Endometriozis cerrahisi over rezervine zarar verir mi? - TJOD

Endometrioziste medikal
yaklaşım: güncel durum?
Op.Dr.Dilek Uysal
İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği
Tedavi Yaklaşımı
• “Endometriozis, medikal tedavinin mümkün
olan en üst düzeyde kullanılarak tekrarlayan
cerrahi girişimlerden kaçınmanın hedeflendiği,
yaşam boyu tedavi gerektiren kronik bir hastalık
olarak değerlendirilmelidir.”
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.
Fertil Steril 2008.
Endometriozis prevelans ve maliyet!
$22 billion in 2002 in the USA
DRUGS
DIAGNOSTICS
SURGERY
HEALTH CARE
OTHER
NSAIDs
Ultrasound scan
Laparoscopy
GP
ART
Progestagens
Internal scan
Laparotomy
Gynaecologist
A&E visits
c-OCP
MRI
Hysteroscopy
Nurse
Hospitalisation
Danazol
Blood tests
Hysterectomy
Urologist
Alternatives
Gestrinone
Swabs
Endometrial
GnRH-a
Barium enema
ablation
Gastroenterologist
Transportation
Theatre costs
Anaesthetist
Child care
Work absence
Add-back HRT
Sigmoidoscopy
Mirena coil
Endoscopy
Radiologist
Antibiotics
Bone scans
Theatre staff
 productivity
X-rays
Haematologist
 education
Counsellor
 activities
Antidepressants
Physiotherapist
Psychiatrist
• %6-10 genel populasyon
• %35-50 Pelvik ağrı/İnfertilite
• ABD’de histerektominin 2.en sık nedeni(%18)
Lancet 2004;364:1789-99
Endometrioziste tedaviden beklenen
nedir?
Sitoredüktif bir medikal seçenek yok!
Medikal tedavi sonrası rekürrens yüksek !
• Ağrı yönetimi
• Fertilitenin korunması/onarımı
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.
Fertil Steril 2008.
Endometriozisde infertiliteye yönelik
yaklaşımda medikal tedavinin yeri var
mıdır?
• 24 RCT ,tüm ajanlar ovulasyonu
inhibe eder.
• Gebelik oranları açısından fark
saptanmamış.
• Hormonal tedavinin birbirlerine ve plaseboya üstünlüğü yok
• Fertiliteyi artırmadıkları gibi tedavi süresince gebeliği engellediklerinden,
geciktirebilirler de

Endometriozisle ilişkili infertilitede
medikal tedavinin yeri yok!
Kanıt düzeyi: Ia
Hughes E. The Cochrane Library 2007
Grup 1 : evre 1-2 endom/ Grup 2: evre 3-4 endom.
Fertil steril;2008
Endometrioziste medikal tedavi
• Retrograd menstürasyon teorisine dayanır(1927 Sampson)
• Estrojen sentezinin supresyonu ile ektopik endometriyal
implantlarda atrofi
Endometriozis ilişkili ağrıda tedavi
seçenekleri?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NSAİİ
KOK
Progestinler
GnRH analogları
Danazol
Aromataz inhibitörleri
Progesteron antagonistleri
SPRM
SERM
• Sitokin Modülatörleri
▫ TNF-alfa bağlayıcı protein
▫ İnterferon-alfa2b
▫ Loksoribine, levamisole
• Anti-inflamasyon
▫ lökotrien reseptör
antagonistleri
▫ pentoksifilin
• Matrix Metalloproteinaz
İnhibitörleri
• Gelecekteki medikal tedavi
yaklaşımları
▫ İmmunolojik yada
endometriozisle ilişkili pelvik
inflamasyonu inhibe eden
ilaçlar
Medikal tedavide gözönünde
bulundurulması gereken noktalar!
•
•
•
•
•
•
•
Semptomların tipi
Semptomların şiddeti
Hastanın yaşı
Fertilite isteği
Tedavi süresi ve uyumu
İlaç yan etkisine gösterilecek tolerans
Maliyet
Analjezik/NSAİ
•
•
COX-1 NSAIDs
▫ Aceclofenac 100 mg/day
▫ Aspirin 650 mg 4 hourly
▫ Dexketoprofen 12.5-25 mg 6 hourly
▫ Diclofenac upto 200 mg daily in divided
doses
▫ Etodolac 200-300 mg twice daily
▫ Fenoprofen 100-200 mg 4 hourly
▫ Fentiazac 100 twice daily
▫ Ibuprofen 400 mg 3, 4 or 6 times daily
▫ Indomethacin 25 mg tablets or 100 mg
supp 3 times
▫ Ketoprofen 25-50 mg 6 hourly
▫ Lysine Clonixinate 125 mg six hourly
▫ Meclofenamate sodium 100 mg eight
hourly
▫ Mefenamic acid 250 mg eight hourly
▫ Naproxen/Naproxen sodium 250-275 mg
four to eight hourly
▫ Niflumic acid 250 mg three times daily
▫ Nimesulide 50-100 mg twice daily
▫ Piroxicam 20-40 mg daily
▫ Tolfenamic acid 200 mg eight hourly
COX-2 NSAIDs
▫ Etoricoxib 120 daily
▫ Meloxicam 7.5-15 mg daily
Hangi analjezik?
NSAIİ’
ların ağrı tedavisinde
etkili veya diğer ajanlardan
daha etkin olduğunu gösteren
yüksek nitelikli data yok
Primer
dismenore’de etkili
olduğuna dair randomize klinik
çalışmalara dayanan kanıtlar
mevcut
Ağrı kontrolü
Ek analjezik ihtiyacı
SONUÇ:
• Ağrı kontrolünde NSAİ daha etkili olduğu gösterilememiş.
• NSAİ grubunda ek analjezik ihtiyacı daha az??( Yetersiz kanıt)
• NSAİİ’in endometriozise bağlı ağrı tedavisinde diğer analjeziklerden
daha etkili olduğuna dair data yok.
Cochrane Allen et al 2009
NSAİ
Marjoribanks et al 2010(73 RKÇ)
•
NSAIDs vs NSAIDs
▫ Diclofenac more effective than
Meloxicam
▫ Fenoprofen more effective than Aspirin
▫ Naproxen more effective than
Ketoprofen and Ibuprofen
▫ Indomethacin more effective than
Aspirin
▫ No differences
 Ibuprofen vs Nimesulide/Prixicam/
Lysine clonixinate
 Mefenamic acid vs
Meloxicam/Tolfenamic acid
 Naproxen vs
Diclofenac/Etoricoxib/Piroxicam/F
lurbiprofen
▫ No differences in side effect
profiles/secondary outcome measures
•
NSAIDs vs Paracetamol
▫ NSAIDs more effective than Paracetamol
▫ No difference in side effect profile
▫ No data on secondary outcome measures
SONUÇ:
• Ağrı kontrolünde plasebo ve
parasetamolden daha etkili
olduğu gösterilmiş.
• Plasebo ile karşılaştırıldığında
yan etki yüksek.
Endometriozis ilişkili ağrıda hormonal
tedavi seçenekleri?
N:100
KOK ile goserelin
karşılaştırılması
Bakılan sonuç: dismenore
KOK ile GnRh-a aynı
Cochrane database systematic review,2007
OK ile goserelin
karşılaştırılması
Bakılan sonuç: disparoni
OK ile GnRh-a aynı
Cochrane database systematic review,2007
Siklik α Devamlı KOK
Seraccholi ve ark., Fertil Steril 2010; 94: 464-71
Dismenore
Disparoni
KPA
Disparöni, KPA: Gruplar
arasında fark yok
Dismenore: Altıncı ayda diğer gruplara
göre sürekli OKS kullananlarda, 18. ayda
ilaç kullanmayanlara göre, siklik OKS
kullananlarda nüks oranları ve VAS
ölçeğinde anlamlı azalma
Randomized trial of leuprolide versus continuous
oral contraceptives in the treatment of
endometriosis-associated pelvic pain
N:47
David S. Guzick, 2011
Non-oral E-P kontraseptif kullanımı
Comparison of contraceptive ring and patch for the
treatment of symptomatic endometriosis (N:207, 12 m)
Paolo Vercellini, 2010
Progestinler
• Endometriyal dokularda desidualizasyon ve atrofiye yol
açar, yüksek dozlarda ovulatuar fonksiyonu inhibe
ederek amenore yaratır,endometriyal MMP
ekspresyonunu suprese eder
• Ağrılı olguların %80’inden fazlasında tam veya kısmi
rahatlama
• İmplantların elimine edilmesi ve rekürrens riski üzerine
etkinliği iyi çalışılmamıştır
Progestinler/Yan etkiler
• Bulantı, kilo alımı, sıvı retansiyonu, amenore veya
kırılma kanamaları, depresyon-duygu durum
bozuklukları(%1)
• Yüksek doz oral progestinlerin kemik kaybı ile
ilişkisine dair kanıt yok
▫ Sadece yüksek doz Oral MPA veya Depo MPA’ın uzun
süreli kullanımı kemik kaybı üzerine olumsuz etkili**
• Danazol gibi lipidler üzerine olumsuz etkili değil
▫ Norethindrone hariç
Progestinler, tedavi seçenekleri
• Oral (6 ay)
▫ MPA
▫ norethindrone
▫ Dienogest (Visanne)
30 mg/gün, max 100 mg
5 mg/gün, max 15 mg
2mg/gün
• Depo MPA /104-150 mg, 3 ayda bir
• İntrauterin progesteron tedavisi
• Etonogestrel içeren subdermal implant
Progestinler
destek dokümentasyonu, 2007 ESHRE
• AFS skorları ve ağrıyı danazol ve GnRH analogları
kadar azaltabildiği, daha düşük maliyetli olduğu ve
yan etki insidansı danazol ve GnRH analoglarından
daha düşük bulunduğu için endometriozis tedavisinde
ilk seçenek olarak kabul edilebilirler!
Cochrane database ,2012
SONUÇ:Kullanımını destekleyen limitli çalışma var.
Etkinliği diğer ajanlardan üstün değil.
Cochrane database ,2012
Endometrioziste dienogest:
RKÇ
Doz
Süre
Çalışma
özellikleri
Referans
Dienogest 2x1 mg/gün
4 ay
RKT, açık
Cosson et al. 2002
Dienogest 1, 2 ve 4 mg/gün
6 ay
RKT, çift kör, çok
merkezli
Momoeda et al. 2007
Dienogest 2x1 mg/gün
6 ay
RKT, çift kör, çok
merkezli
Harada et al. 2009
Dienogest 1, 2 ve 4 mg/gün
6 ay
RKT, çift kör, çok
merkezli
Köhler et al. 2010
3 ay
RKT, çift kör, çok
merkezli
Strowitzki et al. 2010
Dienogest 2 mg/gün
6 ay
RKT, açık
Strowitzki et al. 2010
Dienogest 2 mg/gün
15 ay
Açık
Petraglia et al. 2011
Dienogest 2 mg/gün
70
Dienogest α GnRH analogu
60
50
♦Ağrı kontrolündeki
etkinlik açısından
Dienogest 2 mg
LA 3.75 mg IM ile
benzer
VAS (mm)
mean ± SEM
40
30
20
10
Non-inferior versus
leuprolide acetate (P<0.0001)
0
0
4
8
Weeks of treatment
12
16
20
24
Dienogest 2 mg
Leuprolide acetate
Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010.
LNG IU sistem
• Endometrial hücre proliferasyonunu azaltır, apoptotik
aktiviteyi artırır, glandüler atrofiye neden olur
• Antienflamatuar ve Immunomodlatuar etkisi vardır
• Östrojen ve progesteron reseptörlerinde azalma
• Östrojenle indüklenen growth faktörlerin inhibisyonu
• Peritoneal sıvıda LNG artışı peritoneal implantlara lokal
etki oluşturur
• Ektopik endometriumda hücre proliferasyonunda
azalma, gland epitelinde ER-a ve PR-A ekspresyonunda
azalma, Fas ekspresyonunda artma
Postoperative medical treatment of chronic pelvic pain
related to severe endometriosis:
levonorgestrel-releasing intrauterine system versus
gonadotropin-releasing hormone analogue N: 40
Yesim Bayoglu Tekin, 2011
Bakılan Sonuç: Ağrılı Semptomlar
2009
GnRH agonistleri
• Pitüiter GnRH reseptörlerinde down regülasyona
yolaçarak hipogonodal ortam yaratırlar
• Endometriotik hücrelerde direkt inhibisyon
yaparlar(invivo etki)
• Leuprolide, buserelin, nafarelin, histrelin, goserelin,
deslorelin, triptorelin
▫ İM/SC/İntranasal uygulama
• Başlangıç tedavisinde, 6 ay süreyle uygulanır
• Hipoöstrojenik etkileri kullanımını sınırlar
▫ Add-Back tedavi ile kombine edilebilirse (>6 ay)
 Progestin veya danazol tedavisiyle ilişkili yan
etkilerden daha iyi tolere edilir
• Endometriozisle ilişkili ikincil seçenek olabilir
GnRH analogları yan etkiler
• Hipogonadizme bağlı yan etkiler
• BMD azalması; trabeküler ve kortikal kemikte aylık min.
%1 kayıp,irrevesibl olabilir
• Add-back tedaviler (est.prog. Ted,tibolon,SERM,
bifosfonatlar)
Add-back tedavi(Östrojen-threshold
hipotezi)
Percent of
Maximal Response
Therapeutic
Window
100
80
60
40
20
0
Bone
Turnover
Bone Loss
Substantial
10
20
30
40
50
Estradiol Concentration (pg/mL)
Stimulation of
Endometriosis
Lesions
Bone Loss
Minimal
Endometriosis
Growth
Atrophy of Endometriosis
Lesions
60
70
80
90
100
Barbieri (1992)
GnRH agonist ve add-back terapi: datalar ne
gösteriyor?
GnRHa  3 mo
No need for Add-back
GnRHa  6 mo
Add-back (Optional), Ca
GnRHa > 6 mo or retreatment
Mandatory Add-back, Ca, BMD, Lipids ?
Eric S. Surrey, 2010
Treatment with leuprolide acetate and hormonal
add-back for up to 10 years in stage IV endometriosis
patients with chronic pelvic pain
Mohamed A. Bedaiwy, 2006
Danazol
• 19-nortestesteron türevi
• Doz
▫ 400-800 mg/gün, semptomlara göre doz ayarlanabilir
• Androjenik yan etkiler doz azaltılarak, hipoöstrojenik
yan etkiler add-back tedavi ile
▫ Bulantı, kas krampları, kilo alma, sıvı
retansiyonu,akne-sebore-hirsutizm-yağlı saç/deri,
▫ Seste kalınlaşma(irreverzibl)
▫ Lipid profiline olumsuz etkili
▫ sıcak basması, atrofik vajinit, azalmış meme boyutu,
libido azalması, yorgunluk, emosyonel dengesizlik
▫ KC hastalığı, hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği,
renal fonksiyon bozukluğu olanlarda kontrendike
• Pahalı
2010
Endometriozisle ilişkili ağrıda vaginal danazol
kullanımı (n: 21)
Vaginal danazol 200mg/gün, 6 ay
Sudhindra M. Bhattacharya, 2011
Deneysel Tedaviler
Paolo Vercellini, 2010
Paolo Vercellini, 2010
Preoperatif medikal tedavi
• Cerrahiyi kolaylaştırdığına, ağrıda rahatlama süresini
uzattığına, gebelik oranlarını artırdığına, rekürrens
oranlarını azalttığına dair kanıt yok
Cerrahi sonrasında hormonal tedaviye
gerek var mı?
Rekürrens oluşumunu 12-24ay geciktirir(Kanıt düzeyi 1b).
Yap C. Cochrane database,2004.
Cerrahi sonrasında hormonal tedaviye
gerek var mı?
♦Gebelik oranlarına olumlu bir etkisi yok(Kanıt düzeyi 1a)
Yap C. Cochrane database,2004.
Postop LNG-IUS α Ekspektan tedavi
• Postoperatif n:40
• 1 yıl sonunda orta ve şiddetli
dismenore rekürrensi
▫ LNG-RİA grubunda 20 de
2 olgu
 Derin disparöni de daha
az
▫ Ekspektan tedavi
grubunda 20’ de 9 olgu
Fertil Steril 2003; 80:305
Medikal tedavi öncesi tüm olgulara tanısal
laparoskopi yapalım mı?
• HAYIR ;
NSAİ, KOK ve GnRH agonistleri LS yapılmadan
endometriozisin ampirik tedavisinde(3/6ay) önerilmekte
Sonuç-1
• Endometriozis yaşam boyu yönetimi gereken, medikal
tedavinin olabildiğince fazla, cerrahinin olabildiğince az
uygulanması gereken kronik bir hastalık..
• Tedavide problem odaklı olunmalı, lezyon odaklı değil.
• Patofizyoloji aydınlatıldıkça medikal alternatif artmakta
• SPRM, vasküler growth faktör inhibitörleri ve
immunomodülatörler: Umut verici olmakla beraber
daha fazla çalışmaya ihtiyaç var
• Halen konvansiyonel tedavide COC, Progestinler,
Danazol ve GnRH analogları yerini koruyor
Sonuç-2
• Endometriozis ile ilişkili ağrının tedavisinde, bir medikal
tedavinin, bir diğerine üstün olduğunu gösteren yüksek
nitelikli kanıt yoktur
• KOK’ler, Danazol, Gestrinone, MPA ve GnRHa’leri ağrıyı
azaltmada eşit etkiye sahip iken, değişken yan etkileri ve
maliyetleri vardır
• Tedavi sonrası gebelik oranları ve rekkürens oranlarında
tüm medikal tedavilerin etkinlikleri benzerdir
• Tedavi seçiminde yan etkiler ve maliyet dikkate
alınmalıdır…