maliyet açısından uygun, etkin ve yaygın olarak kullanılan ilaç olarak kalmıştır.
Sonuçlar
Biriken klinik ve laboratuvar kanıtları diyabetli hastalarda azalan aspirin etkililiğini
göstermektedir. Diyabetli hastalarda aspirin tedavisine zayıf yanıtı vurgulayan mekanizmalar
tam olarak açık değildir, hiperglisemi faktörlerden biri gibi görünmektedir. Yüksek kan
glikozu, trombosit proteinlerinin glikasyonuna yol açarak, bunları asetilasyona daha az
erişilebilir yaparak potansiyel olarak tedavi başarısızlığına önceden hazırlar. Hem glikasyon
hem de asetilasyon geçirdiği gösterilen pıhtılaşma faktörleri üzerinde de benzer
mekanizmalar çalışabilir. Asetilasyon ve glikasyon arasındaki bu etkileşim düşük dozlu
aspirin ile kıyaslandığında diyabette vasküler olayları önlemede klopidogrelin daha fazla
etkililiğini açıklayabilir. Hipotetik olarak, diyabette antitrombotik tedavinin etkililiğini
artırmaya, daha yüksek doz aspirin uygulanması veya klopidogrel gibi diğer antitrombosit
ajanlarının kullanımını kapsayan iki basit yaklaşım yardım edebilir.
Klinik tedavi başarısızlığını anlamak ve dahil olan mekanizmaları açıklamak için
diyabetli bireylerde biyokimyasal aspirin direnci prevalansını netleştirmek için daha ileri
klinik ve temel araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
42
6. KAYNAKLAR
1. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs.
Nature 1971; 231: 232-5.
2. Patrono C, Coller B, Dalen JE, et al. Platelet- active drugs: the relationships among dose,
effectiveness, and side effects. Chest 2001; 119: 39-63.
3.Cubbon RM, Wheatcroft SB, Grant PJ et al (2007) Temporal trends in mortality of patients with
diabetes mellitus suffering acute myocardial infarction: a comparison of over 3000 patients
between 1995 and 2003. Eur Heart J 28:540-545
4.Antithrombotic Trialists' Collaboration (2002) Collaborative meta-analysis of randomised trials
of antitrombosit therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk
patients. BMJ 324:71-86
5. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A (2003) Primary
prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic
patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 26:3264-3272
6. Booth GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV Relation between age and cardiovascular disease in
men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population-based
retrospective cohort study. Lancet. 2006 Jul 1;368(9529):29-36.
7. Diabetes Care 2006;29 suppl 1:S4-S42
8. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S42-S47.
9.Kuster LJ, Frolich JC (1986) Trombosit aggregation and thromboxane release induced by
arachidonic acid, collagen, ADP and trombosit-activating factor following low dose
acetylsalicylic acid in man. Prostaglandins 32:415-423
43
10. Roth GJ, Calverley DC. Aspirin, trombosits and thrombosis: theory and practice. Blood 1994;
83: 885-98.
11.Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Trombosit-active drugs: the
relationships among dose, effectiveness, and side effects—the Seventh ACCP Conference on
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (3 suppl): 234S-64S
12. Lages B, Weiss HJ (1981) Dependence of human trombosit functional responses on divalent
cations: aggregation and secretion in heparin- and hirudin-anticoagulated trombosit-rich plasma
and the effects of chelating agents. Thromb Haemost 45:173-179
13. Storey RF (2006) Biology and pharmacology of the trombosit P2Y12 receptor. Curr Pharm
Des 12:1255-1259
14. Verheugt FW, Smith SC, Jr. The lady aspirin for cardiovascular disease. Lancet
2005;366:1148-1150.
15. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular events:
recommendation and rationale. Ann Intern Med 2002;136:157-160.
16. Wong S, Appleberg M, Ward CM, Lewis DR. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a
review. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004;27:456-65.
17. Pamukçu B. A review of aspirin resistance: definition, possible mechanisms, detection with
platelet function tests, and its clinical outcomes. J Thromb Thrombolysis 2007;23:213-222.
18. Cattaneo M. Aspirin and clopidogrel. Efficacy, safety and the issue of drug resistance.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1980-87.
19. Bhatt DL. Aspirin resistance: more than just a laboratory curiosity. J Am Coll Cardiol 2004;
43:1127-29.
44
20. Sanderson S, Emery J, Baglin T, Kinmonth AL. Narrative review: aspirin resistance and its
clinical implications. Ann Intern Med 2005; 142: 370-80.
21. Wang JC, Aucoin-Barry D, Manuelian D, Monbouquette R, Reisman M, Gray W, et al.
Incidence of aspirin nonresponsiveness using the Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA.
Am J Cardiol 2003;92:1492-4.
22. Haubelt H, Simon M, Anders Ch, Hellstern P. Platelet function tests for monitoring of
acetylsalicylic acid: clinical significance in antiplatelet treatment. Hamostaseologie 2004;24:196202. [Abstract]
23. Hanjin C, Frishman WH, Lerner RG. Aspirin: mechanism and clinical applications. Cardiol
Rev 2006;14:18-25.
24. Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K, Reeves MJ, Barber K, Defranco A. Compliance as a
critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial
infarction. Am] Cardiol 2005; 95: 973-75.
25. De Caterina R, Giannessi D, Bernini W, et al. Low-dose aspirin in patients recovering from
myocardial infarction. Evidence for a selective inhibition ofthromboxane-related trombosit
function. Eur Heart] 1985; 6:409-17.
26. Anand BS, Sanduja SK, Lichtenberger LM. Effect of omeprazole on the bioavailability of
aspirin: a randomized controlled study on healthy volunteers. Gastroenterology 1999; 116: A371.
27. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the
antitrombosit effects of aspirin. N Engl] Med 2001; 345:1809-17.
28. Rocca B, Secchiero P, Ciabattoni G, et al. Cyclooxygenase-2 expression is induced during
human rnegakaryopoiesis and characterizes newly formed trombosits. Proc Natl Acad Sci USA
2002; 99: 7634-39.
45
29. Weber AA, Zimmermann KC, Meyer-Kirchrath J, Schrör K. Cylcooxygenase-2 in human
trombosits as a possible factor in aspirin resistance. Lancet 1999; 353: 900.
30. Davi G, Ciabattoni G, Consoli A, et al. In vivo formation of 8-iso-prostaglandin f2alpha and
trombosit activation in diabetes mellitus: effects of improved metabolic control and vitamin E
supplementation. Circulation 1999; 99: 224-29.
31. Halushka M, Walker LP, Haushaka PV. Genetic variation in cyclooxygenase 1. Affects on
response to aspirin. Clin Pharmacol Ther 2003; 73:122-30.
32. O'Donnell CJ, Larson MG, Feng D, et al. Genetic and environmental contributions to
trombosit aggregation: The Framingham Heart Study. Circulation 2001; 103: 3051-56.
33. Jefferson BK, Foster JH, McCarthy JJ, et al. Aspirin resistance and a single gene. Am J
Cardiol 2005; 95: 805-08.
34. Meade TW, Brennan PJ. Determination of who may derive most benefit from aspirin in
primary prevention: subgroup results from a randomised controlled trial. BMJ 2000;321:13-7.
35. Friend M, Vucenik I, Miller M. Research pointers: Platelet responsiveness to aspirin in
patients with hyperlipidaemia. BMJ 2003;326:82-3.
36. Ajjan R, Grant PJ (2006) Coagulation and atherothrombotic disease. Atherosclerosis
186:240-259
37. Dunn EJ, Philippou H, Aliens R, Grant PJ (2006) Molecular mechanisms involved in the
resistance of fibrin to clot lysis by plasmin in subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia
49:1071-1080
38. Mehta SS, Silver RJ, Aaronson A, Abrahamson M, Goldfme AB (2006) Comparison of
aspirin resistance in type 1 versus type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 97:567-570
46
39. Watala C, Pluta J, Golanski J et al (2005) Increased protein glycation in diabetes mellitus is
associated with decreased aspirin-mediated protein acetylation and reduced sensitivity of blood
trombosits to aspirin. J Mol Med 83:148-158
40. Watala C, Golanski J, Pluta J et al (2004) Reduced sensitivity of trombosits from type 2
diabetic patients to acetylsalicylic acid (aspirin)— its relation to metabolic control. Thromb Res
113:101-113
41. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED et al (2001) Profile and prevalence of aspirin
resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 88:230-235
42. Fateh-Moghadam S, Plockinger U, Cabeza N et al (2005) Prevalence of aspirin resistance in
patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol 42:99-103
43. Takahashi S, Ushida M, Komine R, Shimizu A, Uchida T, Ishihara H, et al. Increased basal
platelet activity, plasma adiponectin levels, and diabetes mellitus are associated with poor
platelet responsiveness to in vitro effect of aspirin. Thromb Res 2007; 119: 517-24.
44. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Investigators (1992) Aspirin effects on mortality
and morbidity in patients with diabetes mellitus. ETDRS report 14. JAMA 268:1292-1300
45. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with
acute coronary syndromes without ST elevation. N Engl J Med 2001; 345:494-502
46. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, et al. Early and sustained dual oral antitrombosit therapy
following percutaneous coronary intervention: a randomised controlled trial. JAMA 2002; 288:
2411-20.
47. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and
fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;
352: 1179-89.
47
48. Bellavance A. Efficacy of ticlopidine and aspirin for prevention of reversible cerebrovascular
ischemic events. The Ticlopidine Aspirin Stroke Study. Stroke 1993;24: 1452-7.
49. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic
events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39.
50. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, et al. Effects of aspirin dose
when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:
observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE)
study. Circulation 2003;108:1682-7
48