romatoid artrit aktivasyon kriterleri ile serum adiponektin düzeyleri
advertisement
T.C SAĞLIK BAKANLIĞI DR.LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1. DAHİLİYE KLİNİĞİ VEKİL ŞEF DR.RAHMİ IRMAK ROMATOİD SERUM ARTRİT AKTİVASYON KRİTERLERİ ADİPONEKTİN DÜZEYLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ (İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ) Dr.Ömür VOLKAN İstanbul 2009 1 İLE ÖNSÖZ Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ n deki İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerimin artması için katkılarını esirgemeyen, yakın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli hocam Uzm. Dr. Ali YAYLA’ya ve Klinik Şef Vekili Uzm. Dr. Rahmi IRMAK’a sevgi ve saygılarımı sunarım. Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Uzm. Dr. Serdar ÖZER’e; hastanemiz Biyokimya Kliniği Şefi Uzm. Dr. Asuman ORÇUN’a; hastanemiz Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Klinik Şefi Doç. Dr. Benan NİKU ÇAĞLAYAN’a; Kartal Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Cihangir KAYMAZ’a sonsuz saygı ve şükranlarımı sunarım. Tezimin belirlenmesi ve hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen, her zaman yanımda olduğunu bildiğim Uzm. Dr. Demet Ataman Taşan’a teşekkürlerimi sunarım. İhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan servis uzmanlarım; Uzm,Uzm. Dr. Taflan SALEPÇİ’ye, Uzm. Dr. Mesut ŞEKER’e, Uzm. Dr. Betül Ekkiz BİLİR’e, Uzm. Dr. Serdar FENERCİOĞLU’na, Uzm. Dr. Banu PALAK’a, Uzm. Dr. Mustafa TEKÇE’ye, Uzm. Dr. Mehmet ÇOBANOĞLU’na, Uzm. Dr. Semra AKTAŞ KALAYCI’ya, Uzm.Dr.Can DOLAPÇIOĞLU’na,Uzm. Dr. Emel AHISKALI’ya, Uzm.Dr.Hülya ILIKSUGÖZÜ’ne, Uzm.Dr.Haluk SARGIN’a, Doç. Dr. MehmetSARGIN’a, Doç. Dr.Mahmut GÜMÜŞ’e, , Doç.Dr. Ekrem ORBAY’a, Doç.Dr. Zerrin BİCİK’e,sevgi ve ilgisini üzerimden hiç esirgemeyen sevgili Laborant Asiye Polat’a ve yardımları ve ilgileri nedeni ile sekreterlerimiz Nurcan MAKARNACI ve Arzu BERBER’e teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 1. İç Hastalıkları kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım. Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen aileme tüm kalbimle teşekkür ederim. Dr.Ömür Volkan 2 KISALTMALAR VE AÇIKLAMALAR RA: Romatoid Artrit ARA: Amerika Romatizma Derneği ACR: American Colege of Rheumatology (Amerikan Romatizma Derneği) VKİ: Vücud Kitle İndeksi MKF: Metakarpofalangeal PIF: Proksimal interfalangeal DIF: Distal interfalangeal MTF: Metatarsafalangeal PG: Prostoglandin COX: Siklooksijenaz DMARD: Disease modifying anti rheumatısmal drug (Hastalık seyrini değiştiren anti romatizmal ilaç) MTX: Metotreksat NSAID: Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NonSteroid Anti İnflamatuvar İlaçlar) KS: Kortikosteroid SPSS: Statistical Package for Social Sciences CRP: C Reaktif Protein ANA: Anti Nükleer Antikor RF: Romatoid Faktör IL: İnterlökin TNF:Tissue Necrosis Factor (Doku Nekroz Faktörü) 3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ……………………………………………………………………….5 GENEL BİLGİLER……………………………………………………………………....7 1-Romatoid Artrit……………………………………………………...7 2-Osteoartrit ………………………………………………………….24 3-İnsülin direnci……………………………………………………....27 4-Adiponektin…………………………………………………………34 MATERYAL VE METOD……………………………………………………………...40 BULGULAR…………………………………………………………………………….43 TARTIŞMA…………………………………………………………………………….57 ÖZET……………………………………………………………………………………60 KAYNAKLAR………………………………………………………………………….61 4 GİRİŞ VE AMAÇ Adiponektin bir adipositokin olarak genelde olgun adipositlerden salgılanır. Salgılanan adiponektin kanda yüksek konsantrasyonlarda bulunur (Total serum proteinin %0,01) ve kan dolaşımı ile vücudun diğer bölgelerine ulaşabilir. Adiponektin molekülü dört ana yapıdan oluşmaktadır: bir amino-terminal sinyal sekansı, bir değişken bölge, kollejen benzeri bölge ve C-terminal globüler bölge (1). Adiponektin kompleman faktörü olan C1q ile benzer dizilim homolojisine sahiptir. Ek olarak adiponektin tümör nekroz faktörü (TNF) ile benzer üç boyutlu yapıya sahip olup benzer amino asit dizlimi vardır (2). Adiponektin plazmada boyut ve moleküler ağırlık olarak üç farklı formda bulunabilir. Bu formlar düşük, orta ve yüksek olarak gruplandırılabilir. Bu komplekslerin pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar etkiler üzerindeki farklı rolleri henüz tam olarak belirlenememekle beraber adiponektinin etkileri bilinmektedir (3). Adiponektin makrofajlarda TNF-α üretimini azaltırken yine TNF-α ve interlökin 6 (IL-6) adipositlerde adiponektin mRNA sentezini azaltmaktadır. Buna ters olarak bazen adiponektin zıt şekilde etkilerde gösterebilmektedir. Lipopolisakkaridlerin varlığında adiponektin makrafajlardan interlökin 8, TNF-α, IL-6 üretimini ve apopitoza gitmiş hücrelerin fagositozunu artırır (4,5). Romatoid artrit özellikle eklem harabiyeti ile giden sistemik kronik inflamatuar bir hastalıktır. Romatoid artritin kompleks otoimmun etiyopatogenezi henüz tam olarak açıklanamamıştır. Ancak yapılan çalışmalarda bazı sitokinlerin ve inflamtuar proçeste görev alan bazı mediatörlerin hastalığın gelişiminde önemli görevleri olduğunu göstermektedir. TNF-α ve IL-6’nın pro-enflamatuar rolü gösterilmekle beraber (6,7) adiponektin ve romatoid artritinin ilişkisi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu konuda yapılan az sayıdaki bazı çalışmalarda anti-TNF tedavisinde adiponektin düzeyinde artma görülmüştür (8,9). Romatoid artrit (RA) hastalarının plazma adiponektin düzeyleri ile sağlıklı bireyler arasında anlamlı farklılıklar bulunmasına rağmen osteoartrit (OA) hastalarında farklılık gözlenmemiştir (10). Osteoartrit tipik olarak sistemik inflamasyon bulguları olmadan bir yada birkaç eklemi etkileyen bir hastalıktır. OA hastalarında yapılan çalışmalarda değişik hücre tiplerinde adiponektinin pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar etkileri gösterilmiştir (11,12). OA ve RA hastalarının serum adiponektin düzeyleri aynı bulunurken sağlıklı kişilerde yüksek saptanmıştır (10). 5 Başka çalışmalarada diğer faktörlerin de adiponektin düzeylerini etkilediği gösterilmiştir. Kadınların adiponektin düzeyi erkeklere göre yüksek saptanmıştır (10,13) ancak yaşla beraber bu anlamlılık değişmektedir (14-16). Obez hastaların daha az kilolulara göre daha düşük adiponektin düzeyine sahip olduğu görülmüştür (13). Daha önceki çalışmalar göz önüne alındığında adiponektinin pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar etkilerinin RA hastalarında klinik şiddetle korrele bir biçimde rolü olabileceğini düşündük ve bu hipotez ile çalışmayı yapmaya karar verdik. Klinik bulgulara ek olarak eşlik eden diğer parametreleri de çalışmamıza dahil ederek söz konusu etkileri gözlemlemeyi amaçladık. 6 GENEL BİLGİLER ROMATOİD ARTRİT I.Tanım ve Tarihçe Romatoid artrit (RA); etyolojisi belli olmayan, eklemleri tutan ve şekil bozuklukları ile seyredebilen, kronik, inflamatuvar, multisistemik bir hastalıktır. RA, dünyada tüm ırklarda görülebilen bir hastalık olup daha çok kadınları etkiler. Kadın/erkek oranı 3/1 ‘dir. En sık 3050 yaşları arasında görülür. Değişik popülasyonlarda prevelansı %0.5 ile %1 arasında değişmektedir (17). Romatoid artrit tanımı ilk olarak 1859’da Garrod tarafından ortaya atılmıştır. Fakat bu tanım o dönemde sadece inflamatuar poliartriti değil, poliartiküler osteoartriti de içermekteydi (18). RA 1922’de sadece inflamatuar poliartritleri içine alacak şekilde kullanılırken, 1972 ve 1987’de psöriatik artrit vb. seronegatif artritler bu kapsamdan çıkarılmıştır. II. Etiyoloji RA, etyolojisi kesin olarak bilinmemekle beraber, otoimmün hastalıklar grubunda ele alınan ve çevresel, kalıtsal, hormonal faktörlerin etkileşimi ile geliştiği düşünülen bir hastalıktır (19). RA’da genetik bir etki olduğu kabul edilmektedir. RA hastalarının birinci derece akrabalarında RA görülme riski 16 kat artmış olarak bulunmuştur. Bu genetik faktörlerin 6. kromozomda bulunan HLA sistemi genlerine bağlı olduğu ve bir tek genetik bozukluktan çok birkaç genin RA’yı etkilediği düşünülmektedir. Bu özellikle HLA-DR4 ile RA arasındaki ilişkinin tanımlanmasının ardından, hastalığa neden olan genetik faktörlerle ilgili bilgiler hızla artmıştır. Yapılan çalışmalarda HLA-DR4 sık görülen etnik topluluklarda RA için 3-6 kat risk 7 oluşturmaktadır. DR4 sıklığının düşük olduğu topluluklarda ise DR1, DR6 ve DR10 alt grupları incelenmiş ve RA için risk oluşturduğu görülmüştür (20). RA’da çevresel faktörlerin de etkili olduğu düşünülmektedir. Rubella, sitomegalovirüs ve hepatit B gibi viral enfeksiyonlar prodromal dönemlerinde RA benzeri simetrik, poliartiküler bir artrite yol açmakta ancak kronikleşme olmamaktadır. Yine Ebstein Barr (EBV) virüsünden şüphelenilmektedir. RA’lı hastaların EBV ile enfekte B hücre sayıları ve anti EBV antikor titreleri sağlıklı insanlardan yüksektir (21). E. Coli dnaj proteini ile ilgili benzer bir durum daha vardır. RA’lı hastaların sinovyal sıvı T hücrelerinde bu proteine karşı antikor tespit edilmiştir. Bir başka hipoteze göre RA standart yöntemlerle saptanamayacak ölçüde yavaş ve kronik bir bakteriyel enfeksiyondur. Histopatolojik bulgular (sinovyumda CD4 T lenfositlerin egemen olduğu mononükleer hücre infiltrasyonu) bunu desteklemektedir. Türkiye, Japonya ve İtalya’da yapılan çalışmalarda RA’lı hastalarda H.pylori varlığı araştırılmıştır. Çalışmaya alınan hastaların bir kısmında hiç gastrointestinal sisteme ait yakınma olmamasına karşın H. Pylori saptanmıştır. Bu da acaba H.pylori ile RA arasında direk veya dolaylı olarak bir ilişki var mı sorusunu akıllara getirmektedir. RA’nın bayanlarda daha fazla görülmesi, gebelikte remisyona girip, gebelik sonrası %90 nüks etmesi, premenopozal ve post menopozal dönemlerde sıklık ve seyirlerinin farklı olması, erkeklerde daha az görülmesi bu hastalık üzerinde hormonal etkinin olduğuna işaret etmektedir (22). III.Patogenez RA’de primer inflamasyon eklem içinde sinovyumda olur. Dolayısıyla sinovite yol açan bir hastalıktır. Anatomik olarak, normal sinovya iki kısımdan oluşur. Bunlar eklem aralığına bakan 1-2 hücreden oluşan bazal membransız ince intimal tabaka ve az sayıda hücre ve daha çok damarsal yapılar içeren subintimal tabakadır. Subintimal tabakada daha çok kollajen, glikozaminoglikan ve fibronektin bulunur. İntimal tabakadaki sinovyal hücreler makrofajlara özgü davranışlara sahiptirler ve T hücrelerinin mediatörleri olarak görev yaparlar. Normal sinovya romatoid sinovyaya döndüğünde bu hücreler allojenik T hücre aktivasyonunda son derece etkili olurlar (22). 8 Romatoid sinovyumda ilk olarak sinovyal mikrodolaşımda tıkanma, hücre şişmesi ve hücreler arası mesafede artış görülür. Önce T hücrelerinin ağırlıkta olduğu bir hücre artışı olur. Sonraları makrofaj ve dendritik hücre akını ve bunların salgıladığı sitokinlerde artış olur. Neticede inflamasyon artar, sinovyum hipertrofik bir hale gelir ve yavaş yavaş kıkırdağı aşındırmaya başlar. Oluşan romatoid sinovyal sıvının lizozomal enzimler ile dolu olduğu ve bu enzimlerin normal tavşan eklemlerine enjekte edilmesiyle hem enflamasyonu hem de kıkırdak hasarını alevlendirdiği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (23). Sinovyal hücrelerde artmış inflamasyon ve bunlara bağlı olarak prolifere olmuş sinovyal oluşumlara pannus denir. Eklem anatomisinin bozulmasında ve hastalığın yol açtığı deformitelerin oluşmasında pannüsler önemli rol oynar. Romatoid sinovyum ve pannusun önemli bir diğer özelliği de yeni damar oluşumudur. Burada bulunan makrofaj, fibroblast ve lenfosit gibi çeşitli hücreler anjiogenezde rol oynarlar. Tedavide kullanılan non steroid anti inflamatuar ilaçların, steroidlerin ve ikinci basamak ilaçların anjiogenezi inhibe ettikleri anlaşılmıştır (24). IV.Tanı ve Klinik Amerikan Romatizma Derneği ilk olarak 1958 yılında RA tanı kriterlerini geliştirmiş, 1987 yılında bunları yenilemiştir. Bu kriterlerin duyarlılık ve özgüllüğü %90’a yakındır. Bu kriterler: - Sabah sertliği: en az bir saat sürmeli - Üçten daha fazla eklem bölgesinin tutulumu: doktor tarafından görülen yumuşak doku şişliği - El eklemlerinin tutulumu - Simetrik artrit - Romatoid nodül - Romatoid faktör pozitifliği - Röntgende erozyonlar: özellikle el ve bilek eklemlerinde Kriterlerden en az 4 tanesinin bulunması ve hastanın yakınmalarının 6 haftadır devam ediyor olması tanı koydurucudur (25). 9 RA, el ve ayaklardaki küçük eklemleri tutan kronik, ilerleyici ve sistemik bir hastalıktır. Diz, omuz, kalça ve boyun tutulumu da olabilir. Hastalık genelde yavaş ve sinsi olarak başlar zaman içinde belirginleşir. Erken dönemde diğer artritlerden ayırt etmek zordur. Eklem dışı bulguların ortaya çıkmasıyla tanı ve diğer hastalıklardan ayrılması kolaylaşır. RA’da eklem belirtileri en sık rastlanan belirtilerdir. Sabah tutukluğu, hareket kısıtlılığı, ağrı ve şişlik görülür. En çok tutulan eklemler metakarpofalanjial (MKF), el bilekleri, proksimal interfalanjial (PİF) eklemlerdir. Eklem tutulumu simetriktir. İlerlemiş vakalarda ellerde düğme iliği, kuğu boynu deformiteleri, ulnar deviasyon gelişebilir (22). a.RA’nın Eklem Bulguları 1- Sabah Tutukluğu: Eklemlerde tutukluk RA’nın en temel semptomlarından biridir. Günün erken saatlerinde belirir ve iş gücünü etkiler. 1-2 saatten önce düzelmez. Sabah tutukluğuna sinovyumdaki inflamasyon ve ödemin neden olduğu düşünülmektedir. Süresi ise inflamasyonun derecesi ile ilgilidir. Hastalığın remisyon döneminde gerileyip kaybolmaktadır. (22, 26, 27) 2- Sinoviyal inflamasyon: Sinovitin klinik bulguları silik veya subjektif olabilir. Ağrılı, şiş ve kızarık, sıcak eklemler genellikle inflamatuvar sinovitin en aktif fazında görülür. Ağrı RA’lı hastaların en önemli problemidir. Eklem hassasiyeti direk palpasyonla tespit edilir. Boyun, omuz, kalça gibi direk palpasyonu zor olan eklemlerde haraketle olan ağrı eklem hassasiyetine işaret eder. Şişlik en kolay MKF, PİF, dirsek, ayak bileği, metatarsofalangiyal (MTF) ve diz eklemlerinde fark edilir. RA’da hastalığın geç döneminde inflamasyon bulguları silik olabilir. Bunun nedeni kronik inflamasyona bağlı olarak sinovyumun damarlanmasının azalması ve yerini granulasyon dokusu ve fibrozisin almasından kaynaklanır. Buna karşılık sabah tutukluğu, halsizlik, yorgunluk, anemi, yüksek sedimantasyon, radyolojik eklem harabiyetinin progresyonu dikkat çekicidir. Kıkırdak kaybı ve periartiküler kemikte erozyon yapısal hasarın karakteristik bulgularıdır (22, 26, 27). 10 3- Eklem Deformitesi: RA’da eklem deformitesi çeşitli mekanizmalarla oluşur. Hepsinde ortak olan, sinovitle olan ilişki ve hastanın eklemini, ağrıyı en az hissettiği pozisyonda tutmaya çalışmasıdır. Diğerleri ise kıkırdak ve kemik harabiyeti ile tendon, bağ ve kaslarda değişikliklerdir. Eklemdeki inflamasyon tendon kılıflarının iltihabına da neden olur. Bu da kılıfta kalınlaşmaya, tendon nodüllerinin oluşmasına ve tendon rüptürlerine neden olur (22, 26, 27). Spesifik Eklemlerdeki Bulgular: 1-Boyun Omurları: RA’da tutulumları nadirdir. Boyun ağrısı ve tüm servikal ark boyunca tutukluk boyun tutulumunun en karakteristik bulgularıdır. 2-Omuz: En sık tutulan eklemlerdendir. Eklem hareketinin kaybı aktif artrit gelişiminin bir bulgusudur. Hastalar ağrıları nedeniyle eklem hareketlerini azalttığından kolayca donuk omuz (frozen shoulder) sendromu gelişebilir. 3-Dirsek: İnflamasyonun en kolay tespit edildiği bölgelerden biridir. Olekranon bursasının tutulumu sıktır. Romatoid noduller gelişebilir. 4-El Bileği: El bileğindeki radyal deviyasyona sıklıkla MKF eklemlerde unlar deviyasyon eşlik eder. Sinovitle ilşkilendirilen semptomlar, periferik sinirlerin belli bölgelerde sıkışması ile de gelişebilir. Karpal Tünel sendromu gibi. 5-Parmaklar: MKF ve PİF eklem tutulumu sık, DİF eklem tutulumu nadirdir. Düğme iliği deformitesi (Eş zamanlı olarak PİF’lerde fleksiyon ve DİF’lerde hiperekstansiyon olarak tanımlanır) Kuğu boynu deformitesi ( MKF eklemlerde fleksiyon kontraktürü, PİF’lerde hiperekstansiyon ve DİF’lerde fleksiyon olarak tanımlanır) parmaklarda gelişen deformitelerdir. Romatoid nodüller gelişebilir, tendon rüptürü olabilir. Eklem cevresindeki kemiklerde harabiyet olabilir. 6-Kalça: Hareket ve yük binmesi ile ağrı oluşması ve hareket kısıtlılığı kalça ekleminin tutulumunu gösterir. Kıkırdak harabiyeti diğer eklemlerden daha hızlı ilerler. 11 7-Diz: Sinovyal effüzyon ve kalınlaşma diz muayenesi sırasında kolayca tespit edilir. Eklem kapsülünün geriye doğru fıtıklaşması popliteal kist (Baker kisti) oluşturabilir. 8-Ayak ve ayak bileği: MTF ve talanaviküler eklem tutulumu olmadan tek başına tutulumu oldukça nadirdir. Halluks valgus, çekiç parmak ve MTF başının ayak tabanına doğru subluksasyonu gelişebilen deformiteler arasındadır. Tarsal tünel sendromu, posterior tibial sinire bası sonucu gelişir. Ayak tabanında yanıcı parestezilere neden olur (22, 26, 27). b. Romatoid Artrit’in Eklem Dışı Tutulumları 1-Subkutan Nodüller Subkutan nodüller seropozitif hastaların % 20’sinde görülürken, seronegatif olanlarda daha nadirdir. Bu nodüller hastalığın aktivitesini gösterir ve ağır olgularda daha sıktır (23). Nodüller daha çok dirsek ekstensör yüzü, parmak eklemleri, oksipital bölge, sakrum ve aşil tendonu gibi basınç alanları üzerinde yer alır. Nodüller ağrısız, sert ve sıklıkla alttaki periosta yapışık şişliklerdir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlar ile tedavi sırasında hastalık aktivitesinde gerilemeye paralel olarak ufalır hatta kaybolabilirler. Fakat, metotreksat ile tedavi sırasında hastalık aktivitesi gerilese bile nodüllerde büyüme olabilmektedir (28, 29). 2-Karaciğer Tutulumu Aktif RA’de karaciğer enzimlerinde özellikle serum glutamik oksaloasetik transaminaz ve alkalen fosfatazda yükselmeler görülebilir (26). Romatoid İnflamasyonun kontrol altına alınmasıyla karaciğer enzimlerindeki yükseklik normale döner. Nonsteroidal anti inflamatuar(NSAI) ilaç kullanımı ile karaciğer enzimlerinde yükseklik görülebilirse de genellikle ilaç kesildikten sonra normale döner ve nadiren ciddi karaciğer bozukluğuna yol açar. Felty sendromunda hastaların % 65’inde karaciğer tutulumu vardır. Bu sendromda karaciğer enzimleri normal olsa bile histolojik bozukluklar olabilir (30). 3-Hematolojik Anormallikler RA’de eklem tutulumunun şiddeti ile ilişki gösteren çok nedenli bir anemi görülür. Anemi genellikle normokrom, normositerdir. Demir kullanımının bozulması, inefektif eritropoez, eritropoietin seviyesinde ve kemik iliğinin eritropoietine duyarlılığında azalma, eritrosit yaşam süresinin kısalması, lenf düğümlerinde eritrosit fagositozunun artması anemiye 12 katkıda bulunan sebeplerdir (31). Ayrıca tümor nekrozis factor alfa(TNF-alfa), interlökin 1 beta, interlökin 6(IL 6) gibi proinflamatuar sitokinlerin, kemik iliğindeki eritrosit öncülleri üzerine direk etki ederek RA’de anemi gelişmesi üzerinde önemli rol oynadığı gösterilmiştir (32, 33). Tedavide eritropoetin uygulanması ile hastalık aktivitesinin etkilenmeden kırmızı küre sayısının arttığı görülmüştür (34). Trombositoz aktif RA’de sık görülür. Trombositozun derecesi aktif sinoviti olan eklem sayısıyla ilişkilidir. Mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak trombositoz trombotik olayalarda artışa yol açmadığı gibi neoplaziye de işaret etmez (31) .Trombositopeni RA’de nadir görülür ve genellikle ilaçlara ya da Felty sendromuna bağlıdır. RA’de koagülasyon inhibitörlerinde artma ve nadir olarak da hiperviskozite görülebilir. Hiperviskozite sendromu daha çok RF yüksekliğinde ortaya çıkar ve damarlarda tıkanmayla birlikte nörolojik komplikasyonlara yol açabilir (31). RA’de görülen eozinofilinin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. İmmün komplekslerin eozinofiller için kemotaktik olduğu ve sitokinlerin eozinofil yapımını uyardığı bilinmektedir. Eozinofili genellikle yüksek RF titresi, artmış serum gama globülinleri ve azalmış serum komplemanları ile birliktelik gösterir. Altın tuzları başta olmak üzere tedavide kullanılan bazı ilaçlar da eozinofiliye yol açabilir. RA’de görülen pulmoner komplikasyonlar eozinofili ile ilişkilendirilmiştir (35). Aktif RA hastalarında lenfadenopati sıktır ve genellikle aksiller, inguinal ve epitroklear bölgelerde görülür. Bu lenfadenopatiler genellikle mobildir ve hassas değildirler. Hastalık aktivitesi kontrol altına alındıkça lenfadenopati de geriler. Lenfadenopati sıklıkla Felty sendromu olmasa bile splenomegali ile birliktedir. Aktif RA’li hastaların klinik olarak % 5-10’unda radyonüklid inceleme ile de %58’inde splenomegali saptanmıştır (36). 4-Akciğer Tutulumu RA’de akciğer tutulumu sıktır buna rağmen klinik bulgular siliktir. Erkekler kadınlardan daha fazla etkilenir. Plevral tutulum sık görülen tutulumlardan biridir ve genellikle asemptomatiktir. Otopsi çalışmalarında hastaların % 50’sinde plevral tutulum olduğu rapor edilmiştir (37). 13 Plevra sıvısı hücre sayısı düşük transüda şeklinde olabileceği gibi, genellikle lenfosit hakimiyetinde hücre artışıyla seyreden eksüda şeklindedir. Plevral sıvıdaki glukoz sıklıkla düşüktür. Plörezi ve plevral efüzyon hastaların % 25’inde bilateraldir. Spontan olarak gerileyebilir (31). Parankimal pulmoner nodüller, yaygın sinoviti ve nodülleri olan seropozitif hastalarda görülür ve genellikle asemptomatiktir. Periferal yerleşimlidirler ve çapları 1cm’den 6-8cm’e kadar değişir. Kaviteleşebilir, plevral efüzyona ve bronkoplevral fistüle neden olabilirler. Parankimal pulmoner nodüllerde ayırıcı tanı için eksizyonel biyopsi yapılması gerekebilir. Hastalığın kontrol altına alınmasıyla nodüller sıklıkla geriler (31). RA’de parankimal tutulum için en klasik örnek diffüz interstisyel fibrozistir. İlk kez 1948’de tanımlanmıştır (38). En yaygın bulgu, PA Akciğer grafisinde bilateral baziller interstisyel tutulumdur ve genellikle asimetriktir. Tutulum yama tarzı alveolar infiltrasyon şeklinde başlar, daha sonra retikülonodüler paterne ilerler (39). Kliniği idiyopatik akciğer fibrozu ile aynıdır. Erkek, seropozitif ve nodülü bulunan hastalar ile sigara içen hastalarda daha sık görülür (40). Romatoid pulmoner fibrozisin patogenezi, inflamatuar mediatörlerin üretimi, HLA-DRB1 0405 ve HLA-B 40 gibi HLA genlerinin varlığı ve alfa-1 antitripsin fenotipi gibi RA ile ilgili olmayan faktörlere bağlıdır (41,42). RA’de akciğer tutulumunun seyrek görülen diğer şekilleri arasında; hızlı ilerleyen ve kötü seyirli obliteratif bronşiolit, kömür tozları ile çalışan işçilerde görülen pulmoner nodül ve pnömokonyoz ile karakterize Kaplan sendromu, romatoid vaskülit sonucu gelişen nadir görülen ve ağır prognozla seyreden izole pulmoner arterit sayılabilir (31). Ayrıca RA tedavisinde kullanılan metotreksat, D penisilamin ve parenteral altın gibi ilaçlar da akciğer komplikasyonlarına yol açabilirler (43). 5-Göz Tutulumu RA’de en sık görülen göz tutulumu %10-35 oranla keratokonjonktivitis sikkadır. Hastalık şiddeti ile ilişki göstermez ve tedavisi semptomatiktir. Bir diğer tutulum episklerittir ve hastalık şiddeti ile ilişkilidir, selim seyirlidir ve tedavisiz iyileşir. Daha nadir görülen sklerit, nodüler, diffüz ve nekrotizan şekilde karşımıza çıkar, kötü seyirlidir ve görmeyi etkiler. Romatoid vaskülit, subkutan nodül, perikardit, ilerlemiş ve 16 aktif hastalıkla ilişkili bulunmuştur. RA kontrol altına alınsa bile ilerleyebilir. Zaman içerisinde skleromalazi ile sonuçlanabilir. RA’de görülen diğer göz tutulumları arasında üveit, episkleral nodülozis, 14 ülseratif keratit sayılabilir. Diğer nadir görülen bir komplikasyon da üst oblik kasın tenosinoviti sonucu diplopiye yol açan Brown sendromudur (31). 6-Nörolojik Tutulum RA hastalarında sinir kompresyonu ve periferik tuzak nöropatileri sık görülür. Bu tür nöropatiler, hastalığın süresi veya aktivitesinden ziyade lokal sinovitin şiddetiyle ilgilidir. En sık median, ulnar, posterior tibial ve radial sinirin posterior interosseoz dalı tutulur. Tanı klinik semptomlar ve nörolojik bulgularla konur. Karpal tünel veya tarsal tünel üzerinde yapılacak olan perküsyonla semptomlar ortaya çıkar (Tinel işareti). Sinirlerin tutulumuna bağlı olan ağrı ve paresteziler noktürnal şiddetlenme ve çevreye yayılım gösterebilir (31). Odontoid proçes ya da C1 transvers ligamentinin erozyonuna bağlı olarak atlantoaksial subluksasyon görülebilir ve odontoid proçesin posteriora kaymasıyla servikal miyelopatiye yol açabilir (41). Subaksiyal servikal vertebra tutulumu ile subluksasyon, spondilodiskitis ve apofisyal eklem değişiklikleri meydana gelerek ağrı ve nörolojik semptomlar ortaya çıkabilir. Servikal, torasik ve lomber vertebralardaki ekstradural nodüller sinir köklerine bası yaparak miyelopati yapabilirler (31). İnme, epilepsi, hemoraji, ensefalopati ve menenjit ile kendini gösteren santral sinir sistemi tutulumu ise serebral vaskülit ve koroid pleksus ile duradaki romatoid nodüller ve/veya amiloidozis sonucu ortaya çıkar (44). 7-Böbrek Tutulumu RA’de genellikle böbrek tutulumu görülmese de düşük dereceli membranöz nefropati, glomerulit, vaskülit ve sekonder reaktif amiloidoz tanımlanmıştır. Hastaların renal biyopsisinin yapıldığı bir çalışmada en yaygın histopatolojik bulgunun mesengial glomerulonefrit, nefrotik sendromu olanlarda ise en yaygın amiloidozis olduğu görülmüştür (45). Ayrıca RA’de altın tuzları, siklosporin, D-penisilamin ve NSAI kullanımına bağlı olarak da böbrek tutulumu gelişebilir. RA’de hastaların %25’inde mikroalbüminüri saptanmıstır ve hastalık aktivitesi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür (46). 8-Amiloidozis 15 RA’in nadir görülen bir komplikasyonudur. Kronik aktif inflamasyona sekonder olarak sistemik amiloidozis görülür (47). Aktif RA’li hastaların serumlarında amiloid A protein konsantrasyonunun arttığı görülmüştür (48). Sistemik amiloidoz böbrek, barsak, karaciğer, kalp ve cilt gibi tüm organları tutabilir ve kötü prognozludur. RA’deki amiloidozda böbrek tutulumu en göze çarpan tutulum, proteinüri de en sık bulgudur ve hastaların % 70’inde görülür (49). 9-Kas Tutulumu RA’de görülen kas zayıflığı, genellikle eklem inflamasyonuna sekonder gelişen kas atrofisine bağlıdır. Ayrıca beslenme problemleri, medikasyon ve nörolojik disfonksiyon da buna katkıda bulunur. Nadiren inflamatuar miyopati de görülür ve serum kreatin fosfokinaz (CK) düzeyinde yükselme olabilir. Bu durumda kas liflerinde dejenerasyonla seyreden hücresel infiltrasyon görülebilir. RA’de görülen kas tutulumları daha çok sekonder olup ilaçlara bağlıdır. D-penisilamine bağlı yaygın polimiyozit, kronik steroid kullanımına bağlı kas atrofisi veya hidroksiklorokine bağlı nöromiyopati gelişimi buna örnek olarak gösterilebilir (31). 10-Romatoid Vaskülit RA’de görülen birçok klinik bulguların temelinde küçük damar vasküliti rol oynar. Subklinik vaskülit daha çok seropozitif hastalarda yaygındır ve bu hastalardan yapılan cilt biyopsisinde immün depozitler saptanmıştır. Subklinik vaskülitin uzun dönem etkileri bilinmemektedir. Ekstremiteler ve periferik sinirlerdeki damarlarda belirgin olmak üzere küçük ve orta çaplı arterlerin inflamasyonu sık görülür. Bu hastalarda HLA-DRB1 ‘in pozitiflik oranı vasküliti olmayan hastalara göre daha yüksektir (50). Patolojik olarak erken dönemde damar duvarında fibrinoid nekroz ve inflamatuar hücre infiltrasyonu, geç dönemde ise arter duvarında fibrozis, oklüzyon ve rekanalizasyon görülebilir. Sistemik vaskülit ise daha nadir olup genellikle 10 yıldan uzun sürmüş olan RA hastalarında görülür. Nadiren hastalığın başlangıcında mevcuttur. Erkekler kadınlardan daha sık etkilenir. Bu hastalar destrüktif eklem hastalığı, romatoid nodüller ve yüksek titrede RF pozitifliği ile daha ağır hastalık kliniğine sahiptirler. Küçük damar vasküliti daha çok cildi 16 tutar ve tınak yatağında infarkt, parmak uçlarında gangren ve bacak ülserlerine neden olur. Kinik hastaların çoğunda bu belirtiler ile sınırlı kalır. Vaza nervorumların tutulması sonucu distal sensoriyal nöropati, daha seyrek olarak sensorimotor nöropati ve mononöritis multipleks görülür. Venlerin tutulması sonucu palpabl deri purpuraları, daha büyük damarların tutulması sonucu mezenter veya serebral arterit gelişebilir (31). Romatoid vaskülit görülen hastalar yüksek serum RF titreleri, düşük serum komplemanı, kriyoglobulinler ve dolaşan immün komplekslere sahiptirler. Ayrıca eritrosit sedimentasyon hızında artma, anemi, trombositoz ve düşük serum albümini tespit edilir (51). 11-Kalp Tutulumu RA’deki kalp tutulumu değişik sekillerde olmakla birlikte, genellikle klinik olarak belirgin kalp hastalığına yol açmaz (52). RA’de görülen kardiak tutulum şekilleri, perikardit, miyokard disfonksiyonu, koroner arterit, iletim sistemi tutulumu, kalp kapak tutulumu, aortit ve pulmoner hipertansiyondur (53, 54). RA vaskülit, nodül formasyonu, amiloidoz, serozit, valvulit ve fibrozis mekanizmalarıyla kardiak hastalığa yol açar (55). V.Laboratuvar RA’ya özel bir laboratuvar testi yoktur. Hastalığın başlangıç evresinde, seyrinde, kronik dönemde labarotuvar değerleri farklı olabilir. Verilen tedavi laboratuar değerlerini değiştirebilir. Başlangıç döneminde karaciğer, böbrek ve metobolik fonksiyonları gösteren testler genelde normaldir. Kan tablosuna bakıldığında hafif, normositik veya mikrositik anemi saptanabilir. Normal dağılımlı hafif lökositoz ve trombositoz bulunabilir. Hastalarda eritrosit sedimantasyon hızı yüksek, CRP (C reaktif protein) pozitiftir. Hastalığın sürecine bağlı olarak değişen röntgen bulguları vardır. RF (romatoid faktör; IgG’nin Fc fragmanındaki antijenik belireyicilere karşı oluşan antikorları tanımlar) başlangıç döneminde hastaların %70’inde pozitiftir. RF negatif olan hastalar seronegatif olarak kabul edilir. Başlangıçtan itibaren var olan yüksek titrede RF pozitifliği ağır klinik seyrin bir göstergesidir. İleri dönemdeki 17 laboratuvar bulguları komplikasyonlara bağlı olarak farklılık gösterebilir. Anemi daha derinleşebilir, ek olarak folik asit ve B12 eksikliği de olabilir. Trombositoz belirginleşebilir. Sedimantasyon yüksekliği ve CRP pozitifliği mevcuttur. Felty sendromuna bağlı olarak nötropeni olabilir. İleri dönem hastalarda karaciğer enzimleri ve alkalen fosfataz yüksektir. Hastalık kontrol altına alındığında enzimler normale döner. RA’da RF ve ANA (anti nükleer antikor) dışında anti endotel, anti kardiyolipin, anti Ro, anti keratinize endotel, anti perinükleer faktör, anti RA33 ve anti Sa antikorları bulunabilir (56, 57, 58). VI.Radyolojik Bulgular En erken radyolojik değişiklikler: tutlan eklem çevresinde simetrik yumuşak doku şişliği, juksta-artiküler osteoporoz ve erezyonlardır. Geç dönemde yumuşak doku şişliği azalır, eklem aralığı daralır ve juksta-artiküler osteoporoz diffuz osteoporoza ilerler. Ellerde düğme iliği ve kuğu boynu deformiteleri görülür. Radioulnar eklemde erozyon gelişebilir. Ayaklarda metatars başlarında erozyon olur. Diz grafilerinde kıkırdak kaybı ve erozyonlar tespit edilir. Kalça grafilerinde kalçanın asetabuluma doğru yaklaşmış olduğu ve erozyonlar görülür. Omuzda eklem aralığında daralma, erozyon ve sinovyal kistler görülebilir (57, 58). VII.RA’da Ayırıcı Tanı Poliartrit semptomlarıyla gelen bir hastada iyi bir anamnez ve fizik muayene en önemli tanı araçlarıdır. Eklem yakınmalarıyla başvuran bir hastada ilk olarak mekanik mi? Osteoartroz veya iltihabi bir olaya mı bağlı olduğu araştırılmalıdır. Romatoid artrit ayırıcı tanısında en sık karşılaşılan hastalıklar içinde osteoartroz, still hastalığı, seronegatif spondiloartropatiler, polimiyaljiya romatika, palindromik romatizma, viral enfeksiyonlar, kalsiyum pirofosfat birikimi (kondrokalsinosis) ve diğer kollajen doku hastalıkları gelir. (59, 60, 61) VIII.Yaklaşım ve Tedavi RA tedavisi son 10 yıl içinde büyük değişikliğe uğramıştır ve birçok yeni ilaç kullanıma girmiştir. Bu dönem süresince hastalığın erken tanınıp tedavi edilmediğinde 18 ilerlediği ve kalıcı eklem hasarına neden olduğu anlaşılmıştır. Bu açıdan dikkat adilmesi gereken üç nokta vardır: - Erken tanı - Prognostik faktörlerin belirlenmesi - Erken ve agresif tedavi Erken tanı sonucu; ilk iki üç ayda tedavisine başlanan hastada, hastalığın ilerleyişi durdurulup kalıcı eklem hasarları engellenmiş olur. Hastalarda prognostik faktörler belirlenip tedavi buna göre başlandığında daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Kötü prognostik faktörler; erken ve yaygın sinovit, eklem erozyonu, eklem dışı bulgular, RF pozitifliği, sabah sertliğinin süresi, aile hikayesinin bulunması olarak sayılabilir (22, 25, 62, 63). RA’da kullanılan ilaçlar: Tedavide non steroid antiinflamatuar ilaçlar, anti malaryal ilaçlar, kortikosteroidler ve hastalığın seyrini değiştiren (DMARD) ilaçlar kullanılmaktadır (64). 1-Non steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID): Bilinen ilk NSAID aspirin’dir. William Osler tarafından ilk kez 1892’ de RA tedavisinde kullanılmıştır. Aspirin’den sonra ilk kez 1950 yılında bir NSAID olan İbuprofen sentezlenmiştir. Bunu hızlı bir şekilde diğerleri takip etmiştir. Etki Mekanizması: NSAI’lerin temel etki mekanizması siklooksijenaz yolunu inhibe ederek araşidonik asitin endoperoksitlere, prostaglandinlere (PG) ve Tromboksan A2’ye dönüşümünü engellemektir. Böylece inflamasyonu önleyip ağrıya karşı etkili olurlar. Analjezik etkileri periferaldir. Kimyasal olarak uyarılmış siniri baskılarlar, bloke etmezler. Ayrıca antipiretik etkileri vardır. Aspirin COX’u geri dönüşümsüz olarak asetilleyerek inhibe ederken diğer NSAID’ler doza bağımlı olarak geri dönüşümlü inhibe ederler. COX enzimi değişik dokulardan farklı miktarda elde edilebildiğinden her dokunun NSAID’lere duyarlılığı farklıdır. Dolayısıyla her hastanın farklı ilaca yanıtı farklı olacağından istenen etki alınıncaya kadar birkaç farklı NSAID 19 denenebilir. NSAID’ler genelde her RA hastasına uzun süreli olarak kullanılmasına karşın, hastalığın seyrini değiştirmezler. NSAID’ler karaciğerde metabolize edilir ve metabolitleri renal yolla atılır. En sık gastrointestinal sistem (GiS) yan etkileri ve nefrotoksik etkileri vardır (65, 66, 67). 2-Metotreksat (MTX): MTX folik asit antogonistidir. Yüksek dozlarda folik asidin dihidrofolat redüktaz ile reaksiyonunu önleyerek DNA yapımını baskılar. İmmunsupresif bir ilaçtır. Romatolojide kullanılan düşük dozun antiinflamatuvar etkisi muhtemelen başka yollarla olmaktadır. Granülositlerin çeşitli fonksiyonlarını baskılayarak antiinflamatuvar etki gösterir. En sık kullanılan DMARD’tır. Hastalığın seyrini değiştiren bir ilaçtır. RA’da inflamasyon ve erozyonları yavaşlattığı bazı durumlarda durdurduğu gösterilmiştir. Sitostatik etkileri vardır. Oral, IM, IV, subkutan kullanım şekilleri mevcuttur. Düşük dozun oral yolla emilimi oldukça iyidir (%60). Kombine tedavide etkileri daha da iyidir. Yeterli serum düzeyine 1-2 saatte ulaşır ve yarılanma ömrü 6-8 saattir. Karaciğerde metabolize olur. Kendisi ve metabolitleri %80 idrarla atıldığından böbrek yetersizliğinde etkisi artar. GİS, akciğer, karaciğer ve kemik iliği yan etkileri olduğundan aralıklı olarak hastalar kontrolden geçirilmelidir. Diğer ilaçlarla etkileşime girmez. Ülkemizde 2.5 mg’lık tabletleri, 5 ve 50 mg’lık ampulleri vardır. RA’da dozu haftada bir gün 7.5- 15 mg’dır. Gerektiğinde yüksek dozlara (20 mg) çıkılır (68, 69, 70). 3-Anti malaryal ilaçlar: Hidroksiklorokin ve klorokin bu gurupta kullanılan ve iyi sonuçlar alınan ilaçlardır. Etkileri tam olarak bilinmemekle beraber; fosfolipaz A2’yi baskılaması, nötrofil kemotaksisini ve fagositozunu engellemesi, immun kompleks oluşumunu engellemesi gibi etkileri olduğu düşünülmektedir. Ülkemizde üretimleri yoktur, sıtma savaş derneklerince temin edilmektedir. Hidroksiklorokinin 200mg’lık, klorokinin 250 mg’lık tabletleri vardır. Günlük doz ortalama 4-6 mg/kg’dır. Ağız yoluyla alındıktan sonra hızla emilip dokulara geçer. Çoğunluğu karaciğerde metabolize edilir ve %30’luk kısmı idrarla değişmeden atılır. RA’da klinik ve laboratuvar olarak etkili oldukları gösterilmiş, ancak radyolojik olarak erozyonları önleyemedikleri anlaşılmıştır. Organ tutulumuna da fazla etkileri yoktur. Deri döküntüsü, GiS problemleri, retinopati, başağrısı gibi yan etkileri vardır. Gebelikte kullanılabilir olmaları avantajdır (68, 69). 4-Sulfosalazin: 20 Bu ilaç 1930 yılında romatizma tedavisinde kullanılmak üzere bir antibiyotiğin (sulfapiridin) ve bir antiinflamatuar ilacın (salisilik asit) birleşmesi ile oluşmuştur. Etkisi tam olarak bilinmemektedir. RA’da etkinliği d-penisilamin ve altın tuzlarına eşdeğerdir. Klinik ve Laboratuvar iyileşmenin yanısıra erozyon oluşumunu da yavaşlattığı görülmüştür. Etki tedaviden bir iki ay sonra görülmeye başlar. 500 mg’lık tabletleri vardır. Tedavi edici doz 1-2 gr’dır. Kombine tedavide yüz güldürücü sonuçlar alınmıştır. GİS şikayetleri ve deri döküntüsü yapabilir. Kemik iliğini baskılayabilir. İlaç kesilince düzelen azospermi yapabilir. (71, 72) 5- Kortikosteroidler: Kortikosteroidler (KS) 1950 den beri kullanılmakta olup bu ilaçlara çok iyi sonuç veren hastalar vardır. Antiinflamatuvar ve immun supresif etkileri nedeniyle RA tedavisinde kullanılırlar. Hücre içine girdikten sonra (steroid-reseptör kompleksi) DNA’ya bağlanır ve bazı genlerin transkripsiyonunu uyarır. Lipokortin B transkripsiyonu uyarılan proteinlerdendir. Lipokortin B, fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek prostaglandin ve lökotrien sentezini inhibe eder. Ayrıca nötrofillerin endotele yapışmasını ve inflamasyon alanına kemotaksisi azaltır. Böylece birkaç saat-birkaç gün içinde inflamasyon baskılanır. Aktif RA’lı hastalarda düşük doz KS tedavisi (15 mg/gün prednisolon) inflamasyona bağlı semptom ve bulguların baskılanması kısa ve orta vadede plasebo ve NSAID’lere göre üstündür. Aktif RA’da doz arttırılabilir, gerektiğinde pulse steroid tedavisi verilebilir. Ancak kronik kullanımda çok fazla yan etkileri olduğundan (tüm vucut sistemlerini etkileyen) hastayı kontrol altında tutan en düşük doz verilmelidir. Hastalara tuzsuz diyet önerilmeli ve mide koruyucu tedavi verilmelidir. 3 aydan fazla kullanan hastalara Ca ve Dvit desteği yapılmalıdır. 6 aydan sonra alendronat eklenmelidir. İlaç başlanmadan önce eşlik eden başka hastalıkların olup olmadığı göz önünde bulundurulmalıdır (73, 74, 75). 6-Diğer ilaçlar: RA’da kullanılan başka ilaçlar da vardır. Ancak ülkemizde bu ilaçların çoğu üretilmemektedir ve hastaların temin etmesi oldukça zordur. Bunların bir kısmında yeterli klinik deneyim yoktur, bilimsel çalışmalar devam etmektedir. Bir kısmı da hastane şartlarında kontrollü verilecek ilaçlardır. a- Azotiyopirin: Pürin amoloğu olup DNA sentezini engeller ve lenfosit çoğalmasını baskılar. İmmun supresif etkisi yanında antiinflamatuvar yan etkisi de vardır. 21 Karaciğerde aktif metaboliti olan 6-merkaptopürine dönüşerek etki eder. İdrarla atılır. Romatoid artritte diğer uzun etkili ilaçlar kadar etkilidir. Önemli kemik iliği yan etkileri vardır. Düzenli kontrol gerekir (69). b- Altın preparatları: Ülkemizde bulunmayan bu ilaçların anti mikrobiyal, iltihabi supresyon ve enzim inhibisyonu gibi etkileri vardır. Klinik ve laboratuar iyileşmeye ek olarak radyolojik iyileşmeyi de sağlar. GİS, dermatolojik, kemik iliği ve nefrotoksik yan etkileri vardır (68, 71). c- Leflunamid: RA tedavisi için geliştirilmiş pirimidin sentez inhibitörü olan yeni bir immunomodülatör ilaçtır. Etkisini pirimidin sentezinde rol oynayan dihidrooratat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek gösterir. Bu yolla RA patogenezinde temel rol oynayan T hücrerelerinin proliferasyonunu önler. Leflunamid oral alımından sonra enterohepatik sirkulasyonla aktif metabolite dönüşür. Kararlı plazma düzeyi için 2-3 hafta gerektiğinden başlangıçta yükleme dozu verilir. Kulanımı sırasında belirli aralıklarla karaciğer fonksiyon testleri kontrol edilir. Kombine tedavide kullanılabilir. Diğer DMARD’lar ile kulanımı ile ilgili çalışmalar devam etmektedir (76, 77). d- Etanercept: TNF alfa’ya bağlanarak onların reseptörlerine bağlanmasını bloke eden bir TNF reseptör füzyon proteinidir. Yarılanma ömrü 5 gün kadar olduğundan haftada iki kez subkutan olarak kullanılır. Orta veya şiddetli derecede aktif RA’da kullanılır. Fırsatçı enfeksiyon ve otoantikor oluşması gibi yan etkileri vardır (78). e- İnfliksimab: (monoklonalTNF alfa antikoru) Hem dolaşımdaki hem de membrana bağlı TNF alfa’yı güçlü bir şekilde bağlar. Paranteral yolla uygulanır. Yarılanma ömrü 9 gün kadardır. Etanercept’te olduğu gibi fırsatçı enfeksiyon ve otoantikor oluşması gibi yan etkileri vardır (79). f- Anakinra: Amerika’da FDA tarafından diğer DMARD’lara cevap vermeyen ve ağır bir seyir gösteren hastalar için onaylanmış rekombinant IL-1 reseptör antogonistidir. Tek başına veya MTX ile kombine kullanılabilir. Günde tek doz subkutan enjeksiyon olarak kullanılır (80). 22 g- Siklosporin: Tolypocladium inflatum Gams. Adlı fungustan elde edilen 11 amino asitli siklik bir polipeptidtir. İmmunsupresif bir ilaçtır. DNA sentezini bozarak T lenfositlerini selektif bir şekilde inhibe eder. RA’da diğer ilaçlara cevap vermemiş dirençli hastalarda kullanılır. Yapılan çalışmalarda DMARD’lar kadar etkin olduğu gösterilmiştir. Yan etkileri fazla olduğundan ilk tercih ilaçlar arasında değildir (81, 82). h- Biyolojik ajanlar: RA etyopatogenezinin daha iyi anlaşılması ve biyoteknolojideki gelişmeler sonucu RA tedavisi için biyolojik ajanların kullanımı yönünde önemli gelişmeler olmuştur. RA’da kullanılabilecek biyolojik ajanlar; hücresel işlevlerin baskılanması, sitokin/reseptör işlevlerinin baskılanması, İmmun cevabın TH1’den TH2’ye çevrilmesi, üç moleküllü kompleksin (TCR/peptid/MHC ) inhibisyonu, apapitoz/büyüme faktörü ile ilgili tedaviler olarak kısaca bahsedilebilir (83). RA’de Kombine Tedavi RA tedavisinde, tek bir ilaçla sürekli ve başarılı bir etki nadiren sağlanır. Bu ilaçlar bir zaman sonra, başlandıkları andaki etkilerini yitirmektedirler. Buna bağlı olarak hastalık reaktive olmakta veya ilerlemesine devam etmektedir. Yapılan çalışmalar kombine tedavinin tekli veya ikili tedaviden daha üstün olduğunu göstermiştir. Yeni çıkan biyolojik ajanlar da bu kombinasyon içinde yer almaya başlamışlardır. RA’li her hastada aynı ilaç aynı doz diye bir tedavi şekli yoktur. Bu tamamen hastaya göre, hastalığın aktivitesine göre karar verilecek bir durumdur. Ancak tanı alan bir hastada tedavinin amacını düşünürsek; ağrının giderilmesi, hastalığın kontrol altına alınması, eklem erozyonlarının ve sistemik komplikasyonların gelişmesinin engellenmesi gibi, o zaman tedavide ağrı kesici, hastalığı modifiye edici, uzun etkili ve hatta biyolojik bir ajan olması gerekmektedir. Uzun etkili ilaçların tek başına kullanımı, hem klinik bulguların baskılanmasında, hem de radyolojik ilerlemenin durdurulmasında genellikle yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle bugün için etkili tedavi, erken dönemde yoğun bir ilaç kombinasyonu ve remisyon sağlandıktan sonra ilaçların azaltılmasıdır (step-down yaklaşımı). Metotreksat-Sulfosalazin23 Hidroksiklorokin etkinliği kanıtlanmış ve sık kullanılan bir kombinasyondur. Ayrıca Metotreksat-Etanercept ve Metotreksat- Leflunomid kombinasyonlarının da tek başına MTX’dan daha etkili olduğu gösterilmiştir (84, 85, 86). OSTEOARTRİT I.Osteoartrit Patogenezi Osteoartritin patogenezi konusundaki görüşler her geçen gün değişmektedir. Yakın zamana kadar osteoartrit yaşlanmanın kaçınılmaz bir sonucu olarak gelişen ve temel patogenetik mekanizmanin ‘aşınma ve yırtılma’ olduğu öne sürülen dejeneratif bir hastalik olarak değerlendirilmekteyken, günümüzde çeşitli biyokimyasal ve mekanik etkenlerle tetiklenen yıkım ve onarımın bir arada bulunduğu metabolik olarak aktif, dinamik bir proçes olarak düşünülmektedir. Osteoartritin moleküler patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Ancak çeşitli genetik, çevresel, metabolik ve biyomekanik faktörlerin patogenezde katkısının olduğu düşünülmektedir. Osteoartritte kıkırdağın progresif kaybına aynı zamanda kıkırdaktaki onarım çabaları, subkondral kemiğin sklerozu ve remodeling ile çoğu olguda subkondral kistler ve marjinal osteofitler eşlik eder. Osteoartrit genellikle ellerde, ayaklarda, dizlerde, kalçalarda ve omurgada görülürse de her sinoviyal eklemi tutabilir. Osteoartrit genelde bilinmeyen bir nedenle başlar (primer veya idiyopatik osteoartrit). Daha az sıklıkta ise bir eklem travması, infeksiyon veya herediter, gelişimsel, metabolik ve nörolojik hastalıklar sonucu sekonder olarak gelişir. Osteoartritte görülen en erken histolojik değişiklikler kıkırdağın yüzeyel tabakasından geçiş tabakasına doğru uzanan fibrilasyon ve çatlaklar, tidemark vaskülarizasyonun ve subkondral kemiğin remodelingidir. Eklem kıkırdağının yüzeyel tabakalarında ortaya çıkan lokalize fibrilasyon ve ayrılmalar osteoartritin gözle görülebilen en erken belirtisidir. Hastalık ilerledikçe eklem yüzeyinin daha büyük bölümü pürtükleşir ve düzensizleşir, flbrilasyon gittikçe derinleşerek sonunda subkondral kemiğe ulaşır. Kıkırdaktaki çatlaklar ve yırtıklar derinleştikçe flbrilasyona uğramış kıkırdağın yüzeydeki uçları yırtılır ve eklem boşluğunda serbestçe dolaşan parçaların kopmasına ve kıkırdak kalınlığının azalmasına yol açar. Sonunda eklem kıkırdağının gittikçe kaybolması kemiğin açıkta kalmasına neden olur. Osteoartritte eklem kıkırdağının gittikçe azalmasından sorumlu mekanizmalardan bir çoğu bilinmemektedir. 24 Son yıllarda elde edilen bulgular, osteoartritteki kıkırdak yıkımında dokuda yüksek oranda bulunan matriks metalloproteazlarının anahtar bir rol oynadığına işaret etmektedir. Metalloproteazlar hücre dışında faaliyet gösteren ve nötral pH’da etkili olan ve aktif bölgelerinde çinko atomu taşıyan enzimlerdir. Bu enzimler birlikte ekstrasellüler matriksin bütün komponentlerini parçalayabilirler. Başlıca dört gruba ayrılırlar: Stromelizinler, kollajenazlar, gelatinazlar ve membrana bağlı matriks metalloproteinazları. Bunların hepsi inaktif proenzimler şeklinde sentezlenirler ve matriksi parçalamadan önce aktive edilmeleri gerekir. Bu aktivasyon bazı matriks metalloproteinazlarını da içeren diğer enzimler tarafından gerçekleştirilir. Örneğin stromelizin, plazmin prokollajenazi aktive eder. Enzimatik degradasyon hem hasara uğramı, hem de intakt matriks komponentlerini temizlerken daha önce matriks içinde sıkışıp kalmış olan anabolik sitokinleri de açığa çıkarır ve bunlar matriks makromoleküllerinin sentezini ve kondrositlerin proliferasyonunu stimüle ederler. Çevreleri yeni sentez edilmiş matriks molekülleriyle sarılı çoğalan hücre kümeleri veya klonları kondrositlerin kıkırdak dejenerasyonuna verdikleri cevabın bir belirtisidir. Onarım şeklindeki bu reaksiyon proteazların katabolik etkilerine karşı çıkar ve dokuyu stabilize edebilir, hatta bazen tamamen restore edebilir. Onarım cevabı yıllarca sürebilir ve bazı hastalarda OA’in gidişini en azından geçici olarak geriye döndürür. Çesitli büyüme faktörleri, matriks makromoleküllerinin (TGF-ß ve IGF-1 gibi) sentezini stimüle eder, proinflamatuvar sitokinlerin etkilerini ise bloke ederler. TGF- ß (tümör growth faktör beta) kondrositler tarafından sentez edilir. Büyüme faktörleri ayrıca IL -l’in reseptörlerini down regüle ederek bu sitokinin yıkıcı etkilerini azaltırlar. OA’te kıkırdağın onarım çabaları olgun doku komponentleri arasındaki dengeyi kuramaz. Bazı normal komponentler fazla üretilirken, normalde eser miktarlarda bulunan yeni moleküller ortaya çıkar. Daha spesifik olarak kıkırdağın orta tabakası ve osteofitlerde kollajen II yoğunluğunda artış ve kollajen I görülür, kondrosit farklılaşma sahalarında kollajen III belirginleşir. Bu dönemde yapılan proteoglikanlarda keratan sülfat zincirlerinde artış ve kondroitin sülfat izomerlerinde değişiklik vardır. OA’in son dönemlerine kadar bu immatür, fetal agregan üretimi ile karakterize tamir süreci devam edebilir. Eklem kıkırdağındaki bu progresif kayıp OA’in ağrı ve fonksiyon kaybı gibi semptomlarına neden olur. Kıkırdaktaki bu kayıp yaşlanmayla birlikte daha sık görülür. Çünkü matriksteki yaşlanmayla ilgili değişiklikler ve kondrositlerin anabolik cevabındaki azalma dokunun kendi kendini idame ettirme ve restore etme kapasitesini azaltır (87-89). 25 II. Kemik Değişiklikleri Yerleşmiş OA’te radyografilerde sıklıkla subkondral kemik değişikliklerine rastlanır. Bu değişiklikler eklem kıkırdağındaki hasarın bir sekeli olmaktan çok, artık OA’in önemli bir sebebi olarak düşünülmektedir. Kıkırdağın bütünlüğünün, altındaki kemik yatağın mekanik özelliklerine bağlı olduğu bilinmektedir. Bir görüşe göre repetetif mikrofraktürlerden sonra subkondral kemiğin sertleşmesi kemiğin şok absorbe edici özelliğini kaybetmesine yol açarak OA’e neden olmaktadır. Subkondral kemik turnoverinin OA’teki rolüne ilişkin indirekt kanıtlar da vardır. Ayrıca OA ile düşük kemik mineral yoğunluğu ile seyreden hastalıklar (özellikle osteoporoz) arasında ters bir ilişki vardır (90). III.İnflamasyonun Rolü İnflamasyonun OA patogenezindeki rolü hala tartışmalıdır. OA’te inflamatuvar bir komponent en azından hastaların bazılarında ve bir dönemde olabilir. Örneğin belirgin sinoviyal hiperplazi ve RA’ten farksız yoğun bir mononükleer hücre infiltratı görülebilir. Böyle bir tablo daha çok fokaldir ve kıkırdağa komşu sinoviyal dokuda görülür. İnflamasyonun şiddeti ile kıkırdak kaybı arasında bir ilişki vardır. İnflamasyon IL-1 gibi inflamatuvar sitokinlerin ve dolayısıyla kıkırdağı yıkan kollajenaz ve stromelizin gibi matriks metalloproteazlarının ve plazminojen aktivatörleri ve prostaglandinlerin salınımına neden olarak kıkırdak kaybına yol açar. Bir hayvan çalışmasında intra-artiküler IL -1 uygulanmasının kollajenaz ekspresyonunu azaltmak suretiyle OA gelişimini önlediği gösterilmiştir. OA patogenezinde substance P’nin de yer aldığına ilişkin görüşler vardır. OA’li hastaların sinoviyal membranlarında ve sıvısında substance P bulundugu gösterilmiştir. Sinoviyal dokudaki infiamatuvar değişikliklere cevap olarak sinoviyadaki nöronlardan salgılandığı düşünülmektedir. Substance P’nin inflamatuvar hücreleri ve sinoviyositleri aktive ettiği IL-1 sekresyonunu stimüle ettiği ve bu sitokinin etkilerini artırdığı gösterilmiştir (89). 26 İNSULİN DİRENCİ İnsülin karaciğerde glikoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek, hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi, periferik dokulara taşıyarak, glikojen olarak depolanmasını ya da enerji üretmek üzere, okside olmasını sağlar. İnsülin direnci, insülinin glukozu hücre içine gönderme etkisinin azalması veya kaybolması olayıdır. Bu olay sonunda kanda artan glikoz, insülin salgılama mekanizmasını uyarır. Böylece hiperglisemi ve hiperinsülinemi birlikte oluşur. Bu özellik insülin direncinin en göze çarpan tablosudur. İnsülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki etkilerine karşı direnç oluşarak, karaciğer kaynakli glukoz yapimi artar. Kas ve yağ dokusuna insülin aracılığıyla olan glukoz alımı azalır. İnsülin direnci kavramını ilk kez 1936’da Himsworth insüline duyarlı ve insüline duyarlı olmayan iki diyabetik hastanın bulunduğunu ileri sürerek gündeme getirmiştir. Reaven 1988’de obesite, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının aynı hastada bulunmalarını gözlemleyerek bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürmüştür. Daha sonra Reaven insülin direnci, hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner arter hastalığından oluşan insülin direnci sendromunu (sendrom X’i) tarif etmiştir (91). Bir hormona direnç oluşması 4 şekilde olabilir: 1-Reseptör duyarlılığının azalması 2-Reseptör yapımında genetik bozukluk 3-Antireseptör antikor oluşması, 4-G protein yapımında bir bozukluk olması 27 Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en önemli katkıyı postreseptör düzeydeki defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir. İnsülin direnci ölçüm metodları İlk defa 1930’ lu yıllarda Himsworth ve Kerr, insulin duyarlılığını in vivo olarak ölçmek için, oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile standart bir yöntem geliştirmeye çalışmışlar, sonuçta bugünkü sınıflama ile Tip1 diyabetik bireyleri ekzojen insuline daha duyarlı, Tip 2 diyabetikleri ekzojen insuline daha dirençli bulmuşlardır. İlerleyen yıllarda radioimmunoassay (RIA) yönteminin gelişmesiyle C–peptid ve insulin düzeylerinin daha hassas bir biçimde ölçülebilmesi, klinikte periferik insülin direncinin kantitatif olarak belirlenebilmesine olanak sağlamıştır. Günümüzde periferik insülin direncini değerlendirme metodlarını şu şekilde sınıflayabiliriz. 1. İnsulin duyarlılık indeksleri 2. İnsülin - glukoz - C-peptid oranları 3. Oral glukoz tolerans testi (OGTT) 4. Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment (CIGMA) 5. Minimal Model ile FSIVGTT 6. İnsülin tolerans testi 7. Hiperinsulinemik Öglisemik Klemp Testi (HECT) 8. Homeostasis Model Assesment (HOMA) 1.İnsulin duyarlılık indeksleri: Günlük uygulamalarda, nispeten büyük hasta gruplarında gerek bazal, gerekse OGTT sonuçlarından insulin duyarlılığını kolay, çabuk ve ucuz bir şekilde değerlendirebilmek mümkündür. 2.İnsulin, glukoz, C-peptid oranları: Periferik insulin direncini değerlendirmede her zaman komplike testler yapılamayabilir. Bu gibi durumlarda veya geniş vaka gruplarını taramak gerektiğinde, açlık 28 insulin, glukoz ve c-peptid oranları kolay, ucuz ve pratik bir seçenektir. Oranlar hiperinsulinemik öglisemik klemp testi ile karşilaştırıldığında güçlü bir korelasyon göstermektedir. Son yıllarda yapılan gözlemler açlık insülin düzeyinin de tek başına insülin direncini doğruya yakın olarak yansıtabileceğini göstermektedir. Normal glukoz toleranslı bireylerde açlık insülin düzeyi ≥13IU/ml olanların %74’ünde, ≥18 IU/ml olanların da tümünde insülin direnci saptanmıştır (92). 3. Oral Glukoz Tolerans Testi: Özellikle glisemileri normal veya hafif glukoz intoleransı olan bireylerde, 75 gr glukoz sonrası 2 saat içinde alınan değerlerde insülin değerlerinin 100 IU/ml’nin üzerinde bulunması insülin direnci varlığınını düşündürmelidir (92). Bu hiperinsulinemik yanıt, insulin sekresyonu bozulmaya başlayıp hiperinsulinemi ön plana geçince kaybolur. 4.Glukozun sürekli infüzyon modeli-Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment: Glukoz intoleransı, insülin rezistansı ve beta hücre fonksiyonu hakkında bilgi veren bir testtir. Kan örneklerinin alınacağı ven kanı arteriyalize edilir (600ºC sıcaklıkta sıvı olmayan ortamda 30 dakika bekletilerek). Diğer koldan 5mg/ ideal kilo dozunda glukoz infüzyonu başlanır. Düşük doz glukoz infüzyonu başlanması 0. dakika kabul edilir. 50, 55 ve 60.dakikalarda kan örneği alınır. Bu örneklerde glikoz, RIA ve spesifik insülin ile C-peptid düzeyi ölçülür. Üç değerin ortalamalarından β hücre fonksiyonu ve insülin direnci değerlendirilir (93). 5.Minimal Model ile Frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT): İntravenöz glukoz tolerans testi yapılarak elde edilen glukoz ve insülin değerlerinden glukoz duyarlılığını saptayabilen bir testtir. Test sabah 08.00 de 10 saatlik açlık sonrasında başlatılır.-15, -10, -5, -1 ve 0. dakikalarda kan örnekleri alındıktan sonra 0.5gr/kg intravenöz glukoz hızlı olarak verilir. Sonrasında 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 27, 30, 33, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 160 ve 180. dakikalarda kan örneği alınır. Bergman tarafından geliştirilen bir bilgisayar programı (MiniMod) yardımıyla glukoz duyarlılığı ve β hücre fonksiyonları hakkında bilgi edilinir. Daha az invaziv oluşu, yapılması için kompleks donanım ve özel eğitim görmüş kişi gerektirmemesi, test sonuçlarının oldukça duyarlı olması nedeniyle bilimsel çalışmalarda yoğun olarak kullanılır (93). 29 6.İnsülin Tolerans Testi: İnsülinin İV verilmesini izleyerek lineer olarak azalan glisemi düzeyi insülin sensitivitesini yansıtır. 12 saatlik açlık sonrası bazal kan örneği alınıp, 0.05-0.1 IU/kg dozunda kısa etkili insülin İV verildikten sonra 0, 3, 6, 9, 12 ve 15. dakikalarda alınan glukoz değerlerinden glukoz yarılanma zamanı (T ½) Least Square Analysis yöntemi ile bulunur (93). 7.Hiperinsülinemik Öglisemik Klemp Testi: Periferik insülin direncini belirlemede “gold standart” olarak kabul edilir. Testin temel prensibi hiperinsülinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi sağlamak amacıyla verilen glukozun kullanım hızını saptamaya dayanır. Diğer testlerde olduğu gibi 10 saatlik açlık sonrası teste başlanır. Eğer hasta insülin kullanıyorsa 24 saat öncesinden orta etkili insülinler kesilir, normoglisemi insülin infüzyonu ile sağlanır, testten 2 saat önce infüzyona son verilir. Kan örneklerinin alınacağı ven, o kolun 60º C de 30 dakika tutulmasıyla arteriyalize edilir. Diğer koldan testin ilk 10 dakikası 127.6 mU/m2 den başlayıp 1 dakikalık azalan periyotlar halinde 40mU/ml dozunda sabit kalacak şekilde insülin infüzyonu başlanır. Testin 4. dakikasında glukoz infüzyonu 2 mg/kg/dk hızında başlatılır. 10. dakikadan sonra test bitimine kadar insülin infüzyon hızı sabit kalır. Ancak 5-10 dakikalık aralıklarla glukoz ölçümü yapılarak normoglisemi sağlanacak şekilde glukoz infüzyon miktarı artırılır. Test süresi 120-180 dakikadır. Normal bireylerde glukoz kullanım hızı (GKH) 4.7-8.8 mg/kg/dk olarak bulunmuştur. İnsülin resistansı olan bireylerde GKH azalmış olarak bulunur. İnvaziv, özel ekipman ve bu konuda deneyimli kişilerin varlığı gerektiğinden, rutinde değil, araştırma amacıyla kullanılan çok değerli bir testtir (93). 8.Homeostasis Model Assesment ( HOMA): β hücre fonksiyonu ve insülin resistansı (IR) nın homeostatik model değerlendirmesi (Homeostatic Model Assessment-HOMA) ilk defa 1985 yılında tanımlanmıştır (94). Bu teknik bazal glukoz, insülin veya C-peptid konsantrasyonundan β hücre fonksiyonu ve IR değerlendirme metodudur. Bu modelde normal β hücre fonksiyonu %100 ve normal IR 1(bir) olarak düzenlenmiştir (95). 30 ŞEKİL 1— HOMA modelinin fizyolojik temeli. Karaciğer ve ß hücresi arasındaki feedback modelin merkezidir. Plazma glukoz konsantrasyonu bazal durumda insüline bağımlı hepatik glukoz salınımı ile düzenlenir(B). İnsülin konsantrasyonu (beta)hücresinin glukoza yanıtına bağlıdır (A). İnsülin yağ ve kasta glukoz alınımını sağlar (C ve D). Glukoz kullanımı beyin (E) ve böbrekte (F) sadece glukoza bağlıdır. Buna karşın yağ ve kasta glukoz ve insülin konsantrasyonuna bağlıdır (C ve D)( Matthews ve ark.: Use and Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care 27:1487-1495, 2004 den alınmıştır) 31 ŞEKİL 2— 1985 HOMA modeli (A) ve 1996 HOMA modeli(B) ).( Matthews ve ark.: Use and Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care 27:1487-1495, 2004 den alınmıştır) 32 HOMA modelinin fizyolojik temelleri: Glukoz ve insülin arasındaki ilişki bazal durumda karaciğer ve β-hücreleri arasında feedback mekanizmalarla sağlanan hepatik glukoz üretimi ve insülin sekresyonu arasındaki dengeyi gösterir. β hücre yanıt eğrisi (Şekil 1A) plazma glukoz seviyesinin 4 mmol/l, insülin yarılanma ömrünün 4 dakika olduğu durumda bazal insülin üretim hızının 10 mU/dk (74pmol/ dk) olması temelinde oluşmuştur. Hepatik glukoz salınımı ve alınımı plazma glukozu ve insülin konsantrasyonuna bağımlı olarak örneklenmiştir (Şekil 1B). İnsülin konsantrasyonu yağ ve kaslarda glukoz alınımı kontrol eder (Şekil 1C ve 1D). Normal insanlarda bazal glukoz turnoverının %50 si sinir sistemindedir ve bu glukoza bağımlı bir işlemdir (Şekil 1E). Geri kalan glukoz alınımı glukoz ve insülinin ikisinide bağımlı olarak kas ve yağ tarafından yapılır (Şekil 1C ve 1D). β hücre fonksiyonunda azalma plazma glukoz konsantrasyonuna karşı β hücre yanıtındaki değişikliğe göre modellendirilmiştir. İnsülin sensitivitesi, karaciğer ve periferde plazma insülin konsantrasyonun azalmış etkisiyle orantılı olarak örneklendirilmiştir. Hepatik insülin sensitivitesi ile periferal insulin sensitivitesi arasında ayırım yapılmamıştır. HOMA1: orijinal HOMA modeli HOMA1, Mathews ve arkadaşlarının orijinal modelidir (Şekil 2A) (94). Basit olarak: HOMA1-IR= (FPI × FPG)/22.5 HOMA1-%B= (20 × FPI)/(FPG-3.5) denklemleri IR ve β hücre fonksiyonunu gösterir. FPI (Fasting plasma insulin, mU/l) açlık plazma insülin konsantrasyonunu ve FPG (Fasting plasma glukoz, mmol/l) açlık plazma glukoz konsantrasyonunu gösterir. HOMA2: yenilenmiş HOMA modeli (bilgisayar modeli) Yenilenmiş HOMA modeli 1996 yılında tanımlanmıştır (Şekil 2B). Yeni model hepatik ve periferal glukoz rezistansındaki değişimi tanımlar. İnsülin sekresyon eğrisi plazma glukoz konsantrasyonu > 10 mmol/l olduğunda yanıt olarak insülin sekresyonundaki artışı ayırt edecek şekilde değiştirilmiştir. Renal glukoz kaybı da modele eklenerek, hiperglisemik kişilerde de kullanılabilmesi sağlanmıştır (Şekil-1F). 33 HOMA2 de insülin sensitivitesi (%S) ve β hücre fonksiyonunu (%B) tanımlamada açlık plazma glukozuyla birlikte RIA insülin, spesifik insülin veya C-peptid konsantrasyonlarından birisi kullanılarak belirlenir. İnsülin için 1-2,200 pmol/l aralığında ve glukoz için 1-25 mmol/l aralığında değer girilebilir. Değerler girilirken klinik değerlendirme gereklidir. Örneğin, plazma glukozu <2.5 mmol/l olduğu bir durumda hipoglisemi olabilir veya ölçümde hata vardır. Bu durumda bu değer kullanılmamalıdır. C-peptid ve insülin birlikte bakılabiliyorsa C-peptid sekresyonunun göstergesi olduğu için β hücre fonksiyonunu (%B) hesaplamada C-peptid kullanılması daha mantıklıdır. İnsülin sensitivitesi (%S), insülin konsantrasyonun fonksiyonu olarak glukoz kullanımından elde edildiği için %hesaplanmasında insülin düzeyinin kullanılması daha doğru olacaktır. Yine de klinik pratikte C-peptid ölçümü maliyeti artırması ve deneyimli ölçüm gerektirdiği için her iki fonksiyonun ölçümünde insülin ve glukoz kullanılmaktadır (95). Test, 10 saat açlık sonrası sabah glukoz, insulin veya C-peptid için 3’er kan örneği alınarak yapılır. Her parametre için matematiksel işlemde kullanılmak üzere (glukoz için mmol/l,insulin için pmol/l, C-peptid için mmol/l birimleri olacak şekilde) alınan bu 3 örneğin ortalaması alınır (95). ADİPONEKTİN Adiponektin, 1990'lı yılların ortalarında bağımsız dört grup tarafından farklı deneysel yaklaşımlar kullanılarak tanımlanmıştır. Saito ve ark. tarafından klonlanan ve GBP 28 (gelatin binding protein 28 gene) adı verilen adipoz doku spesifik genin daha önce Maeda ve arkadaşlarınca tanımlanan "adipose most abundant gene transcript (APM1)" ile aynı gen olduğu ve adiponektin adı verilen protenin mRNA’sını kodladığı bildirilmiştir. Bu yüzden litaratürde adiponektin, GBP28, “adipocyte complement related protein 30 (ACRP30)", AdipoQ, APM1 geni gibi değişik isimlendirmeler mevcuttur. En sık kullanılan isim adiponektin 'dir.APM1 içeren kromozom 3 bölgesi (3q27) aynı zamanda metabolik sendrom fenotipinde kuvvetli bir şekilde etkisi olan bir “Quantatif Trait Locus”(QTL) içermektedir. 34 1.Adiponektinin Ekspresyonu, Salınımı ve Etki Mekanizması Adiponektin adipositlerden salgılanan, enerji homeostazisini, glukoz ve lipid Metabolizmasında etkili bir hormondur. Adiponektin, adipoz dokuya özgül salgısal bir matriks proteinidir. Adiponektin üretimi adiposit öncül hücresinden olgun adiposite farklılanma sırasında artar. En fazla miktarda bulunan adipoz doku proteini olup, insan plazma proteinlerinin %0,01 'ini oluşturur. İnsan plazmasında konsantrasyonu 5-30 g/ml arasında değişir. Bu değer plazmadaki diğer hormon konsantrasyonlarından 3 kat daha fazladır (96, 97). İnsan DNA’sının yeni bir gen için araştırılması sürecinde Maeda ve arkadaşları tarafından bir adipoz doku spesifik kollajene benzer (adiponektin ya da APM1 transkriptini kodlayan DNA) izole edilmiştir. DNA dizi analizi çalışmaları ile adiponektin 244 aminoasitten oluşan bir salgı proteini olduğu, bir sinyal peptidi içerdiği, transmembran hidrofobik kısmının bulunmadığı, N terminalinde ise, bir non-kollajen dizinin ve bunu G-X-Y tekrarlarından oluşan kısa bir kollajen benzeri motifin takip ettiği, C terminalinin ise kollajen X, kollajen VIII ve kompleman proteini C1q ile önemli oranda homoloji gösterdiği belirlenmiştir (98-101). 5-ucu-AMP ile aktive edilmiş protein kinaz (AMPK)’ın fosforilasyon ve aktivasyonunun, iskelet kasında adiponektin’in globüler kısmı yada tamamı, karaciğerde ise tamamı tarafından stimüle edildiği gösterilmiştir. AMPK’ın aktivasyonuna paralel olarak adiponektin, asetil koenzim A karboksilazın (ACC1) fosforilasyonunu stimüle etmekte, yağasidi oksidasyonunu, glukoz alımını ve miyositlerde laktat üretimini, ACC fosforilasyonu ve karaciğerde glikoneogenezise dahil olan moleküllerin yıkımını ve glukoz seviyesinde azalmayı da in-vivo olarak stimüle etmektedir. AMPK aktivasyonunun bir dominant-negatif mutant ile bloke edilmesi yoluyla tüm bu etkilerin inhibe etmesi, glukoz kullanımı ve yağ asidi oksidasyonunun stimulasyonunun adiponektin tarafından AMPK’yı aktivasyonu yoluyla olduğunu işaret etmektedir. Bu veriler ile Yamauchi ve ark. (2002); adipositlerden farklılaşan antidiyabetik hormon adiponektin’in, in-vivo ve in-vitro glukoz metabolizmasında, insülin duyarlılığını doğrudan doğruya düzenlemek yerine AMPK’ı aktive ederek rol oynadığı sonucuna varmışlardır (102). Adiponektin fare homoloğu ACRP 30’un globüler baş bölgesi (gACRP 30), kaslarda akut yağ asidi oksidasyonuna yol açmaktadır. Yüksek sukroz ve yağ dietine maruz bırakılan farelerde besin alımı değiştirilmeksizin günlük çok düşük doz gACRP 30 verilmesinin kilo kaybına yol açtığı bulunmuştur. gACRP 30’un bir gC1q reseptörü olarak KC, düz kas, endotelyum, immün hücre doku ve organlar gibi, obesite ve benzeri kompleks 35 hastalıkların biyolojisinde yer alması muhtemel pek çok dokuda görev aldığı düşünülmektedir (100). Adiponektin ile muamele edilmiş hücrelerde antiapoptik BCL 2 gen ekspresyonunun azaldığı ve adiponektin’in regülatör etkisini apoptik mekanizmalarla sağladığı gösterilmiştir. Adiponektin endotelial NF-kappaβ sinyal iletimini bir cAMP bağımlı yol ile adenilat siklazı ya da protein kinaz A’yı bloke ederek inhibe ettiği ve aterogenezis ile ilişkili 34 olarak inflamatuar cevaba katıldığı düşünülmektedir. Tüm bu çalışmalar adiponektin’in hemetopoezis ve inflamatuar cevapta önemli bir düzenleyici protein olduğuna işaret etmektedir (103, 104). Adiponektin ekspresyonu ve salınımı hormonlar tarafından düzenlenir (105). a) İnsülin: 3T3-L 1 hücrelerinde yapılan çalışmada kronik insülin tedavisinin doza ve zamana bağımlı olarak adiponektin ekspresyonunu azalttığı in vitro olarak gösterilmiştir. b) TNF-α : TNF- α, adiponektin ekspresyonunu doza ve zamana bağımlı olarak baskılar. c) Glukokortikoitler: In vivo olarak glukokortikoidler insülin direncine neden olur. Deksametazon, adiponektin geninin potansiyel baskılayıcısıdır. Adiponektin geni üzerindeki insülin, TNF- α ve deksametazonun negatif etkisi geri dönüşümlüdür. d) Androjenler: Testesteron ve 5 α -hidroksi-testesteron plazma adiponektin seviyesini azaltır. Androjene bağlı düşük plazmaa seviyesi erkeklerdeki yüksek ateroskleroz ve insülin direnci ile ilgilidir. e) İlaçlar: Tiazolidinedionlar (TZD), adiponektin gen transkripsiyonunu ve salınımını doza ve zamana bağımlı olarak artırır. TZD'ler insülin duyarlılığını PPR- aracılığı ile düzeltirler. Normal glukoz toleranslı kişilerde rosiglitazon ile 14 günlük tedavi sonucunda plazma adiponektin seviyesi %30 artar. f) Diğer: Adiponektin gen transkripsiyonu α -adrenerjik agonistler ve dibutiril-cAMP tarafından azaltılırken, IGF-1 uyarısı ile arttırılmaktadır. 36 2.Obezite ve Adiponektin Plazma adiponektin konsantrasyonu obezlerde düşük bulunmuştur. ELIZA yöntemi kullanarak Arita ve ark. Japon kadınlarda ve erkeklerde plazma adiponektin konsantrasyonu ve vücut kitle indeksi (VKİ) arasındaki negatif ilişkiyi göstermişlerdir. Bu çalışmada ortalama plazma konsantrasyonu obez olmayan kişilerde 8.9g/ml iken obezlerde 3.7g/ml olarak bulunmuştur. Benzer çalışmalar beyaz ırkta, Pima yerlilerinde ve Asyalılarda yapılmış ve VKİ ile adiponektin konsantrasyonu arasındaki negatif ilişki gösterilmiştir. Obezitede azalmış plazma adiponektin seviyesi, azalmış mRNA seviyesi ile ilişkilidir. Obez ve fazla kilolu Asyalılarda yapılan çalışmada plazma adiponektin seviyesinin VKİ, açlık plazma glukozu, insülin, trigliserid, ürik asit seviyesi, hiperinsülinemi ve oral glukoz tolerans testindeki glukoz intoleransı ile negatif, HDL ile pozitif ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada toplam kolesterol ve kan basıncı ile adiponektin konsantrasyonu arasında bir ilişki bulunamamıştır (105, 106, 107). Obezitenin tersine, adiponektin seviyesi; kilo kaybı, kalori kısıtlaması ve soğukta artar. Kilo kaybını takiben diyabetik ve diyabetik olmayan Japonlarda plazma adiponektin seviyesi %42 ve %65 artmıştır. Benzer şekilde kalori alımı %60 kısıtlanarak zayıflatılan farelerde plazma adiponektin seviyesi artmıştır. Farelerde +4 °C'de plazma adiponektin seviyesinin 6-24 saatte arttığı ve daha sonra normale döndüğü görülmüştür. Cerrahi olarak zayıflatılan kişilerde de plazma adiponektin seviyesi artmıştır (107, 108). 3.Adiponektin ve Ateroskleroz Adipoz doku hem savunma (adiponektin gibi) hem de saldırı (PAI-1, HR-FGF) molekülleri salgılamaktadır. Obezitede saldırı moleküllerinin artması ve savunma moleküllerinin azalması damar hastalığını alevlendirmektedir. Adiponektin adipovasküler hastalığın önlenmesinde önemli rol oynamaktadır (109). Adiponektin hücre dışı matriks molekülleri ile etkileşir. Damar intimasında bol miktarda bulunan kollajen I, III ve V'e bağlanırken kollajen II, IV, laminin ve fibronektine bağlanmaz. Adiponektin kateterle hasar oluşturulan sıçan damar duvarında, erken evrede subendotelyal alanda bulunmuş fakat sağlam damar duvarında tespit edilememiştir. Ayrıca 37 insanda hasarlı aortta da, makrofajların çevresinde bulunmuştur. Bu bulgu adiponektinin endotel bariyer bozukluğunda, damar duvarında hızla biriktiğini gösterir (110, 111). Lipid yüklü köpük hücrelerinin birikimi ve makrofajla ilgili inflamasyon aterosklerotik lezyonun anahtarıdır. Adiponektin; bu aşamada, sınıf A makrofaj çöpçü reseptörü (MSR) ekspresyonunu transkripsiyon aşamasında baskılar. Böylece monosit kökenli makrofajlarda lipid birikimi ve köpük hücre oluşumunu önler (111). Tümör nekrozis faktör alfa gibi çeşitli inflamatuvar uyarılarla endotel hücrelerinin aktivasyonu, monositlerin damar duvarına yapışmasını artırır ve bu yapışma koroner arter hastalığı (KAH) gelişiminde önemli bir basamaktır. TNF-α , nükleer transkripsiyonel faktör-k β (NF-kβ) aracılığı ile adezyon moleküllerinin transkripsiyonel düzenlenmesinde rol alır. Adiponektin ise insan aorta endotel hücrelerinde TNF-α bağımlı NF-kβ aktivasyonunu baskılayarak adezyon moleküllerinin ekspresyonunu önler. Adiponektin endotelyal inflamatuar yanıtta endojen bir düzenleyici olarak aterosklerozu önler. Adiponektin hasarlı damar duvarının uyarılmış endotel hücrelerinden; HB-EGF, EGF, trombosit kökenli büyüme faktörü, temel fibroblast büyüme faktörü gibi çeşitli büyüme faktörlerinin ekspresyonunu, ayrıca düz kas hücre proliferasyonunu ve göçünü baskılar. Bu şekilde de aterosklerozu önleyici etki gösterir. Koroner arter hastalığında plazma adiponektin seviyesinin, azaldığı görülmüştür. Beyaz ırkta ve Pima 36 Yerlileri'nde benzer VKİ'ne sahip obez kişiler 3 gruba ayrılmıştır. Diyabetik olmayan kişiler, KAH olmayan diyabetik olmayan kişiler ve KAH olan diyabetik kişiler. Obez diyabetiklerin plazma adiponektin konsantrasyonu, obez diyabetik olmayan kişilerden daha düşük bulunmuştur. En düşük adiponektin seviyesi KAH olan diyabetik hastalarda tespit edilmiştir (106, 109). 4.Adiponektin- Diyabet-İnsülin Direnci Adiponektinin insülin duyarlılığını arttırıcı etkiye sahiptir. Birçok çalışma bu etkinin karaciğer ve kas dokusu üzerinden olduğunu göstermiştir. Adiponektin karaciğerde glukoneogenetik enzim üretimini ve endojen glukoz üretimi hızını azaltır. Glukoz alım hızını, glikoliz ya da glikojen sentezini ise etkilemez. Kısacası glukoz üretimini, periferik glukoz alımını etkilemeden azaltır. Zayıf farelere globuler adiponektin uygulandığında ise fare iskelet kasındaki insülin reseptöründeki tirozin fosforilasyonu artar ve plazma glukoz seviyesi azalır. VKİ'nden bağımsız olarak tip II diyabetiklerde, diyabetik olmayanlara göre plazma 38 adiponektin konsantrasyonu azalır. Kronik insülin direnci tip II diyabette azalmış plazma adiponektin seviyesi ile ilgilidir (100,112). Pima yerlileri ve beyaz ırkta Adiponektin konsantrasyonunun insülin sensitivitesi ile pozitif ilişkili olduğu ve kilo kaybı sonrası tekrar artmasına rağmen, bozulan glukoz toleransı ile azaldığı gösterilmiştir. Ayrıca insülin rezistansı tavşan modellerinde, rekombinant adiponektin’in verilmesi ile insülin duyarlılığı normale dönmektedir. Bu durum adipositlerden salınan TNF-α, resistin gibi peptid hormonların tersine adiponektinin insülin rezistansı ve tip II diyabetten koruyucu olduğunu düşündürmektedir. Düşük plazma adiponektin konsantrasyonunun Pima yerlilerinde obesite gelişiminde etyolojik bir rol oynamadığı,ancak tip II diyabet gelişiminde, obezlerde diğer faktörlerden daha çok görüldüğü bildirilmiştir (106, 108, 113) Son zamanlarda yapılan prospektif çalışmalarda, tip I diyabetli hastalarda da insülin direnci varlığı ve insülin direncinin özellikle mikrovasküler komplikasyonlarla arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Fakat tüm bu çalışmalara rağmen tip I diyabetli hastalarda adiponektin düzeyleri düşük bulunmamış aksine saşırtıcı bir şekilde yüksek bulunmuştur. Imagawa ve arkadaşlarının benzer VKİ’ye sahip tip I diyabetli hasta ile kontrol grubu ile karşılaştırılarak yaptıkları çalışmada adiponektin düzeyi tip I diyabetli hastalarda istatiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır. Hadjadj ve arkadaşlarının 310 tip I diyabetli hasta ile yaptıkları çalışmada kontrol grubu ile karşılaştırdıklarında adiponektin düzeyinin yüksek olduğu saptanmıştır. Frystyk ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da tip I diyabetli hasta ile sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırdıklarında adiponektin düzeyinin yüksek olduğu saptanmıştır. Tip I diyabetli hastalarda 37 adiponektinin yüksekliğinin nedeni henüz tam aydınlatılamamıştır (114, 115). 39 MATERYAL VE METOD Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji polikliniğine Kasım 2008- Nisan 2009 tarihleri arasında romatoid artrit tanısı almış 106 hasta RA grubu olarak çalışmaya alınmıştır. Kontrol grubu olarak 52 sağlıklı birey ve 37 osteoartrit tanısı olan hasta alındı. Hastalık tanısı Amerikan Romatizma Birligi’nin 1987’deki gözden geçirilmiş tanı kriterlerine göre kondu. Buna göre en az 4 pozitif kriteri olan hastalar RA olarak kabul edildi. Çalışmaya alınan hastaların mümkün olduğunca ek hastalığı olmamasına dikkat edildi. Kontrol grubunda dökümente diyabet yada koroner arter hastalığı olan hastalar çalışmaya dahil edilmezken tanısı tam konmamış 5 hasta çalışmaya alındı. Hastaların yaşı, boy ve kiloları, vücut kitle indeksleri, bel/kalça oranları, hastalığın süresi, steroid, quensyl, leflunomide, salazopryn, NASID, anti-TNF, metotreksat kullanımı sigara içimi, koroner arter hastalığı, diyabet hikayesi, kardiyovasküler olay risk faktörü, genel iyilik hali, DAS 28 skorları kaydedildi. Tüm olguların sistolik ve diyastolik kan basıncı, en az 5 dakika dinlendikten sonra sağ brakial arterden havalı monometre kullanılarak, vücut ağırlığı ise üzerinde hafif giyeceklerle, ayakkabısız olarak 0,1kg hassasiyetle ayarlanmış tartı ile ölçüldü. Boy ölçümleri; ayakta durmakta iken 0,01m hassasiyetle ayakkabısız olarak yapıldı. Vücut kitle indeksi; vücut ağırlığı metre olarak boyun karesine bölünerek (kg/m2) hesaplandı. Bel/kalça oranları bel çevresinin kalça ölçümüne bölünerek orantısal olarak bulundu. Hastaların kan şekeri,insülin,c-peptit,hemoglobin A1c,sedimentasyon,romatoid faktör,CRP, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol,Trigliserid, ölçümleri için kan örnekleri; 12 saatlik açlık sonrası, saat 08.30-09.00 arasında, ön kol veninden alındı ve biyokimyasal ölçüme gönderildi.Hastalardan alınan kanın 4cc’lik kısmı edilerek adiponektin ölçümü için -20˚C soğukluğundaki hemen santrifüj dolaplarda saklandı.Vaka toplanması bitince serumlar The AssayMax Human Adiponectin ELISA kit kullanılarak çalışıldı ve adiponektin düzeyleri ng/ml cinsinden elde edildi.Kontrol grubunda da hastalar 40 için yapılan tüm ölçümler ve laboratuar tetkikleri yapıldı.Osteoartrit hastalarında ve sağlıklı bireylerde ise DAS 28 skoru,genel iyilik hali romatoid artrit olmadığı için hesaplanmadı. DAS 28 skor hesaplanması için daha önceden tanımlanmış bulgular kullanıldı (116). DAS skoru sonucu ≤3,2 ise inaktif, >3,2 ≤5,1 ise orta düzeyde, >5,1 ise çok aktif olarak kabul edildi.DAS 28 hesaplamasında kullanılan bulgular: 1-Hassas eklemlerin sayısı: DIF, MTF, el bileği, dirsek, diz ve omuz eklemlerde hassasiyet 2-Şiş eklemlerin sayısı: DIF, MTF, el bileği, dirsek ,diz ve omuz eklemlerde şişlik, artrit bulgusu 3-Genel iyilik hali: Hastanın son yedi gün boyunca romatoid artrit hastalığının ne kadar aktif olduğu soruldu. Hastaya 0’dan 100’e kadar bir değer vermesi istendi. Sıfıra yakınlık aktivitenin azlığını,100’e yakınlık çokluğunu belirtiyordu. 4-Sedimentasyon değeri HOMA sonucu hesaplanırken hastanın açlık kan şekeri (mg/dl), insülin (μU/ml) değerleri kullanıldı. Bu değerler HOMA Calculator Version 2.2 Diabetes Trials Unit University of Oxford programına girilerek hesaplandı. Kardiyovasküler olay riski hesaplamak için Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü’nün Framingham kalp çalışması verilerine dayanan kardiyovasküler olay risk hesapalama sistemini (117) kullandık. Bu sistemde hastanın yaş, cinsiyet, sigara içimi, LDL kolesterol (mg/dl), HDL kolesterol (mg/dl), sistolik ve diyastolik tansiyon (mmHG), diyabet varlığı kullanılarak on yıllık koroner kalp hastalığı riski yüzde olarak belirlendi. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA)programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova test ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS test kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen 41 parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında ise Mann Whitney U test kullanıldı. Parametreler arası ilişkilerin değerlendirilmesinde Spearman’s korelasyon analizi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 42 BULGULAR Çalışma Kasım 2008-Nisan 2009 tarihlerinde %18.5’i (n=36) erkek, %81.5’i (n=160) kadın olmak üzere toplam 195 olgu ile yapılmıştır. Olguların yaşları 16 ile 78 arasında değişmekte olup, ortalaması 48,69±13,24’tür. Tablo 1: Gruplara Göre Demografik Özelliklerin Dağılımı Romatoid Osteoartrit Kontrol n (%) n (%) 18 (%17) 88 (%83) 28 (%26,4) 78 (%73,6) 11 (%10,4) 95 (%89,6) 4 (%3,8) 102 (%96,2) 20 (%18,9) 86 (%81,1) 2 (%5,4) 35 (%94,6) 20 (%54,1) 17 (%45,9) 3 (%8,1) 34 (%91,9) 0 (%0) 37 (%100) 0 (%0) 37 (%100) 16 (%30,8) 36 (%69,2) 14 (%26,9) 38 (%73,1) 2 (%3,8) 50 (%96,2) 1 (%1,9) 51 (%98,1) 17 (%32,7) 35 (%67,3) Ort±SD Ort±SD Ort±SD (Medyan) (Medyan) (Medyan) 48,23±12,31 28,68±6,37 0,85±0,07 6,29±6,86 (4) 59,41±9,04 33,10±5,44 0,87±0,05 8,0±7,63 (5) 42,02±12,96 28,84±6,05 0,84±0,07 - artrit n (%) + Cinsiyet + HT + DM + KAH + Sigara Kullanımı Erkek Kadın Var Yok Var Yok Var Yok Var Yok ++ Yaş VKI ++ Bel/Kalça Oranı ● Hastalık Süresi ++ + Ki-Kare test ++ ● Mann-Whitney U test **p<0,01 p 0,008** 0,005** 0,372 0,432 0,001** 0,001** 0,001** 0,172 0,446 Oneway ANOVA test Gruplara göre cinsiyetler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01); Romatoid artrit ve Osteoartrit gruplarındaki kadın olguların oranı kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamı yüksektir. 43 Cinsiyet Dağılımı 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Romatoid artrit Osteoartrit Erkek Kontrol Kadın Şekil 1: Gruplara göre cinsiyet dağılımı Gruplara göre hipertansiyon görülme durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01); osteoartrit grubunda HT görülme oranı diğer gruplardan istatistiksel olarak anlamlı yüksektir. HT Dağılımı 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Romatoid artrit Osteoartrit Var Kontrol Yok Şekil 2: Gruplara göre HT dağılımı Gruplara göre DM görülme durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre KAH görülme durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 44 Gruplara göre sigara kullanımı istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir (p<0.05); osteoartrit grubunda sigara içenlerin oranı diğer gruplardan istatistiksel olarak anlamlı yüksektir. Sigara Kullanımı 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Romatoid artrit Osteoartrit Var Kontrol Yok Şekil 3: Gruplara göre sigara kullanımı dağılımı Gruplara göre yaşlar istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir (p<0.01). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını bulmak için yapılan Post-Hoc Tukey HSD testi sonucunda; romatoid artrit ve osteoartrit gruplarının yaş ortalamaları kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı yüksek (p:0.007; p:0.001; p<0.01); yine osteoartrit grubunun yaş ortalaması romatoid artrit grubundan da istatistiksel olarak anlamlı yüksek (p:0.001; p<0.01) bulunmuştur. 45 Yaş Dağılımı ort 60 50 40 30 20 10 0 Romatoid artrit Osteoartrit Kontrol Yaş Şekil 4: Gruplara göre yaş dağılımı Gruplara göre VKİ ölçümleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir (p<0.01). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını bulmak için yapılan Post-Hoc Tukey HSD testi sonucunda; osteoartrit grubunun VKİ ortalaması romatoid artrit grubu ve kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı yüksek (p:0.001; p:0.004; p<0.01) bulunmuştur. VKI Dağılımı ort 34 33 32 31 30 29 28 27 26 Romatoid artrit Osteoartrit Kontrol VKI Şekil 5: Gruplara göre VKİ dağılımı Gruplara göre bel/kalça oranları istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). 46 Gruplara göre hastalık süreleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Tablo 2: Gruplarda ayrı ayrı tanımlayıcı özelliklerin adiponektin düzeyine göre karşılaştırılması Adiponektin Düzeyi Cinsiyet Erkek Kadın P Var Yok HT P Var Yok DM P Var Yok KAH P Sigara Kullanımı P Var Yok Romatoid artrit Ort±SD Osteoartrit Ort±SD Kontrol Ort±SD (Medyan) (Medyan) (Medyan) 34,02±27,26 56,55±67,13 0,997 66,49±81,42 47,77±54,19 0,652 66,90±105,95 51,08±56,27 0,072 55,82±41,10 52,60±63,50 0,778 54,26±80,01 52,36±58,48 0,704 11,86±2,13 68,73±87,04 0,420 68,43±79,36 62,38±94,77 0,329 62,37±48,62 65,94±88,58 0,436 65,65±85,59 65,65±85,59 - 20,72±32,42 36,73±39,51 0,851 45,01±45,81 26,95±33,93 0,146 89,57±104,39 29,49±33,62 0,183 28,13 31,88±38,26 19,87±13,56 37,61±44,29 0,329 Mann-Whitney U test kullanıldı Romatoit artrit grubunda; Cinsiyetlere göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). HT varlığına adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). DM varlığına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). KAH varlığına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Sigara kullanımına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Osteoartrit grubunda; Cinsiyetlere göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). 47 HT varlığına adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). DM varlığına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Bu grupta KAH görülen ve sigara içen olgu olmadığından dolayı bu parametrelerde adiponektin düzeyleri karşılaştırılmadı. Kontrol grubunda; Cinsiyetlere göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). HT varlığına adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). DM varlığına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Bu grupta KAH görülen bir olgu olduğundan dolayı adiponektin düzeyleri bu parametre ile karşılaştırılmadı. Sigara kullanımına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). 48 Tablo 3: Adiponektin düzeyleri ile yaş, hastalık süresi, VKI ve bel/kalça oranı arasındaki ilişki Romatoid artrit Osteoartrit Kontrol R r r Yaş 0,130 -0,044 0,183 Hastalık Süresi 0,093 -0,244 - VKI 0,301** 0,703** 0,408** Bel/Kalça Oranı 0,170 0,276 -0,071 Adiponektin Düzeyi Spearman’s rho korelasyon katsayısı **p<0.01 Romatoit artrit grubunda; adiponektin düzeyi ile yaş, hastalık süresi ve bel/kalça oranı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamakta (p>0.05) iken, adiponektin düzeyi ile VKİ arasında pozitif yönde %30.1 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.01). Osteoartrit grubunda; adiponektin düzeyi ile yaş, hastalık süresi ve bel/kalça oranı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamakta (p>0.05) iken, adiponektin düzeyi ile VKİ arasında pozitif yönde %70.3 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunda; adiponektin düzeyi ile yaş ve bel/kalça oranı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamakta (p>0.05) iken, adiponektin düzeyi ile VKİ arasında pozitif yönde %40.8 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.01). 49 Şekil 6: Gruplara göre; VKI ile adiponektin ilişkisi 50 Tablo 4: RA grubunda kullanılan ilaçlara göre adiponektin düzeyleri değerlendirmesi Romatoid Artrit Grubu Steroid Anti-TNF Salazoprin Qmensyl NSAID Metotreksat Leflunomid Yok Var Yok Var Yok Var Yok Var Yok Var Yok Var Yok Var Adiponektin Düzeyi Ortalama SD 50,14 56,22 51,96 57,31 54,83 48,05 52,92 52,24 53,62 49,07 48,99 55,26 50,74 60,74 60,31 66,25 65,62 41,80 57,75 73,13 60,40 68,89 66,12 47,32 60,53 64,44 57,75 80,77 p 0,776 0,190 0,110 0,939 0,927 0,611 0,763 Mann-Whitney U test kullanıldı Romatoit artrit grubunda; Steroid kullanımına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.01). Anti-TNF kullanımına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.01). Salazoprin kullanımına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.01). Qmensyl kullanımına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.01). NSAID kullanımına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.01). Metotreksat kullanımına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.01). Leflunomid kullanımına göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.01). Tablo 5: Gruplarda romotoid faktöre göre adiponektin değerlendirmesi Adiponektin Düzeyi Romatoid Faktör Negatif p Pozitif 51 Ort±SD Ort±SD Romatoid artrit 52,21±63,31 53,19±62,64 0,674 Osteoartrit 66,10±90,57 63,32±59,34 0,902 Kontrol 32,80±38,32 6,98±2,44 0,071 Mann-Whitney U test kullanıldı Romatoit artrit grubunda; romatoid faktöre göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Osteoartrit grubunda; romatoid faktöre göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Kontrol grubunda; romatoid faktöre göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). 52 Tablo 6: Gruplarda CRP’ye göre adiponektin düzeyi değerlendirmesi Adiponektin CRP <3 >3 Ort±SD Ort±SD Romatoid artrit 50,83±65,79 54,06±60,86 0,457 Osteoartrit 52,28±73,69 93,52±104,27 0,019* Kontrol 22,23±22,49 47,14±51,25 0,100 Düzeyi Mann-Whitney U test kullanıldı p *p<0.05 Romatoit artrit grubunda; CRP düzeyine göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Osteoartrit grubunda; CRP düzeyine göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir (p<0.05); CRP düzeyi >3 olan olguların adiponektin düzeyleri, CRP düzeyi <3 olan olgulardan istatistiksel olarak anlamı yüksektir. Osteoartrit Grubu'nda Leptin Düzeyi 30 25 20 15 10 5 0 <3 >3 CRP Leptin Düzeyi Şekil 7: Osteoartrit grubunda CRP düzeylerine göre adiponektin dağılımı Kontrol grubunda; CRP düzeyine göre adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Tablo 7: Gruplardaki Adiponektin düzeyleri ile 53 Romatoid artrit Osteoartrit Kontrol r r r DAS 28 0,034 - - Hastalık Aktivitesi -0,006 - - Sedimentasyon 0,077 0,352* 0,179 HOMA Değeri 0,346** 0,336* 0,313* HbA1c 0,109 0,091 0,167 Kroner Risk Faktörleri 0,130 -0,262 0,164 Adiponektin Düzeyi r: Spearman’s rho korelasyon katsayısı *p<0.05 **p<0.01 Romatoit artrit grubunda; adiponektin düzeyi ile DAS 28 skoru, hastalık aktivitesi, sedimentasyon, HbA1c düzeyi ve kroner risk faktörü arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamakta iken (p>0.05); Homa değeri ile adiponektin düzeyi arasında pozitif yönde %34.6 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.01). Osteoartrit grubunda; adiponektin düzeyi ile sedimentasyon arasında pozitif yönde %35.2 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.05). Homa değeri ile adiponektin düzeyi arasında da pozitif yönde %33.6 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.05). HbA1c düzeyi ve kroner risk faktörü ile adiponektin düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Kontrol grubunda; adiponektin düzeyi ile sedimentasyon, HbA1c düzeyi ve kroner risk faktörü arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamakta iken (p>0.05); Homa değeri ile adiponektin düzeyi arasında pozitif yönde %31.3 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.05). 54 Şekil 8: Gruplara göre; sedim ile adiponektin ilişkisi 55 Şekil 9: Gruplara göre; HOMA ile adiponektin ilişkisi 56 TARTIŞMA Romatoid artrit kronik ,sistemik, enflamatuar bir romatlojik hastalıktır. Üzerinde uzun zamandır araştırmalar yapılmasına rağmen etiyolojisi hala kesin olarak bilinen bir hastalık değildir.Bu yüzden hastaların şikayetlerine, fiziki bulgularına, ve hastalığın komplikasyonlarına yönelik uygulanmakta olan ilaç tedavileri henüz küratif bir aşamada bulunmamaktadır.Günümüzde uygulanmakta olan tedaviler genellikle hastalığı baskılmak yada gelişimini yavaşlatmayı amaçlamaktadır. Bunun için hastalığın etiyopatogenezinin aydınlatılması için birçok yeni çalışmaya ve yeni bulgulara ihtiyaç duyulmaktadır. Romatoid artrit hastalığına yönelik olarak yapılan ve yapılacak olan yeni çalışmaların bulguları hastalığın mekanizmasının daha iyi anlaşılmasına ve belki de küratif tedavilerin ortaya çıkmasına yol açacaktır. Bizde bu amaçla patogenezde rol oynadığını düşündüğümüz adiponektin molekülünü çalışmamız için seçtik. Hasta gruplarını RA hastaları,OA hastaları ve sağlıklı grup olmak üzere üç gruba ayırdık. Çalışmamızda gruplar arasında cinsiyetler açısından bir fark saptamadık. Bütün gruplarda cinsiyet açısından kadın ağrılığı mevcuttu. Kadın ağırlığının belirgin olması romatoid artritin özellikle kadın cinsiyette çok daha fazla görülmesinden kaynaklandı. Senolt L. ve arkadaşları (10), Arita Y. ve arkadaşlarının (13) yaptığı çalışmalarda kadınların erkeklere göre daha yüksek plazma adiponektin düzeyleri olduğu bulunmuştur. Çalışmamızda ise her üç grupta da anlamlı bir farklılık görülmedi. Bu sonuç cinsiyetle ilgili immünolojik mekanizmalar arasında adiponektin düzeyinde bir farklılık olmadığını gösterdi. Grupların yaş ortalamalarına bakıldığında romatoid artritte 48 , sağlıklı bireylerde 42 ve osteoartiritte 59 olduğu görüldü. Gruplardaki yaş farkı en fazla 17 olarak saptandı. RA ve OA kendi özelliklerinden dolayı daha çok ileri yaşta görülen hastalıklardır. Normal sağlıklı, ek hastalığı çok fazla olmayan kişileri ileri yaşta bulmak zor olduğu için doğal olarak gruplar arasında yaş farkı ortaya çıktı. Yaşla beraber plazma adiponektin düzeylerinin ilişkisini sorgulayan çalışmalarda pozitif (15,16), negatif (14) ve nötr ilişki (118) saptanmıştır. Bizim 57 çalışmamızda bütün gruplarda yaşla beraber anlamlı olarak değişen adiponektin düzeyi görülmedi. Diğer gruplara kıyasla OA grubunda VKİ yüksek olarak bulundu. Bunun sebebini de hastalığın doğal gelişiminde kilo fazlalığının etkisinin olmasına bağlandı. Ancak aynı durum bel/kalça oranlarında söz konusu değildi ve gruplar arasında belirgin bir fark yoktu. Daha önce yapılan çalışmalarda RA hastalarında VKİ, kan lipid profili, bel/kalça oranı, aterogenezin adiponektin düzeyi ile ilgili anlamlı (13,119,120) ve anlamsız (121) bulunan sonuçları mevcuttu. Bizim çalışmamızda her üç grupta da sadece VKİ ve adiponektin düzeyi arasında pozitif bir ilişki bulundu. Bu ilişki özellikle OA grubunda daha belirgin olarak saptandı. Diğer parametrelerin adiponektin düzeyi ile ilgisi olmadığını gördük. Romatoid artritin aktivasyon parametreleri ve enflamasyon göstergesi olarak takip edilen CRP, Das 28 skoru, şiş eklem sayısı, hastalık aktivite skoruna bakıldığında plazma adiponektin düzeyi ile ilgili anlamlı bir farklılık görülmedi. Aynı şekilde baktığımız romatoid faktör düzeylerinde de anlamlı bir fark görülmedi. Benzer çalışmalarda ise bu parametrelerle ilgili pozitif (122,123) ve negatif (124,125) yönde bulgular saptanmıştır. Romatoid artritde kalp tutulumu, artmış aterosklerotik kalp hastalıkları ve buna bağlı artmış mortalite daha önceden yapılan çalışmalarda saptanmıştı (126, 127, 128, 129). Çalışmamızda bu yönde ele alabilenecek parametre olarak Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü’nün Framingham kalp çalışması verilerine dayanan kardiyovasküler olay risk hesaplama sistemini (117) kullandık. Risk hesaplaması içinde kan lipid profili, diyabet varlığı, hipertansiyon, cinsiyet ve sigara içimini kapsamaktaydı. Böylece bu parametrelerin ayrı ayrı değerlendirmektense bir bütün olarak ele almak mümkün oldu.Çalışma sonunda hesaplanan risklerle adiponektin düzeyi arasında bir bağlantı saptanmadı.Önceki çalışmalar ise bu yönde bir bağlantı olabileceğini öngörüyordu (119, 120). Karaduman ve ark.’nın yaptığı çalışmada (130) açlık plazma glukozu ile plazma adiponektin düzeyleri arasında ters bir korelasyon saptanmıştır. Çalışmamızda ise adiponektin düzeyi ile bu parametreleri bir bütün olarak alan HOMA sonuçları pozitif yönde anlamlı olarak geldi. Bu durum her üç grup içinde geçerliydi. Ancak aynı durum diabet varlığı ve hemoglobin A1c değerleri için geçerli değildi. 58 Literatürde RA tedavisine yönelik olarak verilen ilaçlarla adiponektin düzeyleri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Özellikle anti-TNF tedaviyle ilgili bu konuda anlamlı bulgular mevcuttur. Nagashima ve arkadaşları (131, 132) anti-TNF tedavi ile adiponektin düzeylerinde artma saptarken Harle P. ve arkadaşları (133) bir değişiklik saptamamıştır. Bizim çalışmamızda ise anti-TNF’de dahil olmak üzere diğer tedavi seçeneklerinden leflunomide, steroid, quensyl, metotreksat, salazopryn, NSAID kullanımında adiponektin düzeyinde anlamlı bir farlılık saptanmadı. Sonuç olarak, çalışmamızda her üç grupta da bakılan parametrelerle adiponektin düzeyleri arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Sadece insülin direnci için bakılan HOMA değeri ile ilgili anlamlı bir ilişki saptandı. Literatürde daha önce yapılan benzer çalışmaların bazıları ile uyumlu bazıları ile de uyumsuz sonuçlar ortaya çıktı. Bu da göstermekteki bu konuda aydınlatılması gereken daha bir çok husus mevcuttur. Gelecekte daha fazla sayıda hasta içeren yine benzer parametrelerin karşılaştırıldığı kontrollü prospektif çalışmalarla daha net sonuçlar elde edilebileceğini düşünüyoruz. Daha net sonuçlar elde edildikçe hastalığın etiyopatogenezi daha iyi anlaşılacak ve daha etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi mümkün olacaktır. 59 ÖZET RA etiyopatogenezi tam olarak anlaşılamamış bir hastalık olmasından dolayı günümüzde hastalığa yönelik olarak küratif bir tedavi söz konusu değildir. Son yıllarda yapılan çalışmalarla buna yönelik olarak önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Adiponektin bu gelişmeler sonucunda öne çıkmaya başlayan bir moleküldür. Adiponektin yalnızca yağ dokudan salgılanan, hiperinsülinemi ile karakterize obezite ve insülin direnci ile güçlü ilişkileri olan son yıllarda tanımlanan 30-kDa ağırlığında sitokin benzeri özellikleri olan bir peptiddir. Adiponektinin; insülin duyarlılığını arttırdığı, antiinflamatuar, pro-inflamatuar, anti-aterosklerotik, anti-apopitotik ve anti-anjiogenik etkileri olduğu gösterilmiştir. Literatürde RA ve adiponektin ile yapılan çalışmalarda bu yönde pozitif, negatif ilişkili sonuçlar bulunmuş bazen de bir ilişki saptanmamıştır. Bizde çalışmamızda buna yönelik olarak RA hastaları, OA hastaları ve sağlıklı bireylerden oluşan üç grup hazırladık. Her gruptan hastaların kan örnekleri alınarak serum adiponektin düzeyleri ölçüldü. Yapılan karşılaştırmada hastalık aktivite skorları, kardiyovasküler risk, HOMA değeri, VKİ, bel/kalça oranları, hastalık süreleri ve aldıkları medikal tedaviler karşılaştırıldı. Bu parametrelerle adiponektin düzeyi arasında her üç grupta da anlamlı bir ilişki saptanmadı. Sadece HOMA değeri ile adiponektin düzeyi arasında anlamlı bir pozitif ilişki bulundu. Bu sonuç da daha önce bununla ilgili yapılan çalışmalarla çelişmekteydi. Çalışmamızda RA hastalık aktivasyon parametreleri ile adiponektin düzeyi arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark olacağı beklenmekteydi. Sonuçları ve literatürü beraber değerlendirdiğimiz zaman bu ilişkinin daha iyi aydınlatılması için çok daha fazla sayıda hasta ile yapılacak prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğu kanaatindeyiz. 60 KAYNAKLAR 1.Shapiro L, Scherer PE. The crystal structure of a complement-1q family protein suggests an evolutionary link to tumor necrosis factor. Curr Biol 1998;8: 335-8. 2. Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995; 270: 26746-9. 3. Karmiris K, Koutroubakis IE, Kouroumalis EA. Leptin, adiponectin, resistin, and ghrelin implications for inflammatory bowel disease. Mol Nutr Food Res 2008; 52: 855-66. 4. Saijo S, Nagata K, Nakano Y, Tobe T, Kobayashi Y. Inhibition by adiponectin of IL-8 production by human macrophages upon coculturing with late apoptotic cells. Biochem Biophys Res Commun 2005;334:1180-3. 5. Tsatsanis C, Zacharioudaki V, Androulidaki A, et al. Adiponectin induces TNF-alpha and IL-6 in macrophages and promotes tolerance to itself and other pro-inflammatory stimuli. Biochem Biophys Res Commun 2005;335:1254-63. 6. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol 1996;14: 397-440. 7. Connell L, McInnes IB. New cytokine targets in inflammatory rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20: 865-78. 8. Komai N, Morita Y, Sakuta T, Kuwabara A, Kashihara N. Anti-tumor necrosis factor therapy increases serum adiponectin levels with the improvement of endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2007;17: 385-90. 61 9. Serelis J, Kontogianni MD, Katsiougiannis S, Bletsa M, Tektonidou MG, Skopouli FN. Effect of anti-TNF treatment on body composition and serum adiponectin levels of women with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2008; 27: 795-7. 10. Senolt L, Pavelka K, Housa D, Haluzik M. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine 2006;35: 24752. 11. Ehling A, Schaffler A, Herfarth H, et al. The potential of adiponectin in driving arthritis. J Immunol 2006;176:4468-78. 12. Chen TH, Chen L, Hsieh MS, Chang CP, Chou DT, Tsai SH. Evidence for a protective role for adiponectin in osteoarthritis. Biochim Biophys Acta 2006; 1762:711-8. 13. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999; 257: 79-83. 14. Vilarrasa N, Vendrell J, Maravall J, et al. Distribution and determinants of adiponectin, resistin and ghrelin in a randomly selected healthy population. Clin Endocrinol 2005;63:329 15.Koh SJ, Hyun YJ, Choi SY, et al. Influence of age and visceral fat area on plasma adiponectin concentrations in women with normal glucose tolerance. Clin Chim Acta 2008;389:45-50. 16.Isobe T, Saitoh S, Takagi S, et al. Influence of gender, age and renal function on plasma adiponectin level: the Tanno and Sobetsu study. Eur J Endocrinol 2005;153:91-8. 17. Silman AJ, Hochberg MC.Epidemiology of the rheumatic diseases, 2nd edn.Oxford: Oxford University Press;2001 18. Garrod AB.The nature and treatment of gout and rheumatoid gout:London.Walton and Maberley ;1859 62 19. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatoid artrit: Gümüşdiş G, Doğanavşargil E (eds). Klinik Romatoloji, Deniz Matbaası 1999, İstanbul, sf: 269-279 20. Maini RN, Feldmann M: Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. In Maddison P, Isenberg D, Woo P, Glass D (eds). Oxford Textbook of Rheumatology, Oxford University Press p: 983-1004, 1998. 21. Ollier W: Rheumatoid Arthritis and Epstein-Barr virus: a case of living with the enemy? Ann Rheum Dis 2000; 59: 497-499 22. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları: Romatoid Artrit. Gümüşdiş G, Doğanavşargil E (eds). Klinik Romatoloji El Kitabı, Güven Matbaası, sf: 209-227, İzmir 2003 23. Brothers GB,Hadler NM.Diurnal variations in rheumatoid synovial effusions. J Rheumatol.1983;10:471-474 24. Direskeneli H:Romatoid Artrit Etyopatogenezi.Hamuryudan 5th edition. Romatoid artrit, MD yayıncılık , 2002; sf:8-15 25. Yazıcı Y, Erkan D: Romatoid Artrit: Tanı ve Tedavisi. Karaaslan Y, Oksel F (eds). Romatizmal Hastalıklar Tedavi El Kitabı, MD Yayıncılık, sf: 53-64, Ankara 2003. 26. Yavuz K Ş: Romatoid Artritin eklem bulguları. Hamuryudan V. (ed).Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 16-19, Ankara 2002. 27. Ragan C, Farrington E: The clinical features of rheumatoid arthritis.Prognostic indices. JAMA 1999; 2:16. 28. Segal R, Caspi D ,Tisher M etal.Accelerated nodulosis and vasculitis during metotrexate terapy for RA.Arthritis Rheum 1988;31:1182-1185 29. Combe B, Didry C, Gutierrez M et al.Accelerated nodulosis and systemic manifestations during metotrexate therapy for RA .Eur J Med.1993;2:153-156 63 30. Thorne C,Urowitz MB, Wanless I et al.Liver disease in Felty’s syndrome. Am J Med. 1982;73:35-40 31. M.C.Hochberg, A.J.Sılman, J.S. Smolen. Rheumatology. Rheumatoid Arthritis: Extraarticular manifestations of rheumatoid arthritis and systemic involvement. Eric L Matteson.Third edition 2003. Volume 1, sf:781-792 32. Voulgari PV, Kolios G,Papadapaolus Gk et al.Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis.Clin immünol1999;92:153-160 33. Davis D, Charles PJ, Potter A et al.Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis;in vivu effectsof tumor necrosis factor alpha blockade.Br J Rheumatol 1997;36:950-956 34. PincusT, Olsen NJ, Russel Jlet al. Multicenter study of recombinant human erythropoietinin correction of anemia in RA.Am J Med1990;89:161-168 35. Crisp AJ,Armstrong RD,Grahame R at al.Rheumatoid lung disease, pneumothorax and eosinophilia.Ann Rheum Dis 1982;41:137-140 36. Isomaki H, Koivisto O, Kivinity K.Splenomegaly in rheumatoid arthritis.Acta Rheumatol Scand 1971;17: 23-61 37. Walker WC, Wright V. Pulmonary lesions and RA. Medicine 1968;47: 501-520 38. Ellman P, Ball RE.Rheumatoid disease with joint and pulmonary manifestations. BMJ 1948;2:816-823 39. Tanoue LT.Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis.Clinic Chest Med. 1998;19:667-685 40. Shadick NA,Fanta CH, Weinblatt ME at al.Bronchiectasis: alte fitore of RA.Medicine 1994;73:161-170 64 41.Anaya JM,Dicthelm L,Ortiz LA at al.Pulmonary involvementin RA.Sem Arthritis Rheum1995;24:242-254 42. Flipo RM,Danze PM.Castelain V at al.Systemic manifestations of RA; Prognostic value of the HLA DRB1 0405 allele.Rev Med _nt 1993;14:1014-1017 43. Tonoue LT.Pulmonary manifestations of RA.Clinic Chest Med.1998;19: 667-685 44. Markenson JA,McDougal JS, Tsairis P at al.Rheumatoid menengitis:a localized immün process.Ann Intern Med.1979; 90:786-789 45. Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT.Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in RA.Arthritis Rheum 1995;38:242-247 46. Pedersen LM; NordinH, SvenssonB. Microalbuminuria .in patients with RA.Ann Rheum Dis 1995;54:1891-1892 47. Titinen S, Kaarela K, Helin H at al. Amyloidosis:incidence and early risk factorsin patients with RA.Scand J Rheumatol 1993;22:158-161 48.Chambers RE, MacFarlane CG, Whicher JT.serum amyloid-A protein concentration in RA and its role in monitoring disease activity.Ann Rheum Dis 1983;42:665-667 49. Hazenberg BP, Van Rijswijk MH.Clinical and therapeutic aspects of AA amyloidosis.Clin Rheumatol 1994;8:661-690 50. Weyand CM, Hickok KC, Conn DL, Goronzy JJ.The influence of HLADRB1 genes on disease severity in RA.Ann _ntern Med1992;117:801-806 51. Scott DGI, Bacon PA, Allen C et al.Ig G rheumatoid factor,complement andimmüne complexes in the rheımatoid synovitisand vasculitis:comparative and serial studies during cytotoxic therapy.Clin Exp _mmunol 1981;43:54-63 65 52. Wislowska M, Sypula S, KowalikI.Echocardiographic findings, 24 hour electrocardiographiv Holter monitoring in patients with rheumatoid arthritis according to Steinbrocker’s criteria, functional index, value of Waaler- Rose titre and duration of disease Clin Rheumatol 1998;17:369-377 53. Bonfiglio T, Atwater EC. Heart disease in patients with seropositive rheumatoid arthritis:a controlled autopsy study and review.Arch Intern Med.1969;124:714-719 54. Goldenberg J, Ferraz MB, Pessoa AP et al. Symptomatic cardiac involvement in juvenile rheumatoid arthritis. Int J Cardiol 1992;34:57-62 55. Bely M, Apathy A, Beke-Martos E.Cardiac changes in RA. Acta Morphol Hun 1992; 40:149-186 56. Warren D, Blackburn WD, Chatham WW: Laboratory Findings in Rheumatoid Artritis. Koopman WJ, McCarty DJ. Artritis and Allied Conditions. 56:1089-1109, 1997. 57.Ruddy S, Harris D E, JR., Sledge B C. Kelley’s Textbook of Rheumatology, Philadelphia, WB Saunders Company 2001. 58. Özbek S: Romatoid Artritte Laboratuvar Bulguları. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 32-37, Ankara 2002. 59. Fuchs HA, Sergent JS: Rheumatoid Arthritis: The Clinical Picture. Koopman WJ (ed): Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumatology. Williams and Wilkins, 13. Ed. P: 1047-1070, 1997. 60. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: 315324. 61. Çakır N: Romatoid Artritin Tanı ve Ayırıcı Tanısı. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 38-42, Ankara 2002. 66 62. Weinblatt ME: Treatment of Rheumatoid Arthritis. Koopman WJ, McCarty DJ. Artritis and Allied Conditions. 58:1131-1145, Williams and Wilkins Company 1997. 63. Paget SA: Rheumatoid Arthritis: Treatment. In Kippel JH (ed): Primer on the Rheumatic Diseases. Atlanta, Arthritis Foundation, 1997. 64. Kayaalp S. O: Romatoid Artrite Karşı Kullanılan Özel Antiinflamatuvar İlaçlar: Narkotik Olmayan Analjezikler (Non Steroid Antiinflamatuvar İlaçlar). Tıbbi Farmakoloji, Feryal Matbaacılık, sf: 2081-2082, Ankara 1992. 65. Kayaalp S. O: Romatoid Artrite Karşı Kullanılan Özel Antiinflamatuvar İlaçlar: Narkotik Olmayan Analjezikler (Non Steroid Antiinflamatuvar İlaçlar). Tıbbi Farmakoloji, Feryal Matbaacılık, sf: 2081-2082, Ankara 1992. 66. Furst DE, Hilson J: Aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs, Koopman WJ (ed): Arthritis and Allied Conditions. Lippincott Williams and Williams, p: 665716,Philadelphia, 2001. 67. Brooks PM: Nonsteroidal antiinflammatory drugs: Differences and similarities. N Engl J Med 1991; 324: 1716-1725. 68. Conagan, PG, Brooks P: Disease-modifying antirheumatic drugs, including methotrexate, gold, antimalarials and d-penicillamine. Curr Opin Rheumatol 7: 167-173, 1995. 69. McCune W, Vallance DK, Lynch JP: Immunsuppressive drug therapy. Curr Opin Rheumatol 1994;7: 262-272, 70. Weinblatt ME: Methotrexate. In: Ruddy S, Harris ED, Jr, Sledge CB,eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Sixth ed. Philadelphia, WB Saunders Com.; 841-852, 2001. 71. Yurdakul S: Uzun Etkili İlaçlar. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 80-87, Ankara 2002. 67 72. Day O R: Sulfasalazine. In: Ruddy S, Harris ED, Jr, Sledge CB,eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Sixth ed. Philadelphia, WB Saunders Com.; 853-857, 2001. 73. Kayaalp S. O: Glukokortikoidler. Tıbbi Farmakoloji, Feryal Matbaacılık, sf: 2577-2606, Ankara 1992. 74. Kirwan JR: The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995; 333: 142-146. 75. Da Silva JA, Bijlsma Jw: Optimizing glucocorticoid therapy in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2000; 26: 859-880. 76. Ryan L, Brooks P: Disease-modifying antirheumatic drugs. Curr Opin Rheumatol 1999;11: 161-166 77. Mladejonic V, DomljanZ, Rozman B, et al: Safety and effectiveness of leflunamide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38:1595. 78. Jarvis B, Faulds D: Etanercept: areview of its use in rheumatoid arthritis.Drugs 1999; 57: 945-966. 79. Markham A, Lamb HM: Infliximab: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2000; 59: 1341-1359. 80. Karaaslan Y: Yeni Hastalık Modifiye Edici Antiromatizmal İlaçlar. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 88-94, Ankara 2002. 81. Kayaalp S O: Siklosporin: İmmunomodülatör ilaçlar. Tıbbi Farmakoloji, Feryal Matbaacılık, sf: 1051-1052, Ankara 1992. 82. Yocum DE, Klippel JH, Wilder RL: Cyclosporin A in severe treatmentrefractory rheumatoid arthritis. Ann Intem Med 1988; 109: 863-869. 68 83. Yücel E A: RA Tedavisinde Biyoojik Ajanlar. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 102, Ankara 2002. 84. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthrtis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis 2002 update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328-346. 85. Tugwell P, Pincus T, Yocum D, et al: Combination Therapy with cyclosporin and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995; 333: 137. 86. Weinblatt ME, Kremer Jm, Coblyn JS, et al: Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with metotrexate and leflunamide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1999; 42: 1322-1328. 87. Buckwalter JA, Mankin HJ: Articular cartilage. Part 1: Tissue design and chondrocyte -matrix interactions. J Bone Joint Surg 1997; p:79A: 600-Il. 88. Sandy JD, Plaas AHK, Rosenberg L: Structure, function, and metabolism of cartilage proteoglycans. In: Koopman WJ (ed.) Arthritis and AIIied Conditions.13 ed. USA: Williams SL Wilkins, 1997; p:22989. Caterson B: Biochemical markers of changes in cartilage metabolism in the pathogenesis of arthritis. Rheumatology in Europe 1998; 27: 52-4. 90. Burr DB: Subchondral bone. In: Brandt K, Doherty M, Lohmander LS (eds.) Osteoarthritis. New York: Oxford University Press, 1998; p:l44-57. 91. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607. 92. Altuntaş Y.: İnsülin direnci ve ölçüm metodları. Ed. Yenigün M., Her yönüyle diabetes mellitus. 2. Basım, Nobel tıp kitapevi, İstanbul, 2001, s.839-852. 93. Altuntaş Y.: İnsülin direncinde tanı testleri. Klinik Aktüel Tıp metabolik sendrom özel sayısı. İstanbul, Mayıs 2005:12-18 69 94. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC:Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28:412–419, 1985 95. Tara M. Wallace, MD, Jonathan C. Levy, MD and David R. Matthews, MD: Use and Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care 27:1487-1495, 2004 96. Yokota T, Oritani K, Takahashi I, Ishikawa J, Matsuyama A, Ouchi N, Kibara S, Funahashi T. Tenner A J. Tomiyama Y, Matsuzawa Y. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages. Blood, 2000; 96: 1723-1732 97. Stefan N, Stumvoll M: Adiponectin-its role in metabolism and beyond. Horm Metab Res, 2002; 34: 469-474 98. Maeda K, Nishida M, Kihara S, Sakai N, Nakajima T, Hasegawa K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S, Hanafusa T, Matsuzawa Y: cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor APM1 (Adipose Most abundant Gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun, 1996; 221:286-289 99. Hu E, Liang P, Spiegelman BM: AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem, 1996; 271:10697-10703 100. Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S, Reed DE, Erickson MR, Yen FT, Bihain BE, Lodish HF: Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2001; 98:2005-2010 101. Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF: A novel serum protein similar to Clq produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem, 1995; 270:26746-26749 102. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, Yamashita S.Noda M, Kita S, Ueki K, Eto K, Akanuma Y, Froguel P, Foufelle F, Ferre P, Carling D, Nagai R, 70 Kimura S, Kahn B, Kadowaki T. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature Med , 2002; 8:1288-1295 103. Yokota T, Meka C S R, Medina K L, Igarashi H, Comp P C, Takahashi M, Nishida M, Oritani K, Miyagawa J, Funahashi T, Tomiyama Y, Matsuzawa Y, Kincade P. W. Paracrine regulation of fat cell formation in bone marrow cultures via adiponectin and prostaglandins. J. Clin. Invest, 2002; 109: 1303-1310 104. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Okamoto Y, Maeda K. Kuriyama H, Hotta K, Nishida M, Takahashi M, Ohmoto Y, Nakamura T. Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappa-B signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation, 2000; 102: 1296-1301 105. Stefan N, Stumvoll M: Adiponectin-its role in metabolism and beyond. Horm Metab Res, 2002; 34: 469-474 106. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86: 1930-1935 107. Tsao TS, Lodish HF, Fruebis J: ACRP30, a new hormone controlling fat and glucose metabolism. Eur J Pharmacol , 2002; 440: 213-221 108. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, Chen CL, Tai TY, Chuang LM: Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived antiinflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86: 3815-3819 109. Matsuda M, Shimomura l, Sata M, Arita Y, Nishida M, Maeda N, Kumadato Y, Nagaretani H, Nisrizawa H, Kishida K, Komuro R, Ouchi N, Kihara S,Nagai R,Funahashi T, Matsizawa Y: Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipovascular axis. J Biol Chem, 2002; 277: 37487-91 110. 0kamoto Y, Arita Y, Nishida M, Muraguchi M, Ouchi N, Takahashi M, Igura T, Inui Y, 71 Kihara S, Nakamura T, Yamashita S, Miyagawa J, Funahashi T, Matsuzawa Y. An adipocytederived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls. Horm Metab Res, 2000; 32: 47-50 111. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsuyama A, Okamoto Y, Ishigami M,Kuriyama H, Kishida K, Nishizawa H, Hotta K, Muraguchi M, Ohmoto Y,Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin,suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages. Circulation, 2001; 103: 1057-1063 112. Combs TP, Berg AH, Obici S, Scherer PE, Bossetti L: Endogenous glucose production is inhibited by the adipose-derived protein Acrp30. J Clin Invest,2001; 108:1875-1881 113. Lindsay RS. Funahashi T. Hanson RL, Matsuzawa Y, Tanaka S, Tataranni PA, Knowler WC, Krakoff J: Adiponectin and development of type 2 diabetes in the PimaIndian population. Lancet,2002; 360 :57 -58 114. Imagawa A , Funahashi T, Nakamura T , Moriwaki M, Tanaka S, Nishizawa H, Sayama K ,Uno S, Iwahashi H , Yamagata K , Miyagawa J and Matsuzawa Y. Elevated Serum Concentration of Adipose-Derived Factor, Adiponectin, in Patients With Type 1 Diabetes: Diabetes Care, 2002; 25:1665-1666 115. Hadjadj S, Aubert R, Fumeron F, Pean F, Tichet J, Roussel R, Marre M; Increased plasma adiponectin concentrations are associated with microangiopathy in type 1 diabetic subjects. Diabetologia, 2005; 48: 1088-92. 116.Van der Heijde DMFM, van't Hof MA, van Riel PLCM, van der Putte LBA. Development of a disease activity score based on judgement in clinical practice by rheumatologists. J. Rheumatol 1993; 20:579-81 117. Wilson, PW, et. al. Prediction of Coronary Heart Disease Using Risk Factor Categories. Circulation 1998 97 (18): 1837-1847 72 118. Ryan AS, Berman DM, Nicklas BJ, et al. Plasma adiponectin and leptin levels, body composition, and glucose utilization in adult women with wide ranges of age and obesity. Diabetes Care 2003;26:2383-8. 119. Targońska-Stępniak B, Dryglewska M, Majdan M. Adiponectin and leptin serum concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2009 Jul 12. 120.Gonzalez-Gay MA, Llorca J, Garcia-Unzueta MT, Gonzalez-Juanatey C, De Matias JM, Martin J, Redelinghuys M, Woodiwiss AJ, Norton GR, Dessein PH. High-grade inflammation, circulating adiponectin concentrations and cardiovascular risk factors in severe rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2008 Jul-Aug;26(4):596-603. 121.Senolt L, Pavelka K, Housa D, Haluzík M. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine. 2006 Sep;35(5-6):247-52 122.Ebina K, Fukuhara A, Ando W, Hirao M, Koga T, Oshima K, Matsuda M, Maeda K, Nakamura T, Ochi T, Shimomura I, Yoshikawa H, Hashimoto J. Serum adiponectin concentrations correlate with severity of rheumatoid arthritis evaluated by extend of joint destruction Clin Rheumatol. 2009 Apr;28(4):445-51. 123.Fantuzzi G. Adiponectin and inflammation: consensus and controversy. J Allergy Clin Immunol. 2008 Feb;121(2):326-30 124.Senolt L, Pavelka K, Housa D, Haluzík M. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine. 2006 Sep;35(5-6):247-52. 125.Lee SW, Kim JH, Park MC, Park YB, Lee SK. Adiponectin mitigates the severity of arthritis in mice with collagen-induced arthritis. Scand J Rheumatol. 2008 Jul-Aug;37(4):260126. Wallberg Jonsson S, Ohman Ml. Cardiovascular morbidity and mortality inpatients with seropositive Rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997; 24: 445-451 73 127. Jacobsson LTH, Knowler WC, Pillemar S. et al. Rheumatoid arthritis and mortality. A longitudinal study in Pima Indians. Arthritis Rheum 1993;36:1045-1053. 128. Myllykangas-Luosujarvi R, Aho Ket al. Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-1067 129. Frystyk J, Berne C, Berglund L, Jensevik K, Flyvbjerg A, Zethelius B. Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population-based 10-year follow-up study in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:571-6. 130.Karaduman M, Bilici A, Ozet A, Sengul A, Musabak U, Alomeroglu M. Tissue levels of adiponectin in breast cancer patients. Med Oncol. 2007;24(4):361-6. 131.Nagashima T, Okubo-Fornbacher H, Aoki Y, Kamata Y, Kimura H, Kamimura T, Nara H, Iwamoto M, Yoshio T, Okazaki H, Minota S. Increase in plasma levels of adiponectin after administration of anti-tumor necrosis factor agents in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2008 May;35(5):936-8. 132.Serelis J, Kontogianni MD, Katsiougiannis S, Bletsa M, Tektonidou MG, Skopouli FN. Effect of anti-TNF treatment on body composition and serum adiponectin levels of women with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2008 Jun;27(6):795-7. 133.Härle P, Sarzi-Puttini P, Cutolo M, Straub RH. No change of serum levels of leptin and adiponectin during anti-tumour necrosis factor antibody treatment with adalimumab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006 Jul;65(7):970-1. 74
