5-11 Buruselloz Tedavisinde

Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar
Onur URAL*
* Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, KONYA
B
rusellozisde antimikrobiyal tedavi; semptomları
hafifletir, hastalık süresini kısaltır ve hayatı tehdit edebilen komplikasyonların gelişmesini önler[1].
Brusella türlerinin intraselüler yaşaması, mikroapseler yapması ve granülomlar oluşturması tedavide problemler yaratmaktadır[2]. İn vitro çalışmalarda
birçok antibiyotiğin brusella suşlarına etkili olduğunun gösterilmesine karşın, bakterinin makrofaj ve
retiküloendotelyal sistem hücrelerine yerleşmesi nedeniyle in vivo tedavide sorunlar yaşanmaktadır [3,4].
Bu nedenle verilen antibiyotiğin mutlaka makrofajların içine girebilmesi ve tercihen bakterisid etkili olması gerekir[1,5].
Brusellozis Tedavisinde Hangi
Antimikrobikler Kullanılmaktadır?
Tetrasiklinler (doksisiklin), aminoglikozidler (streptomisin, gentamisin, netilmisin), rifampisin, trimetoprim-sulfametoksazol, kinolonlar (ofloksasin,
siprofloksasin) ve seftriakson kullanılmaktadır[5,6].
KLASİK BRUSELLOZ TEDAVİSİ
Bu kombinasyonda relaps (nüks) oranının yüksek
olması yeni tedavi arayışlarını başlatmıştır. İlk defa
1973’de Daikes ve arkadaşları Brucella melitensis’in etken olduğu bruselloz tedavisinde, kotrimaksazol (TMP-SMZ) ile iyi sonuçlar aldıklarını bildirmişlerdir[8]. Bazı yazarlar TMP-SMZ’nin brusellozda tetrasiklin (T) + streptomisin (S) klasik tedavisi kadar iyi
bir alternatif olduğunu bildirmelerine rağmen ileriye
dönük, kontrollü ve randomize çalışmalara ihtiyaç
olduğunu rapor etmişlerdir[9].
Ariza ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada
kan kültüründe B. melitensis üreyen 56 olgunun
27’sine T + S, 28’ine TMP-SMZ (45 gün) verilmiştir[10]. Klasik tedavide nüks oranı %15 iken, TMPSMZ grubunda %40 bulunmuştur. Brusella suşları in
vitro TMP-SMZ’ye duyarlı olmasına rağmen in vivo
düşük aktivitesi olduğu ve relaps oranının kabul edilemeyecek düzeyde bulunduğu gözlenmiştir.
Tekrar klasik tedavi incelenerek, tetrasiklinin verilme süresi 3 haftadan 6 haftaya uzatılmış ve nüks
oranı %2.8-8.4’lere düşmüştür[5].
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 1971’de 3 hafta tetrasiklin (4 x 500 mg, oral) ve 2 hafta streptomisin
(1 g, IM) kombinasyonunu önermiştir[7]. Tetraksiklin
ve streptomisin sinerjik etkili olmalarına karşın, bu tedavi ile nüks oranı %15-26 arasında saptanmıştır[1].
Streptomisinin 3 hafta kullanımı da önerilmiş,
ancak 2 haftadan uzun kullanımının nüks oranını
azaltmadığı ve işitme kaybı riskini arttırdığı bildirilmiştir. Streptomisine bağlı baş dönmesi de tedavi sırasında bir başka yan etkidir, ancak genellikle tedavi
değişikliği yapılmasını gerektirmez[5,6].
Problems of Therapy in Brucellosis
Brusellozda önemli bir tedavi seçeneği olan rifampisin, tek başına kullanıldığında tedavi başarısızlığı,
nüks oranı çok yüksektir ve hızla direnç gelişmekte-
Key Words: Brucellosis, Treatment
Anahtar Kelimeler: Bruselloz, Tedavi
Flora 2001;6(1):5-11
5
Ural O.
dir. Klasik tetrasiklin (T) + streptomisin (S) tedavisi ile
rifampisin (R) + doksisiklin (D) tedavisinin etkinlikleri
1985’te Ariza ve arkadaşları tarafından karşılaştırılmıştır[11]. Çalışmada TS ve RD kombinasyonları
30’ar gün verilmiştir. Her iki grupta da fokal hastalığı olanlarda tedavi 45 güne uzatılmıştır. TS grubunda
28, RD grubunda 18 olgu mevcuttu ve tedavi başarısızlığı görülmedi. Her iki grupta ateşin düşme süreleri benzer bulunmuştur. TS grubunda relaps %7.1
iken RD grubunda %38.8 idi. Tedavi süresi 45 güne
uzayınca, her 2 grubun relaps oranlarının birbirine
yakın ve düşük düzeyde olduğu rapor edilmiştir.
Ariza ve arkadaşları bu kombinasyonun uzun süreli kullanımı ile nüks riskinin azaldığını ve yan etkilerin doksisiklin + streptomisin tedavisinden daha az
görüldüğünü gözlemişlerdir[11]. Dört haftalık tedavi
sonrası nüksün %38.8, 6 haftalık tedavi sonrası %013 arasında bildirilmesi, bu kombinasyonun en az 6
hafta uygulanması gerektiğini göstermektedir[12].
Bu verilere dayanarak DSÖ 1986’da 6 hafta
süre ile doksisiklin + rifampisin kombinasyonu önermiştir. Seçkin tedavi olan doksisiklin (2 x 100
mg/gün oral) ve rifampisin (15 mg/kg/gün oral) dozunda önerilmiştir[13].
RD (rifampisin 900 mg/gün + doksisiklin 2 x
100 mg/gün 45 gün), rejimi ile DS (doksisiklin 2 x
100 mg/gün 45 gün + streptomisin 1 g IM/gün 2
hafta) ve DSÖ’nün rejimini tetrasiklin 2 g/gün 3 hafta + streptomisin 1 g IM/gün 2 hafta karşılaştıran
Acocella ve arkadaşları 143 brusellozis olgusunu çalışmaya almışlardır[14]. Çalışma sonucu DR, DS, TS
grupları için kür oranları sırayla %95, %96 ve %59
bulunmuştur. Tedavi başarısızlığı ve relaps oranları
yine aynı sırayla %5, %4 ve %41’dir. Bu çalışma ile
45 gün RD ile, 45 gün doksisiklin + 14 gün streptomisin tedavisinin etkili ve emniyetli olduğu gösterilmiştir. DSÖ’nün rejiminde ise tedavi başarısızlığı
ve relaps oranları çok yüksek bulunmuştur.
Colmenero ve arkadaşları 339 brusellozlu olguyu
2 gruba ayırmış; altmışbeş yaşından küçük olanları A
grubuna (319 olgu), 65 yaş üzeri olanları ise B grubuna (20 olgu) ayırmışlardır[15]. A grubunda tedavi
başarısızlığı %1.9, relaps oranı %3.8 iken B grubunda tedavi başarısızlığı veya relaps gözlenmemiştir.
Klinik bulgular, yan etkiler 2 grup içinde birbirine
benzer bulunmuştur (tedavide RD, DS ve TS kombinasyonları kullanılmıştır).
Cisneros ve arkadaşları 139 brusellozlu olguya 2
hafta streptomisin + 6 hafta doksisiklin tedavisi vermişler, dört olguda relaps görülmüş, beş olgu tedaviyi (%28) tamamlayamamış ve çalışma sonunda (2 ol6
Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar
guda yan etki, 2 olgu kontrole gelmedi, 1 olguda tedavi başarısızlığı) DS tedavisinin etkili bir kombinasyon olduğu bildirildi[12].
DR ve DS tedavi rejimlerini ileriye dönük, rastgele ve çift kör bir çalışma ile 1992 yılında Ariza ve arkadaşları 95 olguda araştırmıştır[16]. DR grubuna 45
gün doksisiklin (2 x 100 mg/gün oral) + rifampisin
(15 mg/kg/gün tek doz oral) + plasebo 1 g IM
(streptomisin yerine) 15 gün uygulanmıştır. DS grubuna 45 gün (doksisiklin 2 x 100 mg oral) + plasebo (15 mg/kg/gün rifampisin şeklinde, büyüklüğünde ve koyu renkli idrar oluşturmak için 5 mg vitamin
B2 içermektedir) + 15 gün IM streptomisin 1 g (750
mg/gün 60 yaş üstüne verildi). Tüm suşlar R, S,
D’ye duyarlı bulunmuş onaltı olguda fokal hastalık
(spondilit, sakroileit gibi) saptanmıştır. Semptomlar
ve ateşin düşme süresi DR grubunda ortalama 4.2
gün, DS grubunda ortalama 3.2 gün olarak bulunmuştur. Oniki aylık takipte tedavi başarısızlığı veya
relaps oranı DR’de %14.4, DS’de %5.9 idi. Spondilitli olgular çalışma dışı bırakıldığında tedavi başarısızlığı ve relaps oranı DR’de %4.9, DS’de %4.3’e
düşmektedir. Sonuçta 45 günlük DR tedavi, DS tedavisi kadar etkili bulunmuştur. Spondilitli olgularda
DS kombinasyonu daha etkili olmuştur.
Montejo ve arkadaşları 1993 yılında 330 brusellozlu olguda 6 farklı antibiyotik rejimini, uzun, sürekli, açık randomize bir çalışma ile incelediler[16]. Uygulanan rejimler şunlardır:
Rejim 1. Rifampisin (7 gün 1200 mg/gün sonra 21. güne kadar 600 mg/gün) + doksisiklin 200
mg/gün, 28 gün.
Rejim 2. TMP-SMZ 160/800 mg x 3/gün, 10
gün, 160/800 mg x 2/gün dozda 4 haftaya tamamlandı. Sonra 40/200 mg x 2 dozda 6 aya tamamlandı.
Rejim 3. Doksisiklin 200 mg/gün 6 hafta.
Rejim 4. Doksisiklin 200 mg/gün 6 hafta + 1
g IM streptomisin 3 hafta.
Rejim 5. Rifampisin 900 mg/gün + doksisiklin
200 mg/gün 6 hafta.
Rejim 6. Streptomisin 1 g IM 2 hafta + doksisiklin 200 mg/gün 6 hafta.
İlaçlardan herhangi birisine allerjisi olanlar, daha
önce bruselloz geçirenler, brusella endokarditli olgular, brusella spondilitli ve nörobrusellozlu olgular çalışmaya alınmadı (32 olgu bu nedenle çalışma dışı bırakılarak tedavi edildi). Kan kültürü, olguların
%62’sinde pozitifti. Bu çalışma 8 yıl devam etti. Bu
Flora 2001;6(1):5-11
Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar
Ural O.
çalışma ile tetrasiklinin kombinasyonlar için gerekli
bir seçenek olduğu görülmüştür. Tetrasiklin tek başına verilince relaps oranı yüksektir. Fakat tedavi süresi uzadıkça relaps oranı düşmektedir. Tedavi süresi
21, 30 ve 45 gün olmasına bağlı relaps oranı sırasıyla %29, %11 ve %10-14’dür[17].
Montejo ve arkadaşlarının çalışmasındaki rejimlerin tedavi başarı oranları, relaps, tedavi başarısızlığı ve sekonder fenomen durumu (ilaç yan etkisi gibi)
Tablo 1’de verilmiştir.
Bu çalışmada streptomisin + doksisiklin tedavisinin diğer rejimlerden daha üstün olduğu belirtilmiştir.
Çalışmada RD süresi kısa olunca (Rejim 1) relaps
%21.5 iken, süre DR’de 6 haftaya çıkınca (Rejim 5)
%10.8’e düşmesine rağmen hala yüksek bulunmuştur.
Bu yüksekliğin nedenini, Colmenero ve arkadaşları 1994’de 20 brusellozlu olguda araştırmıştır[18].
Olgulara rastgele RD veya DS verilmiş ve plazma
ilaç düzeyleri ölçülmüştür. Doksisiklin seviyesi R verilen grupta DS verilen gruba göre belirgin düzeyde
düşüktür. DR ile tedavi edilen grupta doksisiklinin
klirensi artmış, eliminasyon yarı ömrü ve konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan belirgin olarak azalmıştır. DS grubunda tedavi başarısızlığı veya
relaps görülmediği halde, RD grubunda 10 olgunun
2’sinde tedavi başarısızlığı veya relaps görülmüştür.
Hızlı asetilatör özelliği olan rifampisin, doksisiklinin
seviyesini düşürmektedir. Bu bulgular tedavi başarısızlığı veya relapsların bu etkileşime bağlı olabileceğini düşündürmektedir.
DR ve DS kombinasyonlarının klinik etkinliğini
karşılaştıran Solera ve arkadaşlarının 1995’de yaptığı (Ariza ve arkadaşlarının 1992’de yaptığı 95 olguluk çalışmaya benzer) çalışmaya 194 brusellozlu olgu
alınmıştır[19]. Yüz kişiye DR, 94 kişiye DS verilmiştir.
Tedavi başarısızlığı DR’de %8, DS’de %2; relaps oranı DR’de %16, DS’de %5.3 bulunmuştur. Sonuçta,
DS kombinasyonunun daha etkili olduğu ve relaps
oranının daha düşük olduğu rapor edilmiştir.
Tablo 1. Montejo ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmanın sonuçları
1
2
3
4
5
6
• Olgu sayısı
65
64
71
44
46
40
• Tedavi (Kür)
50
52
60
43
40
37
• Relaps
14
2
10
1
5
3
• Tedavi başarısızlığı
1
4
0
0
1
0
• Sekonder fenomen 0
6
1
0
0
0
Flora 2001;6(1):5-11
Tetrasiklinden doksisikline geçilmesi, kombinasyonların doksisiklin 6 hafta + streptomisin 2 veya 3
hafta şeklinde veya doksisiklin + rifampisin 6 hafta
olarak düzenlenmesine yol açmıştır. Bu arada streptomisin yerine alternatif aminoglikozidler aranmaya
başlamıştır.
BRUSELLOZ TEDAVİSİNDE
STREPTOMİSİN DIŞINDAKİ
AMİNOGLİKOZİDLER
Bu çalışmalardan birisinde, Solera ve arkadaşları
1996’da ileriye dönük, çok merkezli karşılaştırmasız
olarak 64 bruselloz olgusuna doksisiklin (2 x 100 mg
45 gün) + netilmisin (N) (300 mg IM 6 mg/kg/gün
7 gün) rejimi vermişlerdir[20]. Tedavi başarısızlığı
%7.7 (5 olguda tedaviye başarısızlığı oldu. İki olguda
spondilit, 1 olguda sakroileit, 1 olguda dalak apsesi
vardı) idi. Relaps %12.5 bulunmuştur. Onbeş olguda
yan etki görülmüş, bir olguda yan etki nedeniyle tedavi kesilmiştir. D + N kombine tedavisinin etkili olduğu bildirilmiştir.
Solera ve arkadaşları 1997’de bruselloz tedavisinde ilk seçeneğin doksisiklin 6 hafta + streptomisin 2 hafta olduğunu bildirmişlerdir. Streptomisin yerine ilk 7 gün gentamisin veya netilmisin uygulanabileceği belirtilmiştir[21].
Solera va arkadaşları yaptığı başka bir çalışmada
brusellozlu olgular 2 gruba ayrılmış, birinci gruba (17
olgu) doksisiklin 45 gün + gentamisin (250 mg/
gün-50 kg altında ise 5 mg/kg/gün tek doz) 7 gün
verilmiştir[22]. İkinci gruba (35 olgu) doksisiklin 30
gün + gentamisin aynı doz ve sürede verilmiştir. D
45 + gentamisin 7 gün grubunda relaps %5.9, D 30
+ gentamisin 7 gün grubunda ise relaps %22.9 oranında görülmüştür. D 45 + gentamisin 7 tedavisindeki relaps oranı D 45 + streptomisin 14 gün tedavilerinde görülen relaps oranlarına (%0-5) benzerdir.
D 45 + gentamisin 7 gün tedavisi ile yeterli cevap alınmış olup, klinikte D 45 + S 14 tedavisi yerine kullanılabilir. Aminoglikozid uygulama süresi 1424 günden 7 güne kadar kısalmakta, gentamisin
günde tek doz uygulanabilmekte ve toksisite azalmaktadır.
D 45 gün + gentamisin 7 gün kombinasyonunda gentamisin yerine, netilmisin 7 gün uygulayan
Solera ve arkadaşları, bu kombinasyonla %12.5 relaps oranı bildirmişlerdir[20].
Son yıllarda yapılan çalışmalarla D 45 + S 14 gün
tedavisinin etkinliğine eş değer, D 45 + gentamisin 7
veya D 45 + netilmisin 7 gün kombinasyonları, aminoglikozidlerin kullanım süresini kısaltmakta, yan etkileri, kısmen fiyatı azaltmakta ve günde tek doz uygulanmaları poliklinik hastalarında uyumu arttırmaktadır[20-22].
7
Ural O.
BRUSELLOZ TEDAVİSİ ve KİNOLONLAR
Son yıllarda bruselloz tedavisinde, kinolonların
kullanımı gündeme gelmiştir. Kinolonlar intrasellüler
etkenlere etkili, makrofaj içine kolayca giren ve birikebilen antimikrobiyallerdir[23]. Siprofloksasin ve diğer yeni kinolonların Brucella melitensis’e karşı in
vitro olarak etkili olduğunu gösteren çok sayıda çalışma bildirilmiştir. Bu çalışmalardan birisinde Quadri ve arkadaşları, 146 B. melitensis izolatının 4 kinolona ve değişik antimikrobiklere duyarlılığını in vitro araştırmışlardır[24]. Siprofloksasin ve fleroksasin
için minimal inhibitör konsantrasyonu (MİK) 0.060.5 mg/L, norfloksasin ve pefloksasin için MİK değeri 0.12-0.5 mg/L ile duyarlı bulunmuştur. Tedavi
sırasında bir izolat, siprofloksasine direnç geliştirmiş,
MİK 0.06 mg/L’den 5.0 mg/L’ye çıkmıştır. Daha
kötüsü bu suş, diğer kinolonlara çapraz direnç göstermiştir. Bütün suşlar tetrasiklin, rifampisin, gentamisin, TMP-SMZ’ye duyarlı bulunmuştur.
Aynı grup 1992’de 19 bruselloz olgusunda tek
başına siprofloksasin 3 x 750 mg vermişler, onaltı
olgu tedaviyi tamamlamıştır[25]. Bir olguda tedavi başarısızlığı dört olguda relaps (%25) görülmüştür. Yine 1992’de ülkemizde yapılan bir çalışmada Doğanay ve Aygen, 14 brusellozlu olguya 3-6 hafta siprofloksasin (3 x 500 mg) monoterapisi uygulamışlardır[26]. Çalışmalarında %21 gibi yüksek bir relaps oranı bildirmişlerdir.
Sonuçta akut brusellozda tek başına siprofloksasin semptomları hafifletse de relaps oranı yüksek olduğundan, tek başına kullanılmamalıdır. Siprofloksasin ve diğer kinolonlar bruselloz tedavisinde başka
bir ajanla kombine verilmelidir[25,26].
Farelerde oluşturulan bruselloz infeksiyonunun
tedavisinde Shasha ve arkadaşları doksisiklin ve rifampisin ile tedavi sonuçlarının kinolonlardan (siprofloksasin) üstün olduğunu bildirmişlerdir[27]. Aynı
grup 1993’de yine farelerde oluşturulan deneysel
bruselloz tedavisinde DS ve RS kombinasyonlarının
B. melitensis’e karşı sinerjist etkili olduğunu, streptomisin + siprofloksasin kombinasyonunun ise etkisiz olduğunu bildirmiştir[28].
İnsan brusellozunun tedavisinde kinolonların bulunduğu kombinasyonların etkili olduğunu bildiren
ilk çalışmalardan birisi ülkemizde yapılmıştır. Akova
ve arkadaşları bruselloz tedavisinde 6 hafta süreyle
kullanılan DR (30 olgu) kombinasyonu ile 6 hafta süreyle 31 olguya kullanılan OR (ofloksasin 400
mg/gün + rifampisin 600 mg/gün) kombinasyonunu karşılaştırmışlar, relaps oranını DR’de %3.3,
OR’de %3.2 olarak saptamışlardır[29]. Bu çalışmada
8
Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar
gastrointestinal sistem yan etkileri DR’de %43.3,
OR’de %6.5 bulunmuştur. OR kombinasyonun DR
kadar etkili olduğu bildirilmiştir.
Ağalar ve arkadaşları, 1999 yılında R + siprofloksasin (C) 30 gün ve RD 6 hafta rejimlerini karşılaştırmışlardır[30]. Relaps oranı RD’de %10, RC’de
%15 bulunmuştur. Ateşin düşme süresi RD’de ortalama 3.8 gün, RC’de 2.7 gün bulunmuştur. Çalışma
sonunda RC kombinasyonu, RD kadar etkili bulunmuştur ve tedavi süresini kısaltmaktadır.
Brusella suşlarına seftriaksonun in vitro olarak
etkili olması ve beyin omurilik sıvısına yüksek oranda geçmesi nedeniyle, menenjit başta olmak üzere
brusellozun değişik klinik şekillerinde etkinliği araştırılmıştır[5]. Al-idrissi ve arkadaşları brusellozda seftriakson tedavisinde %30.8 başarısızlık bildirmeleri, bu
ilaca şüphe ile bakılmasına ve ikinci seçenek ilaç olarak kalmasına neden olmuştur[31,32].
Brusella etkeninin in vitro duyarlı olduğu çok sayıda antibiyotik olduğu halde, bunların in vivo etkinliğinin araştırılması gerekmektedir[1].
LÖKOMOTOR SİSTEM TUTULUMU OLAN
BRUSELLOZ OLGULARINDA TEDAVİ
Osteoartiküler tutulum gösteren olgularda yaygın
olarak kullanılan kombinasyon doksisiklin + aminoglikoziddir. Bu kombinasyonla hastaların %60-90’ında iyileşme görülür[33,34].
Gotuzza ve arkadaşları spondilitli olgularda 4
hafta DS tedavisinden sonra 3-4 ay devam edecek
şekilde oksitetrasiklin 2 x 62.5 mg/gün önermektedir. Bu tedavi ile relapsların çok düşük olduğu bildirilmiştir[2].
Özellikle spondilitli olgularda DS kombinasyonunun, DR kombinasyonundan daha etkili olduğu görülmüştür[1].
Farklı çalışmalarda, spondilitli bruselloz olgularında tedavi süreleri 6-12 hafta arasında değişmektedir[35]. Eritrosit sedimentasyon hızı normale dönene
ve radyolojik iyileşme görülene kadar tedaviye devam edilmelidir[1]. Apse oluşan olgularda tedavi en
az 3-6 ay olmalıdır[5].
ÇOCUKLARDA BRUSELLOZ TEDAVİSİ
Tetrasiklinler 8 yaş altında dişlerde renklenme
yaptığı için kullanılmamaktadır[1]. Bu yaş grubunda:
Streptomisin + TMP-SMZ 3 hafta,
Gentamisin 5 gün + TMP-SMZ 3 hafta,
R + TMP-SMZ 6 hafta kombinasyonları önerilmektedir[2,36-38]. Tedavi süresi 3 hafta olan olgularda relaps oranları %33 iken 4 hafta veya üstünde ise
%3.5’lere düşmektedir.
Flora 2001;6(1):5-11
Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar
Sekiz yaş üstündeki çocuklarda tedavi rejimine
doksisiklin de girebilmektedir. Bu dönemde ayrıca:
Doksisiklin (5 mg/kg/gün) 3 hafta + gentamisin
5 gün,
Doksisiklin + rifampisin (3-6 hafta) önerilmektedir[36,39].
NÖROBRUSELLOZDA TEDAVİ
Nörobruselloz tedavisinde kullanılan ilaçlar beyin
omurilik sıvısına (BOS) iyi geçebilmeli ve tercihen
bakterisid olmalıdır. Nörobruselloz tedavisinde en
uygun tedavi rejimi ve süresi konusunda fikir birliği
yoktur. Bununla birlikte çoğu yazar doksisiklinle birlikte 2 veya daha fazla ilacın uzun süre (aylarca) kullanımını önermektedir[1].
Doksisiklin kan-beyin bariyerini tetrasiklinden daha iyi geçer. TMP-SMZ ve rifampisin de kan-beyin bariyerini iyi geçen ve BOS’da yüksek konsantrasyonlara ulaşabilen ilaçlardır[36]. Üçüncü kuşak sefalosporinler BOS’da yüksek konsantrasyonlara ulaşabilirler, ancak Brucella türlerine duyarlılığı değişik olduğundan,
in vitro duyarlılık testi yapılmadan 3. kuşak sefalosporinler verilmemelidir. Streptomisinin BOS’da tedavi
edici düzeylere ulaşamadığı unutulmamalıdır[1].
Ural O.
Ülkemizden Akdeniz ve arkadaşları 1998’de 5
nörobruselloz olgusu sunmuşlardır. Bu makalede tedavide 3’lü kombinasyon (D, R, S, TMP-SMX, seftriakson veya siprofloksasin) 3-6 ay süreyle verildiği,
üç olgunun tamamen düzeldiği, iki olguda minör bozukluklar kaldığı, relaps görülmediği bildirilmiştir[45].
Nörobrusellozda tedavi rejimi ve süresi konusunda fikir birliği olmasa da doksisiklinle beraber R,
TMP-SMZ, seftriakson, streptomisin, gentamisin,
siprofloksasinin 2’li veya 3’lü olarak 3-9 ay süreyle
kullanılması önerilmektedir[42-45].
BRUCELLA ENDOKARDİTİNDE TEDAVİ
Brusellozdan en önemli ölüm nedeni brusella endokarditidir[2]. Bu olgular tek başına antibiyotiklerle
tedavi edilebildiği halde, çoğu olgu medikal + cerrahi yaklaşım gerekmektedir (kalp kapağı replasmanı
gibi)[1]. En sık kullanılan kombinasyon D + S + R veya D + S + TMP-SMZ’dir[5].
Chan ve arkadaşları, 1993’de B. melitensis endokarditli bir olguyu R + gentamisin + TMP-SMZ ile
tedavi etmişlerdir. Kontrol edilemeyen sepsis ve hemodinamik fonksiyonlar nedeniyle kapak replasmanı yapılmış, daha sonra tedaviye uzun süre R +
TMP-SMZ ile devam edilmiştir[46].
Orainey ve arkadaşları 1987 yılında Suudi Arabistan’da 3 Brucella menenjit olgusunu 2 ay süreyle D + R + TMP-SMZ ile tedavi ettiklerini ve relaps
görülmediğini bildirmiştir[40]. Pascual ve arkadaşları
1988 yılında, 7 nörobruselloz olgusu rapor etmişler,
tüm olgulara 4 ay süreyle R + D verildiğini ve relaps
görülmediğini bildirmişlerdir[41]. Mc lean ve arkadaşları 1992 yılında 18 nörobruselloz olgusu rapor
etmişlerdir. Bu çalışmada tedavi süresi 2-6 ay arasında olmak üzere D + R + TMP-SMZ veya S verilmiş,
11 olgu sekelsiz iyileşmiştir. Tedavi sonrası relapsdan bahsedilmemektedir[42].
Çakaloğlu ve arkadaşları, 1999’da prostetik kapakta Brucella endokarditi rapor etmişlerdir. Olguyu 1 yıl süreyle D + R + TMP-SMZ (doksisiklini tolere edemeyince siprofloksasin 1 g/gün) ile tedavi
etmişler ve dört yıllık takibinde hastada relaps görülmediğini bildirmişlerdir[47].
Al-Eissa, 1995 yılında 5 çocukluk dönemi nörobruselloz olgusu sunmuştur. Bütün olgularda BOS
ve serumda serum tüp aglütinasyonu (STA) pozitif
bulunmuştur. Tedavide R + TMP-SMZ + streptomisin (4 olguda), R + TMP-SMZ + D (1 olguda) 4-6 ay
kullanılmış, nörolojik bozukluk ve relaps bildirilmemiştir[43].
Bruselloz tedavisinde kullanılan antimikrobiklerin
hamilelikte kullanımı ile ilgili “Food and Drug Administration (FDA)” sınıflandırması şöyledir:
Taşyaran ve arkadaşları 1995 yılında 2 nörobruselloz olgusunu R + seftriakson 3 g/gün, 6 hafta süreyle tedavi ettiklerini bildirmişlerdir. Her iki olgunun da kan kültürlerinden B. melitensis ürediği,
BOS kültürlerinin steril olduğu, serum ve BOS’da
STA pozitif olduğu rapor edilmiştir. Sekel ve relaps
görülmemiştir[44].
Flora 2001;6(1):5-11
Ying ve arkadaşları 1999 yılında Brucella canis
endokarditi rapor etmişler, hasta R + D + ofloksasin
ile 3 yıl süreyle tedavi edilmiş, altı yıllık takipte hastanın normal olduğu rapor edilmiştir[48].
GEBELİKTE BRUSELLOZ TEDAVİSİ
Gebelikte antimikrobiklerin risk kategorileri:
- Tetrasiklin (doksisiklin)
D
- Streptomisin, gentamisin,
netilmisin
D
- Rifampisin
C
- Seftriakson
B
- TMP-SMZ
C
- Kinolonlar
C
9
Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar
Ural O.
KAYNAKLAR
Teratojenik etki risk faktörleri (FDA kriterleri):
A. Gebelerde çalışılmış, risk yok.
B. Hayvan çalışmalarında risk yok, fakat insan
çalışmaları yeterli değil veya hayvan toksitesi var, fakat insan çalışmalarında risk yok.
C. Hayvan çalışmaları toksite göstermiş, insan
çalışmaları yetersiz, fakat kullanımda görülecek yarar riski aşabilen,
D. İnsanda risk kanıtları var, fakat faydası ağır
basabilir.
1.
2.
3.
4.
X. Fetal anormali riski faydadan fazla.
Gebelerde R + TMP-SMZ 4 hafta, R + seftriakson 4 hafta önerilmelidir[2]. Tek rifampisin 900
mg/gün 6 hafta verilebilir[49]. Tek başına rifampisin
uygulanan gebe brusellozunda relapsın sık görüldüğü
unutulmamalıdır[1]. TMP-SMZ + seftriakson kombinasyonu da öneren olgu sunuları bildirilmiştir[50].
Gebelerde tetrasiklin ve türevleri bruselloz tedavisi için seçilmemelidir. Aminoglikozidlerin gebelerde
risk kanıtları olduğu unutulmamalı, tedavide R, TMPSMZ, seftriaksondan ikili kombinasyonlar yapılabilir.
Tedavi süresi 2-6 hafta arasında değişmektedir[49-51].
Kronik bruselloz ve relaps bruselloz olgularının
tedavisinde fikir birliği yoktur[1,5]. Kronik brusellozisde olguların %20’sinde halsizlik, yorgunluk, depresyon görüldüğü için kronik yorgunluk sendromu ile
karışabilir[2]. Kronik bruselloz tedavisinde; antibiyotik kombinasyonu + levamisol, antibiyotik kombinasyonu + kumarin, tedavi süresinin 6 haftadan 3-6
aya kadar uzatılması denenmiş, fakat etkinliği kanıtlanmış bir rejim gösterilememiştir[1,2,5].
Bruselloz olgularının %10’unda antimikrobiyal
tedavi sonrası relaps (nüks) görülebilir. Brusellozda
relapslar çoğunlukla antibiyotik direncine değil, yetersiz ve yanlış antibiyotik kullanımına bağlıdır[2,6].
Relaps bruselloz, bruselloz tedavisi tamamlandıktan
sonraki 1 yıl içinde benzer semptom ve bulguların yinelenmesi olarak tanımlanmıştır[1]. Relaps bruselloz
tedavisinde daha önce uygulanan tedavi kombinasyonu tekrarlanabilir, üçlü antibiyotik kombinasyonu
verilebilir veya tedavi süresi 6 haftadan uzun süre
olarak planlanabilir[1,2,6]. Fakat bunların hiçbirisi
üzerinde fikir birliği yoktur.
Kronik bruselloz, relaps bruselloz, gebelikte bruselloz, brusella endokarditi ve nörobrusellozda kullanılacak kombinasyonlar ve tedavi süreleri ile ilgili
çok merkezli, ileriye dönük, karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir.
10
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Young EJ. Brucella species. In: Mandell GL, Bennett JE,
Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Disease. Fifth edition, Philadelphia: Churchill-Livingstone,
2000:2389-93.
Gotuzza E, Cellillo C. Brucella. In: Gorbach SL, Barlett
JG, Blacklow NR (eds). Infectious Diseases. First edition,
Philadelphia: WB Saunders Company, 1992:513-21.
Mortensen JE, Moore DG, Clarridge JE, Young EJ. Antimicrobial susceptibility of clinical isolates of Brucella.
Diagn Microbiol Infect Dis 1986;5:163-9.
Palenque E, Otero JR, Noriega AR. In vitro susceptibility
of Brucella melitensis to new cephalosporins crossing the
blood-brain barrier. Antimicrob Agent Chemother
1986;29:182-3.
İnce D, Dilmener M. Bruselloz tedavisi: Ülkemizde hangi
kombinasyonu tercih etmeliyiz? Flora 1997;1:12-5.
Cengiz AT. Brusellozda korunma ve tedavi. Bruselloz
sempozyumu. Prof. Dr. Kemal Özsan Tıp Güneri-1. Ankara 2000:57-67
WHO. World health organization (Joint FAO/WHO) expert committee on brucellosis. Fifth report, world health
organization technical report series 1971:464.
Daikes GK, Papapolyzos N, Marketos N, Mochlas S,
Kastanakis S, Papasteriadis E. Trimetoprim-sulfamethoxazole in brucellosis. J Infect Dis 1973;128:731-3.
Salata RA, Radvin JI, Brucella species (Brucellosis) In:
Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE (eds). Principles
and Practice of Infectious Diseases. Second edition, New
York: John Wiley and Sons 1985:1283-90.
Ariza J, Gudiol F, Pallares R, Rufi G, Fernandez P. Comperative trial of co-trimaxazole versus tetracycline streptomycin in treating human brucellosis. J Infect Dis 1985;
152:1358-9.
Ariza J, Gudiol F, Pallares R, Rufi G, Fernandez P. Comperative trial of rifampin-doxcycline versus tetracyclinestreptomycin in the therapy of human brucellosis. Antimicrob Agents Chemother 1985;28:548-51.
Cisneros JM, Viciana P, Colmenero J, Pachon J, Martinez C, Alarcon A. Multicenter prospective study of treatment of Brucella melitensis brucellosis with doxycycline
for 6 weeks plus streptomycin for 2 weeks. Antimicrob
Agents Chemother 1990;34:881-3.
Food and agricultural organization: World health organization expert committee on brucellosis. 6th report.
WHO Technical Report Series 1986;740:56-7.
Acocella G, Bertrand A, Beytout J, Durrande JB, Rodriquez JAG, Kosmidis J. Comparison of three different regimens in the treatment of acute brucellosis: A multicenter multinational study. J Antimirob Chemother 1989;
23:433-9.
Colmenero JD, Reguera JM, Cabrera FB, Cisneros JM,
Orjuela DL, Fernandez J. Serology, clinical manifestations and treatment of brucellosis in different age groups,
Infection 1990;18:152-5.
Montejo JM, Alberola I, Gloz-Zarate P, et al. Open, randomized therapeutic trial of six antimicrobial regimens in
the treatment of human brucellosis. Clinical infectious diseases 1993;16:671-6.
Feiz JM, Sabbaghian H, Sohrabi FA. A comparative
study of therapeutic agents used for treatment of acute
brucellosis. Br J Clin Pract 1973;27:410-3.
Flora 2001;6(1):5-11
Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar
18. Colmenero JD, Fernandez-Gallardo LC, Agundez JA,
Sedeno J, Betinez J, Valverde E. Possible implications of
doxcycline-rifampin interaction for treatment of brucellosis. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2798-802.
19. Solera J, Rodriguez ZM, Geijo P, et al. Doxycycline-rifampin versus doxycycline-streptomycin in treatment of
human burcellosis due to Brucella melitensis. Antimicrob
Agents Chemother 1995;39:2061-7.
20. Solera J, Espniosa A, Geijo P, et al. Treatment of human
brucellosis with netilmicin and doxycycline. Clin Infect
Dis 1996;22:441-5.
21. Solera J, Martinez-Alfaro E, Espinosa A. Recognition
and optimum treatment of brucellosis. Drugs 1997;53:
245-56.
22. Solera J, Espinosa A, Martinez-Alfaro E, et al. Treatment
of human brucellosis with doxycycline and gentamycin.
Antimicrob Agents Chemother 1997;41:80-4.
23. Pechere JC. Quinolones in intracelluler infections. Drugs
1992;45:29-36.
24. Qadri SM, Akhtor M, Ueno Y, Al-Sibai MB. Susceptibility of Brucella melitensis to fluoroquinolones. Drugs Exp
Clin Res 1989;15:483-5.
25. Al-Sibai MB, Halim MA, el-Shaker MM, Khan BA, Qadri JM. Efficacy of ciprofloxacin for treatment of Brucella
melitensis infections. Antimicrob Agents Chemother
1992;36:150-2.
26. Doğanay M, Aygen B. Use of ciprofloxacin in the treatment of brucellosis. Eur J Clin Mirobiol Infect Dis 1992;
11:74-5.
27. Shasha R, Lang R, Rubinstein E. Therapy of experimental murine brucellosis with streptomycin, co-trimoxazole,
ciprofloxacin, ofloxacin, pefloxacin, doxycyline, and rifampin. Antimicrob Agents Chemather 1992;36:973-6.
28. Lang R, Shasha B, Rubinstein E. Therapy of experimental murine brucellosis with streptomycin alone and in
combination with ciprofloxacin, doxycycline, and rifampin. Antimicrobial Agents Chemother 1993;37:2333-6.
29. Akova M, Uzun O, Akalın HE, Hayran M, Unal S, Gür
D. Quinolones in treatment of human brucellosis: Comparative trial of ofloxacin-rifampin versus doxycycline-rifampin Antimicrob Agents Chemother 1993;37:18214.
30. Agalar C, Usubutun S, Turkyılmaz R. Ciprofloxacin and
rifampicin versus doxycycline and rifampicin in the treatment of brucellosis. Eur J Clin Mirobiol Infect Dis 1999;
18:535-38.
31. Al-İdrissi HY, Uwaydah AK, Danso KT, Qutub H, Al-Mousa MS. Ceftriaxone in the treatment of acute and subacute human brucellosis. J Int Med Res 1989;17:363-8.
32. Lang R, Dagen R, Potastnan I, Einhorn M, Ran R. Failure of ceftriaxone in the treatment of acute brucellosis.
Clin Infect Dis 1992;14:506-9.
33. Ariza J, Gudiol F, Valverde J. Brucella spondylitis. A detailod analysis based on current findings. Rev Infect Dis
1985;7:65-6.
34. Tekkale IH, Berker M, Özcan OE, Özgen T, Akalın E.
Brucellosis of the spine. Neurosurgery 1993;33:838-44.
35. Solera J, Lozano E, Martinez-Alfaro E, Espinosa A, Castillejos ML, Abad L. Brucella spondylitis: Review of 35
cases and literature survey. Clin Infect Dis 1999;
23:1440-9.
Flora 2001;6(1):5-11
Ural O.
36. Sözen TH. Bruselloz: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M
(editörler). İnfeksiyon Hastalıkları. 1. Baskı, İstanbul:
Alemdar Ofset 1996:486-91.
37. Khuri-Bulos NA, Daoud AH, Azab SM. Treatment of
chidhood brucellosis results of a prospective trial on 113
children. Pediatr Infect Dis J 1993;12:377-81.
38. Gottesman G, Vanunu D, Maayan MG, Lang R, Uziel Y,
Sagi H, Welach B. Childhood brucellosis in Israel. Pediatr Infect Dis J 1996;15:610-5.
39. Galanakis E, Bourantas KL, Leveidiotou S, Lapatsanis
PD. Childhood brucellosis in north-western Greece: A
retrospective analysis. Eur J Pediatr 1996;155:1-6.
40. Orainey IO, Laajam MA, Al-Aska AK, Rajapakse CN.
Brucella meningitis. J Infect 1987;14:141-5.
41. Pascual J, Combarros O, Polo JM, Berciano J. Localized
CNS brucellosis: Report of 7 cases. Acta Neurol Scand
1988;78:282-9.
42. Mc lean DR, Russeel N, Khan MY. Neurobrucellosis: Clinical and therapeutic features. Clin Infect Dis 1992;15:
582-90.
43. Al-Eissa YA. Clinical and therapeutre features of childhood neurobrucellosis. Scand J Infect Dis 1995;27:33943.
44. Taşyaran MA, Kaya A, Aktaş O, Yılmaz Ş. Ceftriaxone
in the treatment of acute Brucella meningitis. The New
Journal of Medicine 1995;12:120-1.
45. Akdeniz H, Irmak H, Anlar O, Demiröz AP. Central nervous system brucellosis: Presentation, diagnosis and treatment. J Infect 1998;36:297-301.
46. Chan R, Herdiman RP. Endocarditis caused by Brucella
melitensis. Med J Aust 1993;158:631-2.
47. Cakalaoğlu C, Keser N, Alhan C. Brucella mediated
prosthetic valve endocarditis with brachial artery mycotic
aneurysm. J Heart Valve Dis 1999;8:586-90.
48. Ying W, Nguyen MQ, Jahre JA. Brucella canis endocarditis: Case report. Clin Infect Dis 1999;29:1593-4.
49. Figueroa DR, Rojas RL, Marcano ES. Brucellosis in
pregnancy: Course and perinatal results. Ginecol Obstet
Mex 1995;63:190-5.
50. Çokça F, Azap A, Meco O. Bilateral mammary abscess
due to Brucella melitensis. Scand J Infect Dis 1999;31:
318-9.
51. Solera J, Martinez-Alfaro E, Espinosa A. Recognition
and optimum treatment of brucellosis. Drugs 1997;53:
245-56.
Yazışma Adresi:
Doç. Dr. Onur URAL
Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
KONYA
Makalenin Geliş Tarihi: 22.03.2001
Kabul Tarihi: 25.03.2001
11