diş eti büyümesine neden olan ilaçlar ve tedavileri
advertisement
ŞT.C. EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI DİŞ ETİ BÜYÜMESİNE NEDEN OLAN İLAÇLAR VE TEDAVİLERİ BİTİRME TEZİ Stj.Diş Hekimi Gülçin SARI Danışman Öğretim Üyesi: Doç. Dr. Murat OLUKMAN İZMİR-2013 ÖNSÖZ Tezimi hazırlamamda değerli zamanını benden esirgemeyen sayın hocam Doç. Dr. Murat OLUKMAN’a, tezim için uykusundan ödün veren dostum Mustafa YANĞA’ya ve hayatım boyunca beni sevgisinden, sabrından mahrum bırakmayan bu süreçte hep destek olan annem Aysel ASLAN’a teşekkürlerimi borç bilirim. İzmir - 2013 Stj. Diş Hekimi Gülçin SARI İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ ........................................................................................................................ 1.GİRİŞ ........................................................................................................................ 2.SAĞLIKLI DİŞETİ NASIL OLMALI ?................................................................. 2 2.1.Dişeti Büyümesi Nedir? .................................................................................. 2 2.2.Dişeti Büyümesine Neden Olan Faktörler Nelerdir? ...................................... 3 3.DİŞETİ BÜYÜMESİNE NEDEN OLAN İLAÇLAR ............................................ 4 3.1.İmmunsüpresanlar ........................................................................................... 5 3.1.1. Siklosporin-A (CsA): .............................................................................. 5 3.2.Antikonvülzanlar ............................................................................................. 6 3.2.1.Fenitoin .................................................................................................... 6 3.2.2. Fenitoin Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Özellikleri ...... 7 3.2.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri ...................................................................... 8 3.2.4.Nifedipin Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Özellikleri ... 11 3.2.5. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Histopatolojik Özellikleri ............... 12 4.İLACA BAĞLI DİŞETİ BÜYÜMESİNİN RİSK FAKTÖRLERİ ....................... 13 4.1.Cinsiyete Bağlı Faktörler............................................................................... 13 4.2.Periodontal Faktörler ..................................................................................... 14 4.3. Plağın Rolü ................................................................................................... 15 4.4.İlaca Bağlı Dişeti Bağ Dokusu Homeostazındaki Değişiklikler ................... 18 4.4.1.Fenitoin ile yapılan çalışmalar ............................................................... 18 4.4.2.Siklosporin ile yapılan çalışmalar .......................................................... 19 4.4.3.Kalsiyum kanal blokerleri ile yapılan çalışmalar .................................. 21 4.4.4.Büyüme Faktörlerinin Rolü ................................................................... 22 4.4.5.Siklosporin ile yapılan çalışmalar .......................................................... 23 4.4.6.Fenitoin ve Kalsiyum Kanal Blokerleri ile Yapılan Çalışmalar ............ 23 4.4.7. İlaca Bağlı Faktörler ............................................................................. 24 5.İLAÇLARIN FARMAKOKİNETİĞİ................................................................... 25 5.1.Siklosporin ile Yapılan Çalışmalar................................................................ 25 5.2.Fenitoin ile Yapılan Çalışmalar ..................................................................... 26 5.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri ile yapılan çalışmalar ........................................ 26 5.4.İlaçların Farmakodinamiği ............................................................................ 27 5.5.Kombine İlaç Kullanımı ................................................................................ 27 5.6.Genetik Faktör ............................................................................................... 27 5.6.1.Siklosporin ile Yapılan Çalışmalar ........................................................ 28 5.6.2.Fenitoin ile Yapılan Çalışmalar: ............................................................ 28 5.6.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri ile Yapılan Çalışmalar: .............................. 29 6. TEDAVİ ............................................................................................................... 29 6.1.Konservatif tedavi ...................................................................................... 30 6.2.Cerrahi periodontal tedavi ............................................................................. 32 6.3.Tedavi sonuçları ve tekrar oranı .................................................................... 33 7.SONUÇ ................................................................................................................. 34 8. KAYNAKÇA ....................................................................................................... 39 ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................. 4 1.GİRİŞ Dişeti büyümeleri, günümüzde önemli bir sorundur. Hem sağlık hem de estetik açısından problemler oluşturur. Etiyolojik kökenlerine ve patolojik geçmişlerine bakarsak klinikte oldukça değişik tiplerde dişeti büyümesiyle karşılaşırız. Dişeti büyümesine neden olan çeşitli faktörler vardır. Dişeti büyümesi daha çok dental plağın neden olduğu enflamasyon sonucu ve ilaç kullanımına bağlı olarak ortaya çıkar (1). Bu kategorideki ilaçlar 3 ana gruba ayrılırlar. Bahsi geçen ilaçlar immunsüpresanlar, antikonvülzanlar ve kalsiyum kanal blokerleridir. Kısaca bu ilaçlara değinecek olursak: İmmunsüpresanlar organ nakli yapılan hastalarda organ reddini önlemek için kullanıldığı gibi sistemik lupus eritematosis, hemolitik anemi tedavisinde de kullanılırlar. Antikonvülzanlar, epilepsi ve diğer konvülsiyonla seyreden hastalıkların tedavisinde kulanılırlar. Epilepsi terimi motor duysal, otonom ve fiziksel orijinli ani nöbetler şeklinde gelişen, SSS kaynaklı bir grup bozukluğu tanımlar (2). Kalsiyum kanal blokerleri ise hipertansiyonu düzenlerler. Bu ilaçlarla dişeti fibroblastları arasında açıkça görülebilen bir etkileşim vardır. Bu etkileşim dişetindeki iltihaplanma ile daha da artar. Bu 3 grup ilaca ilaveten malign hastalıkların tedavisinde kullanılan kemoterapötik ve antineoplastik maddelerin de dişeti büyümesi yaptığı kanıtlanmıştır. Sınıflandırmak gerekirse bunlar; alkilleyici maddeler (Siklofosfamid, Klorambasil ve Mekloretamin), antimetabolitler (Folik Asit, Purin, Primidin) ve doğal ürünlerdir (vinka alkaloidleri, bazı antibiyotikler, enzimler). Dişeti büyümesi yapan diğer bir neden ise hormonlardır. Dişeti büyümesi overler tarafından kontrol edilen seks hormonlarındaki değişikliklere, gonadlara ait cinsiyet hormonlarının düzeyine ve oral kontraseptif kullanımına bağlı olarak görülebilir (2). İlaca bağlı dişeti büyümeleri günümüzde önemli bir problemdir. Bu durum hekimin hastaya uygulayacağı tedavinin başarısına engel olmaktadır. Periodontal tedavi görmüş vakalarda bir süre sonra dişeti büyümesinin tekrarladığı görülmüştür. Hastalar ilacı bıraktıkları takdirde durumun düzeldiği görülmesine rağmen çoğu zaman hastalardan ilacı bırakması istenemez. Hastalar çeşitli nedenlerle bu ilaçları kullanmak zorunda kalırlar. Hastalara, dişeti büyümesi yapan bu ilaçların yerine alternatif ilaçlar sunulamayabilir. Bu ise hekimin uygulayacağı tedavi şeklini ve süresini etkiler. Bu tezin amacı periodontal dokular üzerine sistemik yolu kullanarak etki eden ilaçları incelerken, bu ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini gözden geçirmektir. Literatürlere bakıldığında birçok ilacın periodontal dokuları ve periodontal hastalığın ilerlemesini etkilediği görülmektedir. Sağlıklı ve hastalıklı yapıyı birbirinden ayırt edebilmek bu aşamada önemlidir. Bu yüzden ilaçların olumsuz etkilerine değinmeden önce, sağlıklı dişetinin özelliklerini ele alacağız. 6 2.SAĞLIKLI DİŞETİ NASIL OLMALI ? Resim 1: Sağlıklı dişetinin görünümü Sağlıklı dişetinin klinik görünümüne bakacak olursak; açık pembe renginde ve yüzeyi portakal kabuğu görünümündedir. Dişleri kök başlangıcından saran ve diş kurvatürünü takip eden sınırlara sahiptir. Enflamasyonun hiçbir belirtisi sağlıklı dişetinde görülmez. Örneğin aşırı kırmızı renkte olan bir dişeti sağlıklı olamaz. Sağlıklı olan dişeti doğru tarzda fırçalama ve diş ipi kullanımı sırasında kanamaz. Kıvamı serttir. Sağlıklı dişeti rengi, kıvamı ve diş eti kenarının dantel tarzında olmasıyla hastalıklı dişetinden ayrılır. Sağlıklı dişetinde interdental papil daha sıkıdır ve hekimin plak kontrolü amacıyla yaptığı işlemler esnasında kanamaz (örneğin periodontal sond ile yapılan ölçümler) (3). 2.1.Dişeti Büyümesi Nedir? Çeşitli nedenlerden dolayı dişeti boyutunda değişiklikler meydana gelebilir. Dişeti büyümesi, dişeti boyutundaki artışı ve dişeti konturlarının değişimini ifade eder. Bu artışın sebebi bazen bir enflamasyon olabildiği gibi bazen de kronik irritasyona bağlı olarak dişeti fibrilizasyonunun artmasıdır (3). Enflame bölgeye gelen enflamatuar hücreler dişeti boyutunu artırır. Olay kronikleştikçe, dişetindeki 2 kollagen fibril sayısı da artar ve diş eti büyür. Puberte, hamilelik, ağızdan nefes alma gibi nedenler dokularda enflamasyon oluşumunu kolaylaştırarak, dişeti büyümesine zemin hazırlarlar. 2.2.Dişeti Büyümesine Neden Olan Faktörler Nelerdir? Dişeti büyümesinin kaynağını bulabilmek için diğer etkenleri de bilmek ve bunlar arasından tanı koymak gerekir. Bu etkenler: *Enflamatuar Büyüme -kronik -akut *Enflame Olmayan Büyüme -ilaca bağlı -ailesel, hiperplastik *Kombine Büyüme *Bakteriel Plak ve Diğer Faktörler -hormonal büyüme -lösemik büyüme -vitamin c eks. Bağlı büyüme -nonspesifik büyüme(pyojenik granulom) 3 3.DİŞETİ BÜYÜMESİNE NEDEN OLAN İLAÇLAR Tablo 1: Dişeti büyümesine neden olan ilaçların jenerik ve ticari isimleri 4 3.1.İmmunsüpresanlar İmmunsüpresanlar vücudun immun sistemini ve iltihaba karşı yanıtını etkiler. Böylece periodontal dokular üzerindeki bakteri plağının etkisini değiştirmiş olurlar. Sonuç olarak bu ilaçlar gingivanın aşırı büyümesi gibi periodontal dokular üzerinde istenmeyen etkiler yaparlar (4). 3.1.1. Siklosporin-A (CsA): Resim 2: Siklosporin-A sınıfından bir ilaç; Panosporin 25 Borel ve ark. tarafından 1976 yılında bulunan bir ilaçtır. Siklosporin sonucu oluşan dişeti hiperplazisi diş hekimliği kaynaklarında ilk olarak 1983’de RateitschakPlus ve ark tarafından belirtilmiştir. Siklosporin; Klindokarpon, Lusidum ve Trikoderma türlerinin fermantasyonu ile oluşan bir mantar metabolitidir. Önceleri antifungal olarak kullanılmıştır ancak antibiyotik aktivitesi yetersiz görülmüştür. CsA ‘ya bağlı dişeti büyüme sıklığı %8-70 arasında değişmektedir (5). İmmunsüpresan grubunda yer alan bu ilaç, multiple skleroz, organ nakli yapılan hastalar, sistemik lupus eritematozus, malaria, romatoid artrit, psoriazis ve diğer immulojik hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır (6). İlaçların sebep olduğu dişeti büyümesinin klinik görünümü neredeyse tüm ilaçlar için aynıdır ve birbirlerinden ayırt edilemezler. Sadece Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesi farklıdır. İncelendiğinde lobüller ve onların üzerinde papiller tarzda 5 büyümelerin olduğu belirtilmiştir (7). Bu büyüme, öncelikle interdental papilin büyümesi şeklinde başlar. Dişeti büyümesi dişlerin anterior bölümlerinde daha belirgindir. Bu doku büyümesi fizyolojik boyuttaki dişeti oluğunu derinleştirir ve yalancı cep oluşumuna sebep olur. Kötü ağız hijyeni bu cepleri daha da derinleştirir. Bazı olgularda dişeti büyümesi hastaların yemek yemesini ve konuşmasını kısıtlar. Estetik olarak da kötü görünür (8). 3.2.Antikonvülzanlar Hemen hemen tüm antiepileptik ilaçlar lökopeni, nötropeni, trombositopeni, agranülositoz veya aplastik anemi ile sonuçlanan değişik derecelerde kemikiliği depresyonu yaparlar. Bu ilaçlarla hematolojik hastalıkların ortaya çıkma insidansı düşüktür. Ancak akyuvar fonksiyonlarının herhangi bir şekilde bozulması periodontal dokuların hasarı ile sonuçlanır. Bu nedenle antikonvülzan kullanan hastaların düzenli olarak kan laboratuar muayeneleri istenmelidir (9). 3.2.1.Fenitoin Resim 3: Phenytoin Awd 6 Fenitoin sodyum, epilepsinin tedavisinde kullanılan major bir ilaçtır. 1938 yılında tedavi seçeneklerine girmiş ve 1939 yılında da gingival hiperplaziye neden olduğu saptanmıştır. Fenitoin’in neden olduğu dişeti büyümesi hastalarda %50 civarında görülmüştür. Bu oran 13-14 yaş grubunda daha da artmıştır (10). Bu antikonvülzanın etkisi beyin korteksinde sinir blokajıdır. Uzun dönem kullanımı kemik patolojilerine neden olur. Kemik üzerindeki etkisi, parathormon inhibisyonu sonucu kemikten mobilizasyonunu sağlaması ve kemikte osteoporoza neden olmasıdır. Bilinen yan etkilerinden biri dişeti büyümesidir. Bunun yanında sinir sistemi, kan, kemik, deri, karaciğer, endokrin sistem ve immun sistem üzerinde de yan etkileri vardır (3). Fenitoin epilepsi hastalığındaki grandmal ve petit mal nöbetlerini ortadan kaldırmak ya da önlemek için kulanılır. Fenitoin ve Fenobarbital hipokalsemi, riketsiai osteomalasi, nörolojik bozukluk ve depresyon tedavisinde de kullanılır (11). 3.2.2. Fenitoin Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Özellikleri Klinik olarak dişeti büyümesi dişler arasındaki papilladan diffüz şekilde başlar. Dişeti noduler görünümdedir fakat rengi ( mercan pempesi ile koyu mavi kırmızı ) iltihap infiltrasyonuna göre değişir. Dişeti büyümesi fibröz doku artışıyla başlar ve sekonder olarak enfekte olur ya da enflamasyonla başlar sekonder olarak fibrozis gelişir. Enflamasyona bağlı değilse görünüm dut şeklinde, açık pembe renkli, resilient, sıkı, kanamaya eğilimi olmayan lobuler tarzdadır. Fenitoin’e bağlı büyümeye enflamatuar değişiklikler eklenebilir. O zaman kırmızı, mavimsi-kırmızı renk değişimi olur lobuler yapılı görünüm kaybolur, kanmaya eğilim artar (12). Fenitoin tedavisinin bu yan etkisi kozmetik olarak şekil bozucudur ve diş çürüklerine 7 de sebebiyet verebilir. Klinik olarak dişler arasındaki papilla ve serbest dişetinin kalınlığı artar. Hatta giderek artan dişeti zamanla klinik kuronları örtebilir. Serumdaki Fenitoin düzeyi ile dişeti büyümesi arasında anlamlı bir ilişki olduğu saptanmıştır (11). Büyüme üst ve alt çenede anterior bölgede daha şiddetli olup vestibül yüzde daha belirgindir (12). Ağız bakımı büyümenin yer ve miktarını etkileyen bir faktördür (13). Büyüme dişsiz alanlarda görülmez. Zamanla pseudocepler oluşur. Ağız bakımını sağlamak güçleşir. Bu da enflamasyonun artmasına neden olur (13) Hastalarda dişeti büyümesinin ilaç kulanımına başlandıktan sonra 1 aydan 6 aya kadar olan dönemde başlayabileceği bildirilmiştir (13). Bazı kaynaklarda ise Fenitoin’e bağlı dişeti büyümesinin klinik olarak gözlenebilir hale gelmesi için 6-9 ay gerektirdiği belirtilmiştir (6). 3.2.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri Kalsiyum antagonistleri, akut ve kronik koroner yetmezlik, anjina pektoris, hipertansiyon ve ekstremitelerin dolaşım bozukluklarında kullanılabilirler. Yan etkileri; hipotansiyon, baş ağrısı, baş dönmesi, taşikardi, ödem, ürtiker, bulantı ve gingival hiperplazidir (14). 8 *Nifedipine Resim 4: Adalat *Verapamil Resim 5: Isoptin *Diltiazem Resim 6: Dilacor Resimlerde görülen ilaçlar antihipertansif ilaçların genel grubundadırlar. Kutanöz reaksiyonlarla yakından ilgileri vardır (15). En çok görülen yan etkilerinden biri dişeti büyümesidir (6,15). Az görülen yan etkileri fotosensitivite reaksiyonları, 9 psoriasis, purpuric exanthem, pemfigoid, subacut cutanöz lupus eritematosus, fasial telenjiektazi, eritromelalji ve oral ülserlerdir (15). Hücredeki kalsiyuma etkilerinden dolayı kalsiyum kanal blokerleri denilmiştir. Myokardın kasılabilir hücrelerini, sistemik koroner atardamarların ise düz kaslarını etkilerler. Kalsiyum kanal blokerleri membranlar arasından hücre içine akışını ve actin-miosin kompleks aktivasyonunu bloke ederler (16). Kalsiyum kanal blokerleri’nin temel etkisi vazodilatasyon yaparak kan basıncını düşürmektir (17). Birçok kalsiyum kanal blokeri vasküler düz kas ve fibroblastların büyüme ve proliferasyonunu inhibe eder. Aynı zamanda ekstraselüler matriks proteinlerinin (kollagen, fibronektin, proteoglikan) sentezini inhibe ederler (17). Kalsiyum kanal blokerlerinden dişeti büyümesine neden olan ilaçlar arasında Verapamil, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Amlodipin, Manidipin, Nitredipin yer almaktadır (94). Nifedipin sıklıkla kullanılanıdır. Diltiazem, Amlodipin, Felodipin, Nitredipin ve Verapamil de dişeti büyümesine neden olur. Dihidropridin sınıfından olan isadipin ise dişeti büyümesini indükleyici etkiye sahip değildir (18). iyonlarının myokard içine akışını önler Nifedipin bir dihidropiridindir. oksijen gereksinimini azaltır, angina pektoris ve post myokardial sendrom tedavisinde kullanılmaktadır (11). Araştırmalara göre kalsiyum antagonisi ilaçlar içerisinde Nifedipin kaynaklı dişeti büyümeleri daha fazladır (19). 10 3.2.4.Nifedipin Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Özellikleri Resim 7: Nifedipin kullanımına bağlı dişeti büyümesi Nifedipinin dişeti büyümesi meydana getirdiğine dair ilk kayıt Lederman ve ark. tarafından 1984 senesine aittir. Nifedipin uygulaması ile birlikte bulunan dişeti hiperplazisi için son zamanlarda pek çok araştırma yapılmıştır. İlaca bağlı hiperplazi, ilacın kullanılmaya başladığı tarihten iki ay sonra görülebilir ve interdental papillalarda büyüme başlar. Bu büyüme lobüler ve nodüler tarzdadır (20). Bu ilacı kullanan hastalarda dişeti büyümesi öncelikli olarak interdental papil ve serbest dişeti kenarından başlar. Posterior bölgede büyümeden etkilenmiştir. Lezyonlar başlangıçta lokaldir ve genellikle sıkı kıvamdadır. Bu büyüme sonra lobüler yapı kazanıp, mobil hale gelir. Genelde pseudocepler ve derin fissürler oluşturarak dişin belirli bölümlerini örter. Ceplerin içinde yoğun şekilde bakteriyel plak vardır. Dokudaki büyümeler sıkıdan gevşek kıvama doğru değişir. Bu artış ilerlerse dişeti klinik olarak dişlerin kronlarını örter (17). Hiperplastik dişetinin kuronların üzerini örtmesi ciddi vakalarda yemek yemeyi zorlaştırır. Kalsiyum kanal blokerleri ve Fenitoin’e bağlı dişeti büyümesinde klinik olarak benzerliklerin olduğunu Wyn ve ark. gözlemlemişlerdir (19). Üst çenenin labial 11 dişeti ve alt çene ön bölge keser dişlerin olduğu bölgede, nodül şeklinde dişeti büyümesi görmüşlerdir. Bazı vakalarda ise maksiller molar ve premolarların bukkal, distal ve palatinal dişetinde büyümenin görüldüğünü bildirmişlerdir. Bu ilaçları kullanan hastalarda dişsiz sahada dişeti büyümesinin görülmediği bildirilmiştir. Ioulios ve ark. da yaptıkları bir çalışmada bu görüşü desteklemişlerdir (15). Kalsiyum kanal blokerlerinin bırakılması ile dişeti büyümesi tamamen ortadan kalkar ya da semptomlarda belirgin gerileme gözlenir. İlacın kullanımına tekrardan başlandığında yine büyüme görülür. Kullanımının bırakılmasından sonraki bir haftada dişeti büyümesinde belirgin bir gerileme tespit edilmiştir. Başlangıçtaki büyümenin boyutuna bağlı olarak dişeti büyümesinin tamamen yok olmasının ise 15 gün -2 ay içinde olduğu bildirilmiştir (21). Girustiani ve ark. kullanımının bırakılmasından sonra 15 gün içinde dişeti Verapamil büyümesinin semptomlarının yok olduğunu gözlemlemişlerdir (22). 3.2.5. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Histopatolojik Özellikleri Araştırmacılar dişeti kesitlerini ışık mikroskop düzeyinde histopatolojik olarak incelediklerinde, dişeti botundaki artışın bağ dokudaki artıştan kaynaklandığını görmüşlerdir. Dişeti kesitlerinde epitelde akantoz ile dişeti bağ dokusunda oryantasyon içinde olmayan bol kollagen lif demetlerini gözlemlemişlerdir (12). Bütün ilaç kategorilerinde lezyonun histopatolojisi benzerdir. Büyüme dişeti bağ dokusunda ve epitelde artış şeklindedir. Daha çok ekstraselüler matriks proteinlerinin (kollagen) ve ana substansın aşırı birikimi ile karakterizedir. Işık mikroskop çalışmalarında toluidin mavisi ile boyanmış kesitlerde siklosporin tedavisi gören hastaların dişeti epitellerinde mast hücrelerinin varlığı 12 gösterilmiş. Bunun yanında scanning electron misroskop çalışmalarında Siklosporin tedavisi gören hastaların dişeti epitellerinde iğne benzeri kristallere rastlanmıştır. Bu hastalarda dişeti SEM’de düzensiz yüzeyli, akantotik oluşumlar göstermiştir. İlaca bağlı büyümelerde dokunun granulasyon dokusu tarzında gözlendiği bildirilmiştir. Bu dokunun birçok genç kapiller damar, fibroblast ve düzensiz dizilmiş fibrillerle birlikte, az miktarda da lenfositlerden oluştuğu belirtilmiştir (12). Nifedipin ve immunsüpresan ilaç kullanımına bağlı dişeti büyümesi gösteren kişilerden alınan dişeti örneklerinin bazal hücre tabakasındaki mitotik aktivite Numenniemi ve ark. tarafından kıyaslanmıştır (23). Sonuç olarak Nifedipin ve Siklosporin’in indüklediği dişeti büyümesinden elde edilen örneklerde; özellikle oral epitelyum kalınlığındaki artışı, artmış mitotik aktivite ile bağlantılı bulmuşlardır. 4.İLACA BAĞLI DİŞETİ BÜYÜMESİNİN RİSK FAKTÖRLERİ Seymour ve ark.’nın yaptığı çalışmalara göre dişeti büyümesinin etiyolojisinde rol alan faktörler; cinsiyet, periodontal faktörler, plağın indüklediği immunolojik ve enflamatuar değişkenler, ilaca bağlı dişeti bağ doku homeostazındaki değişiklikler, büyüme faktörleri, ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri, kombine ilaç kullanımı ve genetik özelliklerdir (24). 4.1.Cinsiyete Bağlı Faktörler Nifedipin’e bağlı dişeti büyümelerinin daha sıklıkla erkeklerde oluştuğu Nishikawa ve ark. (25) tarafından belirtilmiştir. 13 124 böbrek hastası üzerinde yaptıkları çalışmada Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesinde erkeklerin kadınlara göre 2 kat daha fazla risk altında olduklarını bildirilmiştir. Radwan-Ockzo ve ark. cinsiyetin Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesinde risk faktörü olduğunu belirtmişlerdir (26). Kalsiyum kanal bloker kullanımına bağlı oluşan dişeti büyümesine erkeklerin kadınlara göre 3 kat daha fazla yatkın oldukları Prisant ve ark.(27) tarafından belirtilmiştir. Sonuç olarak cinsiyetin kalsiyum kanal blokerlerine bağlı dişeti büyümesinde rol oynadığı kabul edilmiştir. 4.2.Periodontal Faktörler Resim 8: Periodontal plak kontrolü İlgenli ve ark. (28) uzun dönemli Siklosporin veya Nifedipin alan ve uzun dönemli ilaca bağlı şiddetli dişeti büyümesi gösteren hastalarda cerrahi periodontal tedavinin sonuçlarını incelemişlerdir. Bu çalışmada çeşitli değişkenler ve periodontal cerrahi sonrası dişeti büyümesinin rekürrensi arasında ilişki bulunmuştur. Bu değişkenler yaş, dişeti enflamasyonu ve idame tedavisine devamın düzenli olup olmamasıdır. Bu çalışmada, Nifedipin veya Siklosporin kullanan hastalarda görülen 14 dişeti büyümesi periodontal cerrahi işlemler ile kaldırıldıktan sonra, eğer hastalar idame tedavisine düzenli katılır ve günlük ağız bakımı yöntemlerini titizlikle uygularlar ise, dişeti büyümesi nüksünün görülmediği veya alt düzeyde kaldığı ortaya konmuştur. 4.3. Plağın Rolü Resim 9: Tedavide periodontal plağın etkisi Mikroorganizma kökenli uyaranlarla konak savunma mekanizmaları arasındaki ilişki oldukça karmaşıktır. Konakta doku yapımı ve doku yıkımı olayları bir arada görülmektedir. Günümüzde, yıkım mekanizmasını açıklamaya yönelik yeni bilgiler hastalığın gelişmesinde bir takım iltihapsal etkenler ve mediyatörlerin rolünü ortaya koymaktadır. Bradikinin gibi yavaş etkili peptidler, IL-1 ve kompleman gibi uzun etkili peptidler, lökotrien, prostoglandinler, trombosit aktive edici faktör gibi hücre ürünleri ile histamin, serotonin gibi aminler bu mediyatörler arasındadır. Periodontal dokuların yıkımı ve onarımında çeşitli hücreler ve ürünlerinin karşılıklı etkileşimleri ortaya kondukça, bu mekanizmanın yavaşlatılabilmesi veya tamamen durdurulabilmesi gündeme gelmiştir. Periodontal tedaviyi desteklemek amacıyla 15 kullanılan antimikrobiyal ajanların rolü ortaya konmuş ve savunma işlevinden uzaklaşılarak doku yıkım mekanizmasına dönüşmüş olan konak yanıtının değiştirilmesi hedeflenmiştir (29). Periodontal dokuların yıkımda etkili mediatörlerden araşidonik asit metabolizmasındaki ürünler üzerinde sıklıkla durulmaktadır. Araşidonik asit (AA) doymamış bir yağ asidi olup hücre membranındaki fosfolipidlerde bol miktarda bulunmaktadır ve iltihapsal uyaranlar veya C5a gibi bazı kimyasal mediyatörlerin fosfolipaz enzimini aktivasyonuyla açığa çıkar. Tepkimeyi başlatan bu enzim nötrofil kaynaklıdır. AA metabolizması siklooksijenaz ve lipooksijenaz olarak adlandırılan iki ana yolun birinde ilerler. Siklooksijenaz yol ile prostasiklin, tromboksan ve prostoglandinlere, lipooksijenaz yol ile lökotrienlere kadar metabolize olabilirler. Trombosit agregasyonu, vazodilatasyon, vazokonstriksiyon, nötrofil kemotaksisi, damar geçirgenliğinde artış kemik rezorpsiyonu gibi pekçok biyolojik olayda bu mediyatörlerin etkili olduğu belirtilmektedir. Özellikle iltihapsal eksuda da bulunan prostoglandinler ve lökotrienler akut iltihapta oldukça etkilidirler. Başlıca enflamatuar sitokinler interlökin-1 (IL-1), interlökin-2 (IL2), lökotrienB4, platelet aktivasyon faktörü, interlökin-1 alfa, interlökin-6, interlökin-8, tümör nekroz faktör alfa olarak sayılabilir (30). Sitokinler enflamasyon durumunda temel olarak lenfositler ve makrofajlar tarafından salınmaktadır (30). Makrofajlar çeşitli maddeler salgılar, bunlar da fibroblast fonksiyonlarını düzenlemede rol oynar. Monosit ve T hücrelerinin başlıca ürünü IL-1’dir. IL-1 fibroblast proliferasyonunu ve kollagen sentezinin stimulusunu sağlar. Heijl ve ark. (31), dişeti büyümesinin ilaca bağlı sitokinlerin, artırıcı etkisi sonucu oluştuğunu belirtmişlerdir. Plağın indüklediği dişeti enflamasyonunun ilaca bağlı dişeti büyümesinde rol oynadığını ortaya koymuşlardır. 16 LTB4, AA5 lipooksijenaz enzim yolundan elde edilir. LTB4, nötrofiller, makrofajlar ve eozinofiller tarafından üretilir. LTB4, nötrofik kemotaksisi ve endotelyal hücrelere adezyonu sağlar. Lizozomal enzimlerin açığa çıkmasını, yara iyileşmesini ve bağ doku yenilenmesindeki fibroblast aktivitesini düzenler ve vasküler permeabiliteyi artırır. LTB4, lenfosit fonksiyonlarını, T hücre tarafından IL2 üretimini uyararak ve monositler tarafından IL-1 sentezinin artmasına neden olarak yönetir. PAF, fibroblast aktivasyonunu uyarır ve proliferasyonu artırır. PAF, monositler tarafından IL-1 üretimini aktive eder. T lenfositler tarafından üretilen IL-2 sentezini inhibe eder (30). Emingil ve ark. (32), Siklosporin kullanan böbrek nakil hastalarından, gingivitisli ve periodontal olarak sağlıklı hastalardan alınan dişeti oluğu sıvısı örneklerinde LTB4 ve PAF seviyelerini incelemişlerdir. Çalışmanın sonucunda, siklosporin kullanımının dişeti oluğu sıvısındaki LTB4 ve PAF seviyeleri üzerinde önemli bir etkisi olmadığı görülmüştür. Bunların varlığının nedeninin dişeti enflamasyonu olduğu düşünülmüştür. Tümör TNFα, IL-l β gibi biyolojik etkilere sahiptir ve IL-1β ile beraber sinerjik etki gösterir. IL-6, IL-8 ve TNFα enflamasyon varlığında dişeti oluğu sıvısında bulunmuştur. IL-l β’nın enflamasyonlu dişetinde reperativ aktiviteyi, endotelyal hücreleri uyararak düzenlediği belirtilmiştir. Ayrıca fibroblast proliferasyonunu ve nötrofil kemotaksisini düzenlediği belirtilmiştir. IL-6’ nın değişik sitokinleri inhibe ettiği ve bu sitokinlerinde fibroblast aktivitesini stimüle ettiği belirtilmiştir (33). Seymour ve ark (24), ilaç ve dişeti fibroblastları arasındaki etkileşimde enflamatuar mediatörlerin rol oynadığını belirtmişlerdir. Cebeci ve ark.(34), böbrek nakli sonrası Siklosporin kullanan ve dişeti büyümesi olan iki grup hastada periferal kandaki lökosit dağılımını incelemişlerdir. 17 Lenfosit subpopulasyonuna bağlı periodontal değişkenler, doğal öldürücü hücreler ve monositler arasındaki olası ilişkileri incelemişlerdir. İmmunolojik parametrelerden sadece CD2’nin, şiddetli dişeti büyümesi gözlenen hastalarda yüksek olduğu saptanmıştır. Klinik parametreler ve immunolojik değerler arasında bir ilişki bulunamamıştır. Bu çalışmada sadece T lenfosit mekanizmasının aktivasyonunun patogenezde rol oynayabileceği bildirilmiştir. Ayrıca Bulut ve ark. da (35), doğal öldürücü hücreleri (CD57) Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesi olanların bağ dokusunda düşük sayıda bulmuşlardır. Bulut ve ark. (35) CD57 hücrelerinin düşük sayıda olmasının sonucunda, Sikloporin’in dişeti bağ dokusunda proliferasyon aktivasyonunu indükleyebileceğini ileri sürmüşlerdir. 4.4.İlaca Bağlı Dişeti Bağ Dokusu Homeostazındaki Değişiklikler Periodontal hastalıkta kollagen ve perivasküler ekstrasellüler matriksin diğer komponentleri yıkıma uğrar. Bu komponentler integrin reseptörleri tarafından tanınıyor olabilir. Bu reseptörler hücre yüzeyinde mevcut olunca, ekstrasellüler matriks üzerine etki eden birçok eksternal uyarıyı düzenlerler (36). 4.4.1.Fenitoin ile yapılan çalışmalar Gingival büyüme ile Fenitoin’ in immunsüpresan özellikleri ilişkisini araştırmaya yönelik çalışmalar da yapılmıştır. Dişeti dokularında bakteriyel plağa karşı ilk savunma hattı IgA’ dır. Sekretuar IgA’ daki azalma dokuları iltihaba karşı çok duyarlı hale getirir. Vücudun bu iltihaba karşı reaksiyon olarak dişetlerinin büyümesine neden olduğu ileri sürülmüştür. Fenitoin’ in neden olduğu dişeti büyümesi ile kreviküler sıvı IgA düzeyi arasındaki ilişki bu hipotezi doğrulamaktadır 18 Fenitoin tedavisi adrenal bezlerin metabolizmasında değişikliğe neden olur, bu durum adrenal korteksin yanıt vermemesiyle sonuçlanır. Adrenal korteks fonksiyonunun süpresyonu glukokortikoid sentezini azaltır ve gingival büyümeyi bu durum açıklar. Fenitoin aynı şekilde fibroblastları stimüle eden sodyum pompasını uyarır. Fenitoin’in dişetindeki fibroblastlarla etkileşime girerek fibroblastların proliferasyonuna neden olduğunu, bunun sonucunda da hücre artışının meydana geldiğini Hassell ve ark. (37) bildirmişlerdir. Dişeti büyümesinin patogenezinde hücre / matriks oranının rol oynadığını düşünmüşlerdir. 4.4.2.Siklosporin ile yapılan çalışmalar Siklosporinin serumdaki konsantrasyonu 100 ng/ml’ nin altında iken etkisi küçüktür ve hastalarda genellikle serumdaki konsantrasyonu 400 ng/ml’ den daha büyük konsantrasyonlarda iken önemli yan etkiler ortaya çıkar. Deneysel araştırmalar Siklosporin’in immun yanıtı süprese ettiğini ancak humoral yanıt üzerine bir etkisi olmadığını göstermiştir. Camargo ve ark.’na göre, dişeti büyümesine neden olan ilaçların mekanizması henüz tam olarak anlaşılmış değildir (38). Dişeti fibroblastları tarafından üretilen inaktif kollegenazın rol oynadığı düşünülmüştür. Siklosporin’e bağlı olarak oluşan dişeti büyümesinde, ekstraselüler matrikste değişik modifikasyonların oluştuğu belirtildi. Bunlardan kollagen (COL) metabolizmasının, matriks metalloproteinazların (MMP) yıkım mekanizmasında temel rol oynadığı düşünüldü. Yapılan bir çalışma sonucu Siklosporin verilmesinden 72 saat sonra tip 1 kollagen (COL1) ve transforme büyüme faktörü beta1 genlerinin ekspresyonunda artış olduğu görüldü. Siklosporin verilmesinden 72 saat sonra kollagenolitik aktivitede azalma ve buna bağlı olarak COL1 ‘de artış olduğu 19 gözlemlendi (39). Coley ve ark.’ı, invitro ortamda yaptıkları çalışmada, Siklosporin’in tip1 prokollagen seviyesindeki önemli artışı indüklediğini gözlemledi (40). Gangliano ve ark. , Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesi olan bölgelerin dişeti fibroblastlarındaki kollagen üretiminin, matriks metalloproteinaz – 1 (MMP-1) aktivitesindeki azalmaya bağlı olduğunu gösterdiler. Atilla ve ark. (41), Siklosporin tedavisi gören ve dişeti büyümesi olan böbrek nakli hastalarında, gingivitisli hastalarda, periodontal olarak sağlıklı olan kontrol gruplarının dişeti oluğu sıvısı örneklerinde matriks metalloproteinaz -8 (MMP-8), matriks metalloproteinaz -9 (MMP-9) ve polimorf nüveli lökosit elastaz (PMN elastaz) seviyelerini incelediler. Bu çalışma sonucuna göre, Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesi görülen alanlardan elde edilen dişeti oluğu sıvısındaki MMP-8 ve MMP-9 seviyesi genelde dişeti enflamasyonu ile ilişkili bulundu. Araştırmacılar, yıkıma nazaran yeni doku oluşumunun Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesinin patogenezinde önem taşıyor olabileceğini ileri sürdüler. Böbrek nakli olan hastalarda çeşitli ölçümler yapılmıştır. Hastaların dişeti fibroblast kültürlerinde MMP-1 ve doku inhibitör matriks proteinaz-1 (TIMP-1) seviyelerini belirlenmiştir. Çalışmanın sonucunda Siklosporin kullanımının, MMP-1 seviyesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadığını bulunmuştur. Buna rağmen Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesinin patogenezinde düşük TIMP-1 seviyesinin önemli rol oynayabileceği, çünkü Siklosporin kullanımına bağlı olarak MMP-1 ve TIMP-1 arasındaki dengenin değiştiğini belirlenmiştir. Trackman ve ark. (42), dişeti büyümesinin etyolojisinde dişeti ekstrasellüler matriks metabolizmasının çalışma modeli olarak kullanılmasının dişeti büyümesindeki metabolizmayı ve doku spesifitesini daha iyi anlamamızı sağlayacağını bildirmişlerdir. 20 4.4.3.Kalsiyum kanal blokerleri ile yapılan çalışmalar Kalsiyum kanal blokerlerine bağlı olarak gelişen dişeti büyümesinin etyopatogenezi üzerinde birçok çalışma yapılmıştır. Wynn ve ark.’ı (19), kalsiyum kanal blokerlerine bağlı dişeti büyümesinde spesifik mediyatörler tarafından dişeti fibroblastlarının kollagen sentezlemek için stimüle edildiğini, ayrıca kolagenaz üretiminin azalması sonucu ana maddede artış olduğunu bildirmişlerdir. Dişeti hücre ve matriksinde testesteron ve/veya 5 alfa dihidrotestesteron seviyesinin yüksek olmasının kalsiyum kanal blokerlerine bağlı dişeti büyümesinin gelişiminde önemli rol oynayabileceğini düşünmüşlerdir. Brown ve ark. İle Ross ve ark. (17), kalsiyum kanal blokerlerinin dişeti fibroblastlarındaki kalsiyum/sodyum akışını etkileyerek ana madde katabolizmasını inhibe ettiğini bildirdiler. Kalsiyum kanal blokerlerinin hücre içi folik asit alımını azalttığını, buna bağlı olarak bir dizi olaylar zincirini takiben aktif kollagenaz enzim üretimindeki azalma sonucu ana maddedeki artışın dişeti büyümesini meydana getirebileceği ileri sürüldü. Nifedipin ile yapılan bir çalışmada, sıçanlarda dişeti büyümesinin kollagen yıkımındaki azalmaya bağlı olarak oluşan Tip1 kollagen birikimi nedeniyle oluştuğu belirtilmiştir . Katepsinler lizozomalsistein proteinleridir, bunlarda uzun ömürlü proteinlerin sindiriminde rol oynarlar. Yapılan çalışmalarda Katepsin- L ve Katepsin –B’nin ekstrasellüler matriks üzerinde etkileri olduğu görüldü. Katepsin –L aktivitesinin bozulmasının deri bütünlüğünün sağlanmasında anahtar rol oynadığı belirtilmiştir. Katepsin aktivitesinin bozulmasının fibrotik olduğu gibi ekstrasellüler matriksin aşırı birikmesine neden olduğu bildirildi (43). 21 Nishumura ve ark.(43), Katepsin’den yoksun sıçanlar üzerinde çalışma yapmışlar ve bu molekülün dişeti büyümesindeki rolünü incelemişler. İnvivo ortamda sıçanlar üzerinde yapılan incelemede Katepsin L hasarının, epidermal hücre hiperproliferasyonunu yönlendirdiği bulunmuş. Kalsiyum antagonisti olan Nifedipin’in özellikle Katepsin- L aktivitesini baskıladığı ve mRNA ekspresyonunu sağladığı bildirilmiş, ama gingivayı baskılaması, ‘a bağlı olarak görülmüştür. Azalmış Katepsin-L aktivitesinin ilaca bağlı dişeti büyümesinde önemli rol oynadığı belirtilmiştir (43). 4.4.4.Büyüme Faktörlerinin Rolü Büyüme faktörlerinden olan transforme büyüme faktörü (TGF), epidermal büyüme faktörü (EGF), keratinosit büyüme faktörü (KGF) üzerine çalışmalar yapılmıştır. Transforme büyüme faktör –beta1 (TGF- β1) dişeti büyümesinde temel role sahiptir. TGF ekstraselüler matriks proteinlerinin sentezini arttirmaları için fibroblastları stimule eder. Bu proteinler kollagen, fibronektin ve proteoglikanlardır. TGF- β1’nin ekstraselüler matrikste lokal olarak latent fazda bulunduğu ve yaralanmadan sonra aktif hale geldiği belirtildi. Bunun yanında bakteriyel plak ve kronik gingivitisin de TGF- β1’in salgılanmasını uyardığı bildirilmiştir. Böylece TGF- β1 üretiminde kronik bir döngü oluştuğu, bunun sonucunda ekstraselüler proteinlerinin birikiminin arttığı ve dişeti büyümesinin oluştuğu belirtildi (44). Steroid reseptörlerinden olan testosteron reseptörü dişetinde yer alır ve TGFβ1’ in değişik izoformlarının genleri üzerinde post – transkripsiyonel düzenleyiciler gibi rol oynadığı belirtilmiştir (44). Ayrıca transforme büyüme faktör –beta (TGFβ), testosteron tarafından biyolojik etkili androjen metabolitlerinden olan 5 – alfadihidrotestosteron’un (5 – alfa DHT) formasyonunu artırdığı belirtilmiştir (44). Tüm 22 bu faktörlerin birbiri ile etkileşime girerek ilaca bağlı dişeti gelişiminde rol oynayabileceği belirtilmiştir. 4.4.5.Siklosporin ile yapılan çalışmalar Araştırmacılar Siklosporin’in sitokin ve büyüme faktör seviyelerini ayarlayarak, dişeti fibroblast aktivitesini değiştirebileceğini ileri sürdüler. James ve ark. (45) TGF- β1’ i immünohistokimyasal olarak monolayer kültürde incelediğinde hem sağlıklı, hemde Siklosporin’ e bağlı büyümüş dişetinde bağlantı epitelinde TGF- β1’i saptandı. Buna rağmen yoğun enflamatuar hücrelerin olduğu alanlarda TGF- β1 içeriğinin az bulunduğunu belirttiler. Bu çalışmada, normal ve büyümüş dişeti hücre kültüründe total protein ve kollagen üretimi bakımından bir fark olmadığı görülmüştür. Araştırmacılar Siklosporin tedavisinin dişeti oluğu sıvısındaki TGF- β1 seviyesini artırdığını saptamışlardır. Ruhl ve ark. (45), ilaca bağlı dişeti büyümesi olan hastalarda tükürük içeriğini incelemişlerdir. Epidermal büyüme faktörü (EGF) ve sinir büyüme faktörü(NGF) glandürler tükürükte, NGF’yi total tükürükte saptamışlardır. Yaptıkları çalışmada EGF ve NGF’nin Siklosporin’den etkilenmediği görülmüştür. 4.4.6.Fenitoin ve Kalsiyum Kanal Blokerleri ile Yapılan Çalışmalar Kalsiyum kanal blokerlerine bağlı dişeti büyümesinin gelişiminde risk faktörlerinden birinin TGF- β1 olduğu belirtilmiştir. Yapılan çalışmalarda TGFβ’nın ilaca bağlı dişeti büyümesinde ektraselüler matriks birikiminde rol oynayabileceği ileri sürülmüştür (45). Saito ve ark. (45), TGF- β1’in normal dişetindeki dağılımı ile Nifedipin ile Fenitonin’e bağlı büyümüş dişetindeki 23 dağılımını incelemişlerdir. Yapılan çalışma sonucunda TGF- β’nın immünolojik olarak farklı izoformlarının olabileceği ve dokular arasındaki reseptörlerin farklı olabileceği belirtilmiştir. İnvivo ortamda ilaca bağlı dişeti büyümesi olan bölgelerde KGF (Keratinosit büyüme faktörü) - m RNA transkripsiyonu saptanmış ve Nifedipin’in invitro ortamda dişeti fibroblastlarındaki KGF sekresyonunu ve gen transkripsiyonunu düzenlediği belirtilmiştir (45). Uzel ve ark. (46), Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesi olan dokuları, Siklosporin – A veya Nifedipine’e bağı dişeti büyümesi olan dokularla kıyaslandıklarında Fenitonin’e bağlı dişeti büyümesi olan dokularla bağ dokusu büyüme faktörünü yüksek oranda saptamışlardır. Buna dayanarak araştırmacılar bağ dokusu büyüme faktörünün Fenitoin ve Nifedipin’e bağlı dişeti büyümesinin gelişmesinde rol oynayabileceğini düşünmüşlerdir. Epidermal büyüme faktörü reseptörleri de Nifedipin, Diltiazem ve Verapamil kullanılması sonucu yüksek bulunmuştur. 4.4.7. İlaca Bağlı Faktörler Araştırmacılar, klinik ve hücre kültür çalışmalarının sonucunda Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesinin mekanizmasının ilaç, ilaç metabolitleri ve ilaca duyarlı dişeti fibroblastları arasındaki etkileşim sonucunda geliştiğini ileri sürmüşlerdir. Bu çalışmalar dişeti fibroblastlarının heterojenitesinin ilaçların farmakodinamik ve farmakokinetik özelliklerinine bağlı olduğunu kanıtlamıştır. 24 5.İLAÇLARIN FARMAKOKİNETİĞİ 5.1.Siklosporin ile Yapılan Çalışmalar Nishikawa ve ark. (25), sıçanlar üzerinde yaptıkları çalışmalarında ilaca bağlı dişeti büyümesinin ilacın serum seviyesi ve ilaç dozuna bağlı olduğunu saptamışlardır. Araştırmacılara göre, bu faktörlerin etkinliğinin sıçan modelinde ortaya konulmasının dişeti büyümesinin moleküler patogenezini aydınlatmada yararlı olabileceğini düşünmüşlerdir. Mooder ve ark. (47), Siklosporin’i kapsül formuna nazaran likid tarzında alanlarda total tükrükteki Siklosporin seviyesinin daha yüksek oranda bulunduğunu bildirmişlerdir. Böbrek nakli yapılan ve Siklosporin kullanan çocuk hastaları 12 ay boyunca incelemişlerdir. Bu çalışmaya göre, Siklosporin sütle karıştırılıp karışım halinde verildiğinde, kapsül halinde verilmesine göre dişeti büyümesi yatkınlığı 130 kat artmıştır. Karışım halinde Siklosporin alanlarda dişeti büyümesi daha hızlı ve şiddetli olmuştur. 5.2.Fenitoin ile Yapılan Çalışmalar Birçok araştırıcı günlük Fenitoin dozu ve lezyon şiddeti arasında önemli bir ilişkinin olduğunu belirtmiştir (13). Aas ve ark. (1), dişeti büyümesinin şiddeti, dozaj ve ilacın kullanım süresi arasında önemli bir bağlantı olduğunu göstermişlerdir. Yamada ve ark (48), serum Fenitoin düzeyi ile ilaca bağlı dişeti büyümesinin gelişimi arasında önemli ilişkiler bulmuşlardır. Doku kültürü çalışmaları, Fenitoin’in fibroblast benzeri hücrelerin proliferasyonunu stimüle ettiğini göstermişlerdir. Dilantin’in 2 analoğunun fibroblast benzeri hücreler üzerinde benzer etkileri olduğu gösterilmiştir (44). 25 5.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri ile yapılan çalışmalar Nishikawa ve ark. (25), sıçanlarda Nifedipin’e bağlı dişeti büyümesini etkileyen faktörleri incelemişlerdir. Yaptıkları çalışmanın sonucunda sıçanlarda dişeti büyümesinin miktarının serum konsantrasyonu ve ilaç konsantrasyonu ile bağlantılı olduğunu bulmuşlardır. İlaca bağlı dişeti büyümesinin gelişiminde Nifedipin kullananların, kullanmayanlara göre risk altında olduğunu bildirmiştir. İnsanlarda son zamanlarda yapılan çalışmalara göre birçok yardımcı faktörün kalsiyum kanal blokerleri ile etkileşime girdiği ve bu hastalığın şiddetini etkilediği bildirilmiştir. İlacın emilmesi ve ilacın kan seviyesinin ilaca bağlı dişeti büyümesinde rol oynadığı gösterilmiştir (16). 5.4.İlaçların Farmakodinamiği Böbrek nakli yapılan çocuk hastalarda yaplan incelemelerde dişeti büyümesinin derecesi ile renal fonksiyondaki değişimler arasında pozitif ilişki bulunmuştur. Nyska ve ark. (49), kalsiyum kanal blokerlerinin adrenal korteksteki zona glomerusada aldesteron sentezini bloke ettiğini öne sürmüşlerdir. Bu blokajın adrenokortikotropik hormon (ACTH), üzerinde feedback etki yaparak ACTH’ın pitiüter sekresyonunda artışa neden olduğu bildirilmiştir. ACTH’ın pitiüter sekresyonundaki artışın zona glomerusada hiperplaziye neden olduğu, dişeti hücreleri ve matrikste rol oynayan androjen hormonlarının sekresyonunu artırdığı belirtilmiştir. Nyska ve ark. (49), bu olayın sonucunda dişeti büyümesi oluştuğunu ileri sürmüşlerdir. Fenitoin ve histamin’e cevap olarak artan DHT’ nin enflamasyonlu dişetinde dişeti büyümesinin oluşumunda yardımcı olabileceği belirtilmiştir. 26 5.5.Kombine İlaç Kullanımı Tacrolimus veya Azothioprine kullanan hastalarda dişeti büyümesinin görülmediği belirtilmiştir. Siklosporin ile birlikte Nifedipin kullanan kişilerde dişeti büyümesi, sadece Siklosporin kullanan kişilere kıyasla daha şiddetli gözlenmiştir. Böbrek nakli yapılan hastaların üzerinde yapılan çalışma sonucu dişeti büyümesinin prevelansının Siklosporin ile Nifedipin kullananlarda, Siklosporin ile birlikte Amlodipine kullananlara göre daha az olduğu belirtilmiştir. 5.6.Genetik Faktör 5.6.1.Siklosporin ile Yapılan Çalışmalar İlaçların oral yoldan alımından sonra bioyararlanımları, bu ilaçların ince bağırsak duvarı yada karaciğerden ilk geçiş metabolizmasına göre değişir. Siklosporin, Nifedipin ve Fenitoin karaciğerdeki sitokrom P-450 enzimi tarafından metabolize edilirler. Sitokrom P-450 enzimini oluşturan genlerin değişik izoformları vardır. Seymour ve ark. (49), bu kalıtımsal değişkenlikten dolayı her bireyde enzim aktivasyonu farklı olabileceğini, böylece ilaç metabolizmasına bağlı olarak hastaların serum ve dokularındaki ilaç konsantrasyonlarının farklı olabileceğini belirtmişlerdir. Sitokrom P-450 enziminin değişik oranlarda bulunmasının ilaca bağlı dişeti büyümesinde risk faktörü olabileceğini bildirmişlerdir. Ganglio ve ark. (39) Siklosporin tedavisi sonrası bireyler arası dişeti fibroblastlarındaki kollagenez seviyelerinin farklı olmasından dolayı, dişeti büyümesinin gelişiminde genetik predispozisyonun etkili olabileceğini düşünmüştür. 27 Radwan- Ockzo ve ark. (26), HLA-DR2 genotipinin Siklosporin’e bağlı dişeti büyümesinde risk faktörü olduğunu bildirmişlerdir. Svensson ve ark. (44) insan lökosit antijeni olan HLA – DR2’nin enflamatuar alanlarda keratinositler tarafından eksprese edildiğini bildirmişlerdir. Keratinositlerin duruma göre antijen sunan hücre gibi davranarak, ilaçların reaktif metabolitlerini oluşturabilmeleri için, ilaçların metabolize edilmesinde kolaylaştırıcı rol oynadığı bildirmişlerdir. 5.6.2.Fenitoin ile Yapılan Çalışmalar: Hassel ve ark., invitro ortamda sülfatlanmış glikozaaminoglikanların metabolizmasını; normal dişeti ile Fenitoin’e bağlı büyümüş dişetinden alınan fibroblast örneklerinde incelemişlerdir. Hassel ve ark., büyümüş dişetindeki fibroblastlarda sülfatlanmış glikozaminoglikan üretiminin artmış olduğunu göstermişlerdir. Hassel ve ark. , dişeti fibroblastlarının değişik stimuluslara cevap olarak fonksiyonel heterojenite gösterdiğini ileri sürmüşlerdir. 5.6.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri ile Yapılan Çalışmalar: Nifedipin ve Nicardipin kullanımına bağlı dişeti büyümesi gösteren hastalardan kültüre edilen dişeti fibroblastlarının, daha çok hücre çoğalması ve DNA sentezi yanıtını verdiği yapılan araştırmalarca kanıtlanmıştır. 28 6. TEDAVİ İlacın kesilmesi/değiştirilmesi: İlaca bağlı diş eti büyümelerinin en etkin tedavi şekli ilacın değiştirilmesi ya da kesilmesidir. Bu tedavi seçeneği uygulandığında 1-8 hafta içinde dişeti lezyonları düzelebilir. Bununla birlikte özellikle uzun süredir dişeti lezyonlarına sahip hastalar bu tedavi seçeneğine cevap vermemektedirler. Fenitoin’i başka bir antikonvülsanla değiştirmek özellikle aşırı etkilenmiş dişetlerinde uzun süredir tavsiye edilen bir yöntemdir. Günümüzde Fenitoin’i, Lomatrigine, Gabapentin, Sulthiame ve Topiramate gibi yeni jenerasyon antikonvülsanlarla değiştirme çalışmaları artmaktadır. Hipertansiyon hastalarında Nifedipin’in, Diltiazem ya da Verapamil ile değiştirilmesi dişeti büyümelerinin azalmasında etkilidir. Takrolimus (FK506) dişeti büyümesine neden olmayan, böbrek transplantasyon hastaları için alternatif bir immünsupresif ilaçtır. CsA’dan Takrolimus’a geçiş renal transplantasyon hastalarında dişeti büyümesinin durması ya da tamamen gerilemesi ile sonuçlanır. Fakat genellikle kalp transplantasyonu hastalarında, hasta tıbbi olarak stabilse ve CsA’nın yan etkileri kontrol altına alınabiliyorsa, ilaç değişimi tavsiye edilmemektedir. 6.1.Konservatif tedavi Supragingival ve subgingival diş taşı temizliği ile profesyonel debridman tedavisi dişeti büyümesinin şiddetini hafifletmek için tavsiye edilmektedir . Sürekli olarak immünsupresif kullanan hastalarda dişeti yüzeyindeki papiller lezyonların antifungal (Nistatin Pastilleri) tedavi ile düzeldiği bildirilmiştir. CsA’ya bağlı oluşan hafif-orta şiddetteki dişeti büyümeleri eritromisinden elde edilen bir sentetik makrolid olan Azitromisin’in kısa süreli (3-5 gün, 250-500mg/gün) kullanımı ile tedavi edilebilir. Yapılan çalışmalarda, CsA kullanan hastalarda dişeti büyümesinin; 29 Azitromisin kullanımı ya da lezyonun mümkünse tamamen çıkarılması ile tedavi edilebileceği bildirilmiştir. Diğer bir çalışmada ise yedi günlük Azitromisin ya da Metronidazol tedavisinin, bakteriyel enfeksiyon ve dişeti enflamasyonu üzerine etki göstermesine rağmen, CsA’ya bağlı dişeti büyümesi sıklığını azaltmada etkili olmadığı gösterilmiştir. 6.2.Cerrahi periodontal tedavi İlaca bağlı dişeti büyümesi gelişen hastalarda sıklıkla ön bölge labial dişeti tutulduğu için, cerrahi tedavi fonksiyonelden ziyade estetik nedenlerden dolayı uygulanır. Klasik cerrahi yaklaşım eksternal gingivektomidir. Lazer kullanımı hızlı, postoperatif hemostaz sağlayan ve doku iyileşmesini hızlandıran bir tedavi yaklaşımıdır (50) (Resim 10-11). Özellikle immünsupresif ilaç kullanan hastalarda, cerrahi girişimden önce hastanın doktoru ile antibiyotik kullanımı ve kullandığı steroide ilişkin konsultasyon yapılmalıdır. Primer yüksek kan basıncı ya da CsA tedavisine bağlı sekonder yüksek kan basıncı cerrahi müdahale için ciddi birer kontraendikasyondur. Eğer kan basıncı kontrol altında değilse, postoperatif hemoraji riski nedeniyle dişeti büyümesinin cerrahi tedavisi ertelenmelidir (50). 30 Şekil 11: Siklosporine bağlı gelişen diş eti büyümelerinin diyot lazerle tedavi edilmeden önceki görünümü. Resim 10: Siklosporine bağlı diş eti büyümelerinin diyot lazer ile tedavi sonrası görünümü. 31 6.3.Tedavi sonuçları ve tekrar oranı CsA ya da Nifedipinle tedavi olan hastalarda, cerrahi periodontal tedaviden sonra şiddetli dişeti büyümesinin tekrarlama oranı yaklaşık %40 olarak bildirilmiştir. Şiddetli tekrarlar gençlerde, dişeti enflamasyonu varlığında ve kontrollere düzenli gelmeyenlerde daha sık görülmektedir. Ayrıca, günde iki kez klorheksidinli ağız gargarası kullanımının cerrahi tedavi sonrasında rekürrensi önlediği bildirilmiştir. 32 7.SONUÇ Bugüne kadar yapılan çalışmalar ilaca bağlı dişeti büyümelerinin etyolojisinde birçok faktörün rolü olduğunu ortaya koymuştur. Dişeti büyümesinde fibroblastlar, ekstraselüler matriks mekanizması, genetik, büyüme faktörleri, ilaçların farmakodinamik ve farmakokinetiği, enflamatuar mediyatörler hepsi bir arada rol oynayabilir. Tüm bu faktörler ilaca bağlı dişeti büyümesinin oluşumunu yönlendirebilir. Günümüzde bu konu üzerine yapılan araştırmalar halen devam etmektedir. İlaca bağlı dişeti büyümelerinin temelinde mekanizmanın ortaya konulması gelecekte ilaca bağlı dişeti büyümelerinin önlenmesinde ya da tedavilerinin sonucunda nükslerin azaltılmasında büyük rol oynayacaktır. 33 8. KAYNAKÇA 1-Aas, E. :Hyperplasia Gingival Diphenylhdantoinea. A Clinical, and Biochemical Study. Acta Odontol Scand 1993, 21, 341-142. 2-Borel JF, Feurer C, mavnee C, et al. Effects of the new antilymhoccyte peptide cyclosporin A in animal. İmmunology 1977, 32, 1017-1025. 3-Lindhe,J.:Textbook of clinical Periodontology.second ed. W.B. Saunders,Munksgaard,Copenhangen,1985, Chp:10, S: 281-3. 4-Barak S, Engelberg IS, Hiss J. Gingival Hiperplasia by Nifedipine. Report of a case. Acta Veneral 1985, 65-362. 5-Birkedal-Hansen H.: From tadpole collegenase to a family of matrix metalloprpteinases.j Oral Pathol 1988, 17, 445-51. 6- Daley , T. D., Wysocki, G. P., Day , C.: Clinical and pharmocologic correlations in cyclosporine-induced gingival hyperplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986, 62, 417-21 7- Khocht, A. , Schneider, L.C.:Periodontal management of gingival overgrowth in the heart translpant patient:A case report.J Periodontol 1997, 68, 1140-46. 8- Shibly, O. ,Stryhalski,I. :Cyclosporine and Gingival Enlargement.Periodontal İnsights,1997, Pg,4-7. 9-Wysocki GP, Gretzinger HA, Laupacis A, Ulan RA, Stiller CR. Fibrous hyperplasia of the gingiva. A side effect of cyclosporine-A therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1983, 55, 274-278. 10-Panuska, H. J., Gorlin, R. J., Bearman, J. E. and Mitchell, D. F.: The effect of anticonvulsant drugs upon the gingivae: a series of 1048 patients. J Periodontol 32, 15- 1961. 34 11- Genco,R.F.,Goldman ,H.M,Cohen,D.W.:Contemporary Periodontics.The C.V.Mosby Company,1990 Chp:21. 12- Carranzza ,F, A,: Glickman's Clinical Periodontology six th edition.Odont W.B Saunders Company 1984, S:125-29. 13- Ramfjord,S.P.,Ash,M.M.:Periodontologj and Periodontics:Modern Theory and Practice.Ishiyaku EuroAmerica,Inc.Publishers,1989, S: 146-47. 14-Eigil, .: Hyperplasia gingival diphenylhydantoin: a chemical, histological and biochemical study. Oslo, Scandinavian University Books, Universitetsforlget, 1963. 15- Ioulios,P.,Charalampos, M.,Efrossini, T.:The spectrum of cutaneus reactions associated with calcium antogonists:A review of the literature and the possible etiopathogenic mechanism. Dermatol Online J.2003, 9-6. 16- Flynn , J, T., Pasko , D. A.: Calcium -channel blockers : pharmacology and place in therapy of pediatric hypertension.Pediatr Nephrol 2000, 15, 302-16. 17- Brown,R, S., Sein, P., Corio., R., Bottomley, W. K.: Nitrendipine-induced gingival hyperplsaia.First case report.Oral Surs Oral Med Oral Pathol 1990, 70, 59396. 18- Jorgensen,M.G.:Prevelance of amlodipine-related gingival hyperplasia,J Periodontol 1997, 68, 676-8. 19- Wynn, R.L.: Update on calcium channel blocker induced gingival hyperplasia.Gen Dent 1995, 43, 218-20. 20-Babrock, J. R.: Incidence of gingival hyperplasia associated with Dilantin therapy in a hospital population. J Am Dent Assoc 71, 1447- 1965. 21-Nishikawa,S.J.,Tada,H.,Hamasaki,A. Et. Al. Nifedipine-induced hyperplasia: A clinical and invitro study. J Periodontol 1991, 62, 30-5. 35 gingival 22- Giustiniani,S.,Robustelli della Cuna,F.,Marinenei,M.:Hiperplastic gingivitis during Diltiazem Therapy.Int J Cardiol 1987, 15, 247-49. 23- Numenniemi,P.K.,Pernu,H.E.,Knuuttila,M.L.:Mitotic activity of keratinocytes in nifedipine-and immunosuppressive medication-induced gingival overgrowth.Journal of Clinical Periodontol 2001, 72, 167-73. 24- Seymour,R.A.,Thomason,J.M.,Ellis,J.S:The pathogenesis of drug induced gingival overgrowth.J Clin Periodontol 1996, 23, 165-75. 25- Nishikawa,S.,Nagata,T.,Morisaki,I.,Oka,T.,Ishida,H.Patogenesis of drug-induced gingival overgrowth.A review of studies in the rat model.J Periodontol 1996, 67, 463-71. 26- Radwan-Oczko,M.,Boratynska,M.,Klinger,M.,Zietek,M.:Risk factors of gingival overgrowth in kidney transplant recipients treated with cyclosporine A.Ann Transplant.2003, 8, 57-62. 27- Prisant,L.M.,Herman, W.:Calcium channel blocker induced gingival overgrowth, J Clin Hypertens (Greenwich) 2002, 4, 310-1. 28- İlgenli, T.,Atilla, G.,Baylas,H.:Effectiveness of periodontal therapy in patients with drug-induced gingival overgrowth:Long term results.J Periodontol 1999, 70, 967-72. 29-Ross R, Raines EW, Bowen-Pope DF. The biology of platelet-derived growth factor. Cell 1986, 46, 155-169. 30- Denizot, Y., Dupuis , F., Praloran V.: Effects of platelet -activating factor on human T and B cells -an overview.Res ımmunol 1994, 145, 109-16. 31- Heijl,L.,and Sundin, Y.:Nitrendipine-induced gingival overgrowth in dogs.J Periodontol 1989, 60, 104-12. 36 32- Emingil, G., Çoker , I., Atilla, G., Hüseyinov , A.:Levels of leukotriene B4 and platelet activating factor in gingival crevicular fluid in renal transplant patients receiving cyclosporine A. J Periodontol 2000, 71, 50-7. 33- Barnard, J, A., LYONS, R. M., Moses . H. L:the cell biology of transforming growth factor beta. Biochim Biophys Acta 1990, 1032, 79-87. 34- Cebeci , I., Kantarci, A., Gurel , N., et. al. : Analysis of peripheral blood leukocytes in patients with cyclosporine A- induced gingival hyperplasia, J Periodontol 1998, 69, 1435-39. 35- Bulut, S., Alaadinoğlu, E. E., Bilezikçi, B., Demirhan, B., Moray, G.: ımmunohistochemical analysis of lymphocyte subpopulations in cyclosporin Ainduced gingival overgrowth.J Periodontol 2002, 73, 892-99. 36- Bolcato-Bellemin A-L., Elkaim,R., Tenenbaum, H,:Expression of RNAs encoding for alpha and beta integrin subunits in periodontitis and in cyclosporine A gingival overgrowth.j Clin Periodontol 2003, 30, 937-43. 37- Hassel,T.M.,Roebuck,S.,Page,C.R., Wray,S.H:Ouantitive histopathologic assessment of developing phenytoin induced gingival overgrowth in the cat. J Clin Periodontol 1982, 9, 365-72. 38- Camargo, P. M., Melnick , P. R., Pirih , F.Q., Lagos , R., Takei, H. H.:Treatment of drug induced gingival enlargement :aesthetic and functional considerations, Periodontol 2000, 2001, 27, 131-38. 39- Gangliano, N., Moscheni, C., Dellevia , C., et al:Effect of cyclosporin A on human gingival fibroblast collagen turnover in relation to the development of gingival overgrowth :an in vitro study.Biomed Pharmocother 2004, 58, 231-38 40- Coley ,C., Jarvis , K.& Hassell , T. Effect of Cyclosporin A on human gingival fibroblasts in vitro .journal of Dental Research 1986, 65-353 (abstract1658). 37 41- Atilla, G., Sorsa , T., ronka , H ., Emingil, G.:Matrix metalloproteinases(MMP8and-9)and neutrophil elastase in gingival crevicular fluid of cyclosporin-treated patients,J Periodontol 2001, 72, 354-60. 42- Stabellini, G.,Calastrini, C., Mariani,G., et al.:Extracellüler glycosaminoglican changes in healty and overgrown gingiva fibroblasts after cyclosporin A and cytokine treatment. J Oral Pathol Med 2004, 33, 346-53. 43-Pisanty, S., Rahamim, E., Ben-Ezra, D., Shoshan, S.:Prolonged systemic administration of cyclosporin A.Effects gingival epithelium. J Periodontol 1990, 61, 138-41. 44- Svensson, C.K., Cowen, E.W., Gaspari, A.A.: Cutaneus Drug Reactions, Pharmacol Rev 2001, 53, 357-79. 45- James,J.A.,Irwin, C.R., Linden G.J.:Gingival fibroblast response to cyclosporine A andtranforming growth factor beta I.J Periodont Res 1998, 33, 40-8. 46- Uzel, M.I., Kantarcı, A., Hong, H.H et al.:Connective tissue growth factor in drug –induced gingival overgrowth.J Periodontol 2001, 72, 167-73. 47- Modeer, T.,Wondimu, B., Larsson, E., Janzon, B.Levels of CsA in saliva in children after oral administration of drug in mixture or in capsule form.Scand J Dent Res 1992, 100, 366-70. 48- Stabellini, G., Calastrini, C., Mariani,G., et al.:Extracellüler glycosaminoglican changes in healty and overgrown gingiva fibroblasts after cyclosporin A and cytokine treatment.J Oral Pathol Med 2004, 33, 346-53. 49- Ramfjord, S.P., Ash, M.M.:Periodontologj and Periodontics:Modern Theory and Practice.Ishiyaku EuroAmerica,Inc.Publishers, 1989, S:146-47 50-İstanbul Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi Cilt: 47, Sayı:1 Sayfa: 6672,2013. 38 ÖZGEÇMİŞ 1989 yılının Aralık ayında Amasya’nın Merzifon ilçesinde doğdum. İlköğretimi Suluova Cumhuriyet İlköğretim Okulu’nda okudum. 2004 yılında ilköğretimimi tamamlayıp Çorum Fen Lisesi’ni kazandım. 2007 yılında fen lisesinden mezun oldum aynı yıl Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi’ni kazandım. Burada ilk yıl İngilizce hazırlık okudum. 39
