Sabit Doz Kombinasyonlarının Antihipertansif Tedavideki Yeri Doç. Dr. Başol CANBAKAN Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği Plan • Amaç • Kombinasyon tedavisi bir ihtiyaç mı? • Kombinasyon tedavisinde etkinlik, tolerabilite ve tedaviye uyum • Spesifik ilaç kombinasyonları • Klinik uygulama prensipleri • Özet KB’nın Her 20/10 mm Hg Artışında Kardiyovasküler Mortalite İki Kat Artar 8 7 6 KV mortalite riski 5 4 3 2 1 0 115/75 135/85 155/95 175/105 SKB/DKB (mm Hg) *Individuals aged 40-70 years, starting at BP 115/75 mm Hg. CV, cardiovascular; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure Lewington S, et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913. JNC 7. JAMA. 2003;289:2560-2572. Kan Basıncında 2 mm Hg’lık Düşüş Bile KV Olayları %10 ‘a Kadar Azaltır • 61 prospektif, gözlemsel çalışmanın meta-analizi • 1 milyon erişkin Ortalama SKB’nda 2 mm Hg lık azalma 7% iskemik kalp hastalığı mortalite riskinde azalma 10% inmeye bağlı mortalite riskinde azalma Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913. “Amaç: Hedefe Ulaşmak” Hipertansiyon < 140/90 mmHg -ARTIDiabet veya Renal Hastalık < 130/80 mmHg Yaşam stili Farmakolojik Tedavi Kombinasyon tedavisi bir ihtiyaç mı? Kan Basıncının Fizyolojik Komponentleri Kalp Kalp Hızı Venler Atım Volümü Arterler SVR Kan Basıncı Denklemi KB = CO x SVR KB CO = Kalp hızı x Atım volümü ↓ = Kalp hızı x Atım volümü x SVR VAZOMOTOR MERKEZLER Sempatik SS Baroreseptör Periferik vasküler direnç Ortalama kan basıncı Kalp hızı Kalp debisi Kontraktil güç Atım volümü Venöz dönüş Venöz tonus Kan volümü Aldosteron Renal kan akımı RENİN Angiotensin ALLHAT: Hastalar • • • • • • • Ortalama yaş = 67 Siyah %32 Kadın %47 Bazal KB: 146/84 mmHg Antihipertansif kullanan hasta oranı %90 Önceden MI veya inme öyküsü: %23 Tip 2 Diabet: %36 ALLHAT. JAMA. 2002 288(23):2981-97 ALLHAT Çalışması ve KB Kontrolü 1 Drug 3 Drugs 2 Drugs 2.0 Hastalar (%) Ortalama ilaç sayısı 1.7 1.4 1.3 6 ay 1 yıl 3 yıl 5 yıl Kan basıncı kontrolü <140/90 mmHg %49.8 %55.2 Cushman WC, et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405. %62.3 %65.6 LIFE Çalışması Tedavi Dağılımı* Losartan (ortalama doz 82 mg) Yalnız 50 mg 50 mg + ek ilaçlar* Çalışma dışı ilaçlar 100 mg ± ek ilaçlar* Yalnız Atenolol (ortalama doz 79 mg) Yalnız HCTZ ile Yalnız diğer ilaçlarla HCTZ ve diğer ilaçlarla *Sonlanım noktasında ya da takip sonrasında Dahlof B, et al. Lancet. 2002;359:995-1003. www.hypertensiononl Antihipertansif Tedavi: Kan Basıncı Hedefine Ulaşmak İçin Gerekli Ajan Sayısı UKPDS (<85 mm Hg, diastolic) MDRD (92 mm Hg, MAP) HOT (<80 mm Hg, diastolic) AASK (<92 mm Hg, MAP) RENAAL (<140/90 mm Hg) IDNT (135/85 mm Hg) 1 2 3 Antihipertansif İlaç Sayısı . Adapted from Bakris et al, Brenner et al, and Lewis et al. 4 Antihipertansif ilaçlar Diüretikler Sempatik sistem blokörleri Ganglion Vazodilatörler ACE inhibitörleri a/b blokörler Sinir terminali Kalsiyum kanal blokörleri RAS Blokörleri Parenteral vazodilatörler Renin antagonistleri ARB Antihipertansif İlaçlar (Etki Mekanizmaları) İlaç Grubu Etki Mekanizması Diüretik Thiazide diüretikleri distal tübüllerde NaCl reabsorbsiyonunu bloke eder ACE-İ AT II aracılı etkileri (vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması) azaltır, kinin aracılı vazodilatasyonu artırır. ARB AT-1 reseptör blokajı ile AT II’nin vasküler ve myokardial düzeydeki etkilerini antagonize eder CCB Vasküler düz kas relaksasyonu ile vasküler direnci azaltır BB Renin salınımını direk baskılayarak ve beta-adrenerjik sempatik stimülasyonu engelleyerek myokard kontraktilitesi ve kalp hızını azaltır HT Tedavisinde Farmakolojik Stratejiler • Basamak tedavisi • Ardışık monoterapi • Düşük doz kombinasyonu STRATHE (STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation) Düşük Doz Kombinasyonu (n: 180) Ardışık Monoterapi (n: 176) Basamak Tedavisi (n: 177) Düzey 1 Perindopril/ İndapamid 2/0.625 mg Atenolol 50 mg Valsartan 40 mg Düzey 2 Perindopril/ İndapamid 3/0.937 mg Losartan 50 mg Valsartan 80 mg Düzey 3 Perindopril/ İndapamid 4/1.25 mg Amlodipin 5 mg Valsartan/HCTZ 80/12.5 mg J Hypertens 22:2379–2386 :2004 STRATHE (STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation) J Hypertens 22:2379–2386 :2004 STRATHE (STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation) J Hypertens 22:2379–2386 :2004 Sabit Doz Kombinasyonları: Tarihçe Black H R Hypertension 2009;54:19-22 Düşük Doz Kombinasyonları • BB, ACEİ, ARB ve CCB’ni içeren 354 randomize çalışmanın meta analizi • Kullanılan her bir ajanın dozu standart dozun katı olarak ifade edilmiş • n=56,000 hasta • 40.000 tedavi gören hasta • 16.000 plasebo • Plaseboya göre düzeltilmiş KB düşüşü • Doza bağlı yan etki sıklığı Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427 Düşük Doz Kombinasyonları • Beş grup ilacın tümü kan basıncında benzer oranda düşme sağladı • Standart dozun yarısı ile sağlanan KB düşüklüğü standart dozdan sadece %20 daha düşük idi Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427 Düşük Doz Kombinasyonları • Farklı ilaç kategorilerinin KB düşürücü etkileri additif idi 19.9 Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427 Düşük Doz Kombinasyonları • ACE inhibitörleri hariç tüm ilaç kategorilerinde yan etkiler doza bağlı idi • Kombinasyonda yan etkilerin sıklığı additif etkiden daha az oranda idi Sonuç: Tedavide düşük doz kombinasyon kullanımı yan etki sıklığını sınırlarken kan basıncını etkin olarak düşürebilmektedir. Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427 Kombinasyon Tedavisinden Beklenenler • Etkinlik – Farklı mekanizma – Kontrregulatuar sistemlerin blokajı – Additif etki – Farmakokinetik uyum • Tolerabilite – Yan etkilerde azalma • Tedaviye uyum – İlaç sayısının azaltılması Bazı antihipertansif ilaçlar arasındaki olası kombinasyonlar Diuretikler AT1-reseptor β-blokerler blokerleri α-blokerler CCB ACE inhibitörleri ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187 RAS İnhibitörü + Diüretik • Additif etki • Diüretikler intravasküler volümü azaltıp RAS ı aktive eder. • Tuz ve su retansiyonuna yol açan RAS sistemi aktive olur. • Vazokonstriksiyona yol açar • RAS inhibitörü kontrregülatuar yanıtı azaltır • Sıklıkla HCTZ kullanılır. Chlorthalidon da kullanılabilir. RAS İnhibitörü + CCB • • • • • Additif etki CCB tolerabilitesini artırır Kalp hızı artışını RAS inhibitörü bloke eder Periferik ödemi azaltır Arterioler dilatasyonun yol açtığı ödem RAS inhibitörlerinin yol açtığı venodilatasyon aracılığı ile artmış basınç gradientini düşürerek bu etki sağlanır. ACCOMPLISH: Tasarım Serbest antihipertansijf ajanlar* Tarama Randomizasyon Amlodipin 10 + benazepril 40 mg Amlodipin 5 mg + benazepril 40 mg Amlodipin 5 mg + benazepril 20 mg Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg KB Hedefi <140/90 mmHg; diabet ya da böbrek yetmezliği varsa <130/80 mmHg 14 Gün 1. Gün Serbest antihipertansijf ajanlar* 1. Ay *Beta bloker alfa bloker; clonidine; (lup diüretikleri). Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A 2. Ay 3. Ay 5. Yıl Sistolik Kan Basıncının Seyri ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI mm Hg N=5713 130mmHg Difference of 0.7 mmHg p<0.05* 129.3 mmHg Month Patients 5731 5709 5387 5377 5206 5154 4999 4980 *Mean values are taken at 30 months F/U visit DBP: 71.1 DBP: 72.8 4804 4831 4285 4286 2520 2594 1045 1075 ACCOMPLISH: Başlangıç kombinasyon tedavisi ile yüksek oranda kontrol 90 Kontrol oranı (%) 80 78.5 81.7 70 60 50 40 30 37.2 37.9 ACEI / HCTZ CCB / ACEI N=5733 N=5713 20 10 P<0.001 30 aylık takip sırasında Kontrol tanımı: <140/90 mmHg Bazal kontrol oranları Primer Sonlanım Noktası Kaplan Meier Eğrisi Kümülatif olay oranı ACEI / HCTZ 20% Risk Azalması 650 CCB / ACEI 526 p = 0.0002 İlk KV morbidite/mortalite süresi (gün) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) INTERIM RESULTS Mar 08 Lercadipine Enalapril vs. Monoterapi Lercadipine Enalapril vs. Monoterapi Lercadipin enalapril kombinasyon tedavisinin hem ambulatuar hem de ofis kan basıncı ölçümleri ile yaşlı hastalarda additif olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir CCB + Diüretik • Kısmen additif etki • Her iki ilaç da hem renal sodyum atılımını artırır hem de uzun süreli vazodilatasyon ile birliktedir. • VALUE çalışmasında amlodipin randomizasyon koluna ikinci adım olarak HCTZ eklenmiştir. ACEİ/CCB veya ARB/CCB kombinasyonunun aksine CCB/Diüretik kombinasyonunun ilaçların yan etki profillerine olumlu bir katkısı olmamıştır. VALUE: Antihypertensive Medications in the Study Valsartan (n = 7649) Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg Amlodipine (n = 7596) 1213 (15.9%) 1583 (20.8%) 852 (11.1%) 1105 (14.5%) 159 (2.1%) 329 (4.3%) Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg + HCTZ 1719 (22.5%) 1481 (19.5%) Other combinations or add-ons 1758 (23.0%) 1279 (16.8%) No study therapy 1948 (25.5%) 1819 (23.9%) Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg + HCTZ Median dose Dose minimum/maximum 151.7 mg 8.5 mg (0–160 mg) (0–10 mg) Number (%) of patients on study medication at primary endpoint, including stroke or at final visit for patients without event, (ITT population). Julius S et al. Lancet. June 2004;363. VALUE: Primer Birleşik Kardiyak Son Nokta İlk olay gelişen hasta oranı (%) 14 Valsartan-bazlı rejim 12 Amlodipin-bazlı rejim 10 8 6 4 HR = 1.03; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.49 2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Süre (ay) Risk altındaki hasta Valsartan 7649 7459 7407 7250 7085 6906 6732 6536 6349 5911 3765 1474 Amlodipin 7596 7469 7424 7267 7117 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. 6955 6772 6576 6391 5959 3725 1474 VALUE: Tüm sebeplere bağlı ölüm İlk olay gerçekleşen hasta oranı (%) 16 Valsartan-bazlı rejim 14 Amlodipin-bazlı rejim 12 10 8 6 4 2 HR = 1.04; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.45 0 0 6 12 Risk altındaki hasta 18 24 30 Süre (ay) 36 42 48 54 60 66 Valsartan 7649 7527 7496 7383 7267 7136 6994 6843 6682 6273 3981 1563 Amlodipin 7596 7520 7484 7385 7276 7155 7025 6874 6729 6312 3961 1582 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. VALUE: Tolerabilite Valsartan (%) Amlodipin (%) Yan etkiye bağlı ilaç kesilmesi 13.4 14.5 0.045 Önceden bilinen yan etkiler Periferik Ödem Başdönmesi Başağrısı 14.9 16.5 15.2 32.9 14.3 12.9 <0.0001 <0.0001 <0.0001 İlave sık görülen yan etkiler Diyare* Angina Pectoris* Angina Pectoris† Ödem Diğer* Hipokalemi* Atrial Fibrillasyon† Senkop† 8.8 9.3 4.4 3.2 3.5 2.4 1.7 6.8 6.4 3.1 6.1 6.2 2.0 1.0 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.1197 <0.0001 *Sıklığı >%3 ve tedavi grupları arasındaki fark >%1. † Ciddi olarak bildirilen P değeri BB+Diüretik • BB’lerin KV son noktayı azaltma oranı diğer antihipertansiflerden daha azdır • BB’ler CO’u ve renin salınımını baskılayarak KB’nı düşürmektedir. • Diüretik kullanımına eşlik eden RAS aktivasyonunu zayıflatır • Additif etki gösterir. • Glukoz intoleransı, halsizlik ve seksüel disfonksiyon riskini artırır. BB ve HT Metaanaliz Metaanaliz BB vs. Diğer antihipertansif ilaçlar Diüretik CCB RAS inhibitörleri Tüm sebeplere bağlı mortalite 1.04 [0.91, 1.19] 1.07 [1.00, 1.14] 1.08 [0.95, 1.23] Koroner arter hastalığı 1.12 [0.82, 1.54] 1.05 [0.96, 1.15] 0.90 [0.76, 1.06] İnme 1.17 [0.65, 2.09] 1.24 [1.11, 1.40] 1.30 [1.11, 1.53] Kardiovasküler mortalite 1.09 [0.90, 1.32] 1.15 [0.92, 1.46] 1.09 [0.92, 1.29] Total KV olay 1.13 [0.99, 1.28] 1.18 [1.08, 1.29] 1.00 [0.72, 1.38] Tedavinin kesilmesi 1.86 [1.39, 2.50] 1.20 [0.71, 2.04] 1.41 [1.29, 1.54] Relatif Risk (%95 CI) Beta Blokörler ve Hipertansiyon Thiazide + K tutucu diüretikler • HCTZ ile K tutucu diüretik kombinasyonu hipokalemi riskini azaltır • Spironolakton /HCTZ kombinasyonunun özellikle obes hastalarda etkinliği gösterilmiş. • GFR>50 ml/dk/1.73 m2 olan hastalarda kullanılabilir CCB (Dihidropiridin) + BB • Additif etkilidir • Felodipin ile metoprolol kombinasyonunda ödem sıklığı plasebo ile benzer düzeyde bulunmuştur • Nondihidropiridin CCB ile kalp hızı ve av iletim sistemi üzerine olan additif etkileri nedeniyle kombine edilmez ON TARGET Çalışması İlaçların Tamamen Kesilmesini Gerektiren Sebepler Hipotansiyon Senkop Öksürük Diyare Anjioödem Renal Yetmezlik Diğer sebepler Ram N=8576 149 15 360 12 25 60 Ram + Tel N=8502 406 29 392 39 18 94 2099 2495 Ram + Tel vs. Ram RR P 2.75 <0.0001 1.95 0.032 1.10 0.1885 3.28 0.0001 0.73 0.30 1.58 0.0050 1.20 <0.0001 Spesifik Kombinasyonlar • Tercih edilen kombinasyonlar – RAS inhibitörü + diüretik – RAS inhibitörü + CCB • Kabul edilebilir olanlar – – – – BB/Diüretik CCB(dihidropiridin)/BB CCB/Diüretik Thiazide diüretik/K tutucu diüretik • Az etkin olanlar – – – – – ACEİ/ARB ACEİ/BB ARB/BB CCB(nondihidropiridin)/BB Santral etkili ajan/BB Klinik Uygulama • Tedavi monoterapi ile mi kombinasyon ile mi başlanmalıdır? • 2 ilaç başlanacak ise ayrı ayrı tabletler halinde mi yoksa sabit doz kombinasyonu şeklinde mi başlanmalıdır? VALUE (posthoc analiz) • 6 ay içinde KB kontrolu sağlanmış 5006 valsartan ve amlodipin hastasının sonuçları KB kontrolu sağlanamayan hastalardan daha iyi • SKB, yaş, cinsiyet, önceden KAH, inme ve diabet varlığı açısından eşdeğer • KB kontrolünden sonraki 5 yıllık dönemde MI, inme ve mortalite her 2 grupta eşit • Valsartan grubunda KY ile hastaneye başvuru az • KB kontrolü ilaç tipinden bağımsız olarak sonlanım noktaları üzerinde önemli oranda yararlı etkiye sahip INVEST • 22576 hasta HT + KAH • Verapamil ve atenolol bazlı rejimlerle tedavi • Tüm sebeplere bağlı mortalite, non fatal MI ve inme üzerine etkisinin değerlendirilmesi • DM, KBY veya KY varlığında trandolapril 2mg • KB kontrolü için ilave antihipertansif INVEST (International Verapamil Trandolapril Study) Kan basıncının kontrol altında olduğu vizit oranı ile klinik sonuçlar arasındaki ilişki Mancia G et al. Hypertension 2007;50:299-305 Valsartan vs Valsartan + HCTZ • 9 çift kör, plasebo kontrollü, sabit doz kombinasyonu içeren çalışmanın metaanalizi • Valsartan 80/160/320 mg • Valsartan/HCTZ: 80/12.5, 160/12.5, 160/25, 320/12.5, 320/25 mg • 8 haftalık sonuçlar Valsartan vs Valsartan + HCTZ Valsartan vs Valsartan + HCTZ Komplike Olmayan Hipertansif Hastalara Basit Yaklaşım The Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension STITCH-care algorithm Feldman R D et al. Hypertension 2009;53:646-653 STITCH-sonuç • • • • Hedef KB değerine ulaşan hasta oranı Kılavuz bazlı tedavi: %53 Sabit doz kombinasyonu: %65 Sabit doz kombinasyonu başlanan hastalarda ilave yan etki gözlenmemiş PatenT 2 Yeni Analiz Sonuçları Kullanılan antiHT İlaç Sayısı 50% 45% 40% 45,3% 42,9% 39,5% 37,2% 35% 30% Erkek 25% Kadın 17,5% 20% 13,3% 15% 10% 2,0% 2,5% 5% 0% 1 2 3 İlaç Sayısı 4 100% 90% 80% 42,7% 48,5% 46,9% 70% 60% HT İlaç ile Kontrol Altında Değil 50% 40% 30% HT İlaç İle Kontrol Altında 57,3% 51,5% 53,1% 2 3 ve üzeri 20% 10% 0% 1 Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012 Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012 PatenT2 Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012 PatenT2 Tek Tablet Kombinasyonu • Başlangıçta çoklu ilaç tedavisi gerekli ise, • Monoterapi ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, • En önemli avantajı kullanım kolaylığı, • Güvenli, etkin ve iyi tolere edilebilen kombinasyonlar KB kontrolünü daha kısa sürede sağlayabilir • Tercih edilebilir ya da kabul edilebilir kombinasyonlar arasından seçim yapılmalıdır • Komorbid durumlar, bireysel özellikler ve maliyet gözönünde bulundurulmalıdır SONUÇ • Kombinasyon tedavisi rutin kullanılabilir • Tercih edilen ve kabul edilebilir olan kombinasyonlar kullanılmalıdır • KB 20/10 mmHg veya daha fazla düşürülmesi gerekiyorsa kombinasyon tedavisi başlanması uygundur • İlk kullanılan ilacın yan etkisini düzeltecek ikinci ilaç içeren kombinasyonlar tercih edilmelidir.