ATEŞLİ NÖTROPENİK ÇOCUKLARDA EMPİRİK TEDAVİ YAKLAŞIMI

ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİ
TPOG ÇALIŞMA SONUÇLARI
Prof. Dr. Rejin KEBUDİ
İ.Ü., Cerrahpaşa T. F., Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.B.D. &
İ.Ü., Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Hematolojik-Onkoloji B.D.
ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİ
TPOG ÇALIŞMA SONUÇLARI
Wilms tm, Nöroblastom, Kanser Kayıtları
Prof. Dr. Rejin KEBUDİ
İ.Ü., Cerrahpaşa T. F., Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.B.D. &
İ.Ü., Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Hematolojik-Onkoloji B.D.
• Çocukluk çağı kanserleri, erişkin kanserlerinden farklılıklar gösterir (histopatoloji, klinik ve sağkalım). • Çocukluk çağı kanserleri tüm kanserlerin % 4
• İnsidans milyonda 120
• TÜRKİYE’DE DURUM
• Nüfus: 70 milyon
• < 18 yaş
:36 %
• < 15 yaş
:24 %
• Türkiye’de her yıl ~ 3000 yeni çocukluk çağı Ca.
• En sık ilk 5 yaşta ve 10‐15 yaşta görülür.
Çocukluk çağı kanserleri
• Erken tanı ve uygun tedavi ile % 70 sağkalım
• 900 erişkinden biri çocukluk çağı kanser sağkalanıdır.
BAŞARI İÇİN 
ERKEN TANI (ülkemizde 2/3 ileri evre başvuru)
MULTİDİSİPLİNER YAKLAŞIM
UYGUN MERKEZLERDE TEDAVİ ÇOK ÖNEMLİ !!!
EKİP ÇALIŞMASI
TÜRKİYE’DE PEDİATRİK ONKOLOJİ
Pediatrik onkoloji‐1960 sonları
Pediatrik onkoloji yan dal uzmanlığı‐1984
TÜRK PEDİATRİK ONKOLOJİ GRUBU (TPOG) DERNEĞİ ‐1996
Eğitim
Çocuk kanserlerinde
farkındalığı artırma
Tedavi kılavuzları
Ulusal protokoller
Uluslar arası işbirliği
Multidisipliner işbirliği
Pediatrik onkoloji hemşirelik eğitimi
Bilimsel toplantılar
ÇOCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİ DAĞILIMI (< 15 yaş)
1. Lösemiler (% 30)
2. Solid Tümörler (% 70)
Beyin tümörleri %19
Lenfomalar
%13
Non Hodgkin lenfoma
Hodgkin lenfoma
Nöroblastom % 8
Yumuşak doku tm
% 7
Wilms tümörü
% 6
Kemik tümörleri % 5
Retinoblastom
% 3
Diğer tm (karaciğer,NFK) % 8
Çocukluk çağı kanserlerinin dağılımı
Beyin Tm
19%
Lösemi
30%
Lenfoma
13%
Diğer Tm
8%
Retinoblastom
3% Kemik Tm
5%
Nöroblastom
8%
Wilms Tm
6%
Yumuşak Doku
Tm
8%
Turkish Pediatric Oncology Group (TPOG) &
Turkish Pediatric Hematology Society (TPHD)
Pediatric Tumor Registry, 2002-2008
Tumor Type
n
%
I Leukaemia
2614
31,3
II Lymphomas and Reticuloendothelial Neoplasm
1552
18,6
III CNS and Miscellaneous Intracranial and Intraspinal Neoplasm
1084
13,0
IV Sympathetic Nervous System Tumors
622
7,4
IX Soft-TIissue Sarcomas
505
6,0
V Retinoblastoma
193
2,3
VI Renal Tumors
470
5,6
VII Hepatic Tumors
122
1,5
VIII Malignant Bone Tumors
509
6,1
X Germ Cell, Trophoblastic and Other Gonadal Neoplasm
371
4,4
XI Carcinomas and Other Malignant Epithelial Neoplasm
226
2,7
87
1,0
XII Other and Unspecified Malignant Neoplasm
Total
8355
100,00
T.Kutluk & A. Yesilipek, on behalf of TPOG/TPHD
15‐19 y Çocukluk Çağı Kanserlerinin Dağılımı
10%
6%
12%
8%
27%
7%
5%
4%
11%
10%
Akut Lösemi
Lenfoma
SSS Tm
Over/Testis
Göz
Yumuşak Doku
Kemik
Tiroid
Diğer
Melanom
Turkish Pediatric Oncology Group (TPOG) &
Turkish Pediatric Hematolgy Society (TPHD)
Pediatric Tumor Registry, 2002-2008
Survival Rate (7 Year)
Survival (%)
65.8%
Time (Months)
T.Kutluk & A. Yesilipek, on behalf of TPOG/TPHD
Survival (%)
Turkish Pediatric Oncology Group (TPOG) &
Turkish Pediatric Hematolgy Society (TPHD)
Pediatric Tumor Registry, 2002-2008
Survival rates in different tumor types
Time (Months)
T.Kutluk & A. Yesilipek, on behalf of TPOG/TPHD
Wilms tm
Tedavi
Cerrahiradikal nefrektomi
Kemoterapi
Radyoterapi
(evre3,4;evre 1,2 K H)
Evre
Patoloji
Sağkalım % 70
Akyüz C et al.
WİLMS TÜMÖRÜ TPOG Sonuçları
Akyuz C et al.Pediatr Hematol Oncol. 2010 Apr;27(3):161‐78.
•
•
•
•
•
•
1998 ‐2006, 19 merkez
unilateral WT‐ postop 3 hf içinde
E I (FH) (UH)‐ VCR + Act‐D; E IIA FH, VCR + Act‐D; E IIB FH, VCR + Act‐D + RT;
E III‐IV FH, VCR + Act‐D + ADR + RT; E II‐IV UH , VCR + Act‐D + ADR + etoposide + RT.
WİLMS TÜMÖRÜ TPOG Sonuçları
Akyuz C et al.Pediatr Hematol Oncol. 2010 Apr;27(3):161‐78.
•
•
•
•
•
•
•
•
165/254 (bilateral, 5.9%)
median age 3.0 years; M/F: 0.99; 50/165 < or =2yaş
9.7% UH tm
Evreler I 23.6%; IIA 36.4%; IIB 5.5%; III 22.4%; IV 12.1%. >2 yaşta ileri evre fazla
1/11 olgu nüksle ex; 2/165 progressive hst,ex
2/165 ikincil kanser, ex
4‐yıl OS ve EFS 92.8 and 86.5%, Evre IV kötü.
Nöroblastom TPOG Protokolu/Olgun N et al.
Tedavi
•Cerrahi
•Kemoterapi
• + Radyoterapi
•Biyolojik tedavi
Retinoik asid
Fenretidine
GD + Il-2
INSS Evre
Tanım
Evre 1
Tümör köken aldığı organda sınırlı, makroskopik tam rezeksiyon.
Mikroskopik tümör artığı olabilir veya olmayabilir. İpsilateral veya
kontlateral lenf nodu tutulumu yok.
Evre 2a
Unilateral tümör, tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral veya
kontlateral lenf nodu tutulumu yok.
Evre 2b
Unilateral tümör, tam veya tam olmayan makroskopik rezeksiyon.
İpsilateral bölgesel lenf nodu tutulumu var, kontlateral lenf nodu tutulumu
yok.
Evre 3
Orta hattı aşan tümör ± bölgesel lenf nodu tutulumu
Unilateral tümör + kontlateral lenf nodu tutulumu
Orta hat tümörü +bilateral lenf nodu tutulumu
Evre 4
Yaygın hastalık, uzak metastazlar (kemik iliği, kemik, uzak lenf nodu,
karaciğer ve/veya diğer organlar )
Evre 4S
Hastanınyaşı <365 gün; Evre 1 ve 2 gibi lokalize primer tümör var; sadece
karaciğer, cilt ve/veya kemik iliği tutulumu (kemik iliğinde tümör
hücrelerinin oranı <%10 olmalı).
2) EVRE :
INTERNATIONAL NEUROBLASTOMA STAGING SYSTEM
EVRE DAĞILIMI
Hasta sayısı
%
Evre 1
77
% 15
Evre 2a
30
% 5.8
Evre 2b
14
% 2.7
Evre 3
89
% 17.2
Evre 4
268
% 51.7
Evre 4S
31
%6
Toplam
509
%100
16 olguda evre bildirilmemiş
%69 ileri evre hastalıklı
RİSK GRUBU





YAŞ
EVRE
PATOLOJİ: SHIMADA
+
DNA PLOİDİSİ
MOLEKÜLER SİTOGENETİK ANALİZ (MYCN, 1p
del. gibi)
TPOG NB 2003
RİSK Grubu
INSS Evre
Yaş (yıl)
MYCN Amplifikasyonu
Shimada
Histolojisi
DNA ploidi
Düşük
1
0-21
herhangi
herhangi
herhangi
2A-2B
<1
herhangi
herhangi
herhangi
2A-2B
≥1
(-)
herhangi
herhangi
2A-2B
≥1
(+)
iyi
herhangi
4S
<1
(-)
iyi
>1
3
<1
(-)
iyi
>1
3
≥1
(-)
iyi
herhangi
4
<1
(-)
iyi
>1
3-4
<1
(-)
iyi
1
3-4
<1
(-)
kötü
>1
4S
<1
(-)
kötü
herhangi
4S
<1
(-)
iyi
1
2A-2B
≥1
(+)
kötü
3
0-21
(+)
herhangi
herhangi
3
≥1
(-)
kötü
herhangi
4
>1
herhangi
herhangi
herhangi
4
<1
(+)
herhangi
herhangi
4S
<1
(+)
herhangi
herhangi
Orta
İyi Histoloji
Orta
Kötü Histoloji
Yüksek
TPOG NB 2009
Risk Grubu
INSS
Evre
Yaş
MYCN
1p veya 11q veya 17q
aberasyonu
Shimada
Düşük risk
1
0-21 yaş
Herhangi
Herhangi
Herhangi
2A-2B
<18ay
Herhangi
Herhangi
Herhangi
2A-2B
≥18ay
(-)
(-)
Herhangi
asemptomatik
4S
<12ay
(-)
(-)
iyi
Orta risk iyi histoloji
semptomatik
2A-2B
≥18ay
(-)
(+)
herhangi
3
herhangi
(-)
(-)
iyi
4
<18ay
(-)
(-)
iyi
4S
<12ay
(-)
herhangi
iyi
4
<18ay
(-)
(+)
iyi
3-4
<18ay
(-)
herhangi
kötü
3
herhangi
(-)
(+)
iyi
4S
<12ay
(-)
herhangi
kötü
2A-2B
≥18ay
amplifiye
herhangi
herhangi
3
0-21 yaş
amplifiye
herhangi
herhangi
3
≥18ay
(-)
herhangi
kötü
4
≥18ay
herhangi
herhangi
herhangi
4
<18ay
amplifiye
herhangi
herhangi
4S
<12ay
amplifiye
herhangi
herhangi
Orta risk kötü histoloji
Yüksek risk grubu
Düşük Risk grubu
CR var
Tanı değerlendirmeleri
Bkz sayfa 38
Tam rezeksiyon veya
Mikroskopik rezidü
izlem
2 yaşına dek
Bkz sayfa 38
+
Makroskopik rezidü
Asemptomatik
Tm belirleyiciler
USG
CT/MRG
+/-
+/-
OP
USG
+/OP
CR yok
Makroskopik rezidü
semptomatik
veya
Lokalize hastalık progresyonu
İzlem
SD
A7
A7
progresyon
Evre 4’e progresyon
>1 y
Yüksek
risk grubu
CT, MRG
A7
<1 y
Orta risk
Grubu
Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir.
6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır.
USG
A7
CT, MRG
SD
progresyon
Orta risk grubu
Düşük Risk grubu
CR var
Tanı değerlendirmeleri
Bkz sayfa 38
Tam rezeksiyon veya
Mikroskopik rezidü
izlem
2 yaşına dek
Bkz sayfa 38
+
Makroskopik rezidü
Asemptomatik
Tm belirleyiciler
USG
CT/MRG
+/-
+/-
OP
USG
+/OP
CR yok
Makroskopik rezidü
semptomatik
veya
Lokalize hastalık progresyonu
İzlem
SD
A7
A7
progresyon
Evre 4’e progresyon
>1 y
Yüksek
risk grubu
CT, MRG
A7
<1 y
Orta risk
Grubu
Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir.
6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır.
USG
A7
CT, MRG
SD
progresyon
Orta risk grubu
Tanı değerlendirmeleri
Orta Risk Grubu İyi Histoloji
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
CR
Tm belirleyici
USG
(CT veya MRG)
Kİ asp/ bx
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
USG
OP
A8
A9
A8
A9
OP
VGPR,
PR
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
A8
A9
İdame
tedavi
13 cis RA
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG/Oktreotid
Rezidü
Hastalık
(+)
Canlı
tümör (-)
OP
Canlı
tümör (+)
NR, PD
Protokol dışı
Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir.
6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır.
Kemik iliği tutulumu tanıda mevcutsa takip edilmelidir.
MIBG yapılan olgularda Tc veya oktreotid sintigrafisi yapmayınız
MIBG tanıda yapılmışve tutulum (+) olan olgularda takip edilmelidir.
Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kür kemoterapi uygulanacak.
RT
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
Tanı değerlendirmeleri
Orta Risk Grubu Kötü Histoloji
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
CR
Tm belirleyici
USG
(CT veya MRG)
Kİ asp/ bx
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
USG
OP
A8
A9
A8
A9
A8
A9
2 kür A8 + A9
sonrası
değerlendirme
erken cevap
açısından önemlidir
OP
VGPR,
PR
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
A8
A9
İdame
tedavi
13 cis RA
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG/Oktreotid
Rezidü
Hastalık
(+)
Canlı
tümör (-)
OP
Canlı
tümör (+)
NR, PD
Protokol dışı
Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir.
6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır.
Kemik iliği tutulumu tanıda mevcutsa takip edilmelidir.
MIBG yapılan olgularda Tc veya oktreotid sintigrafisi yapmayınız
MIBG tanıda yapılmışve tutulum (+) olan olgularda takip edilmelidir.
Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kür kemoterapi uygulanacak.
RT
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
Yüksek Risk Grubu Konvansiyonel Kemoterapi
Pri tm
•MIBG (+) veya
•Oktreotid (+)
RT Primer tm
Tanı değerlendirmeleri
2 kür A8 + A9 sonrası
değerlendirme erken
cevap açısından
önemlidir
Tm belirleyici
USG
(CT veya MRG)
Kİ asp/ bx
CR
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG veya
oktreotid
USG
OP
A9
A9
A11 A11
OP
A9
A11
•Eğer gerekiyorsa kemik
metastazlarına palyatif RT
VGPR,
PR
NR, PD
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
RT
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
İdame
tedavi
13 cis RA
Pri tm
•MIBG (-) veya
•Oktreotid (-)
Canlı tm yok
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG/Oktreotid
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
A9
A11
Rezidü
Hastalık
(+)
Protokol dışı
Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir.
6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır.
Kemik iliği tutulumu tanıda mevcutsa takip edilmelidir.
MIBG yapılan olgularda Tc veya oktreotid sintigrafisi yapmayınız
MIBG tanıda yapılmışve tutulum (+) olan olgularda takip edilmelidir.
Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kür kemoterapi uygulanacak.
Canlı
tümör (-)
OP
Canlı tümör (+)
Veya MIBG (+)
veya Oktreotid (+)
RT
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
Ortanca izlem süresi : 11 ay (0,07 – 69)
4 yıllık Genel yaşam
4 yıllık Olaysız yaşam
(n:229)
: %59
: %46
Olaysiz Yasam (EFS)
Genel Yasam (OS)
1,0
1,0
,9
,9
,8
,8
,7
,7
,6
,6
,5
,5
,4
,3
,2
OS
,1
0,0
0
10
20
Izlem (ay)
30
40
50
60
70
80
Cum Survival
Cum Survival
,4
,3
,2
EFS
,1
0,0
0
10
20
Izlem (ay)
30
40
50
60
70
80
Düşük risk grubu (n:69) 3 yıllık OS: %92; EFS % 77
Orta risk grubu (n:27) 3 yıllık OS: %73; EFS % 73
Yüksek risk / KT (n:79) 3 yıllık OS: %39; EFS % 25
Yüksek risk / KİT (n:54) 3 yıllık OS: %45; EFS %31
OS
EFS
1,0
1,0
,9
,9
,8
,8
Yuksek risk KIT
,7
,6
,6
Yuksek risk KT
,5
Yuksek risk KT
,5
,4
,3
Orta risk
,2
,1
Dusuk risk
0,0
0
10
20
Izlem (ay)
30
40
50
60
70
80
Cum Survival
,4
Cum Survival
Yuksek risk KIT
,7
,3
Orta risk
,2
,1
Dusuk risk
0,0
0
10
20
Izlem (ay)
30
40
50
60
70
80
MYCN kopya sayısı >10 (n:35) 3 yıllık OS: %41; EFS % 35
MYCN kopya sayısı <10 (n:90) 3 yıllık OS: %60; EFS % 47
Olaysiz yasam (EFS)
Genel Yasam (OS)
1,0
1,0
,9
,9
,8
,8
,7
,6
,6
,5
,5
MYCN
,3
MYCN: <10 kopya
,2
,1
MYCN: >10 kopya
0,0
0
10
20
Izlem (ay)
30
40
50
60
p:0,073
MYCN
,4
Cum Survival
,4
Cum Survival
,7
p:0,020
,3
MYCN: <10 kopya
,2
,1
MYCN: >10 kopya
0,0
0
10
Izlm (ay)
20
30
40
50
60
Evre 4S (n:14)
2 yıllık OS %64
OS
evre 4S
1,0
Evre 4 (n:111)
ve 4 yıllık OS %35
evre 4
,9
,8
evre 3
,7
,6
evre 2b
,5
Evre 3 (n:44)
ve 4 yıllık OS %76
Evre 2b (n:10)
3 yıllık OS %100
,4
Cum Survival
3
,3
evre 2a
,2
,1
evre 1
0,0
0
10
20
Izlem (ay)
30
40
50
60
70
80
Evre 2a (n:16)
3 yıllık OS %89
Evre 1 (n:34)
3 yıllık OS %93
3
EFS
evre 4S
1,0
evre 4
,9
,8
evre 3
,7
Evre 4S (n:14)
2 yıllık EFS %33
Evre 4 (n:115)
3 ve 4 yıllık EFS %20
Evre 3 (n:44)
ve 4 yıllık EFS %72
,6
evre 2b
,5
Evre 2b (n:10)
3 yıllık EFS %80
Cum Survival
,4
,3
evre 2a
,2
,1
evre 1
0,0
0
10
20
Izlem (ay)
30
40
50
60
70
80
Evre 2a (n:16)
3 yıllık EFS %89
Evre 1 (n:34)
3 yıllık EFS %90
3
Nöroblastoma Sonuçlarımız
Kebudi R, et al. Istanbul Pediatric Oncology Group Neuroblastoma results. 40th Congress of the International Society of Pediatric Oncology, Berlin, 2008.
• 173 hasta, median yaş 26 ay (1-186).
Primer Yerleşim
• abdomen
125 (surrenal 110) (73%)
• mediastinum 22 (12.2%)
• paraspinal
18
(10%)
• Diğer
8
(4.8%)
•
•
•
•
•
•
Evre: (INSS)
Evre I
16
Evre II
20
Evre III 32
Evre IV
101
Evre IVS 4
(9%)
(12%)
(19%)
(58 %)
(2%).
SAĞKALIM
Tüm grup
5 ve 10 yıl S
%73 ve 54
10 yıl survival
% 100
% 54
% 26
Evre I,II
Evre III
Evre IV
(p= 0.0001 ).
Yaş
<12 ay
< 18 ay