Kalp Yetersızliğinin tanımı
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Prof. Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi Kardiyoloji Kliniği KALP YETERSİZLİĞİ OLAN HASTALARDA SOL VENTRİKÜL İÇİ ASENKRONİNİN FONKSİYONEL MİTRAL YETERSİZLİĞİ GÖSTERGELERİ ÜZERİNE OLAN ETKİLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Ayşegül ZOR İstanbul 2005 1 TEŞEKKÜR Hastanemiz kurucusu Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla anarken, Başhekimimiz Prof. Dr. İbrahim Yekeler’e ve şahsında tüm başhekimlerimize, Birlikte çalıştığım hocalarım; Dr. Aydın Çağıl, Dr. Birsen Ersek, Dr. Tanju Ulufer, Doç Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kemal Yeşilçimen, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Neşe Çam, Doç. Dr. Mehmet Eren, Dr. Hikmet Tezel, Dr. Dursun Ünal, Dr. Öner Engin, Dr. Hasan Sunay, Doç. Dr. Gülşah Tayyareci, Dr. Recep Öztürk ve Doç. Dr. İzzet Erdinler’e, Tezimin hazırlanmasında emeği geçen, bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan değerli hocam Dr. Tuna Tezel’e, Doç. Dr. Enis Oğuz ve Dr. Aydın Yıldırım’a, Başasistan ve asistan arkadaşlarıma, hastanemizin diğer değerli doktorlarına ve tüm çalışanlarına teşekkürü borç bilirim. Ayrıca bugünlere gelmemde bana olağanüstü gayretiyle her zaman her konuda destek olan canım anneme, sevgili babama ve kardeşime ve asistanlığımın en büyük ödülü olan sevgili eşim Dr Utku Zor’a ve varlıklarıyla tüm aileme mutluluk getiren biricik ikizlerim Zehra ile Zeynep’e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Ayşegül Zor 2 İÇİNDEKİLER GİRİŞ 3 GENEL BİLGİLER 8 MATERYAL VE METOD 31 BULGULAR 35 TARTIŞMA 36 KAYNAKLAR 39 3 Bir hekim olarak kardiyoloji uzmanının en belirgin niteliklerinden biri kalp yetersizliğinin tüm özelliklerini bilmesi ve tedavi edebilmesidir. Bununla birlikte kalp yetersizliğinin ne olduğunu ve ne olmadığını tam olarak bilmeyen hiçbir hekim kalp yetersizliğini tedavi etmeye kalkışmamalıdır. Optimal tedavi hedeflerine ulaşılmasında önemli olan; altta yatan kalp hastalığının ve onun kalp yetersizliğine yol açmasını tetikleyen faktörlerin aydınlatılması, kalp yetersizliğinin tedavisinde etkili olan ilaç ve diğer tedavi yöntemlerinn iyi bilinmesi yanı sıra bunların hatalı veya bilinçsizce kullanımlarının hastaya verebileceği zararlara da dikkat edilmesidir. E.N. SİLBER ve L. N. KATZ (1975) GİRİŞ Kalp yetersizliği kalbin boşalmasını veya dolmasını etkileyen herhangi bir yapısal veya fonksiyonel hastalık sonucu ortaya çıkabilen karmaşık bir klinik sendromdur. Kalp yetersizliğinin kardinal semptomları egzersiz toleransını kısıtlayabilen nefes darlığı ve yorgunluk ile ödem ve pulmoner konjesyona yol açabilen sıvı retansiyonudur. Her iki anormallikte hastanın fonksiyonel kapasitesini ve yaşam kalitesini düşürebilir ancak bu iki durumun her zaman klinik tabloda ağırlıkta olması gerekmez. Bazı hastaların çok az sıvı retansiyonu varken bu hastalar aşırı derecede nefes darlığından yakınabilirlerken alternatif olarak ileri derecede ödemi olan hastalar nefes darlığından şikayetçi olmayabilirler. Kalp yetersizliği sendromu miyokard, perikard, endokard veya büyük damarları ilgilendiren herhangi bir patolojiden kaynaklanabilir, ancak hastaların büyük bir kısmında semptomlar sol ventrikül fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır. Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu ventrikül boşalımının normal olduğu ancak ağırlıklı olarak dolumunun yetersiz olduğu diastolik fonksiyon kusuru şeklinde olabileceği gibi ventrikülün dilate olduğu ve kasılma gücünün 4 azaldığı, dolumun nisbeten korunduğu ancak boşalımın bozulduğu sistolik fonksiyon kusuru şeklinde de olabilir. Pekçok hasta da ise sistolik ve diyastolik fonksiyon kusuru bir arada bulunur. Ağırlıklı olarak sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki temel bulgu ejeksiyon fraksiyonunun düşmesidir (genellikle < % 40); buna karşılık diastolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bir veya daha fazla ventriküler doluş parametresinde bozulma mevcuttur. Diyastolik fonksiyon kusuru olan hastaların prognozları sistolik fonksiyon kusuru olanlara göre çok daha iyidir ve bu hastalar farklı biçimde tedavi edilirler. Geçen yüzyılın başlarında erişkinlerde görülen kalp yetersizliği sebepleri içerisinde romatizmal kalp kapak hastalıkları ön sıralarda yer alırken (1920 lerde % 60-80 gibi günümüz için inanılması zor rakamlar) endüstrileşme ile birlikte sanitasyon koşullarının düzelmesine paralel olarak bu hastalığın payı giderek azalmış ve batı toplumları için yok denilebilecek düzeylere erişmiştir. Aynı dönem süresince bir epidemiyi andırırcasına iskemik ve hipertansif miyokard hastalıları kalp yetersizliği nedenleri sıralamasında başa oturmuştur. Kalp yetersizliğini halk sağlığı açısından önemli kılan asıl neden koroner arter hastalığı sıklığının azalmasına rağmen, özellikle populasyonun yaşlanması ve kalp hastalarının gelişen tıbbi bakım koşullarına paralel olarak daha uzun yaşaması nedeni ile sıklığı artan ve mortalitesi değişmeyen tek hastalık olmasıdır1. O kadar ki Amerika B.D. de populasyonun %1 kalp yetersizliğinden muzdariptir ve her yıl bu havuza 400 bin yeni hasta katılmaktadır. Ayrıca kalp yetersizliği, tanı konduktan sonra sık hastaneye yatışlarla karakterize olup, sağlık sistemleri üzereinde ciddi bir ekonomik baskı oluşturmaktadır. Kalp yetersizliği bir bütün olarak hastalığın evresine göre (AHA/ACC) sınıflanabilir (Tablo 1). Tablo 1. ACC/ AHA Kalp yetersizliği sınıflandırma sistemi Evre A B C D anormallik Örnek Sistemik hipertansiyon, kardiyotoksik ajan olmamasına rağmen kalp yetersizliği gelişimi için kullanımı, koroner arter hastalığı, alkol yüksek riskli olan hastalar Kalp yetersizliği gelişimi için yüksek risk taşıyan kullanımı Asemptomatik yapısal anormallik gelişen ancak kalp yetersizliği hipertrofi-fibrozis, kardiyak dilatasyon ve semptom ve bulguları gelişmeyen hastalar Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile beraber hipokontraktilite, eski miyokard infarktüsü Dispne veya egzersiz intoleransı olan geçmişte veya o an kalp yetersizliği semptomları hastalar, Kalp yapılarında Tarif saptanan bir kapak hastalığı, asemptomatik olup kardiyak geçmiş olan hastalar semptomları için KY tedavisi alan hastalar İleri yapısal kalp hastalığı olan ve maksimal Sık-sık hastaneye yatan veya güvenli biçimde medikal tedaviye rağmen istirahatte dahi KY taburcu edilemeyen hastalar, transplantasyon semptomları olan hastalar adayları, yardımcı kalp cihazları olanlar 5 Dikkat edileceği üzere bu sınıflama henüz hastalık semptom ve bulgularının ortaya çıkmadığı, hatta kalpte yapısal değişikliklerin gözlenmediği ancak risk faktörlerinin var olduğu bir ilk evreye işaret etmektedir. Tanısı konmuş kalp yetersizliği hastalarında, sistolik fonksiyon bozukluğu olan, kardiak dilatasyonu ve ejeksiyon fraksiyonu % 40 ın altında olan hasta popülasyonu tüm hasta gurubunun üçte ikisini oluşturmaktadır. Ayrıca hastaların %60 ında New York Heart Association/NYHA sınıflandırmasına göre ikinci ve üçüncü basamak semptomlar mevcuttur. Farmakolojik tedavinin yararlarına rağmen kalp yetersizliği hastalarının yaklaşık % 20 sinde orta-ileri derecede semptomlar devam etmekte ve bu hastalarda yıllık mortalite % 50 lere kadar ulaşmaktadır. Ölüm sıklıkla pompa yersizliği ve aritmi nedeniyle olmaktadır. MERITHF çalışmasında NYHA sınıf 2 semptomları olan hastalar daha çok ani ölüm (%64 ) ynedeniyle kaybedilirken, NYHA sınıf 4 semptomları olan hastalarda ölüm nedeni (%33) ağırlıklı olarak pompa yetersizliğidir2.(Tablo-2). Tablo 2. Kalp yetersizliği ve mortalite (A Text Book of Cardiovascular Medicine, Braunwald, Zipes, Libby, Sixth Edition, sayfa 640, adapte edilerek alınmıştır). Evre AHA/ACC A B C D Evre NYHA I-II II-III III-IV IV Yıllık mortalite % 2-5 % 5-15 % 15-25 > % 25 Yıllık hastaneye yatış <0.25 0.25-0.75 0.75-2 >2 Kalp yetersizliği olan hastaların bir kısmında sol dal bloğu (daha geniş anlamı ile ventrikül içi ileti gecikmesi ) mevcuttur ve bu durum sol ventrikül duvarlarının eş zamanlı olarak kasılmasını engelleyerek sistolik performansın etkinliğini azaltır. Son yıllarda bu hasta alt grubunun kardiyak resenkronizasyon tedavisi/CRT “biventriküler kalp pili” uyarımından fayda görebileceğini destekleyen veriler hızla birikmektedir. Ventrikül içi senkronizasyon kusurunun varlığı pekçok mekanizma ile kalp performansını etkilemektedir. Bununla birlikte bu tip hastalarda gözlenen progresif kötüleşmeden sorumlu olabilecek mekanizmalardan belki de en önemlilerinden biri senkronizasyon kusuru sonucu fonksiyonel mitral yetersizliğinin derecesinde meydana gelen artıştır. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda fonksiyonel mitral yetersizliği, mitral kapak yaprakları arasındaki gerici ve kapatıcı kuvvetler arasındaki dengenin bozulmasından meydana gelmektedir. Ventrikül dilatasyonu ve artmış ventrikül sferisitesi, papiler kasların sol ventrikülde meydana gelen yeniden şekillenme nedeniyle apikale ve posteriyora doğru yer değiştirmeleri, ve mitral anulusun genişlemesi; gerilmeye neden olarak mitral yaprakçıkların 6 kapanma hattını aşağıya doğru çeker, bu durum yaprakçıkların hareketini kısıtlar ve etkili mitral kapak kapanması için gerekli olan kuvvetin derecesini arttırır3,4,5,6. Mitral kapağın kapanmasını sağlayan kuvvet sol ventrikül ve sol atriyum arasındaki sistolik transmitral basınç farkıdır. In vitro çalışmalar transmitral basınç farkındaki artmanın ERO yu azalttığını göstermiştir. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda bozulmuş sol ventrikül fonksiyonunun kardiyak resenkronizasyon tedavisi ile düzeltilmesi, sol ventrikül sistolik basınç yükselme hızını (LV dP/dt) ve dolayısıyla transmitral basınç farkını arttırır ve mitral kapak kapanmasını bozan gerici kuvvetlerin etkisini karşılayarak fonksiyonel mitral yetersizliğinin azalmasını sağlar. Breithardt ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada7 kardiyak resenkronizasyon tedavisi ile hem pik sistolde hem de izovolümik kasılma fazında transmitral basınç farkında artma sağlanmış ve mitral kapağın kapanmasını sağlayan bu kuvvet yaprakları geren kuvvetlere karşı çalışarak midsistolik mitral yaprak “tenting” alanının akut olarak azalmasını sağlamıştır. Sol ventrikül geometrisinden bağımsız olarak sol ventrikül senkronizasyon bozukluğunun derecesi yaprakları geren kuvvetlerde değişikliğe neden olarak fonksiyonel mitral yetersizliğinin derecesini arttırabilir. Deneysel çalışmalar8,9 papiler kas fonksiyon bozukluğunun tek başına mitral yetersizliğine neden olan faktör olmadığını miyokard fonksiyon bozukluğu nedeniyle papiler kas yerleşimindeki değişikliğin ve miyokardın yeniden şekillenmesinin de bunda etkili olduğunu göstermektedir.10,11 Dolayısıyla papiler kasları destekleyen mediyal ve lateral segmentlerin senkronizasyon bozukluğu kalp yetersizlikli hastalarda diğer faktörlerden bağımsız olarak fonksiyonel mitral yetersizliğinin derecesini arttırabilir. Fonksiyonel mitral yetersizliği kalp yetersizliğini artırarak döngünün hızlanmasına neden olacağından burada önemli olan mitral yetersizliğinin artışının engellenmesi gerekliliği noktasından hareketle artışa neden olan yapılan çalışmalarda da gösterildiği gibi asenkroninin ortadan kaldırılması esas alınmıştır. Bu konuda yapılan çalışmalardan farklı olarak miyokard segmentleri arasındaki bu bozulmuş aktivasyon sıralamasının resenkronizasyon tedavisi ile düzeltilmesinin sol ventrikül sistolik basınç yükselme hızından bağımsız olarak fonksiyonel mitral yetersizliğini olumlu yönde etkilediğini düşünerek bunu göstermeyi amaçladık. Bunun için çalışmamızda hastaların biventriküler pilleri çalısır konumda iken ve takiben pillerin kapatıldığı esnada dP/dt leri, transmitral basınç farkları, mitral yetersizliği ve diyastolik doluş süreleri, PISA metodu ile efektif regürjitan orifisleri ve regürjtan volümlerı ve “strain-rate” görüntüleme ile asenkroni indeksleri hesaplanmıştır. Biventriküler pilleri kapatılan hastaların çoğunda dP/dt değerlerinde azalmalar meydana geldiğinden bu değerler dobutamin perfüzyonu ile pil seviyesine yükseltilmeye çalışılarak eş sistolik basınç yükselme hızı sırasında hastaların 7 fonksiyonel mitral yetersizliklerinin derecesi ve transmitral basınç farkları tekrar değerlendirilmiş ve söz konusu sistolik performans göstergelerinden bağımsız olarak tek başına senkronizasyon kusurunun düzeltilmesinin mitral yetersizliği üzerine etkisi araştırılmıştır. Genel Bilgiler Kalp yetersizliği ve “remodeling” Etyoloji ne olursa olsun, kalp yetersizliği sendromuna ve sistolik fonksiyon bozukluğuna neden olan etmen, miyokard hasarıdır. Miyokard hasarı, hücrelerin protein ekspresyonunda ve organellerin tamir süreçlerinde değişiklikler yaparak miyokard hücrelerinin yapısını fetal fenotipe doğru kaydırır. Bu durum, miyokardın yeniden şekillenmesinde anahtar rolü oynayan miyosit hipertrofisine neden olur. Ağırlıklı olarak fetal proteinleri içeren hipertrofik miyosit, kasılma ve gevşeme kusurları gösterir ve bu da hücre bazında kompansasyon mekanizmalarının başlamasına neden olur. Bu hücresel değişiklikleri yönlendiren, “maladaptif” mediatörler ayrıca miyosit apoptozisine yol açarak miyokardda daha az kontraktil birim kalmasına neden olurlar. Miyosit hipertrofisini, kalp boşluklarında dilatasyonu, intertisyel fibrozu ve bozulmuş ventriküler geometriyi içeren anatomik değişiklikler kardiak yeniden şekillenmenin (remodelling) en belirgin özellikleridir. Bu durumun fizyolojik sonuçlarını oluşturan mitral anulus genişlemesi ve eşlik eden mitral yetersizliği, artmış duvar gerilimi, koroner arter hastalığı olmaksızın gelişen miyokard iskemisi, miyokard hasarını daha da arttırarak miyokard fonksiyon bozukluluğunun ilerlemesine neden olur.12-19 Kalp yetersizliğinin kompansasyon mekanizmaları arasında yer alan nörohümoral aktivasyon miyokard hücresinin aktif membran özelliklerini değiştirerek inotropide artmaya yol açar, ayrıca aksiyon potansiyelini uzatır, kalsiyum dengesinde değişikliklere neden olur. Uzun aksiyon potansiyelleri, aritmojenik olan ve polimorfik ventriküler taşikardiye yol açabilen erken ve geç ard-depolarizasyonlara neden olur. Yeniden şekillenme sadece miyokard ile sınırlı olmadığından miyokard hücreleri arasında bulunan gap junction larda meydana gelen elektriksel değişiklikler ve inflamatuar mediyatörlerin aktivasyonu da ileti gecikmeleri ve bloklar ile sonuçlanabilir. Bu ileti bozuklukları, monomorfik ventriküler taşikardi ve ventriküller arası senkronizasyon bozukluğunun gelişmesine zemin hazırlar. 8 Ventriküller arası veya ventrikül içi senkronizasyon bozukluğu ventrikülün gevşeme ve kasılma sürecinin koordinasyonunu bozarak ventrikülün verimini daha da düşürür.20 Kalp yetersizliğinde sol dal bloğu Tüm kalp yetersizliği hastalarının % 15’inde ve orta-ileri semptomları olan (NYHA sınıf 3-4 ) hastaların %30 ve daha fazlasında ventrikül içi ve ventriküller arası ileti gecikmesi gözlenmektedir. İleti gecikmesi sıklıkla sol dal bloğu olarak ortaya çıkar. Özellikle sol dal bloğunun kalp boşlukları ve sol ventrikül duvarları arasında senkronizasyon bozukluğu yaratarak sistolik ve diastolik fonksiyonları kötüleştirdiği bilinmektedir. Ayrıca QRS süresi uzun olan konjestif kalp yetersizlikli hastaların QRS süresi dar olanlara göre prognozunun daha kötü olduğu bildirilmiştir21,22,23,24. “Vesnarinon”un sınıf 2-4 kalp yetersizlikli hastalarda morbidite ve mortalite üzerine ekisini inceleyen VEST çalışmasının alt gurubunda QRS süresi ve mortalite arasındaki ilişki incelenmiş ve QRS süresinin bir yıllık hayatta kalım ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Dar olanlara göre geniş QRS li (QRS süresi 200 msn den uzun ) hastalarda ölüm riski 5 kat daha fazla bulunmuştur25. Dilate kardiyomiyopatisi olan hastalarda yapılan bir diğer çalışma ise, sol ventrikül ileti gecikmesinin mortalite açısından ortalama sağ atriyal basınç, pulmoner kapiller kama basıncı, ventrikül kökenli aritmiler ve anjiyografik ejeksiyon fraksiyondan daha önemli bir gösterge olduğunu göstermiştir26. Sol dal bloğunun hemodinamik etkileri Normalde tüm sol ventrikülün depolarizasyonu 40 msn içinde tamamlanmaktadır. Aynı şekilde kısa bir zaman farkıyla tüm sol ventrikülde kasılma meydana gelir. Sol ventrikül duvarlarının birlikte kasılması etkili ve verimli bir ejeksiyon fazı için gereklidir. Sol dal bloğu varlığında ilk olarak triküspit kapağın anteriyor papiller adalesinin basal kısımları uyarılmakta ve buradan depolarizasyon dalgası septuma, daha sonra da anteroseptal ve inferoseptal bölgelerden serbest duvara yayılmaktadır. Anteriyor segmentler daha erken aktive olurken geç uyarılan bölge sıklıkla inferiyor ve lateral duvarın orta kesimleridir27. Ayrıca kalp kası içinde komşu hücreden komşu hücreye depolarizasyon dalgasının yayılması özelleşmiş ileti hücrelerininkine göre daha yavaş olduğundan sol ventrikül içinde erken ve geç kasılan bölgeler meydana gelir28,29,30. Erken kasılan bölgeler ejeksiyonu başlatacak basıncı tek başına oluşturamaz, geç uyarılan bölgeler ise önceden artmış basınç nedeniyle artmış yüke karşı kasılır ve kasılmasını önceden tamamlamış bölgeler üzerinde paradoks bir gerilmeye neden olur. Tüm bu olaylar etkisiz kasılmaya ve dolayısı ile gereksiz enerji kaybına yol açar. Sol dal bloğunda en geç uyarılan lateral duvar kasılması sırasında septumun sağ ventriküle doğru her 9 iki ventrikül arasındaki basınç farkından ötürü diskinetik bir hareket yaptığı gözlenmiştir23. Bu hastalarda ventrikül septumunun hareketinin normal olmaması, sol ventrikül end-sistolik çapının artmasına ve ventrikül septumuna ait bölgesel ejeksiyon fraksiyonunun azalmasına neden olur. Radyonüklid ventrikülografi, sol dal bloklu hastalarda normal insanlarla kıyaslandığında sol ventrikül septumunun ejeksiyon fraksiyonununa katkısının azaldığını, ancak lateral ve apikal bölge ejeksiyon fraksiyonunun değişmediğini göstermiştir. Sol dal bloğunda azalmış septal katkı, küresel EF’nin azalmasına yol açmaktadır31. QRS süresinin uzaması, ventrikül içi, atriyoventriküler ve ventriküller arası senkronizasyonu bozarak kardiyak performansı olumsuz etkiler32,33. Ventrikül içi senkronizasyon bozukluğu, bu etkiler içerisinde en önemli olanıdır. Kalp debisinde azalma, sol ventrikül sistol sonu volümünde ve duvar geriliminde artma34,35, gevşemede gecikme36,37 ve verimlilikte azalma38,39 meydana gelir. Sol dal bloğunda aort kapağın açılması, kapanması ve mitral kapağın açılması gecikir. Aort kapak kapanmasında gecikme, sol ventrikülün diyastol süresinde azalma, ve Doppler mitral doluş paterninde E dalgasının kaybolması ile karakterizedir. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda diyastolik doluş süresinin kısalmasının, özellikle 200 msn altındaki değerlerin sol ventrikül doluşunda ciddi bozulmaya işaret ettiği bildirilmiştir40. Erken diyastolde geç uyarılan bölgelerin halen kasılmaya devam ediyor olması, izovolümik gevşeme periyodunun uzamasına, mitral kapakların açılmasının gecikmesine ve sol ventrikül doluş zamanının kısalmasına yol açar, sol ventrikül performansının dolaylı bir göstergesi olan maksimal basıç yükselme hızı olan dP/dt yi azaltır, mitral yetersizliği süresini arttırarak sol ventrikül sistolik ve diyastolik süreçleri geciktirir ve diyastolik doluş zamanını kısaltır41. Komplet sol dal bloğu ve kalp yetersizliği olan hastalarda pulse-wave Doppler ile yapılan çalışmalar, elektromekanik gecikme ve bunun yarattığı asenkron sol ventrikül kontraksiyonunun mitral yetersizliğinin başlangıcından aort ejeksiyonuna kadar geçen süre olan ejeksiyon öncesi kasılma zamanını ve aort kapağın kapanmasından mitral yetersizliğinin sonuna kadar geçen süre olan sol ventrikül gevşeme zamanını uzattığını göstermiştir. Bu hastalarda ejeksiyon zamanı sol dal bloğunun varlığından anlamlı derecede etkilenmediği için mitral yetersizlik süresi uzamakta, sol ventrikülün diyastolik doluşu için gereken süre kısalmakta ve etkin atım hacmi (stroke volüm) azalmaktadır42. Ayrıca sol ventrikül lateral duvarı aktivasyonunda gecikme, posteromediyal adale kasılmasında gecikme ile beraberdir ve mitral yetersizliğinin oluşmasına veya varolan yetersizliğin artmasına neden olabilir. Sol ventrikül fonksiyonlarını etkileyen bir diğer etken ise atriyoventriküler (AV) ileti zamanıdır. Optimum zamanlı atriyal kontraksiyon ventrikül diyastolünün geç fazında olur ve sol ventrikül kontraksiyonu başlamadan önce atriyum ile ventriküller arasındaki kapakların 10 kapanmasını başlatır. Eğer atriyoventriküler ileti zamanı çok uzun olursa, atriyum kasılması ve gevşemesi ventrikül kasılmasına göre çok erken olur ve bu durum, venöz dönüş tamamlanmadan atriyumun kasılmasına, ventrikül volümünun ve kasılma kuvvetinin azalmasına neden olur. Ayrıca önemli olarak uzun ileti zamanı, mitral kapakların erken kapanmasına yol açarak ventrikülün doluş zamanını kısaltır. Uzun AV iletilerde önceden kapanmış olan mitral yapraklar tekrar açılarak diastolik mitral yetersizliği oluşturabilir. Sonuç olarak, uzun AV ileti zamanı, erken ve geç diyastolik akım hızları arasındaki süreyi kısaltarak pulmoner venlerden sol atriyuma yeterince venöz dönüş olamamasına neden olur, bu durum atriyumun kasılması esnasında sol atriyumun basıncını koruyamamasına ve bu kasılmanın ventrikül doluşuna yeterince katkı sağlayamamasına yol açar, dolayısıyla atım hacmi azalır. Eğer atriyum ve ventrikül arası ileti süresi çok kısa olursa, atriyumun ejeksiyonu için yeterli zaman kalmaz, sol ventrikülün doluşu azalır ve sol atriyumun basıncı artar. Kısa AV iletilerde mitral kapak normal zamanında kapanmaz ve kapaklar açık iken ventrikül sistolü başlar, mitral ve triküspit yetersizliği görülebilir43. Sol dal bloğu varlığında AV ileti zamanında hafif uzama, atriyumun kasılmasına göre ventrikül kasılmasının oldukça gecikmesine neden olur ve ön yük belirgin derecede düşer44. Auricchio ve arkadaşları45, atriyobiventriküler uyarım sırasında farklı AV intervallerinin sol ventrikül dP/dt sinde belirgin değişikliklere yol açtığını ve optimal AV intervalin en yüksek dP/dt değeri ile birlikte olduğunu göstermişlerdir. Bu durum bozulmuş sol ventrikül diyastolik doluşunun iyileşmesi ile sistolik fonksiyonlarda düzelme elde edilmesi ile açıklanabilir. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda sol ventrikül doluşunu bozan bir diğer önemli faktör sol atriyum kasılmasından sonra, geciken sol ventrikül kasılmasına bağlı olarak meydana gelen diyastolik mitral regürjitasyonudur. İki odacıklı kalp pili uygulamalarında diyastolik mitral regürjitasyonunun PQ intervalinin kısalmasıyla ortadan kalkabileceği ve bu kritik PQ değerinin en yüksek kalp debisiyle birlikte olduğu gösterilmiştir46 Nishimura ve arkadaşları47 dilate kardiyomiyopatili hastaları PR intervali 200 msn den uzun ve kısa hastalar olarak iki gruba ayırdıkları çalışmalarında PR intervali uzun olan gruptaki hastaların AV interval optimizasyonu ile kalp debilerinde belirgin artma olduğunu; PR intervali kısa olanlarda ise bu etkinin görülmediğini bildirmişlerdir. Bununla birlikte sol atriyum-ventrikül intervalini belirleyen tek faktör PR intervali değildir. Ventrikül içi gecikmesi olan hastalarda PR intervali normal sınırlarda olsa dahi sol ventrikül uyarımının gecikmesine bağlı olarak atriyoventriküler interval uzayabilmektedir. Sol kalp AV interval optimizasyonu için bir başka önemli faktör sol atriyumun pompa gücüdür. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda sol atriyumun sol ventrikül doluşuna olan katkısı normal kalplere göre daha fazladır. Bununla beraber ileri derecede genişlemiş bir atriyum pompa gücünü 11 kaybeder. AV interval optimizasyonu girişimlerinde sol atriyum sistolü sırasında sol ventrikül diyastol sonu basıncı 5 mmHg dan az artan hastaların bu girişimden fayda görmediği bildirilmiştir47. Ayrıca DDD tipte kalp pili taşıyan hastalarda yapılan bir araştırmada her iki atriyum arası ileti gecikmesine bağlı olarak sol atriyum ve ventrikül arasındaki zamanlama ilişkisinin bozulabileceği ve bu hastalarda optimal atriyoventriküler intervalin 200 msn den fazla olduğu ileri sürülmektedir48. Her iki atriyumda belirgin dilatasyonun görülebildiği dilate kardiyomiyopatili hastalarda atriyumlar arası iletinin gecikmesi kuvvetle muhtemeldir. Bu hastalarda geciken sol atriyum sistolü nedeniyle kısa AV intervalli uyarımla sol atriyum ve sol ventrikül ilişkisi bozulabilir. Uzun QRS süresi varlığında sol ventrikül performansını en az etkileyen faktör ventriküller arası senkroninin bozulmasıdır. Kardiyak resenkronizasyon/CRT tedavisi Yapılan çok sayıda prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen bulgular, orta ve ileri kalp yetersizliği olan hastalarda kardiyak resenkronizasyon tedavisinin etkinliğini kanıtlamaktadır49-54. Kardiyak senkronizasyon tedavisinde, sağ ventrikül apeksi ve sol ventrikül koroner sinüs içerisine yerleştirilen elektrotlardan verilen uyarım ile sol ventrikül içindeki ve ventriküller arasındaki sol dal bloğuna bağlı mekanik senkronizasyon bozukluğunun düzeltilmesi amaçlanır. Böylece, sol ventrikülün uyarılmasının en geç olduğu bölge (sıklıkla sol ventrikül lateral duvarı) ile erken ve geç kasılan duvarların birlikte uyarımı sağlanarak sol ventrikül ejeksiyonu iyileştirilir, sistolün verimliliği arttırılır55,56,57. Bu tedavi ile atriyoventiküler, ventriküller arası ve duvar içi gecikme de düzeltilebilmektedir58 Her iki ventrikükün eş zamanlı uyarımı, sağ ve sol ventrikül ejeksiyonu arasındaki süreyi kısaltır59ventriküler arasındaki paradoks hareketi düzelterek septumun atım hacimine katkısını sağlar. Oto ve arkadaşları60 yaptıkları bir çalışmada pulmoner ve aort kapak açılma zamanlarının biventriküler stimülasyonla birbirine yaklaşmasının semptomatik iyileşme ile birlikte olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca sol ventrikül sistolünün erken tamamlanması, diastolik doluş sürecini uzatıp pasif doluş fazını iyileştirir. Böylelikle kardiyak resenkronizasyon, kalp debisini ve atım hacmini arttırır, pulmoner kapiller basıncı azaltır ve sol ventrikül sistolik performansının dolaylı bir göstergesi olan maksimal basınç yükselme hızını arttırır. Sinüs ritmindeki hastalarda sol atriyum ve sol ventrikül kasılma zamanının optimizasyonu diyastolik mitral yetersizliğini önler ve diyastolik doluş süresini uzatır. Ayrıca 12 sol ventrikül lateral duvarının, özellikle posteriyor papiller kasın zamanında uyarılması, sistolik mitral yetersizliğinin azalmasına yol açar61. Kardiyak resenkronizasyonun bir diğer avantajı ise bu tedavi ile birlikte plazma norepinefrin düzeyinin artmamasıdır62. Nelson ve arkadaşlarının yaptığı, son evre kalp yetersizliği olan 10 hastayı içeren çalışmada çift odacıklı kalp pili uygulamasınin kalbin oksijen tüketimini arttırmadığı gösterilmiştir63. Bununla birlikte, araştırmacılar, artmış oksijen tüketimi ile seyreden dobutamin infüzyonu ile karşılaştırıldığında kardiyak resenkronizasyon tedavisinde oksijen sarfiyatının gerçekte azaldığını tespit etmişlerdir. “Biventriküler” uyarıma karşı gelişen akut hemodinamik yanıt, uyarının hemen başında ortaya çıkar ve daha çok sistolik fonksiyon parametreleri üzerine etkilidir. Akut hemodinamik çalışmalarda “biventriküler” stimülasyonla sol ventrikül dP/dt sinde artış tespit edilmiş ve bu artış mekanik senkronizasyon bozukluğunun düzelmesiyle ilişkili önemli bir gösterge olarak kabul edilmiştir64,65,66.Orta vadeli takiplerde de sol ventrikül dP/dt sindeki artışın sürdüğü tespit edilmiştir67. Sol ventrikül veya her iki ventrikül uyarımında gözlenen hemodinamik etki, basal QRS süresi ile korelasyon gösterir, ancak QRS süresinin resenkronizasyon tedavisi sonrası akut olarak kısalması, her zaman olumlu mekanik ve hemodinamik cevap ile birlikte olmayabilir. Alonso ve arkadaşlarının QRS süresinde uyarımla meydana gelen azalma miktarının biventriküler kalp pilinden faydalanma miktarını tahmin ettirebileceğini ileri sürmüşlerdir68, bununla birlikte diğer çalışmalar bu bulguyu desteklememiştir. Oğuz ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada67 QRS ve mitral yetersizliği süresi daha uzun olan hastaların uzun dönemde biventriküler kalp pilinden yararlanma olasılıklarının daha fazla olduğu, biventriküler stimülasyon ile akut dönemde sol ventrikül dP/dt si artanların uzun dönemde tedaviden yararlandığı gösterilmiştir. CRT ve “remodeling” Ventrikülde meydana gelen yeniden şekillenme sürecine ACE inhibitörleri, ve beta blokerler gibi farmakolojik ajanların yaptığı olumlu etkiler bilinmektedir.Bu ilaçlar ventrikül geometrisini ve fonksiyonu düzeltmekle birlikte kalp yetersizliği hastalarında morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır69-74. Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin kalp fonksiyonları üzerine olan olumlu etkileri haricinde kalbin boyutları ve geometrisi üzerine olan etkilerini inceleyen çalışmalar sonucunda bu tedavi ile sol ventrikül diyastol ve sistol sonu hacimlerinin azaldığı, sol ventrikül kas kitelesinin azaldığı ,miyokard performans indeksinin arttığı ve aortik zaman/ akım eğrisi altında kalan alanın iyileştiği gösterilmiştir. Bu bulgular kardiyak resenkronizasyon tedavisinin hemodinamik iyileşme ile birlikte kalpteki yeniden şekillenmeyi 13 de engellediği ortaya konmuştur75. .Biventriküler pil uygulaması, mitral yetersizliğini azaltır veya tamamen ortadan kaldırır, sempatik aktiviteyi azaltarak parasempatik aktiviteyi arttırır, tüm bu mekanizmalar kalpteki kronik yeniden şekillenmeyi engeller. Dolayısıyla sol ventrikül boyutları ufalır ve kasılma gücü artar, fonksiyonel mitral yetersizliği hem akut61 hem de kronik olarak azalır76. Yu ve arkadaşlarının bu konuyla ilgili yaptığı çalışmada56 NYHA sınıf 3-4 kalp yetersizliği olan ve resenkronizasyon ile tedavi edilen 25 hasta incelenmiştir. Hastaların basal EF leri%40 ın altında ve QRS süreleri de 140 msn nin üzerindedir. Hastalar ilk olarak tedavi altında 3 ay ve daha sonra tedaviye ara verilerek 4 hafta takip edilmişlerdir. Resenkronizasyon tedavisi altındaki 3 ayda hastaların ejeksiyon fraksiyonlarında, miyokardiyal performans indekslerinde ,mitral yetersizliğinde, sol ventrikül diyastol ve sistol sonu hacimlerinde ve dP/dt lerinde belirgin iyileşmeler kaydedilmiştir.Bu bulguların devam eden tedaviye bağlı olduğu gözlenmiştir, çünkü tedaviye ara verilen dönemde bu parametrelerde resenkronizasyona bağlı etkilerin yavaş ama progresif olarak azaldığı gözlenmiştir. Geniş ölçekli MIRACLE77 çalışmasında da sol ventrikül sistolik parametrelerinde benzer düzelmeler gözlenmiştir.Bu arada üzerinde durulması gereken önemli bir nokta da biventriküler pil tedavisinin optimum düzeyde medikal tedaviye (ACE inhibitörleri, beta blokerler, diüretikler, ve çoğu zaman spironolakton) ek olarak uygulanmasıdır, ancak MIRACLE çalışmasından elde edilen bilgiler, kardiyak resenkronizasyon tedavisinin remodeling üzerine olan olumlu etkileri beta bloker almayan hastalarda da gözlenmiştir76 Kardiyak resenkronizasyona ilişkin klinik çalışmalar Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin ileri derecede konjestif kalp yetersizliği ve ventrikül içi ileti gecikmesi, çoğunluğu sol dal bloklu QRS >130 msn olan dilate kardiyomiyopatili hastalarda semptomatik düzelme sağladığı, yaşam kalitesini düzelttiği ve egzersiz kapasitesini iyileştirdiği pek çok klinik çalışmada gösterilmiştir77,78,79,80. Bu çalışmaların birincil sonlanım noktaları sıklıkla egzersiz kapasitesi, maksimal oksijen tüketimi, 6 dakikalık yürüme mesafesi, semptomlarda iyileşme ve hayat kalitesindeki düzelmedir.Ayrıca bu çalışmaların çoğunda hastalar benzer kriterlerle (semptomatik, NYHA sınıf 2-4 durumundaki hastalar, sol ventrikül EF ‘si < %35, QRS süresi >120, >130, >150 msn) çalışmalara dahil edilmişlerdir: Kalıcı biventriküler kalp pili uygulaması ile ilgili ilk çalışma 1996 yılında Cazeau ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır81. Araştırmacılar NYHA sınıf 4 konjestif kalp yetersizliğine QRS uzamasının eşlik ettiği ve biventriküler kalıcı kalp pili takılan 7 hastanın 6 aylık takiplerinde hayattta kalan 4 hastada fonksiyone kapasitenin 2 14 olduğunu bildirmişlerdir.Ayrıca bu hastaların kalp debilerinde artış, pulmoner kapiller kama basınçlarında ve ortalama v dalga amplitüdlerinde azalma olduğunu hemodinamik olarak ortaya koymuşlardır Kardiyak resenkronizasyon tedavisinde şu ana kadar pekçok klinik çalışma sonuçları ile yayınlanmıştır, diğerleri ise halen devam etmektedir. Bunlar arasında Pacing Therapies in Congestive Heart Failure/PATH-CHF, Multisite Stimulation in Cardiomyopathy/MUSTIC, MIRACLE, MIRACLE-ICD, VENTAK-CHF/CONTAK CD, Cardiac Resynchronization in Heart Failure/CARE-HF ve Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure/COMPANION çalışmaları oldukça önemlidir. PATH-CHF çalışmasında79 sol ventrikülün tek başına veya her iki ventrikülden eş zamanlı stimülasyonunun kısa ve uzun dönem etkileri araştırılmıştır. İlk 4 hafta kalp pili rastgele her iki ventrikülden veya sadece sol ventrikülden stimülasyon yapacak şekilde programlanmış, sonraki 4 hafta pil kapatılmış ve daha sonraki 4 haftada stimülasyon şekli öncekinin tersi olacak şekilde uygulanmıştır.Takip eden 9 ayda ise en iyi senkronizasyon yöntemi tek başına sol ventrikül veya her iki ventrikül devam ettirilmiştir. Toplam 41 hastanın 36 sında tek başına sol ventrikül stimülasyonu daha iyi senkronizasyon yöntemi olarak seçilmekle birlikte klinik olarak her iki yöntem arasında anlamlı fark oluşmamıştır. Kardiyak resenkronizasyon tedavisi ile maksimal oksijen tüketimi ve 6 dakikalık yürüyüş mesafesinde belirgin artış meydana gelmiş ve bu etki 12. ayda devam etmiştir.Kronik tedavide ayrıca sol ventrikül sistol ve diyastol sonu hacimlerinde de istatistiksel olarak belirgin azalmalar kaydedilmiştir. MUSTIC çalışmasında80 hastaar üç ay boyunca aktif stimülasyon yapılan ve yapılmayan olarak iki gruba ayrılmıştır. Üç ay sonunda aktif grupta stimülasyon sonlandırılırken diğer grupta başlatılarak 3 ay daha takip yapılmıştır. Bu randomizasyon sonrası hastanın seçtiği peryoda göre pil programlanmış ve takip 12 aya tamamlanmıştır. Yaklaşık yarısı atriyal fibrilasyonlu toplam 131 konjestif yetersizlikli/NYHA 3 ve QRS >150 msn olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Sinüs ritmindeki hastaların tümü ve atriyal fibrilasyonlu hastaların yaklaşıl % 88 i her iki ventrikülden stimülasyon programını seçmiştir.Başlangıçla karşılaştırıldığında 6 dakikalık yürüme mesafesi artmış, maksimal oksijen tüketimi yükselmiş, NYHA fonksiyonel sınıflama iyileşmiş, hayat kalitesi düzelmiş ve radyonüklid ejeksiyon fraksiyonu artmıştır. MIRACLE77 çalışması yayınlanan en büyük çalışmadır. Orta ve ileri derecede semptomatik (NYHA 3-4), QRS süresi >130 msn olan 453 hasta çift kör plasebo kontrollü olan bu çalışmaya alınmıştır. Bu hastalar; 228 senkronizasyon tedavisi alan ve 225 kontrol 15 grubu diye ikiye ayrılarak 6 ay izlenmiştir. Esas amaç kardiyak resenkronizasyon tedavisinin NYHA fonksiyonel sınıf, hayat kalitesi ve 6 dakikalık yürüyüş mesafesine etkisini araştırmaktır.Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında kardiyak resenkronizasyon tedavisi 6 dakikalık yürüyüş mesafesini arttırmış, fonksiyonel sınıf ve yaşam kalitesini iyileştirmiştir. Ayrıca hastaların ejeksiyon fraksiyonları artmış, sistolik ve diyastolik çapları da belirgin derecede azalmıştır. Hastaneye yatış ve kalış süresi resenkronizasyon grubunda belirgin derecede daha az bulunmuştur. MIRACLE-ICD82 çalışması, NYHA sınıf 3-4 dilate kardiyomiyopatisi (sol ventrikül EF < %35, sol ventrikül end diyastolik çapı >55 mm ), ve ventrikül içi ileti gecikmesi ( QRS >130 msn ) ve ICD endikasyonu mevcut olan hastalarda, ICD ve resenkronizasyon tedavisi kombinasyonun etkinliği ve güvenilirliğini inceleyen randomize, çift kör ve kontrollü bir çalışmadır. 182 hasta kontrol grubunu (defibrilatör açık, resenkronizasyon kapalı ) oluştururken, 187 hasta da çalışma grubunu (defibrilatör ve resenkronizasyon açık ) oluşturmaktadır. 6 ayın sonunda kardiyak resenkronizasyon tedavisi altındaki hastalarda yaşam kalitesi ve fonksiyonel sınıf açısından kontrol grubuna göre daha olumlu gelişmeler kaydedilmiştir. Elde edilen iyileşme MIRACLE çalışması ile benzer niteliktedir, ki bu da kalp yetersizliği ve ICD endikasyonu olan hastaların resenkronizasyon tedavisinden ICD gereksinimi olmayan hastalar kadar fayda gördüğünü düşündürmektedir. Ayrıca defibrilatör cihazının aritmi sonlandırma yeteneği resenkronizasyon tedavisinin eklenmesiyle azalmamaktadır. VENTAK-CHF /CONTAK-CD83 çalışması (10-2) da aktif resenkronizasyon tedavisinin kompozit mortalite ve kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış oranlarını ve ventriküler taşikardi/fibrilasyon ataklarını inceleyen randomize, kontrollü ve çift kör bir çalışmadır.Çalışmanın sonunda özellikle NYHA sınıf 3-4 olan hastalarda maksimal oksijen tüketimi, 6 dakikalık yürüme mesafesi, hayat kalitesi, ve fonksiyonel sınıflamada resenkronizasyon grubun da kontrol grubu ile karşılaştırıldığında belirgin iyileşme kaydedilmiştir. CRT ve morbidite Hem MUSTIC hem de MIRACLE çalışmaları, kardiyak resenkronizasyon tedavisinden sonra hastaneye yatış oranlarının azaldığını göstermiştir.MUSTIC çalışmasında, biventriküler pil grubunda pilin kapalı olduğu dönem ile karşılaştırıldığında aylık hastaneye yatış oranlarının %14 ten %2 ye düştüğü gösterilmiştir. MIRACLE da ise, 6 ay içinde kalp 16 yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışların %14 ten % 8 e indiği ve toplam hastanede kalış süresinin % 77 oranında (363 günden 83 güne) azaldığını göstermiştir. CRT ve mortalite NYHA sınıf 3-4 konjestif kalp yetersizliğinde ilaç tedavisi ile yıllık mortalite %20-50, sınıf 4 te %50 den fazla olrak bildirilmektedir. Sınıf 3 semptomatik hastalarda ölüm nedeni daha çok ani ölümken, sınıf 4 hastalarda pompa yetersizliğinden ölüm oranı artmaktadır84. . Leclercq ve arkadaşları 50 hastanın ortalama 15 aylık mortalite oranını NYHA sınıf 3 hastalar için %12.5, sınıf 4 hastalar için %52.2 olarak bildirilmiştir85. Konjestif kalp yetersizlikli hastalarda inotropik ajanların sol ventrikül sistolik fonksiyonlarını düzeltmekle birlikte oksijen tüketimini ve buna bağlı olarak mortaliteyi arttırdığı bilinmektedir86,87 Nelson ve arkadaşları, biventriküler kalp pili implante edilen 10 hastada dobutamin infüzyonu ve biventriküler uyarımın inotropik etkierini karşılaştırmış ve her iki uygulama ile sol ventrikül dP/dt sinde düzelme tespit etmişlerdir63 Bununla beraber dobutamin infüzyonu ile oksijen tüketimi artarken biventriküler stimülasyonla azaldığını saptamışlardır. Ayrıca uzun dönemli takiplerde sistolik fonksiyonların düzelmesi ile birlikte sol ventrikül boyutlarının azaldığı bilinmektedir59,60,67 Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin ileri derecede konjestif kalp yetersizliği ve ventrikül içi ileti gecikmesi olan hastalarda semptomları azaltması ve sol ventrikül fonksiyonlarını iyileştirmesi mortalitede azalma beklentisini de beraberinde getirmektedir. Konjestif yetersizlikli hastalarda pompa yetersizliği dışında mortaliteyi belirleyen bir diğer önemli faktör ventrikül aritmileridir. Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin kalp hızı değişkenliğini attırabildiği ve sempatik aktivasyonu ve ventrikül aritmi sıklığını azaltabileceği, gösterilmiştir88,89. VENTAK çalışmasında 32 hastaya defibrilatör destekli biventriküler kalp pili uygulanmış ve hastalar biventriküler uyarımın yapıldığı ve yapılmadığı dönemlerde karşılaştırılmıştır.Biventriküler uyarım döneminde daha az defibrilasyon gereksinimi olduğu bildirilmiştir. Şu ana kadar resenkronizasyon tedavisinde mortalite-morbiditeyi inceleyen Comparıson of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Chronic Heart Failure/ COMPANION ve Cardiac Resyncronization in Heart Failure Study/CARE-HF olmak üzere 2 önemli çalışma mevcuttur. 17 COMPANION çalışması90, dilate kardiyomiyopatili hastalarda ilaç tedavisini defibrilatörü olan veya olmayan hastalarda resenkronizasyon tedavisi ile karşılaştıran prospektif, kontrollü ve randomize bir çalışmadır. Hastalar tedavide 3 gruba ayrılmışlardır. İlk grubu sadece optimal ilaç tedavisi ikinci grubu optimal ilaç tedavisi ve resenkronizasyon tedavisi, üçüncü grubu ise ilaç, resenkronizasyon, ve defibrilatör tedavisi alan hastalar oluşmaktadır.. Çalışmanın primer sonlanım noktaları tüm nedenlere bağlı ölüm ve hastaneye yatışlar olarak belirlenmiştir.Çalışma,1520 hasta randomize edildikten sonra hem tek başına biventriküler, hem de defibrilatör ve biventriküler pil tedavisi alan hastalarda mortalite ve hospitalizasyondaki belirgin azalma nedeniyle Kasım 2002 de erken sonlandırılmıştır. Çalışmadaki morbidite verileri, defibrilatörü olan veya olmayan resenkronizasyon tedavisi altındaki hastalarda 1 yıllık yararlanımın hemen hemen eşit olduğunu göstermektedir. Bununla beraber, tüm nedenlere bağlı ölümlerde tek başına biventriküler pil tedavisi %24 lük bir azalma gösterirken, defibrilatör ve biventriküler pili olan hastalarda bu azalma % 36 lara çıkmaktadır. Bir diğer mortalite çalışması olan CARE-HF91 ise optimal ilaç tedavisini tek başına resenkronizasyon tedavisi alan hastalarla karşılaştırmaktadır. Tüm hastaların randomizasyonları Mart 2003 te tamamlanmakla beraber önümüzdeki günlerde sonuçlarının açıklanması beklenmektedir. CRT için uygun hasta seçimi Sol ventrikül fonksiyonlarındaki bozulmaya ileti bozukluklarının katkısı fazla ise kardiyak resenkronizasyon tedavisinden fayda görme ihtimalinin de yüksek olması beklenir. QRS süresi > 150 msn olan hastaların tedaviden daha fazla fayda gördüklerinin ortaya konması da bu düşünceyi desteklemektedir. Sol ventrikül mekanik senkronizasyon bozukluğunun bir göstergesi olan sol ventrikül basınç yükselme hızında (dP/dT) düşme (Özellikle 700 mmHg /sn den az) tedaviden yarar görme olasılığı ile ilişkili bulunmuştur66. Oğuz ve arkadaşları67 sol ventrikül dP/dT sinin %22 den fazla artması halinde tedaviden faydalanma ihtimalinin yüksek olduğunu göstermişlerdir. QRS süresinin 120 ile 150 msn arasında olan hastaların dahil edildiği çalışmaların sonuçları pek de iç açıcı değildir. Bununla beraber QRS süresinin çok uzun olmadığı, hatta 120 msn nin altında olan hastaların bazılarında ventrikül içi senkronizasyon bozukluğunun olabileceği, ancak yüzey EKG sinin bu hastaları tespit etmekte yetersiz kaldığını gösteren çalışmalar da mevcuttur92 Elektriki senkronizasyon bozukluğu hakkında daha detaylı ve kantitatif bilgi, endokardiyal haritalama sistemleri ile elde edilebilse de bu, invazif ve zaman alıcı bir yöntemdir. 18 Sonuç olarak günümüzde resenkronizasyon tedavisi, öncelikle ilaca dirençli semptomları olan, fonksiyonel kapasitesi ileri derecede kısıtlı (NYHA 3-4) ,QRS süresi>130 msn ve EF si ≤%35 olan ve sol ventrikül sistol sonu çapı >55 mm olan hastalarda endikedir. Dilate/ iskemik kardiyomyomati veya lokalize olaylarda gelişen mitral yetersizliği mevcut kalp yetersizliğinin artışına neden olduğundan “mitral regurgitation begets mitral regurgitation” burada önemli olan mitral yetersizliğinin engellenmesidir. Mitral yetersizliği mitral aparat elemanlarından bir veya birkaçının yetersizliği sonuçu gelişir. Normal mitral kapak 6 anatomik komponentten oluşur: yapraklar, kordalar, annulus, papiller kaslar, sol ventrikül ve sol atriyum. Mitral anulus eyer şeklinde olup bu özellik tüm memeli mitral kapaklarında mevcuttur ve yapraklar, annulus ve kordalar üzerindeki stresi azaltır Normal mitral kapak fonksiyonu oldulça kompleks olduğundan bunun için kalp siklusunu detaylı olarak gözden geçirmek gerekir. Kalp siklusu, izovolumik kasılma, sistol, isovolumik gevşeme ve diyastol olmak üzere 4 bölümden oluşur. İzovolümik kasılma sırasında, mitral kapakların kapanmasının hemen ardından sol atriyum doluşu başlar. Sistol esnasında ise atriyal doluş hızlanır ve sistol sonunda maksimuma ulaşır. Geç diyastolde gerçekleşen atriyal kasılma süresinde mitral annulus apeksten yukarıya doğru bir hareket yapar, bu hareket izovolümik kasılamsı sırasında sabit kalır, sistolde ise tersine dönerek anulus 1-1.5 cm apekse doğru yaklaşır. Anulus, atriyum ve ventrikül sistolü sırasında asimetrik olarak kasılır ve sistol ortasında minimum alanına ulaşır.(yaklaşık % 27 lik bir azalma)Atriyal kasılmanın hemen ardından mitral yapraklar birbirine yaklaşır ve sol ventrikül basıncı sol atriyum basıncını geçtikten 20-60 msn içinde yapraklar kapanır. Yaprakların toplam alanı, anulus alanının yaklaşık 2 katı olduğundan, kapanma noktası anulus düzlemine çok yakındır. Kordal gerilme, erken sistolde maksimum seviyesine ulasır ve geç sistolde yavaş, izovolumik gevşemede hızlı olarak düşer ve papiller kaslar ise izovolümik kasılma fazında kısalmaya başlar ve sistol boyunca yakınındaki ventrikül duvarı ile senkronize bir şekilde kısalmaya devam eder.Papiller kasların kısalma mesafesi aslında kısa olup 2 ile 4 mm arasında değişir. Yine izolumik kasılma fazında sol ventrikül duvar kalınlığı artmaya başlar , maksimum duvar kalınlığına sistol sonunda ulaşır, ancak maksimum kısalmanın zamanlaması duvar segmentleri arasında ufak farklılıklar gösterebilir. Sistol sırasında ventrikül progresif olarak uzun ekseni boyunca (apeksten bakıldığında) saatin tersi yönünde bir dönüş yapar . İzovolumik gevşeme sırasında sol atriyum basıncı, sol ventrikül basıncını geçtiği anda atriyum boşalmaya başlar.Ventrikül doluşu erken diyastolde hızlı olup geç diyastolde atriyumun kasılmasından sonra izovolumik kasılmadan hemen önce sona erer. İzovolümik 19 gevşeme esnasında mitral anulustan sol ventrikül apeksine olan mesafe ,anulusun erken diyastoldeki yukarı hareketi nedeniyle artar. Gevşemenin başında mitral orifis alanı artar ve sol atriyumun kasılmasından hemen önce maksimum değerine ulasır. Anulus alanı arttıkça, şekli asimetrik olarak değişir; alandaki değişikliğin büyük kısmı, anulusun posteriyor ve lateral kısımlarından gerçekleşir. Gevşeme sırasında mitral yaprakçıklar atriyum basıncı, ventrikül basıncını geçtikten yaklaşık 30 msn sonra açılır, kapaktan geçen maksimum akım, erken diyastolde olur ancak yaprakların en fazla açıklığına ulaşmaları, pik akımdan hemen önce gerçekleşir. Papiller kaslar ise diyastolün başlangıcında gevşemeye başlar ve maksiumum boylarına diyastolün sonunun hemen ardından erişirler. Kordal gerilme izovolümik gevşeme sırasında azalmaya başlar ve geç diyastole kadar hemen hemen sıfır düzeyinde kalır. Son olarak sol ventrikül duvar kalınlığı esas olarak izovolümik gevşeme süresince azalır ve ventrikül erken diyastolde hızlıca saat yönünde döner, dönüş daha yavaş olmakla beraber orta ve geç diyastolde de devam eder93. Fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliği Uzun yıllardır primer mitral yetersizliğinin patofizyolojisi ve tedavisi hakkında pek çok şey öğrenmemize rağmen fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliği, patofizyolojik özellikleri ve bağımsız prognostik önemi yeni yeni ortaya konan, tedavi yaklaşımları tatmin edici olmaktan uzak bir patolojik durumdur. Bildiğimiz gibi primer mitral regürjitasyonunda kapakta yetersizliğe neden olan yapısal bir bozukluk mevcuttur, yetersizlik ileri olup uzun sürerse, sonunda miyokard hasarına, miyokardda fonksiyon bozukluğuna neden olur ve kapak tamiri veya replasmanı yapılmazsa ölüm ile sonuçlanır94-96Fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliğinde kapak yapısal olarak normaldir, ancak sol ventrikülün geometrisindeki değişiklik ve sistolik fonksiyon bozukluğu mitral kapak yapraklarının tam olarak kapanamamasına neden olur. Fonksiyonel mitral yetersizliğine yol açabilen pek çok geometrik ve hemodinamik faktörler öne sürülmüştür, bunların içinde mitral anulus dilatasyonu, papiller kasların apikal ve posterolaterale doğru yer değiştirmesi neticesinde mitral yaprakların geriliminin artması, yaprakların kapanmasında etkili olan transmitral basınç farkında azalma ve sol ventrikül sistolik fonksiyonlarında bozulma en önemli olanlarıdır97-102 İskemik mitral yetersizliği aslında mitral kapağın fonksiyonunu bozan bir miyokard hastalığıdır. Diğer etyolojilere bağlı organik mitral yetersizliği miyokard fonksiyonlarını etkilerken, miyokard fonksiyon kusuru iskemik mitral yetersizliğine neden olur. Sol ventrikülde global olarak oluşan yeniden şekillenmenin dışında iskemik kalp hastalığına bağlı 20 bölgesel yeniden yapılanma durumunda da fonksiyonel mitral yetersizliği meydana gelebilmektedir. Kronik iskemik mitral yetersizliğinin patofizyolojisi Miyokard infarktüsü sonrası veya ciddi kronik miyokardiyal iskemilerde sol ventrikülde meydana gelen bölgesel yeniden yapılanma papiller kasların yerleşiminde ve geometrisinde değişiklikler yaparak mitral yaprakların üzerindeki gerilimi arttırır ve kapakların tam olarak kapanamamasına yol açar.Gillinov ve arkadaşlarının 13 yıl içinde yaklaşık 500 hastayı inceledikleri çalışmalarında infarkt yerinin ve büyüklüğünün iskemik mitral yetersizliği gelişmesindeki klinik önemini göstermişlerdir. Çalışmada hastaların %73 ünde posterior, %63 ünde de inferiyor bölgede duvar hareket bozukluğu tespit edilmiştir103 Kronik iskemik mitral yetersizliğinde infarkt lokalizasyonu ve büyüklüğü değişkenlik gösterebileceği gibi, duvar hareket kusurları sıklıkla sol ventrikülün posteroinferiyor bölgesindedir ve posteriyor papiller kası içine alır. Daha ciddi mitral yetersizliği, daha ciddi duvar hareket kusurları ile beraberdir104 Sol ventrikülün yeniden yapılanması sonucu papiller kasların ve mitral anulusun geometrisindeki dğişikliklere bağlı olarak mitral yaprakların tam olarak kapanamaması esas mekanizmadır. Bununla beraber sol ventrikül sistolik fonksiyonları, mitral anulusun genişlemesi ve ventrikülün sferikleşmesi mekanizmaya katkıda bulunan diğer faktörlerdir. Mitral yetersizliğinde yaprakların karşı karşıya gelmesi tam kapanma için yeterli değildir. İzovolumik kasılma sırasında artan sol ventrikül-sol atriyum basınç farkı (transmitral basınç farkı) yaprakların karşılıklı temasını güçlendirerek tam kapanmayı sağlar105 Papiller kasların mitral yaprakları kapanma hattından uzaklaşmasına neden olacak bir sol ventrikül yeniden yapılanması ve mitral anulus genişlemesi durumunda kapak tam olarak kapanamaz ve sistol sırasında mitral yetersizliği gözlenir. Tam kapanamayan mitral yapraklar arasındaki açıklık efektif regürjitan orifis (ERO) olarak isimlendirilmektedir.Gerilen mitral yaprakların iki boyutlu ekokardiyografideki görünümü mitral çadırlaşma (tenting) adını almıştır. Mitral çadırlaşmanın alanının ölçümü ile ERO arasında kuvvetli bir ilişki söz konusudur106 Çadırlaşma alanı, parasternal uzun aksta ölçülen, mitral annulus düzlemi ile mitral yapraklar arasında kalan alandır107 Sistolik valvuler çadırlaşma, sol ventrikül sistolik fonksiyonuna bağlı fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliğinin en önemli belirleyicilerinden biridir.Çadırlaşma, papiller kasın apikale veya her iki papiller kasın posteriyora yer değiştirmesi ile kuvvetle ilişkilidir.107 Papiller kasların geometrisinde apikale doğru olan değişiklik mitral kapak ve kordalar üzerinde gerilimi arttırarak yaprağın hareketini kısıtlar, koaptasyon süresini azaltır ve 21 regürjitan aralığı genişletir.Posterior yaprağın ayrılma açısındaki (excursion angle) azalma da yine regürjitan fraksiyonunu arttırır. (Şekil-1) Şekil-1.Normal koaptasyon (solda), papiller adalelerin yerdeğiştirmesi ve anuler genişlemeye ikincil olarak gelişen yapraklardaki “tethering”e bağlı fonksiyonel iskemik mitral yetersizliği (sağda) Yiu ve arkadaşlarının107 sol ventrkül sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda iskemik mitral yetersizliğinin belirleyicileri üzerine yaptığı bir çalışmada sol ventrikülde meydana gelen bölgesel yeniden yapılanma sürecinde her iki posteriyor kasın posteriyora doğru yer değiştirmesi daha geniş ERO ile ilişkili bulunmuştur. Ancak laterale doğru yer değiştirme ile ERO arasında zayıf bir bağıntı mevcut olup papiller kasın başıyla sabit intervalvular fibrosa arasındaki mesafe olan papiller-fibrosa mesafesi ile ölçülen papiller kaslardaki apikale doğru yer değiştirme ERO ile belirgin derecede ilişkili bulunmuştur. Ayrıca ERO ile mitral regürjitasyonu derecesi arasında kuvvetli bir ilişki vardır108 Fonksiyonel-iskemik yetersizliğinde üzerinde durulması gereken bir diğer etmen transmitral basınç farkıdır (TMBF) Sol ventrikül sistolik kontraksiyonu ve sol atriyum basıncı, sistolde TMBF nı belirleyen faktörlerdir. Mitral yaprakların sol ventrikül ve papiller kasların geometrisindeki değişiklik nedeniyle tam olarak kapanamaması durumunda normalden daha fazla bir transmitral basınç farkına ihtiyaç vardır ki bu da sistolik fonksiyonları iyi olan bir ventrikül varlığında sağlanır. Sol ventrikül sistolik fonksiyonu bozulduğunda, azalmış artmış sol atriyum basıncı ve azalmış bir sol ventrikül sistolik basınç yükselmesi, TMBFnın düşmesi işe sonuçlanmakta ve bu durum mitral yaprakların kapanamamasında önemli rol oynamaktadır109,110.Organik mitral yetersizliğinin tersine, iskemik mitral yetersizliğinde regürjitan volüm sistol başında ve sistol sonunda daha çoktur çünkü transmitral basınç farkı sistol ortasında en yüksek seviyede olup ERO nun azalmasını sağlar. Ayrıca sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğunda sol ventrikül sistolik basınç yükselme hızı azaldığı için mitral kapak kapanması gecikir ,dP/dt yi arttıran girişimlerin 22 iskemik mitral yetersizliğini azalttığı gösterilmiştir.7İ İskemik mitral yetersizliğinin oluşumuna katkıda bulunan diğer faktörler ise mitral anulus genişlemesi ve sistolik anuler kasılamadaki azalmadır. Mitral anulus kasılması sfinkter benzeri aktivite göstererek mitral yaprakların kapanmasına yardımcı olur105,111 Mitral anulus kasılmasının zayıflaması veya asimetrik kasılması bu etkiyi bozaral mitral yetersizliğine neden olur. Fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliği için global bir sol ventrikül fonksiyon bozukluğu şart değildir.Sol ventrikül bölgesel fonksiyon bozukluğu olup dilatasyonu olmayan hastalarda da ciddi mitral yetersizliği meydana gelebilir107,112İnferiyor miyokard infarktüslü hastalarda daha az sol ventrikül ve mitral anulus genişlemesi meydana gelmesine rağmen anteriyor miyokard infarktüs geçiren hastalara göre daha ileri iskemik mitral yetersizliği olduğu gösterilmiştir. Global sistolik fonksiyon bozukluğu olan dilate kardiyomiyopatili hastalar ile bölgesel fonksiyon bozukluğu daha belirgin olan iskemik kardiyomiyopatili arasında fonksiyoneliskemik mitral yetersizliği mekanizması açısından bazı farklılıklar bulunmaktadır. İskemik kardiyomiyopatili hastalarda sol ventrikül boşlukları ve mitral anulus dilatastonu global sistolik fonksiyon bozukluğu olan dilate kardiyomiyopatili hastalara göre daha az olmasına rağmen mitral yetersizliğinin derecesi hemen hemen aynıdır112.Dilate kardiyomiyopatili hastalarda her iki mitral yaprakçığın sistolik deformasyonu huni şeklindeyken (mitral çadırlaşma), bölgesel fonksiyon bozukluğunda genellikle arka yaprak huni şeklinde, ön yaprak prolapsus benzeri deformite göstermektedir. Böylece iskemik kardiyomiyopatide mitral yetersizlik jetinin, eksantrik komponenti mevcutken; dilate kardiyomiyopatide santral jet akımı görülür.Ayrıca dilate KMP li hastalarda mitral anulus genişlemesi halka görünümündeyken, bölgesel yeniden şekillenme durumunda asimetrik durum meydana gelir112. İskemik mitral yetersiziliği ve “remodeling” Hem iskemik hem de dilate kardiyomiyopatili hastalarda papiller kasların pozisyonlarındaki değişiklikler mitral kapak kapanmasında çadırlaşmaya, ve yaprakçıkların tam olarak kapanamamasına yol açar, ve mitral yetersizliği ortaya çıkar. Sol ventrikül şeklinin elipsten daha yuvarlak sferik bir şekle dönüşmesi LaPlace kanunu gereği problemi daha da arttırır ve tabloya volüm yükü de eklenir. Anulus boyutlarındaki artma ve papiller kas dizilimindeki bozulma kaçağın miktarını arttırarak bir kısır döngünü başlatır. “Mitral yetesizliği mitral yetersizliğini doğurur”. Her ne kadar mitral yetersizliği ard yükü azaltan bir lezyon olarak bilinirse de yetersizliğe bağlı ventrikülde meydana gelen dilatasyon LaPlace 23 eşitliğindeki ( stress = pressure *radius / thickness ) yarıçapı arttırır. Dolayısıyla yetersizliğin sol ventrikül geometrisi üzerindeki etkisi, ard yük azalıyor olmasına rağmen ventrikülün duvar geriliminin giderek artmasıdır. Bu durum sol ventrikülün performansını kötüleştirir ve hemodinamik bozukluğun ilerlemesine yol açar. İskemik mitral yetersizliğinde klinik ve tanı Semptomatik koroner arter hastalığı olan ve kalp kateterizasyonu yapılan hastaların % 10.9 ile %19 unda ve miyokardiyal revaskülarizasyon uygulanan hastaların %3.5-7.0 sinde iskemik mitral yetersizliği bulunmaktadır ve bu hastaların çoğunda yetersizliğin derecesi kalp yetersizliği olmaksızın 1+ veya 2+ olarak değişmektedir93. Fonksiyonel iskemik mitral yetersizliği olan, özellikle iskemik kardiyomiyopati ve düşük şiddetli apikal sistolik üfürüm ile presente olan hastalarda mitral yetersizliğinin derecesinin doğru tahmin edilememesi önemli bir risk teşkil etmektedir. Organik mitral regürjitasyonu olan hastalarda üfürümün derecesi ile regürjitan hacmi arasında iyi bir ilişki mevcuttur, fakat düşük kardiyak debi nedeniyle ciddi fonksiyonel mitral yetersizliği görülen hastalarda üfürüm düşük şiddetli olabilir. Sol ventrikül sistolik fonksiyonun bozulmasına bağlı olarak sol ventrikül basınç yükselmesi hızı azalır ve sol atriyum basıncı artar. Böylece transmitral basınç farkı azalır ve üfürümün şiddeti azalır. Düşük şiddetli üfürümü olan hastalarda yetersizliğin derecesi eser veya hafif olarak değerlendirilmemeli ve hastalara mutlaka ekokardiyografik inceleme yapılmalıdır. Organik mitral yetersizliğinde sol ventrikülün volüm yüklenmesine bağlı olarak 3. kalp sesi duyulur. Bir başka deyişle 3. kalp sesi mitral yetersizliğinin derecesinin ciddi olduğunu gösterir. Fonksiyonel mitral yetersizliğinde ise 3. kalp sesi kalp yetersizliğindeki sol ventrikülün dolum basınçlarının artması ve restriktif tipte doluş ile ilişkilidir. Mitral yetersizliğinde tanısal incelemelerin esas amacı, koroner arter anatomisini, koroner arter hastalığının ciddiyetini, mitral yetersizliğinin derecesini, mekanizmasını ve sol ventriküldeki sistolik fonksiyon bozukluğunun ciddiyetini tespit etmektir. Mitral yetersizliğinin teşhisinde üfürümün tanısal değeri oldukça sınırlıdır113 EKG genellikle önceden geçirilmiş bir miyokard infarktüsünü gösterir93. Aritmi sıklığı değişmekle beraber atriyal fibrilasyon oldukça sıktır. Kalp yetersizliği olmayan ve hafif derecede mitral regürjitasyonu olan hastalarda göğüs röntgeninde kalp boyutları normaldir veya hafif artmıştır. Orta-ileri mitral regürjitasyonu olan ve/veya ciddi sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ise kalp genellikle büyüktür ve sol atriyum da genişlemiş olarak izlenir. 24 Fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliğinin tanısının konmasında ve derecelendirilmesinde en etkili ve güvenilir yöntem ekokardiyografik incelemedir. İki boyutlu ekokardiyografik incelemede mitral kapak yapısının normal olup hareket kısıtlılığının ve sistolik çadırlaşmanın gösterilmesi tanı için gereklidir. Ekokardiyografi ayrıca mitral doluş ve pulmoner venöz doluş parametrelerini, bölgesel duvar hareket bozukluklarını ve global sol ventrikül fonksiyonunu etkin bir biçimde ortaya koyabilir. İskemik mitral yetersizliğinin kantitatif olarak değerlendirilmesi oldukça önemli bir konudur. Konvansiyonel renkli akım Doppler incelemesindeki regürjitan jetin büküklüğü ve genişliği gibi kalitatif parametreler kalbin hemodinamik yüklenmesinden (ön yük ve ard yük gibi), ve transduser frekansı, gain ayarları, ve pulse repitition frequency (PRF) gibi ekokardiyografi cihazının ayarlarından oldukça etkilenir Ayrıca egzantrik mitral yetersizliği mevcut ise jet alanı jetin sol atriyum serbest duvarına çarparak hız ve momentum kaybetmesi nedeniyle var olduğundan daha az olarak değerlendirilir (Coanda etkisi). Bu nedenle mitral yetersizliğinin sağlıklı bir şekilde değerlendirilebilmesi için kantitatif yöntemlere ihtiyaç vardır. Bunlardan PISA metodu rutin klinik kullanımda zaman alıcı olmasına rağmen oldukça etkin ve doğru sonuç veren bir kantitatif yöntemdir. vi. Mitral yetersizliğinin kantitatif olarak değerlendirilmesi, PISA (proximal isovelocity surface area) yöntemi PISA yöntemi, kan akımının, regürjitan bir orifise yaklaştıkça hızı sürekli artan ve çapları giderek daralan, kabaca hemisferik şekilli tabakalar oluşturturduğuna dayanan hemodinamik prensibe dayanır. Renkli akım görüntüleme bu hemisferlerden, kullanılan cihazın Nyquist limitine denk gelen birini görüntüleyebilmemizi sağlar (şekil-2). 25 Şekil-2: “Flow convergence yöntemi, Va: aliasing hızı, r. PISA çapı. Eğer Nyquist limit “flow convergence” nin hemisferik bir şekle büründüğü değere ayarlanabilir ise, bu regürjitan orifisten geçen akımın hızı (ml/sn) hemisferin yüzey alanı (2 π r2 ) ile “aliasing” velositenin çarpımından hesaplanabilir. Yine en yüksek PISA çapının en yüksek regürjitan akım ve regürjitasyon hızında (m/sn) oluştuğunu kabul edersek etkin regürjitan orifis alanı (EROA) şu formül ile hesaplanabilir: (şekil-3) Şekil 3: Etkin regürjitan akım alanının hesaplanması, r: PISA çapı, Va: “aliasing” hızı, PkVreg: CW Doppler ile ölçülen en yüksek mitral yetersizlik akım hızı Renkli Doppler görüntüleme ile PISA çapının ölçümü iyi sınırlı hemisferik bir “flow convergence” gözlenene kadar “aliasing” hızının ayarlanmasını gerektirir. Bu alt hızın mitral yetersizlik jeti yönünde düşülmesi ile yapılabileceği gibi Nyquist limitin düşülmesi ile de yapılabilir (ancak duvar filtresinin düşmemesi ilk yöntemin avantajıdır.) bu ayarlamalar yapıldıktan sonra oluşan hemisferik şeklin tabanı tam anlamı ile düz değilse yani 180 derecelik bir açı oluşturmuyor ise bulunan EROA üzerinde açı düzeltmesi yapılır (EROA×α/180). PISA yöntemi güvenilir bir yöntem olmasına karşın bazı dezavantajları da mevcuttur. Herşeyden önce birden fazla jetin bulunduğu durumlarda kullanışlı değildir ve egzantrik 26 jetlerin varlığında ölçüm zorlaşmaktadır. Yine hemisferik çap ölçümü yapılırken görüntü çözünürlüğü ile ilişkili sorunlardan dolayı herzaman regürjitan orifisi ve hemisferin “aliasing” sınırını seçmek kolay olmayabilir. Bu noktada yapılacak bir ölçüm hatası formül gereği katlanacağı için (r2) sonuçları belirgin biçimde etkileyebilir. Mitral yetersizliği ASE (American Society of Echocardiography) tarafından kantitatif olarak şu şekilde sınıflandırılmaktadır: V.C.(mm) R.V (ml) R.F.(%) EROA(mm2) HAFİF < 0.3 <30 <30 <0.20 ORTA 0.3-0.69 30-44 45-59 30-39 40-50 0.20-0.29 0.30-0.39 İLERİ >0.7 >60 >50 >0.40 Tablo-3: Mitral yetersizliğinin sınıflandırılması: V.C: vena kontrakta, R.V: Regürjitan volüm, R.F: regürjitan fraksiyon. Fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliğinin derecelendirilmesinde belirlenen eşik değerleri organik mitral yetersizliğinden biraz daha farklıdır. İleri mitral yetersizliğini belirleyen regürjitan volüm ve ERO organik MY de sırasıyla 60 ml ve 40 mm2’ nin üzerindeki değerler iken, prognozla ilgili veriler dikkate alındığında bu değerler iskemik mitral yetersizliğinde 30 ml ve 20 mm2 dir114,115,116. Organik patolojilerde ERO sistol boyunca çok değişmez, ancak iskemik mitral yetersizliğinde ERO sistol esnasında mitral anulus kontraksiyonuna ve transmitral basınç farkına göre değişmekte , sistol ortasında en küçük, sistol başında ve sonunda enyüksek değerlere ulaşmaktadır. PISA metodu ile değerlendirilen ERO ölçülen andaki orifis alanını vermektedir. Ayrıca sistolik basınç yükselme hızı, sistol süresi gibi faktörler regürjitan volümü belirlemede önemlidir. Anjiyografi tanısal amaçlı olarak yaygın yaygın kullanılmasına rağmen bazı teknik kısıtlamaları mevcuttur, valvuler anatomiyi ve mitral yetersizliğinin nedenini göstermekte yetersiz kalır. Böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda anjiyografiden özellikle kaçınılmalıdır93 Dobutaminin miyokard üzerine etkileri Dobutamin, dekompanse kalp yetersizlikli hastalarda miyokardın kasılma gücünü geçici olarak arttırmada sıklıkla kullanılan sentetik bir katekolamindir. İsoproterenolün kimyasal yapısının modifikasyonundan elde edilir117. Klinik kullanımda olan dobutamin, pozitif ve negatif olmak üzere iki ayrı “enantiomer”in rasemik bir karışımından oluşmaktadır ve bu karışım hem ß1 hem de ß2 27 reseptörlerini 3:1 oranında uyarır. Bu arada pozitif enentiomer alfa reseptörlerine bağlanır ancak onları uyarmazken, negatif enantiomer hem ά1 hem de ά2 reseptörlerini uyarır. Dobutaminin her iki enantiomerinin ά reseptörlerine bağlanması karışık bir yanıta yol açarken periferik ß2 reseptörlerinin bu etkiye eklenmesi ağırlıklı yanıtın vazodilatasyon şeklinde olmasına yol açar. Bu nedenle düşük dozlarda (<= 5 mcg/kg) net etki aortik impedansın azalması ve ventrikülo-vasküler eşleşmenin iyileşmesi şeklindedir. Daha yüksek dozlarda ise dobutaminin negatif enantiomeri ά1 adrenerjik agonist etki göstermeye başlar ve başlangıçta gerçekleşen vazodilatasyonun sürekli olmasını engeller. Bu parsiyel agonistik etkinin sonucu önyük ve ard yükte kaydadeğer değişimin olmaması ve 10 mcg ın altındaki dozların belirgin taşikardiye yol açmamasıdır118-19. Bu özellikleri nedeni ile stres ekokardiyografide kullanılan dobutamin düşük dozlarda inotropik etki gösterirken daha yüksek dozlarda (> 10 mcg) ağırlıklı olarak kronotropik etki gösterir. Periferik etkileri ise yine doz bağımlıdır, net etki vazodilatasyon veya vazokonstriksiyon şeklinde olabilir, üstelik cevabın türünü doz aralığı ile ilişkilendirmek herzaman kolay olmayabilir. Bu etkileşimlerin net sonucu kontraktilite ve kalp hızında artış ve sonuç olarak miyokardiyal oksijen tüketiminin artışıdır. Eğer koroner akım rezervi sınırlı ise nihayetinde sunum-gereksinim dengesizliğinden dolayı iskemi gelişecektir. Stres ekokardiyografide dobutamin infüzyonuna 5-10 mcg/ kg dozlarında başlanır ve her 3 dakikada bir doz 10, 20, 30, 40 mcg seviyelerine çıkartılarak hedef kalp hızına ulaşılmaya çalışılır. Hedef kalp hızına bu dozlarla ulaşılamazsa 0.5 mg lık dozlar halinde (toplam 2 mg) atropin verilir. Heinle ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada120 dobutamin stres ekokardiyografinin mitral yetersizliği üzerine etkilerini araştırmışlar ve sol ventrikül yetersizliği olan hastalarda dobutaminle MY de azalma ortaya koymuşlardır. Bu olumlu etkinin mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte dobutaminin vazodilatör ve inotropik etkilerinin mitral orifis açıklığında ve miyokardın ard yükünde (afterload) meydana getirdiği azalmaya bağlı olabilir121 Ayrıca ventrikülde duvar hareket bozukluğu olmaksızın global sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan hastalarda mitral kapakların tam kapanamamasına bağlı olarak iskemik mitral yetersizliğinin oluşabildiği bilinmektedir102 .Bu hastalarda dobutamin miyokardın kasılma gücünü, mitral kapakların kapanmasını sağlayan faktörlerden biri olan transmitral basınç farkını arttırarak mitral yetersizliğinin azalmasını sağlayabilir. In vitro çalışmalar transmitral basınç farkının artması ile etkili regürjitan orifisin azaldığını ortaya koymaktadır. Ancak ventrikül içi asenkronisi olan hastalarda dobutamin infüzyonunun transmitral basınç farkını ve dP/dt değerini asenkronisi olmayan hastalardaki kadar artırıp artırmadığı, artırıyor ise bunun 28 mitral yetersizlik parametreleri üzerine olumlu etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir ve tezimizin de araştırma konularından biri budur. dP/dt M-mod ve iki boyutlu ekokardiyografik incelemeler ile elde edilen çeşitli ejeksiyon faz indeksleri sol ventrikül sistolik fonksiyonun değerlendirilmesinde kullanılmışlardır. Bu indeksler sol ventrikül ön yükünden (preload) önemli derecede etkilenmektedirler. Diğer yandan izovolümik kontraksiyon fazı esnasında ölçülen basınç yükselme hızı “rate pressure rise” (RPR= dP/dt) preload dan göreceli olarak bağımsız ve miyokard kontraktilitesindeki değişiklikleri sağlıklı olarak yansıtabilen önemli bir parametredir. Mitral yetersizlik jetinin hızını büyük oranda sol atriyum ve sol ventrikül basınçları arasındaki ilişkinin zaman içerisindeki değişimi belirler. Kronik mitral yetersizliği olan ve sol atriyal kompliyansı iyi olan hastalarda sol atriyal basınç izovolümik kontraksiyon esnasında belirgin bir biçimde değişmez. Bu nedenle pre-ejeksiyon fazında ölçülen dP/dt ventrikülün sistolik performansı hakkında veriler sağlar122,123,124,125. Mitral yetersizlik jetinin continuous-wave Doppler analizinden birim zamandaki sol ventrikül basınç yükselme hızı hesaplanabilir. İzovolümik kontraksiyon esnasında sol atriyum basıncında belirgin bir değişiklik yoktur, dolayısıyla bu zaman aralığında mitral yetersizliği hızındaki değişiklikler dP/dt yi yansıtır. Genellikle mitral yetersizliği hız spektrumundaki 1 m/sn ve 3m/sn arasındki zaman aralığı ölçülür. Bernoulli eşitliği kullanılarak 1 m/sn den 3 m/sn ye kadar olan basınç değişikliği (4x32-4x12) 32 mmHg olarak hesaplanır ve dP/dt= 32mmHg /zaman (saniye) dir. (Şekil-4) Yapılan pek çok çalışma invazif olmayan Doppler metodu ve kateter ile elde edilen dP/dt değerleri arasında oldukça iyi korelasyon bulunduğunu göstermiştir. Normal bir kalpte basınç yükselme hızı (RPR) saniyede 1200 mmHg den fazla iken 400 mmHg nın altındaki değerler ciddi sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğuna işaret eder. Belirgin mekanik senkronizasyon bozukluğu varlığında (sol dal bloğunda olduğu gibi) dP/dt deki azalma sol ventrikülün verimsiz bir biçimde kasılmasındankaynaklanmaktadır. Akut hemodinamik çalışmalar “biventriküler” kalp pili uygulamaları esnasında dP/dt değerlerinde anlamlı iyileşmenin olduğunu göstermiştir. Ayrıca sol ventrikül elektromekanik senkronizasyon kusurunun hassas bir göstergesi olarak, sol ventrikül maksimal basınç yükselme hızındaki düşüşün (<700 mmHg ) kullanılabileceği öne sürülmüştür65,66. .Oğuz ve ark yaptığı çalışmada67 sol ventrikül dP/dt sinin %22 den fazla artması halinde hastaların kardiyak resenkronizasyon tedavisinden yararlanma ihtimalinin yüksek olduğu vurgulanmıştır. 29 “Strain” ve “strain rate” görüntüleme Miyokard veya anulus üzerindeki bir noktanın sabit bir noktaya karşı (cursor) hareketinin kaydedilebilmesi “receiver gain”lerinin ve frekans filtrelerinin ayarlanmasını gerektirir, çünkü miyokard ve diğer kalbe ilişkin dokuların hareketleri kan akımı ile kıyaslandığında daha yüksek amplitüdlü buna karşın daha düşük frekanslıdır. İşte doku hareketlerinin görüntülenebilmesini sağlıyan bu teknik Doku Doppler Görüntüleme veya TDI (Tissue Doppler İmaging) olarak adlandırılır. Şekil-4: Mitral yetersizlik trasesinden dP/dt nin hesaplanması TDI ın dezavantajı aktif doku hareketi ile dokunun pasif hareketini (örneğin kalbin translasyonel hareketleri gibi) birbirinden ayırd edememesidir. Bu sorunun üstesinden gelmek için geliştirlen yöntem “strain rate” görüntüleme yöntemidir ve aslında doku Doppler görüntülemenin bir uzantısıdır. Bölgesel duvar hareketlerinin yüksek çözünürlükte incelenmesini sağlayan bu yöntem miyokard üzerindeki iki noktanın eş zamanlı hareketlerinin ve bunun yanısıra bu iki nokta arasındaki nisbi uzaklığın belirlenmesi prensibine dayanır. Strain boyutu olmayan bir ölçüdür ve incelenen objenin deformasyonunu ifade eder: 30 S= (L-L0)/ L Bu formülde L orijinal uzunluğu, L0 ise anlık uzunluğu ifade eder. “Strain rate” “strain” in zaman içerisindeki değişimini ifade eder (1/ sn), “strain rate” doku uzunluğundaki aktif değişim yerine karşılaştırılan iki noktanın velositelerindeki değişimden de hesaplanabilir (cm/sn/cm=1/sn); S=(V1-V2)/ L Pozitif “strain rate” aktif kontraksiyonu, negatif değerler relaksasyonu veya 2 nokta arasındaki uzaklaşmayı ifade eder126-30 Papiler kasları destekleyen mediyal ve lateral segmentlerin senkronizasyon bozukluğu kalp yetersizlikli hastalarda diğer faktörlerden bağımsız olarak fonksiyonel mitral yetersizliğinin derecesini arttırabilir. Biz aşağıda bulguları sunulan çalışmamızda miyokard segmentleri arasındaki bozulmuş uyarılma sıralamasının resenkronizasyon tedavisi ile düzeltilmesinin sol ventrikül sistolik basınç yükselme hızından bağımsız olarak fonksiyonel mitral yetersizliğini üzerindeki etkilerini, araştırmayı amaçladık. Bunun için hastaların biventriküler pilleri çalısır durumda, ve takiben pilleri kapatıldığı esnada dP/dt leri, transmitral basınç farkları, Pısa metodu ile ERO ları ve strain-rate ile asenkroni indeksleri hesaplanmıştır. Biventriküler pilleri kapatılan hastaların çoğunda dP/dt değerlerinde düşmeler meydana geldiğinden bu değerler dobutamin perfüzyonu ile pil seviyesine yükseltilmeye çalışılarak eş sistolik basınç yükselme hızı sırasında hastaların fonksiyonel mitral yetersizliklerinin derecesi ve transmitral basınç farkları tekrar değerlendirilmiş ve sistolik performans değerlerinden bağımsız olara tek başına senkronizasyon kusurunun düzeltilmesinin mitral yetersizliğiyle olan ilişkisi değerlendirilmiştir. MATERYAL VE METOD Çalışma hastaları Çalışmamıza iskemik kardiyomiyopatisi (n=6) ve idiyopatik dilate kardiyomiyopatisi (n=12) olan toplam 18 hasta dahil edilmiştir.6 hasta bayan, 12 hasta erkek cinsiyetini oluşturmakta olup hastaların ortalama yaşları 61±10 dur.. Hastaların tümünde ciddi sistolik kalp yetersizliği (transtorasik “biplane” ejeksiyon fraksiyonu ortalama 22±5.6 ), renkli akım Doppler ekokardiyografi ile tespit edilen fonksiyonel mitral yetersizliği ve belirgin derecede fonksiyonel kısıtlılık (NYHA sınıf 3/4) mevcuttur. Yine tüm hastalarımızda kardiyak resenkronizasyon tedavisi amacıyla sağ ventrikül apekse ve koroner sinüs yoluyla sol 31 ventriküle yerleştirilmiş biventriküler pil elektrodları mevcuttur. Hastalar resenkronizasyon tedavisinin yanısıra diüretikler, ACE inhibitörleri,dijital glikozidleri ve tolere ettikleri ölçüde beta-blokerler ile tedavi görmektedirler. Yerel etik komite çalışma protokolünü onaylamış ve tüm hastalar bilgilendirilerek onayları alınmıştır. Ekokardiyografik protokol Ekokardiyografik incelemeler 2.5-3.5 MHz geniş band transdüser kullanılarak Vivid 7 Dijital ultrason cihazı (Vingmed Ultrasound, GE) ile yapılmıştır. Sol ventrikül çapları iki boyutlu görüntüleme kılavuzluğunda M-mode ile ölçülmüştür. Sol ventrikül sistol ve diyastol sonu volümleri ve ejeksiyon fraksiyonları apikal dört ve iki boşluk görüntülerden Simpson yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır. Tüm hastalar biventriküler pilleri açık ve kapalı iken sol lateral supin pozisyonda standart iki boyutlu ve Doppler ekokardiyografik incelemeye tabi tutulmuşlardır. Pil kapalı iken dP/dt leri düşen hastalarda dP/dt yi pilin aktif olduğu değerlere yükseltmek için sırasıyla 5, 10, 20 ve 40µgr/kg/dak dan dobutamin infüzyonu yapılmıştır. Amaçlanan dP/dt değerine ulaşıldığında dobutamin infüzyonu kesilmiştir, 40 μgr/kg/dak dozuna rağmen dP/dT değeri yükselmeyen hastalara daha fazla dobutamin verilmemiştir.Tüm hastaların biventriküler pilleri açık iken renkli Doppler akım ve PISA metodu kullanılarak efektif regürjitan orifisleri ve regürjitan hacimleri, strain rate görüntüleme ile asenkroni indeksleri, Bernoulli eşitliği ile transmitral basınç farkları ve Doppler metodu kullanılarak mitral yetersizliği ile diyastolik doluş süreleri hesaplanmıştır.(Şekil-5) Takiben pil kapatıldıktan sonra 5, 10, 20 ve 40 µgr/kg/dak dozlarda yapılan dobutamin perfüzyonu sırasında hastaların tüm bu ölçümleri tekrarlanmış ve bu parametrelerdeki değişimler incelenmiştir. Biventriküler pillerin açık ve kapalı moduna programlanması ekokardiyografik inceleme esnasında hasta hasta hareketsiz konumda iken yapılmıştır. İ. Sol ventrikül dP/dt ölçümü Mitral yetersizlik akımının CW Doppler trasesi apikal dört ve iki boşluk görüntülerden elde edilmiştir. Ultrason akımının mitral yetersizlik akımının yönüne paralel olmasına azami dikkat gösterilmiş, düzgün kenarlı spektral Doppler trasesinin elde edilebilmesi için “gain”, “kompres”, duvar filtresi ve hız skalası ayarları optimum düzeyde ayarlanmıştır. Mitral yetersizlik süresi ölçülmüş ve sol ventrikül dP/dt si CW Doppler trasesinden “rate pressure rise”(RPR) metodu ile ölçülmüştür. Kısaca velositenin 1 m/sn’den 3 m/sn ‘ye çıkmasına kadar geçen süre CW Doppler trasesinde ölçülmüştür. Daha sonra bu velositeler arasında Bernoulli 32 eşitliğine göre hesaplanan (P= 4V2) basınç farkı (36 mmHg- 4mmHg ) ölçülen zaman aralığına bölünmüştür. Şekil-5: Mitral yetersizliği ve diyastolik doluş sürelerinin hesaplanması İİ. Transmitral basınç farkı ölçümü Transmitral basınç farkı sistol esnasında sol ventrikül ve sol atriyum basınçları arasındaki fark olarak tanımlanmıştır. Mitral yetersizliği varlığında maksimal transmitral basınç farkı, mitral yetersizlik jetinin CW Doppler trasesinden Bernoulli eşitliği (4xMR Max velosite2) kullanılarak hesaplanmıştır. (Şekil-6) 33 Şekil 6: Transmitral basınç farkının ölçümü İİİ. Asenkroni indeksinin ölçümü İki ayrı miyokard segmentinin maksimum sistolik strain değerlerinin veya izovolümik kasılma esnasında ölçülen strain değerlerinin ortaya çıkması için gereken sürenin kıyaslanması ve aradaki farkın hesaplanması ile asenkroni indeksi hesaplanmış olur. Çalışmamızda lateral duvar ile interventriküler septumun strain değerlerine göre saptanan izovolümik aktif kasılma zamanlamaları arasındaki fark asenkroni indeksi olarak alınmıştır.(Şekil-7) İstatistik Sol vetrikül dP/dt si ile ERO arasındaki ilişki lineer regresyon analizi ile değerlendirilmiştir. Veriler ortalama ± SD şeklinde ifade edilmiş ve p değeri < 0.05 anlamlı olarak kabul edilmiştir. Hesaplamalar ticari bir yazılım olan SPSS 11.0 versiyonu kullanılarak bilgisayar ortamında yapılmıştır. Biventriküler pil açık ve kapalı iken elde edilen veriler Wilcoxon testi ile analiz edilmiştir. Ölçülen PISA ve Doppler zaman intervallerinin tekrarlanabilirliği ilk 10 ardışık hastada iki ayrı gözlemci tarafından alınan iki bağımsız ölçümlerden elde edilen değerler (gözlemciler arası değişkenlik) ile her bir hastada tek bir gözlemci tarafından farklı zamanlarda yapılan iki bağımsız ölçümün (gözlemci içi değişkenlik) arasındaki ortalama 34 farkların hesaplanması ile değerlendirilmiştir.Sonuçlar ilk ölçümlerin yüzdeleri olarak ifade edilmiştir. Şekil 7 . Asenkroni indeksinin hesaplanması BULGULAR Çalışmamız ciddi sistolik kalp yetersizliği olan hastaları içermektedir ve hastaların ortalama ejeksiyon fraksiyonları %22±5.6 olarak hesaplanmıştır.(Tablo4) ___________________________________________________________________________ Hasta sayısı: 18 Bay/Bayan 12/6 NHYA 2/3 13/5 Yaş 61±10 KAH 6 35 DKMP 12 QRS genişliği msn 170±25 EDV 288±87 ESV 227±80 EF% 22±5.6 Tablo 4:Hastaların klinik karakteristikleri Toplam 18 hastanın kendi ritminde ve biventriküler uyarım sırasında dP/dt leri ölçülmüş ve 10 hastada dP/dt değeri biventriküler pil kapatıldığında anlamlı derecede azalmıştır. (838±190 vs 444±72, p<0.01) Takiben bu hastalara 5, 10, 20 ve 40 µgr/kg/dak dan dobutamin infüzyonu uygulanarak pil açık iken saptanan değerlere ulaşılmaya çalışılmıştır. İnfüzyon, istenen dP/dt değeri elde edildiğinde durdurulmuştur.Bununla beraber 8 hastada ise pil açık iken saptanan dP/dt değeri (ortalama dP/dT=603±134) olup pil kapalı konumda anlamlı bir değişiklik göstermemiştir.(dP/dt=592±156, p=0.679). 14 hastada ise biventriküler pil açık konumda saptanan dP/dt değerleri pil kapalı konuma getirildiğinde belirgin derecede azalmış, ancak bu hastalarda dobutamin infüzyonuna rağmen pil çalışır durumundaki değerlere ulaşılamadığından, hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Hastalarımızda biventriküler pil açık iken asenkroni indeksi ortalama 31±9 msn olup pil kapalı konuma getirildiğinde senkronizasyon kusuru artmakta ve bu değer 52±20msn ye ulaşarak istatistiksel olarak belirgin derecede anlamlılık göstermektedir. (p < 0.0001) Çalışmaya dahil edilen toplam 18 hastanın verileri incelendiğinde bu hastalarda eş sistolik performans göstergeleri varlığında (dP/dt, transmitral basınç farkı) efektif regürjitan orifis, ve regürjitan volümda istatiksel olarak oldukça anlamlı azalma tespit edilmiştir. (p değerleri sırasıyla <0.001, ve p=0.003) Mitral yetersizliği süresi, değişkenlik göstermekte olup pil açık iken ortalama 458±61 msn, pil kapatıldığında ise bu süre uzayarak 482±79 msn ye ulaşmaktadır. Ancak bu değişim istatistiksel olarak zayıf bir anlamlılık göstermektedir. (p=0.046) Doppler zaman intervalleri ve hızları için gözlemci içi değişkenlik oranları sırası ile %4±3 ve %4± 2 gözlemciler arası değişkenlik ise sırasıyla %6±4 ve %5±3 olarak 36 hesaplanmıştır.PISA metodu ile efektif regürjitan orifis ve regürjitan volüm hesaplamalarında ise gözlemçi içi değişkenlik %7±6, gözlemciler arası değişkenlik ise %5±3 tür.(Tablo4) Pil açık Asenkroni indeksi msn dP/dt Maks.transmitral basınç farkı PISA çapı MR VTI MR V max EROA Regürjitan Volüm MR süresi Diyastolik doluş süresi 31±9msn Pil kapalı (sistolik performans göstergeleri değişmedi veya dobutamin ile artırıldı) 52±20msn P<0.0001 845±204mmHg/sn 829±223mmHg/sn 111.4±25.6mmHg 102.7±19.5mmHg P=0.559 P=0.077 0.29±0.05cm 172.8 5.20±0.62m/sn 0.037±0.016cm2 6.64±2.07ml 0.40±0.14cm 169.7±35 5.12±0.60m/sn 0.076±0.049cm2 14.39±6.69ml P=0.001 P=0.678 P=0.645 P<0.0001 P=0.003 458±61msn 304±52msn 482±79msn 293±46msn P=0.046 P=0.151 Tablo5: Çalışma sonuç verileri TARTIŞMA Dilate kardiyomiyopatili hastalarda görülen fonksiyonel mitral yetersizliğinde mitral kapağın yapraklarının koaptasyonunu ve mobilitesini etkileyen pek çok farklı mekanizma rol oynamaktadır. Bunların arasında sol ventrikül genişlemesi, sol ventrikülün yeniden şekillenmesi nedeniyle artan sol ventrikül sferisitesi ve mitral anulus çapı olmakla beraber papiler kasların apikale ve posteriyora doğru yer değiştirmesi, papiler kas-anuler açıda azalma ve bir kapatıcı kuvvet olan sistolik transmitral basınç farkındaki azalma mitral yaprakların koaptasyonunu bozarak fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliğinin gelişmesinde temel mekanizmayı oluşturmaktadırlar. Papiler kasların mitral yaprakların kapanma hattından uzaklaşmasına neden olacak bir şekilde yeniden yapılanması ve mitral anulus genişlemesi durumunda kapak tam olarak kapanamaz ve sistolik mitral yetersizliği meydana gelir.Gerilen mitral yaprakların iki boyutlu ekokardiyografideki görünümüne mitral çadırlaşma (mitral tenting) denilmektedir.Yapılan çalışmalarda papiler kasların apikal ve posteriyora doğru yer değiştirmeleri lateral ve anteriyora doğru yer değiştirmelerine göre daha fazla çadırlaşma ve daha büyük efektif regürjitan orifis ile birlikte olduğunu göstermektedir. Bu bulgular fonksiyonel mitral 37 yetersizliği için esas belirleyici faktörün ister global .ister bölgesel olsun sol ventrikül yeniden şekillenmesinin papiler kas geometrisi üzerindeki etkisinden kaynaklandığını düşündürmektedir. Fonksiyonel mitral yetersizliğini belirleyen çok önemli bir diğer parametre ise sistoldeki sol ventrikül ve sol atriyum arasındaki transmitral basınç farkıdır. Bu kuvvet sistolde mitral yaprakların karşı karşıya gelmelerini sağlayarak mitral kapağın kapanmasına yardımcı olur. Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azalmış sol ventrikül sistolik basıncı ve artmış sol atriyum basıncı nedeniyle transmitral basınç farkı azalır, bu durum ise mitral yetersizliğinin artmasına neden olur. Yapılan çalışmalar sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kardiyak resenkronizasyon tedavisi ile sol ventrikül dP/dt sinde ve dolayısıyla sistolik transmitral basınç farkında artma sağlandığını ve bunun da efektif regürjitan orifisi ve regürjitan volümü azaltığını göstermektedir. Bizim çalışmamızda 10 hastada biventriküler pil açık konumdan kapalı konuma getirildiğinde hastaların dP/dt ve transmitral basınç farklarında anlamlı düşmeler meydana gelmiş, mitral yetersizliği süresi, efektif regürjitan orifis ve regürjitan volümlerde ise artma gözlenmiştir. Bu bulgu dilate kardiyomiyopatisi ve sol dal bloğu olan hastalarda kardiyak resenkronizasyon tedavisinin mitral kapak koaptasyonunu bozan gerici kuvvetlerin etkisini azaltarak fonksiyonel mitral yetersizliğinde azalma sağladığını göstermektedir.Takiben bu hastalarda pil kapatıldıktan sonra yapılan dobutamin infüzyonu ile dP/dt değeri pilin açık konumda olduğu değere ve benzer transmitral basınç farkına ulaşılmıştır. Çalışmamızdaki 8 hastada pil açık iken saptanan dP/dt değerleri ve transmitral basınç farklarında pil kapatıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.Bu benzerliğin kardiyak resenkronizasyon tedavisine bağlı sol ventriküldeki kronik tersine yeniden şekillenmeden (reverse remodelling) kaynaklandığı düşünülmektedir. Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin kalp fonksiyonları üzerine olan etkileri haricinde kalbin boyutları ve geometrisi üzerine olan etkillerini inceleyen çalışmalar sonucunda bu tedavi ile sol ventrikül sistol ve diyastol sonu volümlerinin azaldığı, sol ventrikül kas kitlesinin azaldığı, miyokard performans indeksinin arttığı ve aortik zaman/akım eğrisi altında kalan alanın iyileştiği gösterilmiştir. Bu bulgular ile biventriküler pil tedavisinin hemodinamik iyileşme ile birlikte kalpteki yeniden şekillenmeyi engellediği hatta tersine çevirdiği ortaya konmuştur. Hastalarımızın 8 inde saptanan değerler de bu bilgileri desteklemektir.Tüm bu bulgular ışığında eş sol ventrikül sistolik performans göstergelerinin varlığında tüm hastalarımızda kardiyak resenkronizasyon tedavisi altında efektif regürjitan orifis ve regürjitan volümda yani mitral yetersizliği derecesinde belirgin azalma tespit edilmiştir. Bu iyileşme biventriküler pil tedavisi ile sol ventrikül senkronizasyon 38 kusurunun düzeltilmesine bağlanmıştır.Çalışmada gösterildiği gibi 14 hastada pil açık konumda iken saptanan dP /dt değerlerindeve sistolik transmitral basınç farklarında pil kapalı konuma getirildiğinde belirgin düşüş saptanmış ve dobutamin infüzyonuna rağmen bu değerlerde bir iyileşme gözlenememiştir. Burada belirtilmesi gereken oldukça önemli bir nokta biventriküler pilleri kapatıldığında bu hastalarda asenkroni indekslerinin belirgin derecede arttığıdır. Asenkroni indeksi yüksek olan hastalarda dobutamin infüzyonu ile sistolik performans göstergelerinde iyileşme sağlanamamıştır. Bu bulgu büyük olasılıkla dobutamin infüzyonu ile miyosit kontraksiyonu artırılmasına rağmen hastalarda varolan elektromekanik asenkroniden dolayı miyosit seviyesindeki bu artışın verimli bir biçimde sol ventrikül sistolik performansına yansıtılamadığına işaret etmektedir.Ayrıca iskemik kardiyomiyopatili hastalarda dobutamin perfüzyonunun iskemi meydana getirerek sol ventrikül performansında iyileşme sağlanamamasına neden olabileceği düşünülmektedir. SONUÇ Kardiyak resenkronizasyon tedavisi, ventrikül içi ileti gecikmesi olan orta ve ileri derecede kalp yetersizlikli hastalardaki iskemik-fonksiyonel mitral regürjitasyonunu belirgin derecede azaltabilir. Bu etki biventriküler pil tedavisi ile sol ventrikül basınç yükselme hızının ve transmitral basınç farkının artmasına ve sol ventrikülün duvar hareketleri arasındaki senkronizasyon bozukluğunun düzelmesine bağlıdır. 39 KAYNAKLAR 1. American Heart Association. 1999 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Texas. AHA, 1999. 2. MERIT HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERITHF). Lancet 1999; 353: 2001 3. Otsuji Y, Handschumacher MD, Schwammenthal E, et al. Insights from threedimensional echocardiography into the mechanism of functiona mitral regurgitation: direct in vivo demonstration of altered leaflet tethering geometry. Circulation 1997; 96. 1999 4. Yiu SF, Enriquez-Sarano M, Tribouilloy C, Seward JB, Tajik AJ. Determinants of the degree of functional mitral regurgitation in patients with systolic left ventricular dysfunction: a quantitive clinical study. Circulation 2000; 102: 1400 5. Sabbah HN, Kono T, Rosman H, Jafri S, Stein PD, Goldstein S. Left ventricular shape: a factor in the etiology of functional mitral regurgitation in herat failure. Am Heart J 1992; 123: 961 6. Otsuji Y, Kumanohoso T, Yoshufiku S, et al. Isolated annular dilatation does not usually cause important functional mitral regurgitation: Comparison between patients with lone atrial fibrillation and those with idiopathic or ischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1651 7. Breithardt OA, Sinha AM, Schwammenthal E, Bidaoui N, Markus KU, Franke A, Stellbrink C. Acute effects of cardiac resynchronization therapy on functional mitral regurgitation in advanced systolic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 765 8. Tsakiris AG, Rastelli GC, Amorim D, Titus JL, Wood EH. Effect of experimental papillary muscle damage on mitral valve closure in intact anesthetized dogs. Mayo Clin Proc 1970; 45: 275 9. Messas E, Guerrero JL, Handschumacher MD, et al. Paradoxic decrease in ischemic mitral regurgitation with papillary muscle dysfunction: insights from threedimensional and conrast echocardiography with strain rate measurement. Circulation 2001; 104: 1952 40 10. Godley RW, Wann LS, Rogers EW, Feigenbaum H, Weyman AE. Incomplete mitral leaflet closure in patients with papillary muscle dysfunction. Circulation 1981; 63: 565 11. Otsuji Y, Handschumacher MD, Liel-Cohen N, et al. Mechanism of ischemic mitral regurgitation with segmental left ventricular dysfunction: three dimensional echocardiographic studies in models of acute and chronic progressive regurgitation. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 641 12. Katz AM. Cell death in failing heart :role of unnatural growth response to overload. Clin Cardiol 1995, 18(9supp14): IV 36 13. KatzAM. Cytoskeletal abnormalities in the failing heart: out on a limb? Circulation 2000; 101(23): 2672 14. Katz AM. Crossovers between functional and proliferative signaling : key to understanding the pathophysiology and management of HF. J Cell Mol Med 2001; 5 (2): 125 15. Katz AM Proliferative signaling and disease progression in HF. Ciculation 2002; 66 (3): 225 16. Katz AM Maladaptive growth in the failing heart: the cardiomyopathy of overload. Cardiovascular Drugs Ther 2002; 16(3): 245 17. De Marco T, Chatterjee K, Rouleau J-L, et al.Abnormal coronary hemodynamics and myocardial energetic in patients with chronic heart failure caused by ischemic heart disease and dilated cardiomyopathy. Am Heart J 1988; 115: 809 18. Missov E, Calzolari C, Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure. Circulation 1997; 96: 2953 19. Tomaselli GF, Marban E. Electrophysiological remodelling in hypertrophy and heart failure. Cardiovasc Research 1999; 42(2):270 20. Mc Anulty HJ, Rahimtoola HS, Murphy E, et al. Natural history of “high risk “ bundle branch block. N Engl J Med 1982; 307: 137 21. XiaoH, Ror C, Fujimoto S, Gibson D. Natural history of abnormal conduction and its relation to prognosis in patients with dilated cardiomyopathy. Int J Cardiol 1996; 53: 163 22. Aaronson KD, Schwartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini DM. Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation 1997; 95: 2660 41 23. Curry CW, Nelson GS, Wyman BT, et al. Mechanical dyssynchrony in dilated cardiomyopathy with intraventricular conduction delay as depicted by 3 D tagged magnetic resonance imaging. Circulation 2000; 101: E2 24. Gorcsan J, Mulukutla S, Wang H, Jacques D, Feldman AM. Measurement of left ventricular wall motion asynchrony in patients with left bundle branch block using tissue Doppler Echocardiography (abstr).J Card Fail 2000;6 (suppl 3):43 25. Gottipaty VK, Krelis SP, Lu F, et al. The resting electrocardiogram provides a sensitive and inexpensive marker or prognosis in patients with chronic congestive heart failure (abstr). J Am Coll Cardiol 1999; 33: 145 26. Unverferth DV, Magorien RD, Moeschberger ML, et al. Factors influencing the one year mortality of dilated cardiomyopathy.Am J Cardiol 1984 July 1;54(1): 147 27. Wyndham JR, Smith T, Meeran MR, Mammano R, Lewitsky S, et al. Epicardial activation in patients with left bundle branch block. Circulation 1980; 61: 696 28. Prinzen FW, Augustijn CH, Arts T, et al. Redistribution of myocardial fiber strain and blood flow by asynchronous activation. Am J Physiol 1990; 259:H300 29. Prinzen FW, Hunter WC, Wyman BT, et al. Mapping of regional myocardial strain and work during ventricular pacing: experimental study using magnetic resonance tagging. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1735 30. Wyman BT, Hunter WC, Prinzen FW, et al. Mapping and propagation of mechanical activation in the paced heart with MRI tagging.Am J Physiol 1999; 276: H881 31. Grines CL, Bashmore TM, Boudoluas H, et al. Functional abnormalities in isolated left bundle branch block: the effect of interventricular asynchrony. Circulation 1989; 79:845 32. Yu C-M, Chau E, Sanderson JE; et al. Tissue Doppler echocardiographic evidence of reverse remodeling and improved chronicity by simultaneously delaying regional contraction after biventricular pacing therapy in heart failure. Circulation 2002; 105: 438 33. Xiao HB, Lee CH, Gibson DG. Effect of abnormal activation on the time course of left ventricular pressure in dilated cardiomyopathy.Br Heart J 1992;68:403 34. Burkhoff D, Oikawa RY, Sagawa K. Influence of pacing site on canine left ventricular contraction.Am J Physiol 1986; 251: H428 35. Park RC, Little WC, O’Rourke RA. Effect of alteration of left ventricular activation sequence on the left ventricular end-systolic pressure volume relationship in closedchest dogs. Circ Res 1985; 57: 706 42 36. Heyndricks GR, Vantrimpont PJ, Rousseau MF, et al. Effects of asynchrony on myokardial relaxation at rest and exercise in conscious dogs. Am J Physiol 1988; 254:H817 37. Ariel Y, Gassch WH, Bogen DK, et al. Load-dependent relaxation with late systolic volume steps:servo-pump studies in the intact canine heart. Circulation 1987; 75:1287 38. Baller D, Wolpers HG, Zipfel J, et al. Comparison of the effects of right atrial, right ventricular apex and atrioventricular sequential pacing on myocardial oxygen consumption and cardiac efficiency: a labaratory investigation. Pacing Clin Electrophysiol 1988; 11: 394 39. Owen CH, Esposito DJ, Davis JW, et al. The effect of ventricular pacing on ventricular geometry, function, myocardial oxygen consumption and efficiency of contraction in coscious dogs. Pacing Clin Electrophysiol 1988; 21: 1417 40. Brecker SJD, Gibson DG. What is the role of pacing in dilated cardiomyopathy? European Heart Journal 1996; 17: 819 41. Grines C, Bashore T, Boudoulas H, et al. Functional abnormalities in isolated left bundle branch block: the effect of interventricular asynchrony. Circulation 1989; 79: 845 42. Xiao HB, Lee CH, Gibson DG. Effects of left bundle branch block on diastolic function in dilated cardiomyopathy. Br Heart J 1991; 66: 443 43. Ellenbaugen KA, Kay GN, Willkof BL.Clinical Pacing and Defibrillation. WB Saunders 2nd Edition February 2000 44. Aurucchio A, Abraham WT Cardiac resynchronization therapy:current state of the art. Circulation 2004; 109:300 45. Auricchio A, Stellbrink C, Block M, et al. Effect of pacing chamber and atrioventricular delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure. Circulation 1999; 99: 2993 46. Ishikawa T, Kimura K, Nhei T, et al. Relationship between diastolic mitral regurgitation and PQ iintervals of cardian function in patients implanted with DDD pacemakers. Pacing Clin Electrophysiol 1991;14:1797 47. Nishimura RA, Hayes DL, Holmes DR, Tajik AJ. Mechanism of hemodynamic improvement by a dual chamber pacing for severe left ventricular dysfunction: an acute Doppler catheterization hemodynamic study. J Am Coll Cardiol 1995; 25:281 48. Wish M, Fletcher RD, Gottdiener JS, Cohen AI. Importance of left atrial timing in the programming of dual chamber pacemakers. Am J Cardiol 1987; 60: 566 43 49. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronisation in chronic heart failure. N Engl J Med. 2002; 346: 1902 50. Auricchio A, Stellbrink C, Sack S. Long-term clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resynchronisation therapy in patients with heart failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 2026 51. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med. 2001; 344: 873 52. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al. Safety and efficacy of combined cardiac resynchronisation therapy and implantable cardioversion defibrillation in patients with advanced chronic heart failure. The Multicenter InSynch ICD Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE ICD) trial. JAMA 2003; 289: 2685 53. Bristow MR, Feldman AM, Saxon LA, et al. Cardiac Resynchronisation Therapy (CRT) reduces complications, and CRT with implantable defibrillator (CRT-ICD) reduces mortality in chronic heart failure: the COMPANİON trial. American College of Cardiolgy 52nd Annual Scientific Session. 54. Auricchio A, Stellbrink C, Butter C, et al. Clinical efficacy of cardiac resynchronisation therapy using left ventricular pacing in heart failure patients stratified by severity of ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 2109 55. SogaardP, Kim WY, Jensen HK, et al. Impact of acute biventricular pacing on left ventricular performance and volumes in patients with severe heart failure. Cardiology 2001; 1995: 173 56. Yu C, ChauE, Sanderson JE,et al.Tissue Doppler echocardiographic evidence of reverse remodeling and improved synchronicity by simultaneously delaying regional contraction after biventricular pacing therapy in heart failure. Circulatio 2002; 105:438 57. Kawaguchi M, Murabayashi T, Fetics BJ, et al. Quantitation of basal dyssynchrony and acute resynchronization from left or biventricular pacing by novel echo-contrast variability imaging. J Am Coll Cardiol 2002;39:2052 58. Auricchio A, Ding J, Spinelli JC, et al.Characterization of left ventricular activation in patients with heart failure and left bundle branch block. Circulation. In press 59. Porciani MC, Puglisi A, Colella A, et al. Echocardiographic evaluation of the effect of biventricular pacing: The Insync Italian Registry.Eur Heart J 2000;2(suppl J): J23 44 60. Oto A, Yıldırır E, Sade M, Batur K, Aksöyek G, Kabakçı G. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda kalıcı kalp pilinin etkisi (Abst). Türk Kardiyoloji Derneği arşivi 2000;28(suppl): SB110 61. Blanc JJ, Etienne Y, Gilard M, et al. Evaluation of ventricular pacing sites in patients with severe heart failure: results of an acute hemodynamic study. Circulation 1997; 96: 3273 62. Saxon AL, De Marco T, Schafer J, Chatterjee K, Kumar NU; Foster E, et al Effects of biventricular stimulation for resynchronization on echocardiographic measures of remodeling. Circulation 2002; 105: 1304 63. Nelson GS, Berger RD, Fetics BJ, et al. Left ventricular or biventricular pacing improves cardiac function at diminished energy cost in patients with dilated cardiomyopathy and left bundle branch block. Circulation 2000; 102: 3053 64. Kass DA, Chen CH, Curry C, et al. Improved left ventricular mechanics fom acute VDD pacing in patients with dilated cradiomyopathy and left ventricular conduction delay. Circulation 1999; 99: 1567 65. Auricchio A, Stellbrink C, Block M, et al. Effect of pacing chamber and atrioventricular delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure. Circulation 1999; 99: 2993 66. Nelson GS, Curry CW, Wyman BT, et al. Predictors of systolic augmentation from left ventricular preexcitation in patients with dilated cardiomyopathy and intraventricular conduction delay. Circulation 2000; 101: 2703 67. Oğuz E, Dağdeviren B, Bilsel T, et al. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda atriyobiventriküler stimulasyonun klinik durum ve kardiyak performansa etkisi (Abst). Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi 2000; 28 (suppl): SB111 68. Alonso C, Leclerq C, Victor F, et al. Electrocardiographic predictors of long term clinical improvement with multisite biventricular pacing in advanced heart failure . Am J Cardiol 1999; 84: 1417 69. SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991; 325: 293 70. Packer M, Bristow MR, Cohn NJ, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortalitiy in patients with chronic heart failure. N Engl J Med. 1996; 334: 1349 71. CIBIS-II investigators and committes. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II. A randomised trial. Lancet 1999; 353: 9 45 72. MERIT-HF Study group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure. Lancet 1999; 353:2001 73. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 344: 1651 74. Packer M, Antonopoulos GV, Berlin JA, et al. Comperative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: result of a metaanalysis.Am Heart J. 2001; 141: 899 75. Auricchio A, Spinelli JC, Trautmann SI, et al. Effect of resynchronization therapy on ventricular remodeling. J Card Fail 2000; 8: S549 76. St John Sutton MG, Plappert T, Abraham WT, et al. Effect of cardiac resynchronization therapy on left ventricular size and function in chronic heart failure patients. Circulation 2003; 107: 1985 77. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronisation in heart failure. N Engl J Med. 2002; 346: 1845 78. Leclerq C, Cazeau S, Le Breton H, et al. Acute hemodynamic effects of biventricular DDD pacing in patients with end-stage failure. J Am Coll Cardiol 1998; 32:1825 79. Auricchio A, StellbrinK C, Sack S, et al. Long-term clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resyncronisation therapy in patients with heart failureand ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol 2002; 39. 2026 80. Linde C, Leclercq C, Rex S, et al. Long- term benefits of biventricular pacing in congestive heart failure:results from the multisite stmulation in cardiomyopathy (MUSTIC) study. J Am Coll Cardiol 2002; 40. 111 81. Cazeau S, Ritter P, Lazarus A, et al. Multisite pacing for end-stage heart failure: early experience. PACE 1998; 21: 239 82. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al. Safety and efficacy of combined cardiac resynchronization therapy and implantable cardioversion defibrillation in patients with advanced chronic heart failure. The Multicenter Insync ICD Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE ICD) Trial. JAMA 2003; 289: 83. Saxon LA, Boehmer JP, Hummel J, et al. Biventricular pacing in patients with congestive heart failure: Two prospective randomized trials. The VIGOR CHF and CONTAK CHF Investigators. Am J Cardiol 1999; 83: 120D 84. Uretsky BF, Sheahan RG. Primary prevention of sudden cardiac death in heart failure. Will the solution be shocking? J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1589 46 85. Leclerq C, Cazeau S, Ritter P, et al. A pilot experience with permanent biventricular pacing to treat advanced heart failure. Am Heart J 2000; 6: 862 86. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al.Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE study research group. N Engl J Med. 1991; 325. 1468 87. Elis A, Bental T, Kimchi O, Ravid M, Lishner M. Intermittent dobutamine treatment in patients with chronic refractory congestive heart failure: a randomized doubleblind, placebo controlled study. Clin Pharm Ther. 1998; 63. 682 88. Hamdan MH, Zagrodzky JD, Joglar JA, et al. Biventricular pacing decreases sympathetic activity compared with right ventricular pacing in patients with depressed ejection fraction. Circulation 2000; 102: 1027 89. Oğuz E, Akyol A, Erdinler İ, Gürkan K, Ulufer T. Biventriküler kalp pili tedavisinin kalp hızı değişkenliği üzerine etkisi. Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi 2001; 29: SB 205 90. Bristow M, Feldman A, Saxon LA. Cardian resynchronization therapy reduces hospitalization and cardiac resynchronization therapy and implantable defibrillator reduces mortality in chronic heart failure: results of the COMPANION Trial . American College of Cardiology 52nd Annual Scientific Session 91. Cleland JGF, Daubert JC, Erdmann E, et al. The CARE_HF study (Cardiac Resynchronization in Heart Failure study): rationale, design, and end-points. Eur J Heart Fail 2001; 3: 481 92. Fauchier C, Marie O, Casset-Serano D, et al. Reliability of QRS duration and morphology on surface electrocardiogram to identify ventricular dyssynchrony in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003; 92(3): 341 93. Cohn LH, Edmunds LH Jr. Cardiac surgery in the adult. New York: McGraw-Hill, 2003: Ischemic mitral regurgitation. 94. Starling MR. Effects of valve surgery on left ventricular contractile function in patients with long term mitral regurgitation. Circulation 1995; 92: 811 95. Mulieri LA, Leavitt BJ, Martin BJ, et al. Myocardial force-frequency defect in mitral regurgitation heart failure is reversed by forskolin . Circulation 1993; 88: 2700 96. Urabe Y, Mann DL, Kent RL, et al. Cellular and ventricular contractile dysfunction in experimental canine mitral regurgiataion . Circ Res 1992; 70: 131 47 97. Van Dantzing JM, Delemarre BJ, Koster RW, et al. Pathogenesis of mitral regurgitation in acute myocardial infarction: importance of changes in left ventricular shape and regional functio. Am Heart J. 1996; 131: 865 98. Yiu SF, Enriquez- Sarano M, Triboulloy C et al. Determinants of the degree of functional mitral regurgitation in patients with systolic dysfunction: a quantitative clinical study. Circulation 2000; 102: 1400 99. Glasson JR, Komeda M, Daughters GT, et al. Early systolic mitral leaflet “loitering” during acute ischemic mitral regurgitation. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998; 116: 193 100.Kono T, Sabbah HN, Rosmann H, et al. Left ventricular shape is the primary determinant of functional mitral regurgitation in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1594 101.Kono T, Sabbah HN, Rosmann H, et al. Mechanism of functional mitral regurgitation during acute myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol. 1992; 19. 1101 102.Kaul S, Spotnitz WD, Glasheen WP, et al. Mechanism of ischemic mitral regurgitation; an experimental evaluation. Circulation. 1991; 84. 2167 103.Gillinov AM, Wierup PN, Blackstone EH, et al. Is repair preferable to replacement for mitral regurgitation? J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 1125 104.Izumi S, Miyatake K, Beppu S, et al. Mechanism of mitral regurgitation in patients with myocardial infarction: a study using real time two dimensional Doppler flow imaging and echocardiography. Circulation 1987; 76: 777 105.Kaul S, The extents of mitral leaflet opening and closure are determined by left ventricular systolic function. Heart 2004; 90: 126 106.Levine RA, Hung J, Otsuji Y, et al. Mechanistic insights into functional mitral regurgitation. Curr Cardiol Rep 2002 ;4: 125 107.Yiu FS, Enriquez Sarano M, Tribouilloy C, et al. Determinants of the degree of functional mitral regurgitationin patients with systolic left ventricular dysfuntion. Circulation 2000; 102:1400 108.Irvine T, Li XK, Sahn DJ, Kenny A. Assessment of mitral regurgitation. Heart 2002;88: iv11 109.He S, Fontaine AA, Schwmmental E, Yoganathan AP, Levine RA. Integrated mechanism for functional mitral regurgitation, leaflet restriction versus coapting force: ın vitro studies. Circulation 1997; 96: 1826 110.Kaul S, Spotnitz WD, Glasheen WP, Touchstone DA.Mechanism of ischemic mitral regurgitation: an experimental evaluation. Circulation 1992; 84: 2167 48 111.Ormiston JA, Shah P, Tei C, Wong M. Size and motion of the mitral valve annulus in man:I: a two dimensional echocardiographic method and findings in normal subjects. Circulation 1981;64:113 112.Kwan J, Shiota T, Agler DA, Popovic ZV, Qin JX, Gillinov MA, et al. Geometric differences of mitral apparatus between ischemic and dilated cardiomyopathy with significant mitral regurgitation: real-time three-dimensional echocardiography study. Circulation 2003;107: 1135 113.Desjardins VA, Enriquez Sarano M, Tajik AJ, et al.Intensity of murmurs correlates with severity of valvular regurgitation. Am J Med 1996; 100: 149 114.Grigioni F, Enriquez Sarano M, Zehr KJ, et al. Ischemic mitral regurgitation. Longterm outcome and prognostic implications with quantitative Doppler assessment. Circulation 2001; 103: 1759 115.Enriquez Sarano M. Timing of mitral surgery. Heart 2002; 87: 79 116.Enriquez Sarano M, Rossi A, Seward JB, et al. Determinants of pulmonary hypertension in left ventricular dysfunction . J Am Coll Cardiol 1997; 29:153 117.Maccarone C, Malta E, Raper C: B-adrenoceptor selectivity of dobutamin: In vivo and in-vitro studies. J Cardiovas Pharm.1984; 6: 132 118.Binkley PF, VanFossen DV, Nunziata E, et al. Influence of positive inotropic therapy on pulsatile hydraulic load and vantricular-vascular coupling in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 1127 119.Leier CV. Current status of non-digitalis positive inotropic drugs. Am J Cardiol 1992; 69: 120G 120..Heinle SK, Tice FD, Kisslo J. Effect of dobutamin stress echocardiography on mitral regurgitation J Am Coll Cardiol 1995; 25: 122 121.Keren G, Katz S, Strom J, Sonnenblick EH, Lejemtel TH. Dynamic mitral regurgitation. An important determinant of the hemodynamic response to load alterations and inotropic therapy in severe heart failure. Circulation 1989; 80: 306 122.Bargiggia GS, Bertucci C, Recusani F, et al. A new method for estimating left ventricular dP/dT by continuous wave Doppler echocardiograpy. Circulation 1989; 80: 1287 123.Pai RG, Bansal RC, Shah PM, et al. Doppler derived rate of left ventricular pressure rise. Its correlation with the post operative left ventricular function in mitral regurgitation. Circulation 1991; 82: 514 49 124.Chen C, Rodriguez L, Guerro JL, et al. Non invasive determination of the instaneous first derivative of left ventricular presssure using continuous wave Doppler echocardiography. Circulation 1991; 83: 2101 125.Chung N, Nishimura RA, Holmes DR, Tajik AJ. Measurement of left ventricular dP/dT by simultaneous Doppler echocardiography Doppler echocardiography and cardiac catheterization . J Am Soc Echocardiogr 1992; 5:147i 126.Mirsky I, Parmley WW. Assesment of passive elastic stiffnes for isolated heart muscle and the intact heart. Cir Res. 1973; 33: 233 127.Voight J-U, Arnold MF, Karlsson M, et al. Assesment of regional longitudinal myocardial strain rate derived from Doppler myocardial imaging for normal and infarcted myocardium. J Am Soc Echocardiogr 2000; 13: 588 128.Heidal A, Stoylen A, Torp H, et al. Real-time strain rate imaging of the left ventricle by ultrasound. J Am Soc Echocardiogr 1998; 11: 1013 129.Urheim S, Edvardsen T, Torp H, et al. Myocardial strain by Doppler echocardiography: validation of new method to quantify regional myocardial function. Circulation 2000; 102: 1158 130.Schuster P, Faerestrand S, Ohm O-J. Colour tissue velocity imaging can show resynchronisation of longitudinal left ventricular contraction pattern by biventricular pacing in paients with severe heart failure. Heart 2003, 89: 859 50
![[EP-027] MULTİPL PULMONER NODÜL ETİYOLOJİSİ: MİTRAL](http://s1.studylibtr.com/store/data/004054413_1-dc4981d11cd256313b021da607338ff8-300x300.png)
