Stres, inflamasyon, merkezi sinir sistemi etkileşimi

STRES, İNFLAMASYON,
MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ
ETKİLEŞİMİ
Dr. Ömer Yanartaş
Marmara Üniversitesi Psikiyatri Anabilimdalı
•
•
•
•
•
İnflamasyon ve İmmün Yanıt
Sitokinler ve etki mekanizması
İnflamatuar süreçler ve psikiyatrik bozukluklar arasındaki ilişki
HPA aksı ve psikiyatrik bozukluklar
Yaptığımız çalışmaların sonuçları
STRES VE RUHSAL
BOZUKLUKLAR
• Psikososyal stresörler ile ruhsal sorunlar arasındaki ilişki
bilinmektedir.
• Nöroinflamasyonun özellikle artmış mikroglia aktivitesi ilişkili
olarak bu bağlamda önemli etkisi olduğu düşünülmektedir.
• Genellikle stres ve ilişkili beyin bölgeleri açısından en çok
ilişkilendirilen bölge hipokampus ve prefrontal korteks
olmuştur.
İnflamasyon ve İmmün Yanıt
• İnflamasyon doğal bağışıklık sisteminin enfeksiyona doku
hasarı ve stres gibi fizyolojik travmalara karşı ilk savunma
mekanizmalarındandır.
• İnflamasyonda amaç doku hasarını iyileştirmek ve konağın
homeostazisini sağlamaktır.
• Bu süreç sağlıklı işlemediğinde doku, hücre hasarı olur.
İki Tip İmmün Yanıt
Doğal
Edinsel
Mast, Monosit, Makrofaj, hücreleri vs..
T hücreleri önemli rol oynar
Doğuştan var, bellek oluşturmuyor
Bellek vardır patojenleri hatırlar.
Spesifik olmayan şekilde patojenleri yok eder
T, B lenfositleri stimüle ederek edinsel immün yanıtı tetikler
Spesifik olarak patojenleri tanır
Th0 hücreleri sitokinlere yanıt olarak;
Th1 hücresel immün yanıt Th2 humoral immün yanıt
IL-2, IFN-Gama salgılar
IL-4, IL-10, IL-13 salgılar
Hücre içi bakteri ve virüslere karşı
bağışıklık
Ekstrasellüler parazit
Otoimmün hastalıklarda rol oynar
Allerjik reaksiyonlarda etkili
Sitokin kavramı..
• Sitokinlerin doğal ve adaptif bağışıklık sistemi içinde immun
sistemin diferansiasyonu ve homestazisi, lenfositlerin
toplanması ve aktivasyonu gibi geniş kapsamlı rolleri vardır.
• Sitokinler immün sistem için güçlü düzenleyici ve iletişimi
sağlayan moleküllerdir. Bunun yanında bazı sitokinlerin protein
sentezi inhibisyonu, hücre apoptozunun indüksiyonu gibi bazı
mekanizmalara etkileri vardır.
Proinflamatuar
sitokinler
Antiinflamatuar
sitokinler
(IL-1, IL-6, IL-8, TNFα)
(IL-4, IL-10, IL-13,
TGF-β)
Mikroglia
• Myeloid hücrelerdir.
• MSS’de edinsel immün yanıttan sorumlu esas hücrelerdir.
• Mikroglialar
• İnflamasyon sürecinde etkili.
• Sinaptik budanma ve
• Plastisite sürecinde katkı sağlar.
Beyindeki küçük değişikliklere bile yanıtta önemli rol oynar.
• Mikroglialar beyinde işlevsel durumu ve sinapsları kontrol
eder.
• Ekstrasellüler boşlukta tekrar yapılanarak (remodelling)
sinaptik elementleri fagositoz ile elimine eder.
• Zararlı bir durumla karşılaşınca bir takım değişiklikler gözlenir
ayrıca sayıları artar.
Proinflamatuar sitokinler ve birçok hücre yüzey antijeni(Iba-1,
CD-45, MHC-II gibi) sayesinde immün yanıtta rol oynar.
İnflamasyon Ruhsal Sorunlar
İlişkisi Kanıtlar
• 1) Giderek artan sayıda birçok çalışmada nöropsikiyatrik
bozukluklar;
• Major depresif bozukluk
• Şizofreni
• Bipolar Bozukluk
• Otizm spektrum bozukluğu
• Alzheimer hastalığı
• Parkinson hastalığı
Olgularında inflamasyon göstergesi olan sitokinler, akut faz
reaktanları kanıt olarak gösterilmiştir.
Kontrol grup
IV-Streptozosin grubu
Streptozocin+ Ebselen
• Postmortem çalışmalarda otizm spektrum bozukluğu
olgularında; sağlıklı kontrollere göre artmış mikroglial hücre
sayısı gösterilmiştir.
• Lipopolisakkarit enjeksiyonu ile inflamasyonun tetiklendiği
sıçan çalışmalarında artmış mikroglia sayıları ile otizm
spektrum davranışları arasındaki ilişki gösterilmiştir.
• Bağımlılık ile ilgili göreceli daha yeni veriler geliyor.
• Madde kullanım bozukluğu olgularında endokannabinoid
sinyal sistemindeki değişiklikler nöroinflamasyon ile
ilişkilendirilmekte bununla birlikte nedensellik ilişkisini kurmak
henüz zor..
• 2) İmmün sistem ile ilgili gelişmeler.
• Strese yanıt olarak immün sistemde değişiklikler
• Merkezi sinir sistemi ve immün sistem arasındaki sitokin sinyal
sistemi
• Vagal innervasyon
• Lenf sistemi ile ilgili yeni bulgular
• Erken çocukluk çağında stresli yaşam olayına maruziyet
proinflamatuar sitokinlerin artışına ve buna ikincil olarak yetişkin
dönemde psikiyatrik hastalıkların artışı ile ilişkilendirilmiş.
• 3) PET çalışmalarından da inflamasyon ile psikiyatrik
hastalıkları destekleyecek veriler mevcut.
• Şizofreni ve ultra high risk hastalarında artmış mikroglial
aktivite (sağlıklı kontrollere göre) gösterilmiş
• Artmış mikroglial aktivite psikoz şiddeti ile de korele bulunmuş
• Bipolar afektif bozukluk hastalarında intihar teşebbüsü ile
hayatını kaybedenlerde prefrontal kortekste artmış mikroglia
birikimi söz konusu.
• 4) Antidepresan ajanların anti-inflamatuar etkisi ??
• Monoamin hipotezi ile inflamasyon hipotezi birbiri ile
etkileşimi
• Kynurenine konsantrasyonu ile inflamasyon bağlantısı
• Preklinik düzeyde inflamatuar hastalıklarda antidepresanların
anti-inflamatuar etkileri gösterilmiş. Biz de böyle bulduk.
• Amirtriptilin ile IL-10 düzeyinde artış gözlenmiş.
Kynurenine
• Artmış proinflamatuar sitokinler indolamin 2,3 deoksijenaz
(IDO) enzimini aktive ederek serotonin öncülü triptofanı
serotonin yerine kynurenin’e dönüştürür ve serotonine
ulaşılabilirliği azaltır.
• Sonuçta yıkım ürünü olan kinolonik asit birikir ve bu molekül
NMDA agonisti etki göstererek glutamat toksisitesine yol
açıyor.
• Yapılan çalışmalarda bu verileri destekler şekilde;
• kynurenine triptofan oranında artış,
• Lipopolisakkaritler ile IDO inhibisyonunun depresyon benzeri
davranışları arttırdığı gösterilmiş.
Kanser ve depresyon
Bizim verilerimiz
Tedaviyi tamamlayanlar ve tamamlamayanlar
arasındaki fark
• 5) Psikoterapi-inflamasyon ilişkisi
• Psiko-onkolojiden sonuç;
• Malign melanom hastalarında grup terapisi alan olgularda
almayanlara göre artmış NK hücresi gösterilmiştir ve bu artmış
immün yanıt anlamına gelmektedir.
• Araştırılabilir?
• 6) Anti-inflamatuar/antibiyotik ajanların psikiyatrik durumlara
etkisi;
• Minosiklinin stresle tetiklenen mikroglial değişiklikleri geri
döndürdüğü gösterilmiş.
• Minosiklinin şizofrenide erken dönem ekleme tedavisi olarak
ümit vadettiği iddia ediliyor.
• İnflamasyon yolağında etkili Siklooksijenaz-2 enziminin
inhibitörü Celecoxibin amisülpirid tedavisine erken dönemde
eklenmesinin olumlu etkisi gösterilmiş.
• 7) İnflamatuar hastalıklar; Crohn hastalığı, Romatoid artrit gibi
hastalıkların hastalık aktivasyon döneminde inflamasyonun
artışı ile birlikte psikiyatrik bozuklukların sıklığı da artıyor.
• Tüm bu verilere rağmen inflamasyon ve psikiyatrik tablolar
arasında net bir nedensellik ilişkisi kurmak zor.
• Veriler spesifik değil.
• Takip çalışmalarına gereksinim var.
Hipotalamo-pitüiter-adrenal
aks
• Sitokinler ile hpa arasında yakın bir ilişki var
• Proinflamatuar sitokinlerin HPA aksını
• direk CRH üzerinden aktive ettiği ve sonuçta ACTH ve kortizol
salınımını arttırdığı
• Dolaylı olarak da glukokortikoid reseptörlerinin negatif feed –back
ile inhibisyonunu engellediği gösterilmiş.
• İnflamatuar durumlarda kortizol ve parasempatik sinir sistemi
uyarıları (vagus siniri aracılığı ile) ilgili immün hücrelerde NF-kB
aracılığı ile inflamatuar yanıtı baskılar. Fakat kronik stres
durumunda artmış inflamatuar sitokin seviyeleri
glukokortikoid reseptör fonksiyonunu olumsuz etkiler ve
artmış inflamatuar yanıta neden olur.
• Artmış sitokinler ile serotonin transportu upregule olur ve
serotonin eksikliği gözlenir. Böylece aşırı sitokin salınımı
serotonin metabolizmasında değişikliklere neden olur ve bu
durum depresyondaki ayrı mekanizma olarak yerini korur.
• HPA aksı ve son ürünü kortizol strese yanıtta çok önemlidir.
• Strese yanıt olarak hızlı bir kortizol artışı ve sonra azalması
kortizolün çevresel tehdit algısı ile başetmede önemli bir
faktör olduğunu düşündürtmüştür.
• Bunun aksine bazı yazarlar da; strese yanıt olarak kortizol
yanıtındaki değişiklikler nedeniyle stresin olumsuz etkilerine
karşı duyarlılıktan kortizolü sorumlu tutmuştur.
• HPA aksındaki aşırı uzun süreli veya yetersiz uyarılma
psikiyatrik bozuklukların gelişimi ile ilişkili olabilir.
• Aslında tekrarlayan yoğun stres maruziyeti; şizofreni, bipolar
bozukluk, depresif bozukluk ve anksiyete bozuklukları için risk
faktörü olarak tanımlanmıştır.
• Cinsiyet ve yaşla ilgili faktörler kortizol yanıt döngüsünde
değişikliklere neden olabilir.
• Yapılan çalışmalarda kadınlarda majör depresif bozukluk ve
anksiyete bozukluğunda strese kortizol yanıtının baskılanmış
olduğu;
• Erkeklerde ise; majör depresif bozukluk ve sosyal anksiyete
bozukluğunda ise; psikososyal strese artmış kortizol yanıtı
gözlenmiştir.
Özet
Kaynaklar
•
•
•
•
•
•
Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B (2011) Meta- analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical
status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry 70:663–671.
O’Brien SM, Scully P, Fitzgerald P, Scott LV, Dinan TG (2007) Plasma cytokine profiles in depressed patients who fail to
respond to selective serotonin reuptake inhibitor therapy. J Psychiatr Res 41:326–331.
Young AM, Campbell E, Lynch S, Suckling J, Powis SJ (2011) Aberrant NF-kappaB expression in autism spectrum condition: a
mechanism for neuroinflammation. Front Psychiatry 2:27.
Beumer, W., Gibney, S. M., Drexhage, R. C., Pont-Lezica, L., Doorduin, J., Klein, H. C., et al. (2012). The immune theory of
psychiatric diseases: A key role for activated microglia and circulating monocytes. J Leukoc Biol 92, 959–975.
Meyer, U., Schwarz, M. J., & Müller, N. (2011). Inflammatory processes in schizophrenia: A promising
neuroimmunological target for the treatment of negative/cognitive symptoms and beyond. Pharmacol Ther 132,
96–110.
Saijo, K., & Glass, C. K. (2011). Microglial cell origin and phenotypes in health and disease. Nat Rev Immunol 11,
775–787.
Yutaka Nakagawa, Kenji Chib. Diversity and plasticity of microglial cells in psychiatric and neurological disorders.
Pharmacology & Therapeutics 154 (2015) 21–35.
•
Stress and neuroinflammation: a systematic review of the effects of stress on microglia and the
implications for mental illness Psychopharmacology (2016) 233:1637–1650
•
Heeok Hong, Byung Sun Kim Heh-In Im.Pathophysiological Role of Neuroinflammation in Neurodegenerative Diseases and
Psychiatric Disorders Int Neurourol J 2016;20 Suppl 1:S2-7
•