T.C. Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği
Klinik Şefi: Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU
EPİLEPSİ HASTALARINDA ANTİEPİLEPTİK İLAÇ
KULLANIMININ KEMİK METABOLİZMASI ÜZERİNE
ETKİLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Uzmanlık Tezi
Dr. Fatma SEVİNÇ ŞENGÜL
Tez Danışmanı: Dr. İhsan KAFADAR
İSTANBUL-2009
TEŞEKKÜR
İlkokuldan itibaren eğitimimin her safhasında yetişmemde emeği geçen tüm hocalarıma ve 5
yıllık ilkokul öğretmenim Sayın Tacir ÖZTÜRK’e,
Sağladığı uygun çalışma ortamı nedeni ile hastanemiz Başhekim’i Sayın Doç. Dr. Adem
AKÇAKAYA’ya,
Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimini esirgemeyen değerli hocam Klinik Şefimiz
Sayın Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU’na,
Eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, tez çalışmamın yürütülmesinde
yardım ve desteğini gördüğüm, hayatın her aşamasında bizlere yol gösteren, yetişmemde büyük emeği
olan Klinik Şef Yardımcımız Sayın Dr. Fügen PEKÜN’e,
Eğitimim boyunca her türlü yardımını gördüğüm, tezimin düzeltilmesi konusunda
düşüncelerinden faydalandığım Başasistanımız Sayın Dr. Emine TÜRKKAN’a,
Tez çalışmam sırasında yardımlarından yararlandığım Sayın Dr. İhsan KAFADAR ve Sayın
Dr. Teoman AKÇAY’a,
Hepimiz için özel bir yeri olduğuna inandığım, bizlerden her konuda yardımını ve bilgisini
esirgemeyen Sayın Dr. Yeşim ACAR’a,
Eğitimim süresince bilgilerinden yararlandığım, kliniğimizden ayrılan ve halen çalışmakta
olan tüm uzman ağabey ve ablalarıma,
Aynı ortamda çalışmaktan mutluluk duyduğum ve beraber çalıştığımız için kendimi şanslı
hissettiğim, başta Dr. Erkan ASLAN olmak üzere tüm asistan arkadaşlarıma,
Birlikte çalışma fırsatı bulduğum çocuk kliniği hemşire ve sağlık personeli arkadaşlarıma,
yardımlarını esirgemeyen personel ve sekreter arkadaşlarıma,
Rotasyonlarım süresince bilgilerinden faydalanma olanağı bulduğum İstanbul Bakırköy Kadın
Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi ve Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi uzman ve hemşirelerine,
Hastaların kemik mineral yoğunluklarını ölçmede büyük yardımları olan Sayın Eylem
IŞINAK’a,
Varlığımın sebepleri, her koşulda yanımda olan ve desteğini esirgemeyen, beni yetiştiren anne
ve babama, manevi desteğini her zaman hissettiğim ağabeyim Ayhan SEVİNÇ ve yengem Dürdane
SEVİNÇ’e, biricik yeğenlerim Kağan ve Efe’ye, ömrümün 25 yılını birlikte geçirdiğim, yeri
doldurulamayan rahmetli anneanneciğime, bu zorlu yolda sevgi ve sabrıyla desteğini esirgemeyen canım
eşim Doğan ŞENGÜL’e
Sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Fatma SEVİNÇ ŞENGÜL
i
İÇİNDEKİLER
Sayfa No
Teşekkür
İçindekiler
Tablolar Dizini
Şekiller Dizini
Kısaltmalar
Özet
Summary
i
ii
iii
iv
v
vi
ix
1. Giriş ve Amaç
2. Genel Bilgiler
1
2.1. Epilepsi
2.1.1. Tanımı ve Tarihçesi
2.1.2. Sınıflandırılması
2.1.3. Epidemiyoloji
2.1.4. Etyoloji
2.1.5. Tanı
2.1.6. Ayırıcı Tanı
2.1.7. Klinik
2.1.8. Prognoz
2
3
8
8
9
10
11
12
2.2. Epilepsi Tedavisi
2.2.1. Epilepside İlaç Tedavisi
2.2.1.1. Antiepileptik İlaçlar ve Yan etkileri
2.2.1.1.1. Valproik Asit
2.2.1.1.2. Karbamezepin
2.2.1.1.3. Okskarbazepin
2.2.1.1.4. Diğer İlaçlar
13
17
20
22
23
24
3. Kemik Metabolizması
3.1. Kemik Formasyonu
3.2. Kalsiyum Metabolizması
3.3. Fosfor Metabolizması
3.4. Alkalen Fosfataz
3.5. D Vitamini Metabolizması
3.6. Parathormon
3.7. Kalsitonin
4. Antiepileptik İlaç Tedavisi Kullanan Hastalarda Kemik Hastalığı
5. Materyal ve Metod
6. Bulgular
7. Tartışma
8. Sonuç
9. Kaynaklar
10.Ekler
25
29
32
34
34
37
37
38
40
41
55
68
69
78
ii
TABLOLAR DİZİNİ
No
Başlık
1
Epileptik nöbetlerin sınıflandırılması (ILAE, 1981)
4
2
Epilepsiler ve epileptik sendromların sınıflaması (ILAE, 1989)
5
3
Epilepsiler ve epileptik sendromların yeni sınıflama önerisi (ILAE, 2001)
6
4
Epilepsi ile karışabilen paroksismal ataklar
10
5
Antiepileptik tedavi ilkeleri
14
6
Antiepileptik ilaçların gruplandırılması
15
7
Kimyasal yapılarına göre antiepileptik ilaçlar
16
8
Antiepileptik ilaçların etki mekanizması
18,19
9
Antiepileptik ilaçlar ve özellikleri
20
10
VPA yan etkileri
21
11
KBZ yan etkileri
22
12
OXC yan etkileri
23
13
Kemik metabolizması parametreleri normal değerleri
29
14
Kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesi
31
15
Normal fosfor değerleri
32
16
Vitamin D metabolitlerinin normal plazma değerleri
36
17
Demografik özelliklere göre grupların değerlendirilmesi
41
18
Valproik Asit kullanan olgular ile kontrol grubunun değerlendirilmesi
42
19
Okskarbazepin kullanan olgular ile kontrol grubunun değerlendirilmesi
45
20
Karbamazepin kullanan olgular ile kontrol grubunun değerlendirilmesi
47
21
İlaç kullanan olgular (VPA Kullanan+KBZ Kullanan+OXC Kullanan)
22
Sayfa no
ile kontrol grubunun değerlendirilmesi
51
Literatür özetleri
62
iii
ŞEKİLLER DİZİNİ
No
Başlık
Sayfa no
1
Epilepsi sınıflama algoritması
7
2
Kartilaj büyüme plağı epifizyal kemikleşme merkezi
26
3
Kemiğin yapısı
28
4
Serum Ca dengesinin düzenlenmesi
32
5
Serum Fosfor dengesinin düzenlenmesi
33
6
Vitamin D2 (Ergocalciferol ) ve D3’ün moleküler yapısı
34
7
1,25(OH)2D3’ün etki mekanizması
36
8
Valproik Asit ve Kontrol grubunun Ca düzeylerinin dağılımı
42
9
Valproik Asit ve Kontrol grubunun ALP düzeylerinin dağılımı
43
10
Valproik Asit ve Kontrol grubunun 25 OH D vit düzeylerinin dağılımı
43
11
Valproik Asit ve Kontrol grubunun İdrar Ca/Cr düzeylerinin dağılımı
44
12
Okskarbazepin ve Kontrol grubunun Ca düzeylerinin dağılımı
45
13
Okskarbazepin ve Kontrol grubunun 25 OH D vit düzeylerinin dağılımı
46
14
Karbamazepin ve Kontrol grubunun Ca düzeylerinin dağılımı
48
15
Karbamazepin ve Kontrol grubunun ALP düzeylerinin dağılımı
48
16
Karbamazepin ve Kontrol grubunun PTH düzeylerinin dağılımı
49
17
Karbamazepin ve Kontrol grubunun 25 OH D vit düzeylerinin dağılımı
49
18
Karbamazepin ve Kontrol grubunun İdrar Ca/Cr düzeylerinin dağılımı
50
19
İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun Ca düzeylerinin dağılımı
52
20
İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun ALP düzeylerinin dağılımı
52
21
İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun PTH düzeylerinin dağılımı
53
22
İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun 25 OH D vit düzeylerinin dağılımı
53
23
İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun İdrar Ca/Cr düzeylerinin dağılımı
54
iv
KISALTMALAR
AEİ
Antiepileptik ilaç
ALP
Alkalen Fosfataz
BDZ
Benzodiazepin
Ca
Kalsiyum
ESM
Etasüksimit
FBM
Felbamat
GBP
Gabapentin
GİS
Gastrointestinal sistem
KBZ
Karbamazepin
KMY
Kemik Mineral yoğunluğu
LEV
Levatiresetam
LMT
Lamotrigin
Mg
Magnezyum
Na
Sodyum
OXC
Okskarbazepin
P
Fosfor
PB
Fenobarbital
PHT
Fenitoin
PRM
Primidon
PTH
Parathormon
TGB
Tiagabin
TPM
Topiramat
VGB
Vigabatrin
VPA
Valproik asit
ZNS
Zonizamid
25OHD
25 hidroksi D vitamini
1,25(OH)2D 1,25 dihidroksi D vitamini
25OHD2
25 hidroksi D2 vitamini (ergokalsiferol)
25OHD3
25 hidroksi D3 vitamini (kolekalsiferol)
v
ÖZET
Epilepsi Hastalarında Antiepileptik İlaç Kullanımının Kemik Metabolizması Üzerine
Etkilerinin Değerlendirilmesi
Amaç: Çocukluk çağında sık rastlanan epileptik sendromların tedavisinde antiepileptik ilaçlar
önemli yer tutmaktadır. Ancak uzun süreli kullanımda çeşitli yan etkilere neden olabilen bu
ilaçlar ile tedavi sırasında hastaların ilaç yan etkileri açısından yakın takibi gerekmektedir.
Literatürde antiepileptik ilaçların kalsiyum, fosfor ve vitamin D metabolizmaları üzerine
etkileri bilinmektedir. Bu çalışmada antiepileptik ilaçların kemik yapım ve yıkımı ile ilgili
biyokimyasal
parametrelerden
ve
kemik
mineral
yoğunluğundan
hareketle
kemik
metabolizmasına etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Materyal ve Metod: Ocak 2009-Haziran 2009 Tarihleri arasında Okmeydanı Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Çocuk Gelişim Nörolojisi polikliniğinde epilepsi tanısı ile izlenmekte
olan ve yaşları 1 yıl-16 yıl arasında olan 39 çocuk çalışmaya alındı. 8 kişi Karbamazepin, 7
kişi Okskarbazepin, 24 kişi Valproik Asit kullanırken, kemik ve mineral metabolizmasını
etkileyecek herhangi bir ilaç kullanımı olmayan, sağlıklı 20 kişi Kontrol grubu olarak
belirlendi. Çalışmaya alınma kriterleri; 6 ay ve daha uzun süredir antiepileptik ilaç kullanıyor
olması, birden fazla antiepileptik ilaç kullanımın olmaması, kalsiyum metabolizmasını
etkileyen başka ilaç almaması, belirgin hareket kısıtlılığının olmaması olarak belirlendi.
Çalışmaya katılan hastaların rutin takiplerinde çalışılmış olan kemik yapım ve
yıkımını gösteren biyokimyasal parametreleri (Ca, P, ALP, PTH, 25 OH vit-D3, idrar
Ca/Creatinin oranı ) izlem dosyalarından incelendi. Kemik mineral yoğunluğu tespiti için
kantitatif kemik sonometre sistemi ile radius distal ucundan ölçüm yapıldı. Elde edilen z
skorunun -1’in üzerinde olması normal, -1 ile -2 arasında olması osteopeni, -2’nin altında
olması osteoporoz lehine kabul edildi. Hastalardan elde edilen veriler ile kontrol grubunun
verileri karşılaştırıldı.
Bulgular: Çalışma yaşları 1 ile 16 arasında değişmekte olan, 29’u (%49.2) kız ve 30’u
(%50.8) erkek olmak toplam 59 çocuk üzerinde yapıldı. Çocukların ortalama yaşları
7.99±4.20’ydi. Karbamazepin kullanan olguların ilaç kullanma süreleri 6 ay ile 22 ay arasında
değişmekte olup ortalaması 11.00±5.80 aydır. Okskarbazepin kullanan olguların ilaç
kullanma süreleri 7 ay ile 12 ay arasında değişmekte olup ortalaması 10.14±1.77 aydır.
vi
Valproik Asit kullanan olguların ilaç kullanma süreleri 6 ay ile 22 ay arasında değişmekte
olup ortalaması 11.25±3.98 aydır.
Çalışmamızda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yalnız VPA, yalnız KBZ veya
genel olarak antiepileptik ilaç kullanan olguların ortalama Ca değerleri kontrol grubundan
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşük saptandı (p<0.01). OXC kullanan hastaların
ortalama Ca değerleri ise kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük
saptandı (p<0.05). Hastalarımızın hiçbirinde hipofosfatemi gelişmedi ve ortalama P değerleri
ile kontrol grubu ortalama P değerleri arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05). Hasta grubu ile
kontrol grubu ALP ortalama değerlerine bakıldığında, hastaların ALP değerleri kontrol
grubuna göre anlamlı farkla yüksek saptandı (p<0.01). Kullanılan ilaçlara göre
değerlendirdiğimizde ise VPA veya KBZ kullanan hastaların ALP değerleri kontrol grubuna
göre anlamlı derecede yüksek saptanırken (p<0.01) OXC kullanan grubun ALP değerleri ile
kontrol grubu arasında fark saptanmadı (p>0.05).
Hasta grubu ile kontrol grubu PTH ortalamaları karşılaştırıldığında AEİ kullanan
hastaların PTH değerleri kontrol grubuna göre anlamlı farkla yüksek saptandı (p<0.05).
Kullanılan ilaçlara göre değerlendirdiğimizde ise VPA veya OXC kullanan hastaların PTH
değerleri ile kontrol grubu arasında farklılık saptanmazken (p>0.05) KBZ kullanan grubun
PTH değerleri kontrol grubu PTH değerlerinden anlamlı derecede yüksek olarak bulundu
(p<0.01).
Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında AEİ kullanan hastaların 25 OH D3 düzeyleri
anlamlı
derecede
düşük
olarak
bulundu
(p<0.01).
Kullanılan
ilaçlara
göre
değerlendirdiğimizde kontrol grubu ile VPA, KBZ ve OXC kullanan hastaların 25 OH D3
düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptandı (p<0.01).
Çalışmamızda kontrol grubu ile ilaç kullanan hastaların kemik mineral yoğunluğu z
skoru ortalamalarına bakıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı
(p>0.05).
İdrarda Ca/kreatinin oranının süt çocukluğu döneminde <0,5, çocukluk döneminde ise
<0,21 olması normal olarak kabul edilmekteyken bu değerlerin üzerinde olması hiperkalsiüri
lehinedir. Çalışmamızda idrar Ca/kreatinin oranlarının tümü normal olarak bulunmuştur.
Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında ise ilaç kullanan grubun idrar Ca/kreatinin oranları
yüksek değil düşük olarak bulundu.
vii
SONUÇ: Antiepileptik ilaç kullanan hastaları değerlendirdiğimiz bu çalışmada
kontrol grubu ile karşılaştırıldığında antiepileptik ilaç kullanan hastaların serum kalsiyum
düzeyleri düşük, fosfor düzeyleri etkilenmemiş, alkalen fosfataz ve parathormon düzeyleri
yükselmiş, 25 OH D3 düzeyleri ise düşmüş olarak bulundu. Kemik mineral yoğunluğu
değerlendirildiğinde ise KBZ alan çocukların 2’si, OXC alan çocukların 1’i ve VPA alan
çocukların 4’ü olmak üzere toplamda 7 çocuk osteopeni sınırında, VPA alan çocukların 1’i ve
OXC alan çocukların 2’si olmak üzere toplam 3 çocuk ise osteoporoz sınırında saptandı.
Osteoporozun var olan radyolojik ve biyokimyasal yöntemlerle ortaya koyulabilmesi
için kemik kitlesinin %30'nun kaybolması gerekirken, klinik bulgular ise kemik kitlesinin
%50 oranında kaybolmasından sonra ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle özellikle gelişen bir
organizma olan çocuklarda ilaç kullanımına bağlı kemik metabolizması bozukluklarının
saptanması büyük önem taşımaktadır. Kemik metabolizması bozukluğunun klinik bulgular
ortaya çıkmadan erken dönemde tespit edilmesi; gerekli önlemlerin alınması ve erken tedavi
açısından gereklidir.
Anahtar Kelimeler: Antiepileptik ilaçlar, kemik metabolizması, uzun süreli antiepileptik
tedavi
viii
SUMMARY
Evaluation of the Effects of Antiepileptic Drugs Intake on Bone Metabolism
Aim: Antiepileptic drugs are important in treatment of epileptic syndromes that are common
in childhood. However, long-term medication duration may cause adverse effects and close
follow-up is suggested. In this study, it is aimed to assess the effects of antiepileptic drug
medication on bone metabolism.
Method: In the period between January 2009 and June 2009, 39 ambulatory children between
the ages of 1 and 16 that are followed up with epileptic syndrome at the Child Development
Neurology Clinic of the Okmeydanı Research and Training Hospital are enrolled in the study.
Children with epilepsy were being treated with carbamazepine (n=8), oxcarbazepine (n=7)
and valproic acid (n=24). 20 healthy children without any medication that would affect their
bone and mineral metabolism formed the control subjects group. Criteria to be included in the
study were having medication for at least 6 months, no other additive medication effecting
calcium metabolism and no observed movement and motor retardation. Bone formation and
degradation biochemical markers of the patients enrolled in the study (Ca, P, ALP, PTH, 25
OH vit-D3, urine Ca/Creatinine ratio) were observed from the routine follow-up records.
Bone mineral density measurements of the patients and control subjects were conducted using
Quantitative Ultrasound Method on distal radius. Z score derived from Quantitative
Ultrasound Method is regarded as being normal if z > -1. Z score between -1 and -2 are
adopted for osteopenia and z scores under -2 are considered osteoporosis. Data of the study
group and the control group are compared.
Results: The study group (age ranging from 1 to 16, mean value is 7.99±4.20) consisted of 29
females (49.2%) and 30 males (%50,8). Medication duration of carbamazepine subjects are
between 6 and 22 months with a mean and standard deviation of 11.00±5.80. Medication
duration of oxcarbazepine subjects are between 7 and 12 months with a mean and standard
deviation of 10.14±1.77. Medication duration of valproic acid subjects are between 6 and 22
months with a mean and standard deviation of 11.25±3.98.Study results indicate that mean Ca
values of VPA single medication, CBZ single medication or in general, antiepileptic drug
using subjects are very significantly lower than those of the control group (p<0.01) whereas
mean Ca values of OXC medication subjects were significantly lower (p<0.05).
ix
No patients developed hypophosphatemia and difference between the mean P values
of the study and the control group subjects was not significant (p>0.05). Mean ALP values of
the study group were significantly higher than those of the control group (p<0.01).
Medication-wise, it is found that ALP values of the VPA and CBZ subjects were significantly
higher than the control group (p<0.01) although ALP values of the OXC subjects were not
(p>0.05). PTH mean value of the study group were significantly higher than that of control
group (p<0.05). Medication-wise, PTH values of VPA and OXC groups were not
significantly different (p>0.05) whereas PTH values of the CBZ group were significantly
higher than those of the control group (p<0.01). 25 OH D3 levels of the study group receiving
antiepileptic drugs were significantly lower than those of the control group (p<0.01).
Medication-wise, 25 OH D3 levels of VPA, CBZ and OXC subjects were significantly
different with respect to the control group subjects. In the study, a significant difference
between the bone mineral density z scores of the study subjects and control group is not
observed (p>0,05).
Urine Ca/Creatinine ratio is considered normal if it is <0.5 for infants and if it is <0.21
during childhood while ratios exceeding these figures suggests hypercalciuria. In the study,
urine Ca/Creatinine ratios of the subjects were within normal range. While expecting the
opposite, study group subjects had significantly lower ratios with respect to the control group.
Conclusion: In the study, paediatric patients receiving antiepileptic drugs are examined. With
respect to the control group subjects, AED receiving patients had lower serum calcium,
unaffected P, elevated alkaline phosphatese, elevated parathyroid hormone and decreased 25
OH D3 levels. Evaluating bone mineral density; 7 children were detected to be developing
osteopenia (two children from CBZ, 1 from OXC, 4 from VPA medication groups). 3
children were diagnosed as developing osteoporosis as per bone mineral density results (1
from VPA, 2 from OXC).
In order for osteoporosis to be detected with methods of radiology and biochemistry,
the bone mass is expected to have degraded by 30%, yet clinic findings become apparent after
a loss of 50%. Consequently, it is very important to detect bone metabolism disorders in AED
receiving children, who already have rapid metabolisms.
Bone metabolism disorders
diagnosis in an early period before the clinic findings has appeared is necessary for timely
precautions and early treatment.
Key Words: Antiepileptic drugs, bone metabolism, long-term antiepileptic treatment
x
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Epilepsi çocukluk çağının en sık görülen nörolojik bozukluklarından birisi olup değişik
nedenlerle merkezi sinir sisteminde ortaya çıkan anormal elektriksel deşarjlar sonucu
meydana gelen geçici serebral fonksiyon bozukluğudur (2, 3). Genel populasyonda %0,5-1
sıklıkta görülen çocukluk çağının önemli kronik hastalıklarındandır ve tüm olguların % 60’ı
çocukluk çağında ortaya çıkmaktadır. Tüm yaşam boyunca epilepsi insidansı %3 olup,
vakaların yarıdan fazlasında epilepsi başlama yaşı çocukluk yaş grubudur (4, 11).
Epilepsi tedavisinde hedef, büyüyen ve gelişen çocuğun bu büyüme potansiyeline
zarar vermeden nöbet sıklığını ve şiddetini azaltmak, mümkünse tam nöbet kontrolü
sağlamak,
tekrarlayan
nöbetlerin
oluşturacağı
hasarları
önlemek,
hastanın
günlük
aktivitelerini yapabilmesini sağlamak olmalıdır. Tedavinin önemli bir kısmını ilaç tedavisi
oluşturur. Antiepileptikler, artmış nöronal eksitabilitenin kontrolü amacıyla kullanılan
ilaçlardır.
Uzun süreli tedavilerin hepsinde olduğu gibi, antiepileptik ilaçlarla yapılan tedavilerde
de çeşitli yan etkiler ortaya çıkabilmektedir. AEİ’ın özellikle deri, hematolojik sistem,
endokrinolojik sistem, gastrointestinal sistem (GİS), üriner sistem, sinir sistemi ve bağışıklık
sistemi üzerine yan etkileri saptanmıştır. AEİ’in bilinen ve kısa dönemde ortaya çıkan yan
etkilerinin yanı sıra uzun dönemde endokrin sistem üzerine çeşitli etkileri olduğu
görülmüştür. Ayrıca AEİ’in büyüme ve kemik mineral metabolizması, tiroid fonksiyonları
üzerine olan etkileri de uzun yıllardan beri araştırılmaktadır (4).
AEİ kullanımı sırasında kemik metabolizmasında olan değişiklikleri gösteren
biyokimyasal parametrelerin araştırılması, antikonvulzan ilaçların kemik metabolizması
üzerine
etki
mekanizmalarının
açıklanmasının
yanında,
risk
altındaki
hastaların
belirlenmesinde de yardımcı olabilecektir.
Uzun süreli AEİ tedavisinin hipokalsemi, hipofosfatemi, serum alkalen fosfataz (ALP)
ve paratiroid hormon (PTH) seviyelerinde artış, aktif vitamin D seviyelerinde azalma, rahitis,
osteoporoz
ve
osteomalazi
gibi
kemik
metabolizması
bozukluklarına
yol
açtığı
belirtilmektedir (4).
Osteoporozun var olan radyolojik ve biyokimyasal yöntemlerle ortaya koyulabilmesi
için kemik kitlesinin %30'nun kaybolması gerekirken, klinik bulgular kemik kitlesinin %50
oranında kaybolmasından sonra ortaya çıkmaktadır (13). Kemik metabolizması bozukluğunun
klinik bulgular gelişmeden erken dönemde tespit edilmesi, gerekli önlemlerin alınması ve
erken tedavi açısından önem taşıdığından bu çalışmada kemik metabolizması bozukluğunda
antiepileptik ilaçların rolünü incelemek amaçlanmaktadır.
1
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Epilepsi
2.1.1. Tanımı ve Tarihçesi
Epilepsi Yunanca ‘tutmak’, ‘ansızın yakalamak’ anlamına gelmektedir ve antik çağlardan beri
tanınan bir hastalıktır.(1) Epileptik nöbetleri ve epilepsiyi tedavi etme denemeleri, insanlığın
ilk çağlarına kadar uzanır. Tarihin her devrinde epilepsinin sebebi hakkındaki yorumlara
dayanılarak tedaviler uygulanmıştır. Epilepsinin ilk bilimsel tanımını 1874’de Jackson
yapmıştır.Epilepsiyi “beynin özellikle gri cevherinin akut ve lokal deşarjları” olarak
tanımlamıştır.Ancak epilepsinin sınıflandırılması, tanı ve tedavisi bilimsel ve yeterli olarak
20. yüzyılda yapılabilmiştir. Nöbetler çocuğun yaşamını olumsuz etkilemekte, mental-motor
gelişimde geriliğe, hatta ölümlere yol açabilmektedir.(1)
İlk kez Hipokrat tarafından bir beyin hastalığı olarak görülen epilepsi, çocukluk
çağının en sık görülen paroksismal nörolojik bozukluklarından birisi olup değişik nedenlerle
merkezi sinir sisteminde ortaya çıkan anormal elektriksel deşarjlar sonucu meydana gelen
geçici serebral fonksiyon bozukluğudur (2, 3). Epilepsiden söz edilebilmesi için 24 saat
aralıklarla iki veya daha fazla tetiklenmiş nöbet geçirilmesi ve beyinde gelecekte nöbet
geçirme olasılığını artıran bir bozukluğun bulunması da gerekir (4, 7). Epileptik nöbet ise
zamansal olarak kesin bir başlangıcı ve bitişi olan, aralıklı olarak ortaya çıkan, anormal
elektriksel deşarjların ortaya çıktığı geçici nörolojik disfonksiyon dönemidir. Epileptik atak
bir hastalık olmayıp farklı etkenlere bağlı gelişen bir semptomdur. Klinik ve elektriksel
bulgular olayın başladığı ve yayıldığı lokalizasyona göre farklılık gösterir. Bazı epilepsi
hastalarında, çeşitli bilişsel, psikolojik ve sosyal bozukluklar bu durumun bir parçası olabilir.
Çocukluk döneminde nöbet sırasında bilinç kaybı, anormal duyusal veya motor aktivite (tonik
veya klonik kontraksiyon), vejetatif ve entelektüel davranışta fonksiyon bozukluğu
tekrarlayıcı nitelikte ise ‘epilepsi’ deyimi kullanılır.(1, 3, 5, 6).
Konvülsiyon, belirli bir zaman aralığında ani ortaya çıkan, istemsiz kas kasılmaları ile
giden ataklardır. Çocukluk çağında konvülziyonlar yaygın görülmekte ve yaklaşık % 10
oranında prevalansa sahiptir. İnsan beyni bazı tetikleyici faktörlerle nöbet oluşturabilir.
Çocuklardaki konvülsiyonların çoğu yüksek ateş, enfeksiyon, senkop, kafa travması, hipoksi,
toksinler veya kardiak aritmi gibi beyin dışından kaynaklanan somatik hastalıklarca tetiklenir.
Nefes tutma krizleri veya gastroözafajiyal reflü gibi durumlar da nöbeti başlatacak zemini
hazırlayabilir. Her konvülsiyon epilepsi anlamına gelmemektedir. Çocuklardaki nöbetlerin
üçte birinden azı epilepsiye bağlıdır.
2
Tetikleyici faktörlerin varlığında oluşan ve tekrarlamayan nöbetler konvülsiyon olarak
kabul edilir. Epilepsi ise konvülsiyonların belirli aralıklarla tekrarlamasıdır (4, 8, 11).
Çocuklarda epilepsi, çeşitli nedenlerle ortaya çıkması, yeterli tedavi yapılmazsa kalıcı epilepsi
türlerine dönüşmesi ve gelişmekte olan beyin üzerine zararlı etkiler yaparak zeka gerilikleri
ve psişik bozukluklara sebep olabilmesi nedeniyle önemlidir (4).
2.1.2. Epileptik nöbetlerin sınıflandırılması
Epilepsilerin sınıflaması epileptik hastaların tanı ve tedavi yaklaşımlarının belirlenmesinde
önemli yer tutmaktadır. Epileptik olayların görüş birliği ile yapılacak bir sınıflandırılmasının
gerekliliği çok eskiden beri bilinmektedir. Epileptik nöbetlerin ilk sınıflandırması Gastaut
öncülüğünde Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği (ILAE) tarafından 1969 yılında kabul
edilmiştir. Bu sınıflamada konvülziyonlar fokal ve jeneralize olarak ayrılmış, epileptik
konvülziyon ile epileptik sendrom arasındaki fark belirtilmiştir. Bu sınıflama üzerinde 1970,
1972, 1979, 1981 yıllarında çeşitli düzenlemeler yapılmıştır. ILAE sınıflandırması 1981
yılında yeniden düzenlenmiş olup günümüzde halen bu sınıflama kullanılmaktadır. Bu
sınıflamada epilepsiler klinik ve elektroensefalografik olarak sınıflandırılmıştır (Tablo 1).
1981 yılından sonra bu sınıflamanın yetersiz kalacağı düşünülerek 1989 yılında ‘Epilepsi ve
Epileptik Sendromların Sınıflaması’ adı ile yeni bir sınıflandırma yayınlanmıştır (Tablo 2).
Bu sınıflandırmada nöbet tipi, iktal ve interiktal EEG bulguları, anatomik lokalizasyon, yaş ve
etyolojik faktörler göz önüne alınmıştır. ILAE tarafından 2001 yılında epileptik nöbet tipleri
ve refleks epilepsiye yol açan uyaranlar için bir sınıflama önerilmiş, fakat tam olarak henüz
benimsenmemiştir (Tablo 3) (44, 45, 46).
3
Tablo 1: Epileptik Nöbetlerin Sınıflandırılması (ILAE, 1981) (44)
1-Parsiyel (Fokal, lokal) Nöbetler
A.Basit parsiyel nöbetler (BPN)
1. Motor bulgular gösteren nöbetler
a. Yayılımı olmayan fokal motor
b. Yayılım gösteren fokal motor
c. Versif
d. Postural
e. Fonotuvar
2. Somotosensoryel veya Özel Duysal belirtileri olan nöbetler
a. Somatosensoryel
b. Görsel
c. İşitsel
d. Kokuyla ilişkili
e. Tatla ilişkili
f. Vertijinöz
3. Otonomik belirti ve bulguları olan nöbetler
4. Psişik Semptomlu nöbetler
a. Disfazik
b. Dismnezik
c. Bilişsel belirtiler
d. Affektif
e. İllüzyonlar
f. Yapısal halüsinasyonlar
B. Kompleks parsiyel nöbetler (KPN)
1. Basit parssiyel başlangıçlı nöbetler
a. BPN bulguları şeklinde
b. Otomatizmalar ile birlikte
2. Başlangıçta bilinç kaybı olan nöbetler
a. Sadece bilinç kaybı olan
b. Otomatizmalarla birlikte
C. Sekonder Jeneralize olan parsiyel nöbetler
1. BPN şeklinde başlayıp sekonder jeneralize olan
2. KPN şeklinde başlayıp sekonder jeneralize (SJ) olan
3. BPN → KPN → SJN
2. Jeneralize Nöbetler
A. Absans Nöbetleri
1. Tipik Absans
a. Sadece bilinç kaybı
b. Hafif klonik atımlarla birlikte
c. Atonik komponentli
d. Tonik komponentli
e. Otomatizmalarla birlikte
f. Otonomik belirti ve bulgular ile birlikte
2. Atipik Absans
B. Miyoklonik Nöbetler
C. Klonik Nöbetler
D. Tonik Nöbetler
E. Tonik-klonik Nöbetler
F. Atonik Nöbetler
3. Sınıflandırılamayan Grup
4
Tablo 2: Epilepsiler ve Epileptik Sendromların Sınıflandırması (ILAE, 1989) (45)
A. Lokalizasyon ile ilişkili (fokal, parsiyel) epilepsiler ve sendromlar
1. İdiopatik
•Sentrotemporal diken dalgalı selim çocukluk çağı epilepsisi
• Oksipital paroksizmleri olan çocukluk epilepsisi
• Primer okuma epilepsisi
2. Semptomatik
• Basit Parsiyel Nöbetlerle karakterize epilepsiler
• Kompleks Parsiyel Nöbetlerle karakterize epilepsiler
• Sekonder Jeneralize Nöbetlerle karakterize epilepsiler
3. Kriptojenik epilepsiler
B. Jeneralize epilepsiler ve sendromlar
1. İdiopatik epilepsiler
• Çocukluk çağı selim myoklonik epilepsisi
Benign ailesel yenidoğan konvülzyonları
• Çocukluk çağı absans / juvenil absans epilepsisi
• Juvenil myoklonik epilepsi
• Uyanıklıkta jeneralize tonik-klonik nöbetler
• Benign yenidoğan konvülzyonları
• Diğer idiopatik jeneralize epilepsiler
2. Kriptojenik veya semptomatik epilepsiler
• West Sendromu ( İnfantil Spazm)
• Lennox - Gastaut Sendromu
• Myoklonik astatik nöbetlerle karakterize epilepsi
• Myoklonik absanslı epilepsiler
3. Semptomatik epilepsiler
1. Non-spesifik etyoloji
• Erken myoklonik ensefalopati
• Supresyon bürstlu erken infantil epileptik ensefalopati
• Diger semptomatik jeneralize epilepsiler
2. Spesifik sendromlar
C. Fokal veya jeneralize oldugu belirlenemeyen epilepsi ve sendromlar
1. Hem jeneralize hem fokal olan nöbetler
• Bebeklik ciddi myoklonik epilepsisi
• Uyku yavas dalgası esnasında sürekli diken dalga gösteren epilepsi
• Akkiz epileptik afazi ( Landau-Kleffner Sendromu)
• Diger sınıflandırılamayan epilepsiler
2. Fokal veya jeneralize görünüsün belirgin olmadıgı durumlar
D. Özel duruma baglı epilepsiler
• Febril konvülziyonlar
• İzole nöbetler veya status epileptikus
• Akut toksik veya metabolik nedene baglı nöbetler
5
Tablo 3: Epileptik Nöbet Tipleri ve Refleks Nöbetlere Yol Açan Uyaranlar (Yeni
Sınıflama Önerisi, ILAE, 2001) (46)
I- Kendini sınırlayan nöbetler
1. Jeneralize nöbetler
i. Tonik-klonik nöbetler (klonik veya myoklonik bir evreyle baslayan çesitler de içinde)
ii. Klonik nöbetler
1. Tonik komponenti olanlar
2. Tonik komponenti olmayanlar
iii. Tipik absans nöbetleri
iv. Atipik absans nöbetleri
v. Myoklonik absans nöbetleri
vi. Tonik nöbetler
vii. Spazmlar
viii. Myoklonik nöbetler
ix. Göz kapagı myoklonisi
1. Absanssız
2. Absanslı
x. Myoklonik atonik nöbetler
xi. Negatif myokloni
xii. Atonik nöbetler
xiii. Jeneralize epilepsi sendromlarındaki refleks nöbetler
2. Fokal nöbetler
i. Fokal duyusal nöbetler
1. Elementer duyusal semptomlar ile
2. Karmaşık duyusal semptomlar ile
ii. Fokal motor nöbetler
1. Elementer klonik motor bulgulu
2. Asimetrik tonik motor bulgulu
3. Tipik ( temporal lob ) otomatizmalı
4. Hiperkinetik otomatizmalı
5. Fokal negatif myoklonuslu
6. İnhibitör motor nöbetler
iii. Jelastik nöbetler
iv. Hemiklonik nöbetler
v. Sekonder jeneralize nöbetler
vi. Fokal epilepsi sendromlarındaki refleks nöbetler
II- Süregelen epileptik nöbet tipleri
1. Jeneralize status epileptikus
i. Jeneralize tonik-klonik status epileptikus
ii. Klonik status epileptikus
iii. Absans status epileptikus
iv. Tonik status epileptikus
v. Myoklonik status epileptikus
2. Fokal status epileptikus
i. Kojevnikov epilepsia partialis continua
ii. Aura continua
iii. Limbik status epileptikus
iv. Hemiparezili hemikonvulzif status
6
Tekrarlayan Tetiklenmemiş
Nöbetler
Fiziksel muayene ve nöbetlerin
ayrıntılı tasvirini içeren öykü
EEG normal mi?
Evet
Hayır
Muhtemelen fokal
epilepsi (öykü tersini
içermiyorsa)
Hayır
Genaralize
epileptiform
abnormalitesi?
Fokal abnormalite?
Beyin MR
Görüntüleme
Öyküde özellik var mı?
Hayır
Evet
EEG bulgularını açıklayan
abnormal bulgular? Örneğin
displazi, heterotopi, abnormal
girus, eski infarkt
Evet
Hayır
Hayır
Semptomatik
fokal epilepsi
Kriptogenik
fokal epilepsi
İdiopatik fokal
epilepsi
İdiopatik
genaralize
epilepsi
Beyin MR
Görüntüleme
Semptomatik
genaralize fokal
epilepsi
EEG ve/veya öykü epilepsi
sendromuna işaret ediyor mu?
(BRECTS, JME, CAE, West,
LGS)
Şekil 1: Epilepsi Sınıflama Algoritması (Sullivan ve Dlugos, 2005): Sullivan E. J., Dlugos,
D. J. Antiepileptic Drug Monotherapy: Pediatric Concerns, Seminars in Pediatric Neurology
Volume 12, Issue 2, June 2005, 88-96.
7
2.1.3. EPİDEMİYOLOJİ
Epilepsi genel populasyonda %0.5-1 sıklıkta görülen çocukluk çağının önemli kronik
hastalıklarındandır (4). Tüm olguların % 60’ı çocukluk çağında ortaya çıkmaktadır. Tüm
yaşam boyunca epilepsi insidansı %3 olup, vakaların yarıdan fazlasında epilepsi başlama yaşı
çocukluk yaş grubudur (4). Epilepsi sıklığı, yıllara ve toplumlara göre değişmektedir.
Serdaroğlu ve arkadaşlarının 1997 yılında yaptıkları epidemiyelojik araştırmada 0-17 yaş
grubunda epilepsi prevelansının % 0.5-0.7 arasında olduğu saptanmıştır (14). Karaağaç ve
arkadaşlarının 1999 yılında yapılan çalışmalarında epielpsi prevalansı 1.02 olarak tespit
edilmiştir (16). Yine Serdaroğlu ve arkadaşlarının 0-16 yaş grubunda, 2004 yılında yapılan
tarama çalışmasıyla epilepsi prevalansı %0,8 olarak bulunmuştur (15). İmmatür beyin nöbete
çok daha duyarlı iken yaşla birlikte beyin matürasyonunun tamamlanması nöbete olan
duyarlılığı azaltmaktadır (17).
Ortalama olarak epilepsilerin %30’u 0-5 yaşlarında, %34’ü erken okul çağında, %13’ü
ergenlikte ve %23’ü 20 yaşından sonra başlar (18). Yaşamın ilk beş yılında oran kızlarda
hafifçe yüksek olmakla birlikte tüm yıllar ele alındığında erkeklerde epilepsi görülme oranı
daha yüksektir (8, 19).
2.1.4. ETYOLOJİ
Genetik eğilim, anoksi, intraserebral kanama, ,infarkt, gibi serebral nedenler, Sturge-Weber
sendromu, Nörokütanöz sendromlar (Tüberoskleroz vb.), SSS malformasyonları (Porensefali,
arteriyovenöz malformasyon vb.), İntrauterin enfeksiyonlar (TORCH vb.), intrauterin anoksi
(Radyasyon, toksemi ve diabetes mellitus vb.)nöronal migrasyon defektleri ve prenatal ve
perinatal travma gibi konjenital anomaliler, hipoksi, enfeksiyon, sarılık (Nadiren epilepsi
nedenidir), prematürite gibi perinatal faktörler, SSS primer enfeksiyonları (Bakteriyel, viral ve
fungal), SSS tümörleri, kafa travması, intrakranial kanamalar (K avitaminozu, Hemofili vb.)
serebrovasküler hadiseler, hipertansif ensefalopati, ensefalopatiler gibi postnatal faktörler,
travma, bakteriyel menenjit, beyin absesi, viral ensefalit, kronik viral enfeksiyonlar, paraziter
enfeksiyonlar, aşılama (bogmaca aşısı), uzamış febril konvülzyon etkisi, infarkt, hipertansif
ensefalopati, serebral venöz tromboz, anoksi sonrası ensefalopati gibi vasküler nedenler,
serebral tümörler, nörodejeneratif hastalıklar, ilaçlar, ağır metal zehirlenmeleri gibi toksik
nedenler, hipoglisemi-hiperglisemi, hipokalsemi-hiperkalsemi, gibi metabolik nedenler
epilepsi oluşumuna neden olabilen durumlardan bazılarıdır (2, 3, 22, 23, 24). Son yıllarda
spesifik epilepsilerde yapılan moleküler genetikle ilgili çalışmalar epilepsilerin genetik
temeline ilişkin önemli bilgilerin elde edilmesini sağlamış ve kalıtımın epilepsi
etyolojisindeki önemini daha da artırmıştır (25).
8
2.1.5 TANI
Çocuklarda epilepsi tanısında öykü en önemli unsurdur. Öykü aileden ve çocuktan ve
mümkün olduğu kadar da nöbeti gören kişiden alınır. Özellikle nöbet sırasında çocuğun
hissettikleri nöbet tipinin tanımlanmasında çok önemlidir. Öykü tekrar tekrar anlattırılmalı,
küçük ayrıntılar gözden kaçırılmamalıdır (5, 31). Eğer çocuğun sık nöbeti varsa ve
anlatılanlar nöbet tipi hakkında aydınlatıcı değil ise, ev tipi video kayıtlarından
yararlanılmalıdır. Nöbeti tetikleyen etmenler (ağrı, duygusal değişiklikler) varsa ayrıntılı
olarak not edilmelidir. Çünkü bu durumlar nöbetin ayırıcı tanısında çok yardımcıdır.
Epilepsi tanısında ikinci adım ayrıntılı fizik ve nörolojik incelemedir. Öncelikle
antropometrik ölçümler değerlendirilmeli, deride hipo-hiperpigmente lekeler, hemanjiomlar,
aşırı kıllı bölgeler, göz bulguları, kulak deformiteleri, organomegali, genital anomaliler,
extremite anomalileri not edilmelidir. Bilişsel ve sosyal gelişim, kaba ve ince motor
kapasiteleri, refleksler, serebellar bulgular, yürüme ve konuşma anormallikleri incelenmelidir.
Tanıda üçüncü adım, EEG bulgularıdır. EEG epilepsi tanısını destekler, ancak
patolojik EEG tek başına epilepsi tanısı koydurmaz. Örneğin fokal bir delta yavaşlaması
yapısal bir lezyona işaret edebilir. Standart EEG çekimleri çoğunlukla yeterlidir. Çocuklarda
mümkün olduğunca hem uyku, hem de uyanıklık EEG çekimleri yapılmalıdır. Hastaların
yaşlarına uygun olarak aktivasyon yöntemleri (uykusuzluk, fotik uyarı, hiperventilasyon)
uygulanır. Uyku ve aktivasyon yöntemleri tanı olasılığında %30’luk bir artış sağlamaktadır
(31, 32). Hiperventilasyon ve fotik stimülasyon genellikle jeneralize nöbetlerde uyarıcıdır.
Özellikle yenidoğanlarda ve bazı seçilmiş olgularda EMG, EKG, respirogram ve
elektrookülogram değerli bilgiler verebilir. Kompleks parsiyel nöbet gibi bazı olgularda daha
ileri EEG çekimleri (nazofaringeal, etmoidal gibi) gerekebilir (31, 33). Ancak tüm bu
tetkiklere rağmen epilepsi hastalarının yaklaşık %10’unda EEG tanıda yetersiz kalabilir. Bu
durumda uzun süreli video EEG çekimleri gerekebilir. Epileptik nöbetlerin non-epileptik
paroksismal olaylardan ayırt edilmesinde video-EEG kayıtları altın standarttır. İktal EEG
nöbet tiplerine göre özgül bulgular verir. Ancak frontal nöbetlerde olduğu gibi bazı nöbetlerde
saçlı deri EEG kayıtları yetersiz kalabilir. Bu durumda girişimsel EEG kayıtları (subdural,
epidural) yapılabilir (31, 34, 35).
Epileptik nöbetlerin tanısında diğer testlerin yardımı çok azdır. Serum prolaktin düzeyi
jeneralize ve bazı parsiyel nöbetlerde nöbetin ilk saatinde yükselir. Yalancı nöbetlerde
prolaktin normaldir. Ancak hipoksi durumlarında da prolaktin yükseldiği için tanı değeri
düşüktür (31, 36).
9
2.1.6. AYIRICI TANI
Epilepsi terimi nöbetlerin tekrarı durumunda kullanılır. Epilepsi tanısı konurken titiz
davranılmalıdır. Epilepsinin kişi üzerindeki psikolojik, sosyal ve ekonomik zararları
unutulmamalıdır. Yanlış tanı tüm toplumlarda fazla olarak izlenmektedir. Ancak epileptik bir
çocukta non-epileptik paroksismal olayların da eşlik edebileceği unutulmamalıdır. Epilepsi
merkezlerine epilepsi tanısı ile gelen hastaların %20-25’ine yakını non epileptik paroksismal
olay tanısı almaktadır (26, 27, 31).
Yanlış olarak epilepsi tanısı alan durumların başında senkoplar gelmektedir; bunu
psikiatrik bozukluklar, migren, gece korkusu izlemektedir (28, 29, 31). Bazı anoksik durumlar
(katılma nöbeti, uyku apnesi), paroksismal hareket bozuklukları, migren ve periodik
sendromlar, uyku bozuklukları epilepsi tanısı alabilirler (28, 29, 30, 31). Çok az sıklıkla da
epileptik çocuklar, epileptik olmayan paroksismal olay tanısı alabilirler. Bu nöbetler
genellikle frontal nöbetlerde olduğu gibi atipik seyirli nöbetlerdir. Bu nöbetlerde EEG
bulgusu daha nadir görülür. Bazı nöbetlerde ise bilişsel ve davranış bozukluğu ön plandadır:
bu hastalar, belirgin EEG değişikliği de yoksa psikiatrik hastalık tanısı alırlar. Diğer taraftan
bazı motor alan nöbetleri (suplementer motor alan nöbetleri) atipik motor hareketleri
nedeniyle hareket bozukluğu tanısı alabilirler (30, 31).
Tablo 4: Epilepsi ile karışabilen paroksismal ataklar (37)
1. Yenidoğanın benign uyku myoklonileri
2. Bebeklikte uyku sırasında artmış motor aktivite
3. Yenidoğan jitterinesi
4. Vazovagal senkop ve diğer kardiojenik senkoplar
5. Familyal paroksismal hipnojenik distoni
6. Uyku bozuklukları-pavor nokturna
7. Tikler, Tourette Sendromu
8. Familyal paroksismal distonik koreatetoz
9. Migren ve senkop
10. Katılma nöbetleri
11. Çocuklukta benign paroksismal vertigo
12. Gastoözofageal reflü.
10
2.1.7. KLİNİK
Epilepsinin tipine ve odağa göre klinik değişir. Motor, emosyonel bulgular veya otonomik
semptomlarla birlikte olabilir.
Basit parsiyel nöbetler
Odağın bulunduğu bölgeye göre değişik klinik bulgular meydana gelir. Fokal nöbetin oluşması
sıklıkla beynin fokal yapısal bir lezyonu gösterir. Tek taraflı tonik veya klonik hareketler, motor
kortexde bir noktayı gösterir. Başın ve gözlerin deşarjın başladığı hemisferin karşı tarafına
deviasyonu görülebilir. Parestezi, uyuşukluk gibi duyusal halusinasyonlar duyu kortexindeki bir
deşarjı işaret eder. Visuel semptomlar özellikle parlayan ışıklar veya görmede bozulma bir
occipital odağı gösterir. Koku halusinasyonları medial temporal lobdaki odağı gösterir. Bu tip
nöbetlerde, nöbet lokalize kalır ve bilinç etkilenmez.
Kompleks parsiyel nöbetler
Bilincin etkilendiği fokal nöbetlerdir. Sıklıkla temporal lobdan orjin alan bir deşarj ile oluşurlar ve
bazen temporal lob nöbetleri olarak refere edilirler. Semptomlar, visseral bulgular,
hallusinasyonlar, hafıza bozuklukları, otomatizm ve affektif bozuklukları içerebilir. Visseral aura
olarak bulantı ve karın ağrısı görülebilir.
Jeneralize nöbetler
Bu nöbetlere, tüm cerebral korteksin eş zamanlı olarak aktivasyonunun neden olduğu
düşünülmektedir. Nöbetin başlangıcı anidir. Ataklar, bilinç kaybı ile birliktedir. Hasta tüm
vücutta kasılma veya tonus kaybı ile sıklıkla yere düşer. Motor aktivite olduğu zaman tipik olarak
tüm dört extremiteyi kapsar ve simetriktir. Hastalarda gözlerde deviasyon, ağız çevresinde
morarma, ağızda sekresyon birikmesi görülebilir. İdrar ve dışkı kaçırma da görülebilir. En iyi
bilinen generalize nöbet türleri absans (petit mal) ve tonik-klonik (grand mal) ataklarıdır. Absans
epilepsilerde hastanın yaptığı aktivite durur, hasta çevrede olup bitenden, konuşulanlardan
habersiz, gözleri açık, dalgın bir şekilde bakar. Uzun ve dikkatli bakış vardır ve göz kapaklarında
kırpışma görülebilir, ses veya diğer uyarılara yanıt vermezler. Hastalar düşmez veya istem dışı
hareketler göstermezler. Renk solar, nöbet aniden sonlanır ve hasta yaptığı aktiviteye kaldığı
yerden devam eder.
11
2.1.8. PROGNOZ
Çocuklarda epilepsi prognozunu değerlendirirken; başlangıç yaşı,altta yatan neden,
epilepsinin tipi, nöbetlerin tekrarlama sıklığı, nörolojik defisit bulunup bulunmaması,
nöbetlerin ortaya çıkışından tedavinin başlamasına kadar geçen süre, tedaviye yanıt derecesi,
cerrahi şansı ve mortalite gibi bir çok faktörün gözönüne alınması gerekmektedir (38, 39).
Çocukluk çağı epilepsilerinde prognoz medikal olduğu kadar sosyal ve psikolojik sonuçlarla
da ilişkilidir. Genel olarak çocukluk çağı epilepsilerinin %70’inde tam nöbet kontrolü
görülürken, %20-30 oranında direnç gelişimi olmaktadır.
İki yaşından önce başlama, sık jeneralize nöbet geçirme, konvülsiyonların
baskılanamaması, SSS hasarı ya da altta yatan bir neden, EEG’de ağır anormallikler, mental
retardasyon, atonik atipik absans nöbetler prognozu olumsuz etkilemektedir (40).
Kişideki epilepsi prognozunda rekürrens ya da remisyonun önemli rolü vardır.
Tekrarlama hızı ile ilgili yapılan çalışmalarda vakaların ortalama %40-60’ı ilk nöbetten sonra
bir daha nöbet geçirmemektedir. Tekrarlama riski en yüksek olan rolandik epilepsidir, ikinci
sırada ise parsiyel epilepsiler yer almaktadır. En düşük tekrarlama oranı ise jeneralize tonikklonik nöbetlerde bulunmuştur (41, 42, 43). Remisyon oranları epilepsinin tipine bağlı olarak
değişmektedir. İdiopatik epilepsilerde remisyon oranları %95’lere yakın iken, kriptojenik
formlarda %68, semptomatik formlarda %45 civarındadır (5).
2.2. TEDAVİ
Epilepsi tedavisinde hedef, büyüyen ve gelişen çocuğun bu büyüme potansiyeline zarar
vermeden nöbet sıklığını ve şiddetini azaltmak, mümkünse tam nöbet kontrolü sağlamak,
tekrarlayan nöbetlerin oluşturacağı hasarları önlemek, hastanın günlük aktivitelerini
yapabilmesini sağlamak olmalıdır (44, 47). Tedavi kararı, yötem ve ilaç seçimi, tedavinin
sonlandırılması gibi kararlar alırken nöbet devamının hastaya getirdiği yük ile tedavinin olası
yan etkileri ve geçici ya da kalıcı zararları göz önüne alınmalıdır.
Epilepsi tedavisinin ilk basamağı, nöbetleri tetikleyen nedenlerin araştırılması, varsa
bu nedenlerin ortadan kaldırılmasıdır. Sadece bu nedenlerin varlığında nöbet ortaya çıkıyorsa
ilaç tedavisine gerek kalmadan, tetikleyici nedenlerden kaçınılması yararlı olabilir.
Epilepsi tedavisinde ilaç tedavisi, ketojenik diyet, cerrahi tedavi ve vagal stimülasyon
gibi uyarı yöntemleri yer almaktadır (48). Epileptik olguların yaklaşık 2/3’ü ilaç tedavisinden
faydalanırken kalan olguların bir kısmında nöbet kontrolü cerrahi olarak sağlanır, diğerleri ise
öbür seçeneklere aday olur.
12
2.2.1. EPİLEPSİDE İLAÇ TEDAVİSİ
Tedavinin önemli bir kısmını ilaç tedavisi oluşturur. Antiepileptikler, artmış nöronal
eksitabilitenin kontrolü amacıyla kullanılan ilaçlardır. Antiepileptik ilaçlar (AEİ) ya olaya
neden olan odağı baskılar ve nöbet eşiğini yükseltirler, ya da deşarjların merkezi sinir
sisteminin diğer bölgelerine yayılmasını önlerler.
Epilepsi tanımında iki ve üzeri spontan nöbet geçerli olduğu için bazı istisnalar dışında
bu durumda tedavi başlanır. İlk kez nöbet geçiren hastaya ailede epilepsi öyküsü yok ise, EEG
ve nörolojik muayenesi normal ise hemen AEİ başlanması önerilmemektedir. İlk geçirilen
konvülziyondan sonra ikinci konvülziyonun geçirilme ihtimaliyle ilgili olarak yapılmış
çalışmaların meta analizinde Berg ve Shinnar bu ihtimali ortalama % 40 olarak bulmuşlardır
(49). İkinci konvülziyondan sonra üçüncü konvülziyon geçirme ihtimaliyle ilgili olarak
yapılmış çalışmalar yetersiz olsa da bu ihtimal ortalama % 80 olarak bulunmuştur (50).
Birinci nöbetten sonraki nöbetin % 75 ihtimalle ilk altı ay içinde, büyük çoğunluğunun ise ilk
birkaç hafta içinde oluştuğu bildirilmiştir. Nöbet tekrarı için risk faktörleri semptomatik
etiyolojinin olması, parsiyel nöbet olması, EEG' de interiktal diken desarjların varlığı, nöbetin
uykuda olması, mental ve motor retardasyondur. Uykuda olan nöbetlerin tekrarlama olasılığı
(%53) uyanıklıkta olan nöbetlere (%36) göre anlamlı biçimde fazladır (48, 51). Aile öyküsü
küçük bir grupta ek risk oluşturur (48, 52).
Antiepileptik ilaç tedavisine ilk nöbetten hemen sonra başlanmasının çocukluk çağı
epilepsilerinin uzun dönem prognozuna etkisi olmamaktadır. Bu yüzden ilaç başlanırken risk
faktörlerinin doğru olarak belirlenmesi gerekmektedir. Tedaviye baslandıktan sonraki iki-dört
yıl içinde konvulziyon geçirmeyen hastalarda tedavinin sonlandırılması gerekmektedir ve
böyle bir yaklasımla % 70-80 oranında basarı saglanmaktadır. Tedavinin beş yıl kadar uzun
süre devam edilmesinin bu basarı oranını etkilemedigi gösterilmistir (4).
Epiepsi tedavisinde başarıyı etkileyen olumlu faktörler; nöbetlerin başlama yaşının 1012 yaştan önce olması, generalize konvulziyon olması, nörolojik muayenenin normal olması
ve EEG'deki diken deşarjların düzelmesidir. Bu faktörlerin her birinin katkısı farklı olup, bu
olumlu faktörlerden hiçbirini taşımayan hastalarda tedavi başarısı % 20-30'a kadar
düşmektedir (53, 54, 55). Epilepside kesin tanı koymadan tedaviye başlamamak
gerekmektedir. Epilepsi tedavisi nöbet tekrar ya da nöbet ile yaralanma riski yüksek olgularda
gündeme gelmelidir. İlaç tedavisine karar verilen olgularda hastanın yaşı, nöbetin başlama
yaşı, nöbetin sıklığı, cinsi, şiddeti, başka bir sistemik hastalığın varlığı, ilacın kullanım şekli,
sosyoekonomik koşullar göz önüne alınmalıdır (48).
13
Tedaviye başlamadan önce aile ile ayrıntılı ve yeterli zaman verilerek konuşulmalı,
bilgi verilmelidir. Epilepsi tedavisinde bazı ilkelerin benimsenmesi başarı oranını
artırmaktadır (Tablo 5).
Tablo 5: Antiepileptik tedavi ilkeleri (56, 57)
1. İlaç seçimi nöbet tipine göre yapılmalı
2. Tedaviye tek ilaçla başlanmalı
3. İlaçlar farmakokinetiklerinin elverdiği ölçüde seyrek aralıklarla verilmeli.
4. Kan düzeyinin stabil olması için ortalama 2 hafta gibi bir süre verilmeli
5. Hesaplanan doza yavaş ulaşılmalı
6. Nöbetler kontrol altına alınıncaya veya yan etkiler ortaya çıkıncaya kadar doz
artırılmadan başka bir antiepileptik ilaca geçilmemeli
7. Nöbetleri kontrol altına alınmış hastalarda nedensiz ilaç değişimi yapılmamalı
8. Plazma antiepileptik ilaç düzeyleri gerekmedikçe bakılmamalı.
9. Preparat seçiminde yaş, mental durum, ailenin sosyoekonomik düzeyi dikkate alınmalı
10. Hastalar 6 ayda bir kontrole çağrılmalı
11. İlaç kesimi 2-4. yılın sonunda, 6-12 aylık bir sürede kontrollü olarak yapılmalı
12. Uygun ve etkin tedaviye rağmen nöbetleri devam eden vakalarda epilepsi cerrahisi,
vagal stimülasyon ve ketojenik diyet gibi alternatif tedavi uygulamaları düşünülmeli
Epilepsi tedavisine ilk kez 1857 yılında, potasyum bromür antiepileptik ilaç olarak
kullanılmaya başlanmış, 1912 yılında fenobarbital, 1939’da hidantoinler, 1958 de süksimitler
epilepsi tedavisinde kullanılmıştır. Bundan sonra klonazepam, valproik asit, karbamazepin
gibi daha az toksik ilaçlar epilepsi tedavisine girmiş, 1935-1960’lı yıllarda 13 yeni AEİ daha
keşfedilmiştir. Son onbeş yılda vigabatrin, okskarbazepin, lamotrijin, gabapentin, tiagabin,
topiramat, levetiresetam ve zonizamid gibi yeni jenerasyon ilaçlar epilepsi tedavisinde
kullanılmaya başlanmıstır. Son yıllarda epilepsi mekanizmaların daha da belirginleşmesi ile
bilinçli antiepileptik üretimi artmış ve birçok yeni bileşik kullanıma sunulmuştur.
Antiepileptik ilaçlar nöbeti kontrol gücü, etkinliğin süresi ve kalıcılığı ve etkin olduğu
nöbet tiplerinin sayısı dikkate alınarak aşağıdaki gruplara ayrılmıştır (Tablo 6) (58).
Antiepileptik ilaçlar Tablo 7’de kimyasal yapılarına göre sınıflandırılmıştır
14
Tablo 6: Antiepileptik ilaçların gruplandırılması
1. Majör İlaçlar
a. Fenobarbital
b. Difenilhidantoin
c. Karbamazepin
d. Valproat
2. Minör İlaçlar
a. Diazepam
b. Klonozepam
c. Lorezepam
d. Klobazam
e. Etosüksimit
f. Sultiam
3. Yeni Antiepileptikler
a. Vigabatrin
b. Okskarbazepin
c. Gabapentin
d. Lamotrijin
e. Felbamat
f. Zonizamid
4. Diğer İlaçlar
a. ACTH
b. Asetazolamid
c. B6 vitamini
d. Flunarizin
e. Gammaglobulin
15
Tablo 7: Kimyasal yapılarına göre antiepileptik ilaçlar
1. Hidantoinler (Fenitoin ve benzerleri)
2. Barbitüratlar (Fenobarbital, mefobarbital, metarbital, primidon)
3. Karbamazepin
4. Sodyum valproik asit
5. Süksimidler
6. Oksazolidindionlar (Trimetadion, parametadion, dimetadion, etadion, allometadion)
7. Antiepileptik benzodiazepinler (Klonazepam ve diazepam)
8. Diğer antiepileptikler (Asetazolamid, Fenasemid, Sulitam ve Bromürler)
Çocukluk döneminde fenobarbital, fenitoin, karbamazepin ve valproat halen majör AEİ olma
özelliğini sürdürmekte ve çocukluk çağı epilepsi tedavisinde bu ilaçlardan biri ilk seçenek
olarak tercih edilmektedir (2, 44, 58, 59).
İdeal epilepsi tedavisi hastadaki nöbetin ya da tüm nöbet çeşitlerinin tek bir ilaç ile
(monoterapi), hiç yan etki olmadan, ya da katlanılabilir yan etkilerle tam olarak kontrol altına
alınabilmesidir. Nöbet türü ve epileptik sendroma yönelik uygun ilaç, hasta ile ilgili özellikler
de dikkate alınarak belirlendikten sonra genellikle küçük dozlarda başlanarak 5-7 günlük
artışlarla hedeflenen doza ulaşılır. Bu şekilde olası yan etkilerin aniden çıkmaması, çıksa bile
kolay katlanılır olması sağlanır.
Özellikle sedasyon, uyku hali gibi bilişsel etkiler hızlı doz artırımlarında daha kısa
sürede çıkar ve belirgindir. Hedef doz daima nöbetleri kontrol altına alacak ve yan etki
çıkarmayacak şekilde planlanmalıdır. Tedaviye yeni başlayan hastalar yan etki göstermeye
eğilimlidirler. Bazı hastalarda tedavi edici dozların alt sınırlarında yan etkiler çıkarken,
diğerleri çok daha yüksek dozlarda bile bu etkileri göstermeyebilirler. Başlangıç dozu ile
nöbet kontrol altına alınamıyorsa yavaş yavaş en yüksek doza ulaşılır. Bu şekilde ortalama
%50 hastada nöbet kontrolü sağlanır.
16
Monoterapi ile nöbet kontrolü idealdir. Politerapi ilaç etkileşimlerinin ve yan etkilerin
artışına neden olabildiği için mümkün olduğunca az tercih edilmelidir. İlaç sayısı arttıkça
hastaların ilaçları düzenli kullanma olasılığı azalır ve yan etkiler nöbet kontrolündeki etkinliğe
göre daha çok artar (48). İlaç kombinasyonun yararlı olması için, etkinliğinin toksisiteden
fazla, etkileşimlerinin en az, etki biçimleri ile toksisitelerinin farklı ve alınmalarının kolay
olması gerekmektedir. Cevapsız tek ilaçtan başka bir ilaca geçerken kesilmesi planlanan ilaç
ile yeni ilaç bir süre birlikte kullanılabilir ve yeni ilaç kararlı seviyeye ulaştıktan sonra eski
ilaç azaltılarak kesilir. İlk ilaç 6-8 haftada yavaş olarak kesilmeli ve ilaç kesimine de ikinci
başlanan ilacın etkili olduğu düzeye çıkması ile başlanmalıdır. İkinci tek ilaç denendikten
sonra eğer başarılı olunmazsa ikili ilaç kombinasyonlarına geçilmelidir. Uygun tedaviye
rağmen nöbetleri devam eden hastalarda yeni ilaçlar denenebilir. Yeterli sonuç alınmaz ise ya
nöbet sayısının ve yan etkilerinin en az görüldüğü kombinasyonla tedavi
sürdürülür ya da epileptik cerrahi uygulanır.
2.2.1.1. ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR VE YAN ETKİLERİ
Tablo 8’de Antiepileptik ilaçlar ve özellikleri, Tablo 9‘da bazı antiepileptik ilaçların etki
mekanizmaları sunulmuştur.
17
Tablo 8: Antiepileptik ilaçlar ve özellikleri
Sık Kullanılan Antikonvülzan İlaçlar I (4)
İlaç
Karbamazepin
Nöbet Tipi
Genaralize tonikklonik parsiyel
Klonazepam
Absans,
miyoklonik,
infantil spazmlar,
parsiyel, LennoxGastaut, akinetik,
Etosuksimid
Absans, tonikklonik nöbetleri
artırabilir
Terapötik
Serum
Seviyesi
(µm/mL)
Oral Doz – IV
Yükleme Dozu Var
mı?
10 mg/kg/24sa ile
başla, 20-30
mg/kg/24sa tid’e kadar
artır – Yok
<30kg: 0,05
mg/kg/24sa başla,
mg/kg/hafta artır.
Maksimum 0,2
mg/kg/24sa bid veya
tid. >30kg: 1,5
mg/kg/24sa tid, 20
mg/24 aşılmamalı –
Yok
20 mg/kg/24sa ile
başla, maks 40
mg/kg/24sa veya
1,5g/24sa’ artır,
hangisi düşükse – Yok
Yan Etkiler ve
Toksisite
8 - 12
Baş dönmesi,
uykululuk, diplopi,
karaciğer fonksiyon
bozukluğu, anemi,
nötropeni, SIADH,
kan diskrazisi nadir,
hepototoksik etkiler
>0,013
Sersemlik,
irritabilite,
ajitasyon, davranış
bozuklukları,
depresyon, aşırı
salya
40 - 100
Karın ağrısı, cilt
döküntüsü,
karaciğer fonksiyon
bozukluğu, lökopeni
Gabapentin
Nöbetler zor
kontrol edildiğinde
ek tedavi
Çocuk: 20-50
mg/kg/24sa tid
Adolesan: 900-3000
mg/kg/24sa tid – Yok
Lamotrijin
Nöbetler zor
kontrol edildiğinde
ek tedavi
Yaşa ve ek
konvülzanlara göre
bireyseldir.
-
Fenobarbital
Genaralize tonikklonik, parsiyel,
Status epileptikus
3-5 mg/kg/24sa bid –
20 mg/kg yenidoğan
20-30 mg/kg
15 - 40
Monitorize
etmek gerekli
değildir
Somnolas, baş
dönmesi, ataksi, baş
dönmesi, tremor,
kusma, nistagmus,
yorgunluk ve kilo
artışı
Döküntü, baş
dönmesi, ataksi,
somnolans, diplopi,
başağrısı, bulantı,
kusma
Hiperaktivite,
irritabilite, dikkat
süresinde kısalık,
öfke nöbetleri, uyku
düzenindeki
değişiklik, StevensJohnson sendromu,
bilişsel
fonksiyonlarda
baskılanma
18
Tablo 8: Antiepileptik ilaçlar ve özellikleri (devam)
Sık Kullanılan Antikonvülzan İlaçlar II (4)
10 - 20
Hirsutismus, dişeti
hipertrofisi, ataksi,
cilt döküntüsü,
nigtasmus, bulantı,
kusma, uykululuk,
yüz hatlarında
kabalaşma, kan
diskrazisi
Primidon
Genaralize tonikklonik, parsiyel
< 8 yaş: 10-25
mg/kg/24sa tid veya
qid. > 8 yaş: normal
idame dozu, 7501500 mg/24 sa tid
veya qid – Yok
5 - 12
Saldırgan davranış,
kişilik değişiklikleri,
fenobarbitale
benzer.
Topiramat
Nöbetler zor
kontrol edildiğinde
ek tedavi, dirençli
kompleks parsiyel
nöbetler
1-9 mg/kg/24sa bid –
Yok
-
Yorgunluk, bilişsel
baskılanma
Tiagabin
Kompleks parsiyel
nöbetlerde ek
tedavi
Ortalama doz 6 mg
tid – Yok
-
Asteni, baş dönmesi,
dikkat süresinde
kısalma, sinirlilik,
tremor
Genaralize tonikklonik, Absans,
miyoklonik,
parsiyel akinetik,
10 mg/kg/24sa başla
5-10 mg/kg/hft artır,
idame doz 30-60
mg/kg/24sa tid veya
50 - 100
qid – IV preparatı var,
çalışmalar devam
ediyor.
Bulantı, kusma,
anoreksi, amenore,
sedasyon, tremor,
kilo alımı, alopesi,
hepatotoksisite
30 mg/kg/24sa günde
bir veya bid başla,
idame doz 30-100
mg/kg/24sa günde bir
veya bid – Yok
Hiperaktivite,
ajitasyon, heyecan,
sonmolans, kilo
alımı (görme
alanında daralma,
optik solukluk veya
atrofi ve optik nörit
bildirilmiştir.
Fenitoin
Valproik
Asit
Vigabatrin
Genaralize tonikklonik, parsiyel,
Status epileptikus
3-9 mg/kg/24sa bid –
20 mg/kg
İnfantil spazmlar,
zor kontrol edilen
nöbetlerde ek
tedavi olarak
-
19
Tablo 9: Antiepileptik ilaçların etki mekanizmaları (60)
Sodyum
Kalsiyum
GABA
Eksitatuar aminoasit
Valproik asit (VPA)
++
+
+/?
-
Karbamazepin (KBZ)
++
-
-
-
Gabapentin (GBP)
?
++
+/?
-
Lamotrigin (LMT)
++
+
+
?
Topiramat (TPM)
++
?
+
+
Fenitoin (PHT)
++
-
-
-
Vigabatrin (VGB)
?
?
++
?
Levatiresetam (LEV)
-
+
?
-
++
?
+
+
Etasüksimit (ESM)
-
++
-
-
Fenobarbital/Primidon
+
-
+
-
Benzodiazepin (BDZ)
+
-
++
-
Zonizamid (ZNS)
++
++
?
-
-
-
++
-
Felbamat (FBM)
(PB/PRM)
Tiagabin (TGB)
2.2.1.1.1. VALPROİK ASİT
Geniş spektrumlu bir antikonvülzandır. Voltaja bağlı sodyum kanallarını bloke eder ve
kalsiyuma bağlı potasyum iletkenliğini artırarak etki gösterir. Eliminasyon yarı ömrü 6-16
saattir. VPA birçok nöbet tipinde kullanılır. Bunlar arasında generalize tonik-klonik, absans,
atipik absans ve myoklonik nöbetler yer alır. İnfantil spazmlarda da yararlıdır (4, 66). VPA'e
karşı hipersensitivitesi olan hastalarda, özgeçmişinde geçirilmiş karaciğer hastalığı öyküsü
bulunanlarda kontrendikedir (62, 63).
En sık görülen yan etkileri bulantı, kusma, karın ağrısı ve diyare gibi gastrointestinal
bulgulardır ve bunlar özellikle tedavinin başlangıcında günlük doza bağlı olarak görülür. Bu
nedenle tedaviye küçük dozlardan başlanıp giderek artırılması ve yemek sırasında alınması
önerilmektedir. Tek başına olduğunda sedasyon yan etkisi daha az görülür.
Tremor, kilo artısı, dispepsi, kusma, alopesi, periferik ödem gibi yan etkileri doza
bağımlı olarak meydana gelirken, akut pankreatit, hepatotoksisite, ensefalopati, teratojenite ve
trombositopeniden oluşan yan etkileri idiosenkrazik olarak gelişmektedir (60). Nadiren
davranış değişikliğine neden olmaktadır.
20
VPA’nın nadir ama ciddi olan iki yan etkisi Reye benzeri sendrom ve geri
dönüşümsüz hepatotoksisitedir. En büyük risk iki yaşın altında ve birden çok ilaç alan hastalar
içindir.
Başlangıçta aspartat aminotransferaz (AST) değerleri yükselmemiş olabilmekle
birlikte sonradan anormal olabilmektedir. Pekçok ölüm tedavinin başlangıcından sonraki dört
ay içerisinde meydana gelmektedir. Çocukların küçük bir grubunda ilerleyici letarji ve koma
ile serum amonyağında artış ve serum karnitin seviyelerinde düşüş görülür.
VPA karnitin metabolizmasını bloke edebilir, bu hastalarda bilinç durumunda
değişiklik olur. VPA’nın kesilmesi birkaç gün içinde düzelme ile sonuçlanır.
Tablo 10: VPA yan etkileri (4, 62, 63, 64, 65)
Yan etki
Hematolojik sistem
Trombosit agregasyonunda azalma, fibrinojen düzeyinde düşme,
trombositopeni, aplastik anemi, nötropeni, kemik iliği supresyonu
ve kanama zamanında uzama
Gastrointestinal sistem
Bulantı, kusma, hazımsızlık, karın ağrısı, gastrit, diyare,
konstipasyon, iştah artması, kilo alımı, zayıflama ve pankreatit,
Karaciğer enzimlerinde yükselme ve toksik hepatit
Santral sinir sistemi
Sedasyon, emosyonal bozukluk, depresyon, psikoz, saldırganlık,
hiperaktivite, davranış bozukluğu, kas zayıflığı, tremor, ataksi,
başağrısı ve halusinasyon
Metabolik etkiler
Serum amonyak düzeyinde yükselme
Göz,kulak,burun,boğaz Nistagmus, diplopi ve skotomlar, stomatit, hipersalivasyon
Endokrinolojik sistem
Hiperinsülinizm, hiperandrojenizm, obezite, leptin yüksekliği,
boy kısalığı, düşük kemik mineral dansitesi, ve azalmış kemik
formasyonu
Diğer
Alopesi,
enürezis,
ciltte
döküntü,
saçlarda
kıvrılma
ve
dalgalanmalar, teratojenite (dismorfizm, spina bifida, nöral tüp
defektleri, immatürite)
21
2.2.1.1.2. KARBAMAZEPİN
Generalize tonik-klonik ve parsiyel nöbetlerin tedavisinde kullanılmaktadır. Karbamazepin
sodyum kanallarını bloke ederek ve depolarizasyon bağımlı kalsiyum alımını azaltarak
nöronların uyarılmalarını azaltır. Jeneralize absans nöbetleri ve myoklonik nöbetleri olan
hastalarda nöbetleri tetikleyebilir.
AV blok, karaciğer hastalığı, akut intermitant porfiri veya ciddi kan hastalığı olanlar
ile kemik iliği depresyonu hikayesi olanlar, karbamazepin hipersensitivitesi olanlarda
kontrendikedir. Hepatik otoindüksiyon mekanizmasıyla kendi metabolizmasını indükler, bu
nedenle tedavinin ilk birkaç haftasında dozunun giderek arttırılması gerekmektedir. Doza
bağımlı yan etkileri arasında diplopi, yorgunluk, halsizlik, baş ağrısı, nötropeni, hiponatremi
ve doza bağımlı olmayan yan etkileri arasında ise morbiliform rash, agranülositoz, aplastik
anemi, hepatotoksisite, Steven-Johnson sendromu, teratojenite yer almaktadır. Özellikle
tedavinin ilk 3 ayı boyunca önemli lökopeni ve hepatotoksisite oluşabilir (4, 60, 72).
Tablo 11: KBZ yan etkileri (72)
Yan etki
Hematolojik sistem
Lökopeni, trombositopeni, nadiren lökositoz ve lenfadenopati,
agranülositoz, aplastik anemi, saf kırmızı hücre aplazisi,
makrositik anemi, akut intermitant porfiri, retikülositoz, folik
asit defisiti, trombositopenik purpura ve hemolitik anemi
Nörotoksik
Bulantı, kusma, baş dönmesi, ataksi, diplopi, başağrısı
Diğer nörolojik sistem
Davranış değişiklikleri, orofasial diskineziler, uykusuzluk,
canlı rüyalar ve kabuslar
Gastrointestinal sistem
AST, ALT, GGT, ALP artışı, nadiren kolestatik, hepatosellüler
veya mikst tip hepatit, sarılık
Endokrin sistem
Ödem, sıvı retansiyonu, kilo artışı ve plazma osmolalitesinde
azalma. Nadiren letarji, kusma, başağrısı, mental konfüzyon ve
nörolojik anormalliklerle birlikte olan su intoksikasyonu
bildirilmiştir. Jinekomasti, galaktore, fT4, T4, T3 ve TSH
düzeylerinde artış, plazma kalsiyum ve 25-OH D3 vitamini
düzeylerinde azalma, kolesterol ve trigliserid seviyelerinde artış
22
2.2.1.1.3. OKSKARBAZEPİN
Etki mekanizması açısından karbamazepine benzer ve erişkin ve çocuklarda parsiyel
nöbetlerin tedavisinde ek ilaç olarak kullanılır. Okskarbazepin başlıca farmakolojik
aktivitesini, metaboliti
monohidroksi türevi ile gösterir. Karbamazepine karşı alerjik
reaksiyonu olan hastaların %30’unda okskarbazepine karşı da reaksiyon olur.
Hastaların %2,5’inde hiponatremi görülür. Okskarbazepin tedavisinin daha önceki
karbamazepin tedavisine kıyasla sağladığı ilave bir fayda , kognitif fonksiyonların olumlu
yönde etkilenmesi ve hastaların kendini zinde hissetmesidir (4, 60).
Tablo 12: OXC yan etkileri
Yan etki
Gastrointestinal sistem
Bulantı, kusma, kabızlık, ishal, karın ağrısı, iştahsızlık,
AST,ALT ve ALP artışı, nadiren hepatit
Sersemlik, uyuşukluk, ajitasyon, depresyon, göz kararması,
Nörolojik sistem
başağrısı, diplopi, ataksi, nistagmus, tremor, koreoatetoz,
koordinasyon eksikliği ve konuşma düzensizlikleri
Hematolojik sistem
Seyrek olarak lökopeni, çok ender trombositopeni
Allerjik cilt bozuklukları
Yaygın olarak akne, alopesi, döküntü; seyrek olarak ürtiker,
çok ender Stevens-Johnson sendromu, sistemik lupus
eritematosus
Metabolik
ve
beslenme Hiponatremi
bozuklukları
Kardiovasküler sistem
Çok ender olarak aritmi (AV- blok)
23
2.2.1.1.4. DİĞER ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR
FENİTOİN
Sodyuma bağlı kanalları bloke ederek ve depolarizasyona bağlı kalsiyum alımını azaltarak
etki gösterir. Primer ve sekonder generalize tonik-klonik nöbetler, parsiyel nöbetler ve status
epileptikusta
kullanılır.
Birçok
ilaçla
etkileşimi
vardır
ve
birlikte
kullanıldığı
antikonvülzanların düzeyini artırabilir ve azaltabilir. Doza bağımlı yan etkileri arasında
nistagmus, ataksi, diş eti hipertrofisi, kusma, megaloblastik anemi, nöbetlerde artış, depresyon
ve uykuya meyil bulunurken, dozdan bağımsız yan etkilerini akne, hirsutizm, döküntü, lupus
benzeri sendrom, teratojenite, Steven-Johnson sendromu oluşturmaktadır (4, 60).
FENOBARBİTAL
Özellikle generalize tonik-klonik nöbetlerde faydalıdır. Uzun süreli tedavi alan çocukların
bilişsel performansını kötü yönde etkileyebileceği yönünde kanıtlar vardır. VPA, PB’nin
metabolizması ile çakışır ve PB’nin plazma seviyelerini artırarak rutin günlük dozlarda
toksisiteye neden olur. Doza bağlımlı yan etkileri halsizlik, uykusuzluk, ajitasyon, depresyon,
hiperkinezi,
irritabilite
;
dozdan
bağımsız
yan
etkileri
makülopapüler
döküntü,
hepatotoksisite, toksik epidermal nekroliz, artrit ve teratojenitedir (4,60).
KLONAZEPAM
Etki süresinin uzun olması ve antiepileptik etkinliğinin belirgin olması ile diğer
benzodiazepinlerden üstündür. Etosüksimite cevapsız absans epilepsi, kompleks parsiyel
epilepsi, myoklonik epilepsi, infantil spazm ve atonik nöbetlerin tedavisinde kullanılmaktadır.
Doza bağımlı yan etkileri halsizlik, sedasyon, agresyon, hiperkinezi ve dozdan bağımsız yan
etkileri
döküntü
ve
trombositopenidir.
Antidepresan
özellik
gösterdiğinden
panik
bozuklukların tedavisinde de kullanılmaktadır (4,60).
VİGABATRİN
GABA transaminaz reseptörüne bağlanarak GABA seviyelerini artırır ve nörotransmisyonun
inhibisyonuna neden olur. İlaç özellikle tuberosklaerozu olan infantil spazmlı çocukların
tedavisinde etkilidir. Ayrıca kontrolü güç nöbetlerde ek ilaç olarak kullanılır. Plazma PB ve
PHT seviyelerinde düşüşe neden olabilir. Absans epilepside nöbetlerin sıklığını arttırabilir. En
önemli yan etkisi görme alanı defekti yapmasıdır (4, 73).
24
GABAPENTİN
Dirençli kompleks parsiyel ve sekonder generalize tonik-klonik nöbeti olan hastalarda ilave
ilaç olarak kullanılır. Etki mekanizması nöronal membranlara ilacın bağlanması ve GABA
döngüsünü artırması üzerindendir. Önemli bir ilaç etkileşimi yoktur. 12 yaş ve üzeri
çocuklarda tavsiye edilir. Sıklıkla uykuya eğilim, halsizlik, sersemlik, ataksi, baş ağrısı,
tremor ve kilo alımı gibi yan etkiler olabilir (4, 73).
ETOSÜKSİMİT
Tipik absans epilepsi tedavisinde etkilidir. PB ve PRM ile birlikte kullanıldığında etosüksimit
bu antikonvülzanların serum seviyelerini düşürebilir. Doza bağımlı yan etkileri iştahsızlık,
kusma, ajitasyon, baş ağrısı ve letarji iken dozdan bağımsız yan etkileri döküntü, eritema
multiforme, Steven-Johnson sendromu, lupus benzeri sendrom ve agranülositozdur.
LAMOTRİJİN
Kompleks parsiyel epilepsilerde ilave tedavi olarak kullanılmaktadır. Lennox-gastaut
sendromu ve generalize absans nöbetleri olan bazı çocuklarda monoterapide de etkilidir. En
önemli yan etkisi ciddi olabilen allerjik reaksiyon olup, diğer yan etkileri arasında bulantı, baş
ağrısı, baş dönmesi, bulanık görme, diplopi ve ataksi yer alır (4, 74).
TOPİRAMAT
Diğer ilaçlara cevap vermeyen parsiyel epilepsilerde ve Lennox Gastaut sendromunda ilave
ilaç olarak kullanılmaktadır (4).
ASETAZOLAMİD
Absans tipi epilepsi ve kompleks parsiyel epilepsilerin tedavisinde yardımcı ilaç olarak kullanılır
(4).
ZONİSAMİD
Parsiyel nöbetlerin tedavisinde ek ilaç olarak faydalıdır, ancak etki mekanizması belli değildir.
Renal taş oluşumuna neden olur (4).
25
3. KEMİK METABOLİZMASI
3.1. KEMİK FORMASYON VE RESORPSİYONU
Organizmanın en büyük organlarından olan kemik vücut için destek oluşturur. Kraniyum,
pelvis ve toraks içindeki yapıları korur. Eklem ve kasın yapışma noktaları ile hareketi sağlar.
Kalsiyum, fosfor, magnezyum, sodyum gibi esansiyel iyonlar için depo işlevi görür.
İskelet sisteminin %80’i kortikal kompakt kemikten, %20’si de trabeküler süngerimsi
kemikten oluşur. Trabeküler kemik, kafatası ve pelvisdeki yassı kemikler ve uzun kemiklerin
uçlarında bulunurken, uzun kemiklerde kortikal kemiğin bulunduğu yerdir. Trabeküler
kemikte geri dönüşüm (turnover) daha hızlıdır. Kortikal kemik iskeletin mekanik ve koruyucu
işlevlerini, trabeküler kemik metabolik işlevleri üstlenir.
Kemik fizyolojisinde model oluşturma, uzun kemiklerde büyüme ve yeniden model oluşturma
(remodeling) olmak üzere üç işlem mevcuttur.
Model oluşturma ve uzunlamasına büyüme
Çocukluk ve adölesanda büyüme sırasında model oluşturma ile iskelet sistemi şekillenir.
Büyüyen organizmada bu işlem sırasında, kartilajsız lokal mezenşimal hücrelerden
intramembranöz kemik formasyonunun yanında, enkondral kemik formasyonu olarak
adlandırılan kartilajın kalsifiye olması da rol oynar. Uzun kemiklerin uçlarındaki epifizer
büyüme plağındaki kartilajda değişik hücre gruplarından oluşan zonlar vardır (Şekil 2) (75).
Şekil 2: Kartilaj büyüme plağı epifizyal kemikleşme merkezi
Dinlenme fazı
Kondrositler
Kondrogenesis
Proliferatif kondrositler
Maturasyon
Hipertrofik kondrositler
kalsifikasyon
Vasküler alan
Osteoblastlar
Kemik matriks
Sekonder spongiosa
Osteogenesis
(Primer spongiosa)
26
Kondrogenezisde dinlenme fazında yer alan hücreler prekondrositlerdir. Bunların çoğalması
sonucunda proliferatif zon oluşur. Bu hücrelerden tip I kollajen, proteoglikanlar ve diğer
proteinler ekstrasellüler matriksi oluşturmak üzere salgılanır (75).
Hipertrofik zonda kondrositler daha büyür ve matriksin mineralizasyonu başlar. Bu iki
zon kemiğin uzunlamasına büyümesini sağlar. Hipertrofik zon ve oluşan kalsifikasyon
kondrogenezin maturasyon dönemidir. Bu bölge osteogenezisin oluştuğu bölgeden vasküler
alanla ayrılır (75).
Osteogenezis bölgesinde osteoblastlar kalsifiye kartilajda ince bir tabaka şeklinde
depolanmıştır ve primer spongiosa adını alır. Lamellar kemik, sekonder spongiosa ise bu
bölgedeki osteoblastların osteoklastlarca uzaklaştırılması sonucu oluşur. Mineralizasyon
sırasında kollajende hidroksiapatit kristallerinin depolanması lamellar kemiğin oluşmasında
rol alır. Büyüme plağındaki kartilajın yerini matur kemik almış olur (75).
Remodelling
Remodelling yaşam boyu sürer. Kemik devamlı olarak yenilenir. Kortikal kemikte
remodelling, osteoklastların kemiğin içine doğru rezorpsiyonla tünel oluşturması ve bu tünele
osteoblastların gelerek formasyonu sağlaması sonucu tünelin giderek daralarak Haversian
kanallarını oluşturmaı ile meydana gelir. Yeni oluşan kemik, haversian kanalları ve kan
damarları ile birlikte osteon adını alır (75, 78).
Trabeküler kemikte remodelling sadece yüzeyde olur ancak metabolik aktivite ve
yüzey alanı kortikal kemikten çok daha fazladır. Osteoklastik resorpsiyon 15-21 gün, yeni
kemik formasyonu ise ortalama 124 gün sürer (75, 78, 79). Kortikal kemiklerde remodelling
hızı her yıl %3 iken trabeküler kemikte %25 civarındadır. Erişkinlerde resorpsiyon ve
formasyon eşit oranlarda iken çocuklarda ve adolesanlarda kemik formasyonu her zaman
resorpsiyondan fazladır (75, 78).
Kemiğin hücresel olmayan elemanları organik ve inorganik matriksten meydana
gelmektedir. Organik matriks kemik kitlesinin yaklaşık %30’unu oluşturur. Bunun da %90’lık
kısmını tip І kollajen oluşturur. Kemik kitlesinin %60-65’i inorganik matriksten (kemik
minerali) meydana gelir. Kemik minerali ise iki formda bulunur. Ana form hidroksiapatit
kristalleridir. Geri kalanını amorf kalsiyum fosfat oluşturmaktadır (Şekil 3) (75, 78).
27
Şekil 3: Kemiğin yapısı
Kemik yapısı
Hücresel
elemanlar
Hücresel olmayan
elemanlar
OSTEOBLAST
OSTEOKLAST
OSTEOSİT
Kollajen
Tip I kollajen %90
Diğer tip kollajenler
Organik
matriks
Diğer
proteinler
Hidroksiapatit
kristalleri
İnorganik
matriks
Kalsiyum
fosfat
Osteokalsin
Osteonektin
28
3.2. KALSİYUM METABOLİZMASI
İnsan vücudunda ortalama 1 kg Ca bulunmaktadır. Vücutta kalsiyumun %99’u fosfor ile birlikte
kemikte depolanmıştır. İntra ve ekstra sellüler sıvıda bulunan geriye kalan %1’lik kalsiyum;
enzim kofaktörü, hücre bölünmesi ve büyümesi, koagülasyon, kas kasılması, hücre içi sinyal
iletimi, nörotransmitter salınımı gibi pek çok temel vücut işlevinde rol alır.
Plazmadaki Ca üç ana kısımda bulunur;
1. Serbest iyonize Ca² (%50)
2. Proteine bağlı Ca (%40)
3. Fosfor ya da sitratla kompleks halinde (%10)
Proteine bağlı Ca’un %80-90’ı albümine bağlıdır ve bir gram albümin 0.8 mg/dl Ca bağlar
(80). Serum albümin yoğunluğu düşüklüğünde düzeltilmiş Ca değeri hesaplanır:
Düzeltilmiş Serum Ca++ (mg/dl) = (Albümin Açığı X 0,8) + Ölçülen Ca++ (mg/dl)
Albümin Açığı = 4 - Hastanın Albümin Değeri (82)
Serum Ca konsantrasyonu süt çocukluğu döneminde 8.8-10.8 mg/dl arasında değisir
(81). Günlük dalgalanmalar 0,1 mg/dl’den azdır (75, 76).
Diyetle alınan Ca’un %20-30’u duedonum ve jejunumun üst kısmından emilir. Ca’un
ana besin kaynakları süt, süt ürünleri ve yeşil yapraklı bitkilerdir. Anne sütünde 34 mg/dl,
inek sütünde 120 mg/dl ve endüstriyel mamalarda ortalama 60 mg/dl Ca bulunur. Kalsiyum
düzeyi düşük olmasına rağmen, Ca/P oranının 2 olması ve laktoz içermesi nedeniyle anne
sütünden Ca emilimi yüksek orandadır. Günlük Ca ihtiyacı; Günlük Ca ihtiyacı 0 - 6 ay
arasında 210 mg, 7 - 12 ay arasında 270 mg, 1 - 3 yaş arasında 500 mg, 4 - 8 yaş arasında 800
mg’ dır (82). Tablo 13’de kemik metabolizması parametreleri normal değerleri verilmiştir (75,
90).
Tablo 13: Kemik metabolizması parametreleri normal değerleri
Total Ca (serum)
8,8-10,8 mg/dl
İyonize Ca (serum)
4,7-5,2 mg/dl
İntakt PTH (serum)
15-60 pg/ml
25-OH D vit.
12-40 ng/ml
İdrarda Ca/Creatinin
Süt çocuğu
0,5<
Çocukluk
0,21<
29
Kalsiyum emilimini beslenme yoluyla alınan miktar da etkiler;düşük kalsiyum alımında
fraksiyonel kalsiyum emilimi, yüksek kalsiyum alımına göre fazladır. İlerleyen yaşla birlikte
kalsiyum emilimi azalır.
Vücutta kalsiyum dengesini sağlayan en önemli mekanizma bağırsaktan kalsiyum emilimidir.
Plazma kalsiyum dengesinde iki, ana mekanizma rol oynar:
1. Kalsiyum algılayan reseptörler (CaAR)
2. Kalsiotropik hormonlar
Kalsiotropik hormonlar parathormon (PTH) ve vitamin D’dir. Bu hormonların hedef
organları ise kemik, böbrek ve bağırsaktır. Kemikle böbreğe PTH etkisi kısa süreli iken
bağırsağa etkisi daha yavaştır. Kalsiyumun bir denge içinde kemik, hücre dışı sıvı ve böbrek
tübülleri arasındaki gidiş gelişini sağlayan 3 ayar noktası vardır (75, 77).
1. Renal tübüler Ca reabsorpsiyon ayar noktası
2. Kemik-hücre dışı sıvı arasındaki geçişde ayar noktası
3. PTH salınım ayar noktası
Tüm bu mekanizmalar termostat gibi Ca’u plazmada 9 mg/dl düzeyinde tutmaya
ayarlanmıştır. Serum Ca düzeyi artırıldıkça idrarla Ca atılımı artar. Kalsiotropik
hormonlardan biri veya her ikisinin yokluğunda bu ilişki bozulmaktadır. Ayrıca PTH
yokluğunda kemik-hücre dışı sıvı arasındaki geçiş ayar noktası daha aşağıya çekilerek serum
Ca düzeyi normalleştirilmeye çalışılır.
Kalsiotropik hormonlarda ayar noktaları arasındaki ilişkiyi CaAR’ler sağlar. Bu
reseptörler paratiroid bez, böbrek ve bağırsak gibi hedef organlarda yerleşen reseptörlerdir.
Reseptörün hücre dışı kısmı Ca’a göreceli olarak düşük afinite gösterdiğinden fizyolojik Ca
konsantrasyonlarında artış olduğu durumlarda reseptör duyarlılığı az olduğundan ayar noktası
ile Ca düzeyinin kalıcı olması sağlanır (75).
Albumine Ca bağlanması pH bağımlıdır. Akut alkalozda albumine bağlanma artar ve
serum Ca’nında düşüş olurken, akut asidozda albumine bağlanma azalarak serum Ca düzeyi
artar.
Böbreklerde henle kulpunun çıkan kısmındaki CaAR’lerin aktive olması PTH salınımının
azalmasına, idrarla Ca ve Mg atılımının artmasına neden olur. Günlük hafif hipokalsemi
durumlarında önce idrarla Ca atılımı azalarak olay kompanse edilmeye çalışılır. Daha güçlü
hipokalsemik durum varlığında PTH sekresyonu ve kalsitriol sentezi artarak olay kompanse
edilmeye çalışılır. Hiperkalsemi varlığında bunun tam tersi gerçekleşir.
30
Tablo 14: Kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesi
Kalsiyumun bağırsaktan
Kemikte kalsiyum
Böbrekte kalsiyum
emiliminin düzenlenmesi
metabolizmasının düzenlenmesi
metabolizmasının düzenlenmesi
Vitamin D: Kalsiyumun
Vitamin D: Kemikte reseptörü
Vitamin D idrara atılan kalsiyum
barsaklardan emilimini arttırır
olmamasına rağmen indirek etkileri
miktarını azaltır. Vitamin D veya
mevcuttur. Akut olarak yüksek doz D
PTH’dan herhangi birinin yokluğunda
vitamini, monositlerden osteoklast
idrara atılan Ca miktarında artıs
yapımını uyararak kemikten
olabileceği, her ikisinin de eksikliğinde
kalsiyum mobilizasyonunu arttırır.
ise hiperkalsiürinin daha da
Düsük dozda ve uzun süreli
belirginleseceği bildirilmekte
verildiğinde ise yeterli kan Ca ve P
düzeyini sağlayarak kemik
mineralizasyonunu arttırır.
PTH: 1,25(OH)2D3 sentezini
PTH: Osteoklastik aktiviteyi
PTH böbrek tübülüslerinden Ca geri
arttırarak indirek olarak etkiler
uyararak Ca rezorbsiyonunu arttırır
emilimini arttır
Kalsitonin: Normalde etkisiz;
Kalsitonin: En önemli görevi hızlı
Kalsitonin hiperkalsemi durumunda
büyüme, gebelik ve laktasyon
büyüme, gebelik ve laktasyon
uyarılarak Ca’un böbreklerden
sırasında 1,25(OH)2D3
döneminde osteoklastik aktiviteyi
atılımını uyarır
sentezini arttırarak indirek
azaltarak iskeleti korumaktır
olarak etkili olur
Seks steroidleri: 1,25(OH)2D3
Prostaglandinler: Prostanglandin E
Akut yada kronik serum P yükselmesi
sentezini uyararak indirek
düşük dozda kemik olusumunu,
idrara Ca atılımını azaltırken serum P
olarak etkiler
yüksek dozda ise kemik
düzeylerindeki düsme hiperkalsiüri ile
rezorbsiyonunu uyarmaktadır
sonuçlanır
Glukokortikoidler: Direkt etki
ile barsaktan Ca emilimini
inhibe eder
Diyetteki laktoz miktarı ve Ca/P
oranının iki olması Ca
absorbsiyonunu arttırır.
Fitat, oksalat, stearik ve
palmitik asit barsaklardan Ca
absorbsiyonunu azaltır
Barsak içeriğinin asidik olması
Ca emilimini arttırır
31
Şekil 4: Serum Ca dengesinin düzenlenmesi
Böbrekten Ca
emilimi↑
İdrarla P atılımı↑
Kemikten Ca mobilizasyonu↑
Düşük
serum Ca
PTH ↑
Serum Ca ↑
1,25 (OH)2 D vitamini ↑
Gastarointestinal
sistemden Ca emilimi ↑
3.3. FOSFOR METABOLİZMASI
Vücudumuzda organik ve inorganik bilesikler halinde bulunan P’un %85’i kemiklerde
bulunurken %15’i hücre içi ve hücre dısı sıvılarda bulunur. Plazmadaki konsantrasyonu Ca’a
göre daha değişkendir. Serum P’un %10’u proteine bağlı iken,%5’i Ca, Na ve Mg ile
kompleks oluşturmuştur. %85’i serbest olarak bulunur (75, 81) . Süt, süt ürünleri, et ve
tahıllarda yeterli miktarda P bulunur. Yaş, diyet ve bazı hormonlarla değişkenlik gösterir.
Tablo 15’te yaş gruplarına göre normal fosfor değerleri verilmiştir.
Tablo 15: Normal fosfor değerleri (75)
4,3-9,4 mg/dl
Yenidoğan
1-5 ay
4,8-8,1 mg/dl
6-24 ay
4-6,8 mg/dl
2-3 yaş
3,6-6,5 mg/dl
Prepubertal çocuk
3,6-5,6 mg/dl
Puberte
3,3-6 mg/dl
Puberte sonrası
2,5-4,3 mg/dl
32
Fosfor hücrelerde plazma membran lipidlerinin, ATP, DNA ve RNA’nın yapısında
bulunur. Ayrıca hücresel işlevlerden protein fosforilasyonu için gerekli birçok protein kinazın
da ana elementidir. İnorganik fosfor ise Ca ile birlikte kemik dokusunun ana elementidir.
Diyet ile alınan fosforun üçte ikisi gastrointestinal sistemden absorbsiyona uğrar. Geri kalan
kısım feçesle atılır. Gastrointestinal sistemden emilim önemli ölçüde D vitamini tarafından
düzenlenir. Fosfor dengesini sağlayan ana organ böbrektir. İnorganik fosfor glomerülden filtre
edilir ve filtre edilenin %80’ni de proksimal tübüllerden geri emilir.
Serum fosforu düştüğünde üç düzenleme mekanizması devreye girer (Şekil 5);
1. 1,25(OH)2D sentezinin uyarılması
2. Kemikten fosfor ve Ca’un mobilizasyonu ile hücredışı sıvıya geçişinin arttırılması
3. Böbreklerden fosfor geri emiliminin arttırılması
Şekil 5: Serum Fosfor Dengesinin düzenlenmesi
Kemikten Ca, P
mobilizasyonu ↑
Düşük
serum P
1,25 (OH)2 D ↑
Böbrekten Ca
emilimi ↓
GİS’den P
emilimi ↑
Serum P ↑
PTH ↓
Böbrekten P
emilimi ↑
33
3.4. ALKALEN FOSFATAZ
Serumdaki ALP aktivitesi, kemik, barsak, böbrek, karaciğer, lökosit ve hamilelikte plasenta
olmak üzere değişik dokuların fosfohidrolazlarının toplamını gösterir. Osteoblastlar ALP’den
zengin hücrelerdir. Bu hücrelerin aktive olması sonucunda serum ALP seviyesi artmaktadır
(91).
Normalde serumda ALP düzeyi 100–330 IU/L’dir (92). ALP artışında cinse göre
farklılıklar olduğu belirtilmektedir. Örneğin Yunanistan’da yapılan bir çalışmada D vitamini
almayan çocuklarda erkeklerin ALP değerleri, kızların ALP değerlerinden daha yüksek
bulunmuştur
(94).
ALP
düzeyi,
hipotroidi,
Zn
eksikliği,
skorbüt,
malnütrisyon,
hipofosfatazya, Turner sendromu, akandroplazi, D vitamini intoksikasyonu, hipomagnezemi
ve masif kan transfüzyonlarında da düşük ölçülmektedir (93). ALP değerleri yorumlanırken
yaş dikkate alınmalı, yenidoğanda, büyümenin hızlı olduğu ilk 2 yaşta ve adölesan döneminde
fizyolojik olarak yüksek olabileceği akılda tutulmalıdır.
3.5. D VİTAMİNİ METABOLİZMASI
Vitaminler vücutta sentezlenmeyip dışarıdan alınması gereken ve enzim tepkimelerinde bir
yardımcı rol oynayan bileşiklerdir. D vitamini ise vücutta sentezlenebilen bir vitamindir. D
vitamini terimi, hem bitkisel kaynaklı D2 vitamini (ergokalsiferol), hem de ultraviyole
ışınlarının etkisi ile cilt altı dokudan endojen olarak sentezlenebilen D3 vitamini
(kolekalsiferol) için kullanılmaktadır. D vitamini sağlıklı bir iskelet sisteminin gelişimi ve
idamesinde önemlidir (83, 84, 85). Şekil 6’da vitamin D2 ve D3’ün molekiler yapısı
görülmektedir.
Şekil 6: Vitamin D2 (Ergocalciferol ) ve Vitamin D3’ün moleküler yapısı (98)
34
Her iki vitamin besinlerde mevcuttur. Ayrıca kolekalsiferol, ultraviyole ışınlarının
etkisi ile deride bulunan 7-dehidrokollesterol’den de sentezlenmektedir. Yaşın ileri olması,
cilt renginin koyu olması, güneş koruyucuların kullanımı ya da kapalı giyim yapımını
kısıtlamaktadır. Karaciğerde kolesterolden sentez edilen 7-dehidrokolesterol (provitamin D3)
kan yoluyla derinin malpighi tabakasına gelir. 230-313 nm dalga boyundaki ültraviyole
ısınları ile kolekalsiferole (vitamin D3) dönüştürülür (80). Pencere camından dalga boyaları
313 nm’den düşük olan ışınları geçemediğinden, cam arkasından güneşlenmenin vitamin D
sentezi açısından yararı yoktur. Hem vitamin D2 hem de vitamin D3, vitamin D bağlayıcı
protein vasıtasıyla karaciğere ulaşır ve 25-hidroksilaz enzimi ile ortak ara ürün olan 25hidroksivitamin D (25 (OH) D) sentezlenir. Bu metabolit daha sonra böbrekte bulunan 1-alfa
hidroksilaz enzimi sayesinde aktif D vitamini olan 1,25 dihidroksivitamin D (1,25
(OH)2D3=Kalsitriol)’ye dönüşür. Aktif D vitamininin temel görevi intestinal kalsiyum ve
fosfat absorbsiyonunu sağlayarak organizmanın kalsiyum ve fosfor dengesini korumaktır (86,
87). Kalsitriol yeterli düzeye eriştiğinde, bunun üzerine eklenen kısmı böbreklerde 24,25dihidroksivitamin D3 (24,25(OH)2D3) şekline dönüştürülerek metabolize edilmektedir.
1,25(OH)2D etkisini hedef organları olan kemik, böbrek ve bağırsakta bu organlardan kana
kalsiyum geçişini uyararak göstermektedir. 1,25(OH)2D üretimi PTH yapımını uyarmaktadır
ve PTH üzerine doğrudan veya kalsiyum aracılıklı PTH azalması yolu ile negatif geri bildirim
etkisi vardır (80, 88). Güneş ışığına maruz kalma miktarı vitamin D3’ün serum seviyesini
etkilediğinden yaz aylarında daha fazla vitamin D üretilir. Bununla birlikte vitamin D
zehirlenmelerinden koruyucu bir mekanizma olarak aşırı güneş ışığına maruz kalınması
durumunda, previtamin D3 vitamin D3’e dönüşmekten çok, biyolojik olarak inaktif olan
formlara (lumisterol, takisterol) dönüstürülür (89).
D vitamininin kandaki ana metaboliti olan 25(OH)D3’ün serum düzeyinin ölçümü
vücut D vitaminin deposunun en iyi göstergesi olarak kabul edilmektedir (80).
1,25(OH)2D3’ün etki yerleri ve mekanizmaları sekil 7’de görülmektedir.
35
Şekil 7: 1,25(OH)2D3’ün etki mekanizması
Düşük
serum Ca
1,25(OH)2D3 artar
PTH artar
Kemikten Ca
mobilizasyonu
Bağırsaktan Ca
emilimi artar
Serum Ca artar
Tablo 16: Vitamin D Metabolitlerinin Normal Plazma Değerleri (90)
Metabolit
Plazma Değeri
25(OH)D2
4-10ng/ml
25(OH)D3
12-40ng/ml
Total25(OH)D
15-50ng/ml
24,25(OH)2D3
1-4ng/ml
1,25(PH)2D3
Süt çocuğu
70-100pg/ml
Çocukluk
30-50pg/ml
Adolesan
40-80p/ml
Yetişkin
20-35pg/ml
36
3.6. PARATHORMON
PTH, paratiroid bezlerden Ca ve P metabolizmasında önemli etkilere sahip polipeptid yapılı
bir hormondur. PTH yapım ve salınımı kandaki iyonize kalsiyum miktarı ile ilişkilidir. PTH
ve Ca arasında ters bir iliski vardır. Ancak çok yüksek Ca düzeylerinde bile PTH salgılanması
tam olarak baskılanamaz (88). Kalsiyuma benzer şekilde magnezyum (Mg) düzeyi ile PTH
salgısı arasında ters bir ilişki olmakla birlikte kronik hipomagnezemi vakalarında PTH
salınımı azalmaktadır (95, 96). Dopamin, histamin, serotonin, somatostatin, prolaktin,
glukagon, kortizol, prostaglandinler, kalsitonin ve çesitli katekolaminler de PTH salınımında
etkilidir (88).
PTH’ın etkileri (97):
1. Böbreklerde distal tübüllerden Ca reabsorpsiyonunda artış
2. Kemikten Ca rezorpsiyonunda artış
3. 1,25(OH)2D sentezinde artış yaparak ekstrasellüler Ca konsantrasyonunu düzenler.
4. Tubuler P rearbsorpsiyonunu inhibe ederek plazma P’unu düşürür
3.7. KALSİTONİN
Tiroid parafolliküler hücrelerinden salgılanır. Peptid yapıda bir hormondur. Salınımını
ekstraselüler Ca düzeyi belirler. Hedef organları osteoklastlar ve renal tübüler hücrelerdir.
Hiperkalsemi varlığında kalsitoin sentezi uyarılarak kemikten Ca ve P mobilizasyonu
engellenir. Böbrelere olan etkisi ise P geri emilimini engellemektir. Ayrıca natriürez ve Ca’un
böbrekle atılımını artırıcı etkisi de vardır (75).
37
4. ANTİEPİLEPTİK İLAÇ TEDAVİSİ ALAN HASTALARDA KEMİK HASTALIĞI
Rikets büyüyen kemikteki mineralizasyon bozukluğudur ve bu nedenle çocuklarda patolojik
bir durumdur. Hem büyüme plağı hem de yeni oluşan trabeküler ve kortikal kemik
etkilenmektedir. Rikets aktif vitamin D, kalsiyum veya fosfor eksikliklerine sekonder gelişir.
Klinikte hipotoni, kaslarda zayıflık ve ciddi vakalarda tetani olarak karşımıza çıkmaktadır.
Tartı alımı uzun kemiklerde deformiteye neden olmaktadır. Kemik biyopsisi tanı için en
duyarlı
metoddur.
Kemik
biyopsisinde
mineralize
olmamış
kemik
dokuda
artış
saptanmaktadır. Biyokimyasal bulgular Ca, P ve 25-hidroksivitamin D ve 1,25dihidroksivitamin D düzeylerinde düşüklük ile ALP düzeylerinde yüksekliği içerir.Riketsin
AEİ tedavisi alan çocuklarda geliştiği çalışmalarda bildirilmiştir (101, 102, 126). Ancak
hastaların çoğu hastanede yatmaktadır ve yakın zamanda yapılan çalışmalarda ayaktan takip
edilen hastalarda riketse rastlanmamıştır (102).
Osteomalazi kemik matriks mineralizasyonunda yetersizlik sonucu meydana
gelmektedir. Riketsin tersine, osteomalazi büyümenin durmasından sonra oluşur ve büyüme
plağını içermez, sadece kemiği içerir. İlaç ile ilişkili osteomalazi Ca, P, aktif vitamin D
eksikliğine (azalmış alım, bozulmuş emilim, bozulmuş aktivasyon, artmış katabolizma veya
etkisine
periferik direnç) sekonder gelişmektedir. Riketsde olduğu gibi, AEİ ile ilişkili
osteomalazisi olan hastalardaki kemik biyopsileri osteoid veya mineralize olmamış kemik
dokuda artış ile karakterizedir. Ca, P ve aktif
vitamin D seviyelerinde düşüklük
bulunmaktadır. Klinik olarak en sık başvuru şekli yaygın kemik ağrılarıdır ve osteomalazisi
olan hastalarda kırık riski artmaktadır (102).
AEİ ile tedavi edilen hastalarda osteomalazi ilk çalışmalarda ortaya konmuştur. Ancak
bu çalışmalar öncelikle hastanede yatmakta olan hastaları içermektedir ve bu hastalarda
beslenme yetersizliği ve güneş ışığı yetersizliği muhtemelen sonuçları etkilemektedir.
Osteomalazi ile ilgili kanıtlar ayaktan takip edilen hastalarda nadiren bulunmaktadır.
Tanısı halen kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümüne dayanmaktadır. Kemik mineral
yoğunluğu ölçümlerini elde etmek için dual enerji x-ray absorpsiyometrisi (DEXA)
kullanılmaktadır.
DEXA ile kemik mineral içeriği birçok bölgede ölçülebilmekte ve kemik mineral
yoğunluğundaki %5 azalma tespit edilebilmektedir. En sık kullanılan bölgeler lomber
vertebralar olmakla birlikte diğerleri proksimal femur ve distal radiusu içermektedir. DEXA
sonuçları mutlak KMY, T skoru ve Z skorunu vermektedir (102). Z skor: Hastanın kemik
kitlesinin yaş ve cinse göre referans değer ile karşılaştırılarak standart sapma (SD) olarak
tanımlanmasıdır (104, 105).
38
KMY z-skorunun -2’nin altında olması osteoporoz
-1 ile -2 arasında olması ise osteopeni
-1’in üzerinde olması normal olarak kabul edilmektedir (103).
Zirve KMY çocukluk dönemi ve adölesan dönemde kazanıldığından AEİ’ların
çocuklardaki etkilerini anlamak önemlidir. AEİ kullanmakta olan çocuklarda kemik
bozukluklarını tarif eden ilk çalışmalarda rikets kanıtı bulunmuştur. İlk erişkin çalışmalarında
olduğuna benzer şekilde bunlar öncelikle hastanede yatmakta olan çocukları içermektedir.
Çalışmalarda ayaktan takip edilen çocuklarda rikets saptanmamıştır ancak diğer biyokimyasal
anormallikler ve AEİ tedavisi almayan çocuklarla ilişkili azalmış KMY tespit edilmiştir.
Pediatrik çalışmalarda kemik yapımı ve yıkımında artan belirteçler bildirilmiştir.
Yakın zamandaki erişkin çalışmalarında olduğu gibi, bu artışların azalmış D vitamini
metabolitleri düzeylerinden bağımsız olduğu görülmüştür. Ek olarak kemik yapım ve yıkım
belirteçlerinin arttığı görülen bazı çalışmalarda PTH düzeylerinde yükselme saptanmamıştır.
AEİ kullanmayan çocuklarla karşılaştırıldığında AEİ kullanmakta olan çocukların
düşük KMY’na sahip oldukları görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi açık değildir, çünkü
pediatrik KMY referans veritabanları bulunmamaktadır. Antiepileptik ilaçların gelişmekte
olan kemik üzerindeki uzun dönem etkilerini anlamak için daha fazla çalışma gerekmektedir
(102).
Osteoporozun var olan radyolojik ve biyokimyasal yöntemlerle ortaya koyulabilmesi
için kemik kitlesinin %30'nun kaybolması gerekirken, klinik bulgular kemik kitlesinin %50
oranında kaybolmasından sonra ortaya çıkmaktadır (99). Kemik metabolizması bozukluğunun
klinik bulgular gelişmeden erken dönemde tespit edilmesi, gerekli önlemlerin alınması ve
erken tedavi açısından önem taşıdığından bu çalışmada kemik metabolizması bozukluğunda
antiepileptik ilaçların rolünü incelemek amaçlanmaktadır.
39
5. MATERYAL-METOD
Antiepileptik ilaçların kemik metabolizmasına olumsuz etkilerini araştırmak için yaptığımız
çalışmada, Okmeydanı Eğitim ve Araştırma hastanesi Çocuk Gelişim Nörolojisi
polikliniğinde epilepsi tanısı ile izlenmekte olan hastalar incelendi. Çalışmaya alınma
kriterleri; 1-16 yaşlar arasında olmak, 6 ay ve daha uzun süredir antiepileptik ilaç kullanıyor
olması, birden fazla antiepileptik ilaç kullanımın olmaması, kalsiyum metabolizmasını
etkileyen başka ilaç almaması, belirgin hareket kısıtlılığının olmaması olarak belirlendi.
Çalışmamıza gelişim nöroloji polikliniğinden takipli ve antiepileptik monoterapisi
almakta olan 39 hasta, kontrol grubu olarak da kemik ve mineral metabolizmasını etkileyecek
herhangi bir ilaç kullanımı olmayan, sağlıklı 20 çocuk alındı.
Hastaların yaşlarının, anamnezlerinin, hangi ilacı ne kadar süredir ve hangi dozda
kullanmakta olduklarının, laboratuar tetkiklerinin kaydedildiği bir form hazırlandı. Çalışmaya
katılan hastaların rutin takiplerinde çalışılmış olan kemik yapım ve yıkımını gösteren
biyokimyasal parametreleri (Ca, P, ALP, PTH, 25 OH vit-D3, idrar Ca/Creatinin oranı ) izlem
dosyalarından incelenip formlara kaydedildi. Kemik mineral yoğunluğu tespiti için farklı
iskelet bölgelerinde non-invaziv olarak ses hızını (SOS) ölçen Sunlight Omnisense 7000P
cihazı kullanılarak kantitatif kemik sonometre sistemi ile radius distal ucundan ölçüm yapıldı.
Elde edilen z skorunun -1’in üzerinde olması normal, -1 ile -2 arasında olması osteopeni, 2’nin altında olması osteoporoz lehine kabul edildi.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS
2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri
değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra
niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım göstermeyen parametrelerin ikiden
fazla grup arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi kullanıldı. Normal dağılım gösteren
parametrelerin iki grup arası karşılaştırmalarında Student t test, normal dağılım göstermeyen
parametrelerin iki grup arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel
verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında,
anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
40
6. BULGULAR
Çalışma Ocak 2009-Haziran 2009 Tarihleri arasında yaşları 1 ile 16 arasında
değişmekte olan, 29’u (%49.2) kız ve 30’u (%50.8) erkek olmak toplam 59 çocuk üzerinde
yapılmıştır. Çocukların ortalama yaşları 7.99±4.20’dir. 8 kişi Karbamazepin, 7 kişi
Okskarbazepin, 24 kişi Valproik Asit kullanırken, 20 kişi Kontrol grubu olarak belirlenmiştir.
Karbamazepin kullanan olguların ilaç kullanma süreleri 6 ay ile 22 ay arasında değişmekte
olup ortalaması 11.00±5.80 aydır. Okskarbazepin kullanan olguların ilaç kullanma süreleri 7
ay ile 12 ay arasında değişmekte olup ortalaması 10.14±1.77 aydır. Valproik Asit kullanan
olguların ilaç kullanma süreleri 6 ay ile 22 ay arasında değişmekte olup ortalaması 11.25±3.98
aydır.
Tablo 17: Demografik Özelliklere Göre Grupların Değerlendirilmesi
Karbamazepin
Okskarbazepin
Valproik Asit
Kontrol
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
(Medyan)
(Medyan)
(Medyan)
(Medyan)
9,99±3,09 (11)
8,16±3,98 (7)
8,53±3,49 (7)
6,47±5,10 (5)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Kız
5 (%62,5)
2 (%28,6)
15 (%62,5)
7 (%35,0)
Erkek
3 (%37,5)
5 (%71,4)
9 (%37,5)
13 (%65,0)
+
Yaş
++
Cinsiyet
p
0,103
0,167
+
Kruskal Wallis test
++
Ki-kare test
Gruplara göre olguların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
41
Tablo 18: Valproik Asit Kullanan Olgular ile Kontrol Grubunun Değerlendirilmesi
Valproik Asit
(n=24)
Kontrol (n=20)
Ort±SD
(Medyan)
Ort±SD
(Medyan)
p
++
Ca (mg/dl)
9,62±0,45
10,19±0,35
0,001**
++
P (mg/dl)
4,74±0,56
4,79±0,39
0,745
397,25±203,37
204,00±33,03
(345,5)
(197,5)
+
ALP (U/L)
0,001**
+
PTH (pg/ml)
42,14±24,54
(36,5)
30,21±8,63
(28,5)
0,081
+
25 OH D vit (mmol/L)
15,03±8,15
(13,1)
30,54±5,66
(29,2)
0,001**
+
İdrar Ca/Cr
0,023±0,01
(0,02)
0,072±0,05
(0,07)
0,001**
+
Z skoru
-0,32±1,16
(-0,35)
-0,29±0,75
(-0,45)
0,850
+
++
Mann Whitney U test
* p<0.05
Student t Test
** p<0.01
Valproik Asit kullanan olguların Ca düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak
ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
10,2
10,1
10
9,9
9,8
9,7
9,6
9,5
9,4
9,3
Valproik Asit
Kontrol
Ca (mg/dl)
Şekil 8: Valproik Asit ve Kontrol grubunun Ca düzeylerinin dağılımı
42
Valproik asit kullanan olgular ile Kontrol grubunun P düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Valproik Asit kullanan olguların ALP düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak
ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01).
350
300
250
200
150
100
50
0
Valproik Asit
Kontrol
ALP (U/L)
Şekil 9: Valproik Asit ve Kontrol grubunun ALP düzeylerinin dağılımı
Valproik asit kullanan olgular ile Kontrol grubunun PTH düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Valproik Asit kullanan olguların 25 OH D vit düzeyleri, Kontrol grubundan
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
30
25
20
15
10
5
0
Valproik Asit
Kontrol
25 OH D vit (mmol/L)
Şekil 10: Valproik Asit ve Kontrol grubunun 25 OH D vit düzeylerinin dağılımı
43
Valproik Asit kullanan olguların İdrar Ca/Cr düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel
olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0
Valproik Asit
Kontrol
İdrar Ca/Cr
Şekil 11: Valproik Asit ve Kontrol grubunun İdrar Ca/Cr
düzeylerinin dağılımı
Valproik asit kullanan olgular ile Kontrol grubunun Z skoru düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
44
Tablo 19: Okskarbazepin Kullanan Olgular ile Kontrol Grubunun Değerlendirilmesi
Okskarbazepin
(n=7)
Kontrol (n=20)
Ort±SD
(Medyan)
Ort±SD
(Medyan)
Ca (mg/dl)
9,78±0,46 (9,7)
10,19±0,35
(10,2)
0,043*
P (mg/dl)
4,81±0,64 (4,9)
4,79±0,39 (4,75)
0,637
ALP (U/L)
278,71±148,77
(227)
204,00±33,03
(197,5)
0,347
51,35±34,24
(43,2)
30,21±8,63
(28,5)
0,184
15,93±6,79
30,54±5,66
(17,6)
(29,2)
İdrar Ca/Cr
0,040±0,03
(0,03)
0,072±0,05
(0,07)
0,166
Z skoru
-0,73±1,18
(-0,70)
-0,29±0,75
(-0,45)
0,402
PTH (pg/ml)
25 OH D vit (mmol/L)
Mann Whitney U test kullanıldı
* p<0.05
p
0,001**
** p<0.01
Okskarbazepin kullanan olguların Ca düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak
anlamlı düzeyde düşüktür (p<0.05).
10,2
10,1
10
9,9
9,8
9,7
9,6
9,5
9,4
Okskarbazepin
Kontrol
Ca (mg/dl)
Şekil 12: Okskarbazepin ve Kontrol grubunun Ca düzeylerinin dağılımı
45
Okskarbazepin kullanan olgular ile Kontrol grubunun P düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Aynı şekilde, okskarbazepin kullanan olgular ile Kontrol grubunun ALP düzeyleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Yine benzer şekilde, okskarbazepin kullanan olgular ile Kontrol grubunun PTH
düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Okskarbazepin kullanan olguların 25 OH D vit düzeyleri, Kontrol grubundan
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
30
25
20
15
10
5
0
Okskarbazepin
Kontrol
25 OH D vit (mmol/L)
Şekil 13: Okskarbazepin ve Kontrol grubunun 25 OH D vit düzeylerinin dağılımı
Okskarbazepin kullanan olgular ile Kontrol grubunun İdrar Ca/Cr düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Okskarbazepin kullanan olgular ile Kontrol grubunun Z skoru düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
46
Tablo 20: Karbamazepin Kullanan Olgular ile Kontrol Grubunun Değerlendirilmesi
Karbamazepin
(n=8)
Kontrol (n=20)
p
Ca (mg/dl)
P (mg/dl)
ALP (U/L)
PTH (pg/ml)
25 OH D vit (mmol/L)
İdrar Ca/Cr
Z skoru
Mann Whitney U test kullanıldı
Ort±SD
Ort±SD
(Medyan)
(Medyan)
9,72±0,35
10,19±0,35
(9,7)
(10,2)
4,60±0,62
4,79±0,39
(4,85)
(4,75)
470,50±201,13
204,00±33,03
(411)
(197,5)
56,70±29,27
30,21±8,63
(41)
(28,5)
18,46±14,81
30,54±5,66
(18,6)
(29,2)
0,036±0,05
0,072±0,05
(0,01)
(0,07)
-0,38±0,88
-0,29±0,75
(-0,35)
(-0,45)
* p<0.05
0,006**
0,610
0,001**
0,006**
0,005**
0,035*
0,939
** p<0.01
Karbamazepin kullanan olguların Ca düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak
ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
47
10,2
10,1
10
9,9
9,8
9,7
9,6
9,5
9,4
Karbamazepin
Kontrol
Ca (mg/dl)
Şekil 14: Karbamazepin ve Kontrol grubunun Ca düzeylerinin dağılımı
Karbamazepin kullanan olgular ile Kontrol grubunun P düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Karbamazepin kullanan olguların ALP düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel
olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01).
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Karbamazepin
Kontrol
ALP (U/L)
Şekil 15: Karbamazepin ve Kontrol grubunun ALP düzeylerinin dağılımı
Karbamazepin kullanan olguların PTH düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel
olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01).
48
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Karbamazepin
Kontrol
PTH (pg/ml)
Şekil 16: Karbamazepin ve Kontrol grubunun PTH düzeylerinin dağılımı
Karbamazepin kullanan olguların 25 OH D vit düzeyleri, Kontrol grubundan
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
30
25
20
15
10
5
0
Karbamazepin
Kontrol
25 OH D vit (mmol/L)
Şekil 17: Karbamazepin ve Kontrol grubunun 25 OH D vit düzeylerinin dağılımı
İlaç kullanan olguların İdrar Ca/Cr düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak
anlamlı düzeyde düşüktür (p<0.05).
49
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0
Karbamazepin
Kontrol
İdrar Ca/Cr
Şekil 18: Karbamazepin ve Kontrol grubunun İdrar Ca/Cr
düzeylerinin dağılımı
Karbamazepin kullanan olgular ile kontrol grubunun Z skoru düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
50
Tablo 21: İlaç Kullanan Olgular (VPA Kullanan+KBZ Kullanan+OXC Kullanan) ile
Kontrol Grubunun Değerlendirilmesi
İlaç (n=39)
Kontrol (n=20)
Ort±SD
Ort±SD
(Medyan)
(Medyan)
p
++
Ca (mg/dl)
9,67±0,43
10,19±0,35
0,001**
++
P (mg/dl)
4,73±0,58
4,79±0,39
0,645
391,00±199,14
204,00±33,03
(337)
(197,5)
46,78±27,30
30,21±8,63
(37,2)
(28,5)
15,90±9,47
30,54±5,66
(14,4)
(29,2)
0,028±0,03
0,072±0,05
(0,02)
(0,07)
-0,41±1,09
-0,29±0,75
(-0,40)
(-0,45)
+
+
+
+
+
ALP (U/L)
PTH (pg/ml)
25 OH D vit (mmol/L)
İdrar Ca/Cr
Z skoru
+
Mann Whitney U test
* p<0.05
++
0,001**
0,015*
0,001**
0,001**
0,892
Student t Test
** p<0.01
İlaç kullanan olguların Ca düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
51
10,2
10,1
10
9,9
9,8
9,7
9,6
9,5
9,4
İlaç
Kontrol
Ca (mg/dl)
Şekil 19: İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun Ca düzeylerinin dağılımı
Grupların
P
düzeyleri
arasında
istatistiksel
olarak
anlamlı
bir
farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05).
İlaç kullanan olguların ALP düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01).
350
300
250
200
150
100
50
0
İlaç
Kontrol
ALP (U/L)
Şekil 20: İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun ALP düzeylerinin dağılımı
İlaç kullanan olguların PTH düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı
düzeyde yüksektir (p<0.05).
52
40
35
30
25
20
15
10
5
0
İlaç
Kontrol
PTH (pg/ml)
Şekil 21: İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun
PTH düzeylerinin dağılımı
İlaç kullanan olguların 25 OH D vit düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak
ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
30
25
20
15
10
5
0
İlaç
Kontrol
25 OH D vit (mmol/L)
Şekil 22: İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun 25 OH D vit
düzeylerinin dağılımı
İlaç kullanan olguların İdrar Ca/Cr düzeyleri, Kontrol grubundan istatistiksel olarak
ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
53
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0
İlaç
Kontrol
İdrar Ca/Cr
Şekil 23: İlaç Kullanan Olgular ve Kontrol grubunun İdrar Ca/Cr
düzeylerinin dağılımı
Grupların Z skoru düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05).
54
7. TARTIŞMA
Epilepsi, çocukluk çağının en sık görülen paroksismal nörolojik bozukluklarından birisi olup
değişik nedenlerle merkezi sinir sisteminde ortaya çıkan anormal elektriksel deşarjlar sonucu
meydana gelen geçici serebral fonksiyon bozukluğudur (2, 3). Genel populasyonda %0.5-1
sıklıkta görülmektedir ve tüm olguların % 60’ı çocukluk çağında ortaya çıkmaktadır (4,13).
Tüm yaşam boyunca epilepsi insidansı %3 olup, vakaların yarıdan fazlasında epilepsi başlama
yaşı çocukluk yaş grubudur (13).
Çocukluk çağında sık karşılaşılan epileptik sendromların tedavisinde antiepileptiklerin
önemi büyüktür. Uzun süreli tedavilerin hepsinde olduğu gibi, antiepileptik ilaçlarla yapılan
tedavilerde de çeşitli yan etkiler ortaya çıkabilmektedir (99). AEİ’in bilinen ve kısa dönemde
ortaya çıkan yan etkilerinin yanı sıra uzun dönemde endokrin sistem üzerine çeşitli etkileri
olduğu görülmüştür. Ayrıca AEİ’in büyüme ve kemik mineral metabolizması, tiroid
fonksiyonları üzerine olan etkileri de uzun yıllardan beri araştırılmaktadır (67, 68, 69, 70).
AEİ kullanımı sırasında kemik metabolizmasında olan değişiklikleri gösteren biyokimyasal
parametrelerin araştırılması, antikonvulzan ilaçların kemik metabolizması üzerine etki
mekanizmalarının açıklanmasının yanında, risk altındaki hastaların belirlenmesinde de
yardımcı olabilecektir.
Uzun süreli AEİ tedavisinin hipokalsemi, hipofosfatemi, serum alkalen fosfataz (ALP)
ve paratiroid hormon (PTH) seviyelerinde artış, aktif vitamin D seviyelerinde azalma, rahitis,
osteoporoz
ve
osteomalazi
gibi
kemik
metabolizması
bozukluklarına
yol
açtığı
belirtilmektedir (71). Antikonvülzan ilaç kullanımına bağlı kemik hastalıklarının nedenlerine
ilişkin birçok teori öne sürülmesine rağmen mekanizması kesin olarak bilinmemektedir.
Hepatik sitokrom P450 enzim sistemi indüksiyonu sonucu meydana gelen D vitamini
katabolizması artışı bildirilen başlıca mekanizmadır. Ancak sitokrom P450 enzim sistemi
inhibisyonu
yapan
valproik
asit
gibi
diğer
ilaçları
alan
hastalardaki
bulguları
açıklamamaktadır (102). AEİ ile ilişkili diğer kemik metabolizma defekti gelişim
mekanizmaları; bağırsaklardan kalsiyum emiliminin azalması, PTH ile ilişkili kalsiyum
mobilizasyonunun bozulması, osteokalsinin inhibisyonu ve kalsiyum ve fosforun idrar ile
kaybı, hiperparatiroidizm, kemik formasyonunun bozulması, kalsitonin eksikliği olarak
belirtilmektedir (102, 126).
Farhat G ve arkadaşlarının 2002 yılında yaptıkları çalışmada antiepileptik tedavi alan
hastalarda hareket kısıtlılığının da olması durumunda %20-65 oranında rahitis ya da
osteomalazi geliştiği bildirilmiştir (101).
55
Kronik olarak difenilhidantoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi antikonvulsanların
tek tek veya kombine kullanımları, kalsiyum ve vit D metobolizmasında değişiklikler
oluşturur. Sitokrom P450 enzim aktivitesini indükleyen bu grup antikonvulsanlar 1,25 (OH)2
vit D ve 25 (OH) D katabolizmasını hızlandırarak biyolojik olarak inaktif metabolitlere
dönüşümü arttırırlar. Sonuçta bağırsaktan kalsiyum emilimi azalır, serum fosfor düzeyi düşer
ve sekonder hiperparatiroidi gelişir.
Sitokrom P450 indüksiyonu yapmayan valproik asid ise nadiren osteoporoz yapar
(102). Valproik asit kullanan çocuklarda kemik kütlesini değerlendiren çalışmalardan Akın ve
arkadaşlarının 1998 yılında yaptığı bir çalışmada kalsiyum değerleri normal sınırlarda tespit
edilmiş iken (107) Aka ve arkadaşlarının 2000 yılında epilepsi tanılı 50 çocuk ile yaptıkları
çalışmada da Ca, P ve ALP düzeyleri normal sınırlar içinde bulunmuştur. İlaç kullanma
süreleriyle Ca değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmamıştır.
Antiepileptik ilaç kullanımının D vitamini metabolizmasını belirgin biçimde değiştirmediği
sonucuna varılmıştır (118), Kafalı ve arkadaşlarının 1999 yılında yaptığı bir başka çalışmada
ise azalmış KMY (106) saptanmıştır.
Gabapentin, lamotrigine, topiramat ve vigabatrin gibi yeni antikonvulzanlarda ise
erişkinlerde osteoporoz rapor edilmemiştir (100). Guo C ve arkadaşlarının yaptığı bir
çalışmada tek başına veya valproik asit ile birlikte lamotrijin tedavisi alan çocuklarda kısa
boy, azalmış kemik formasyonu ve azalmış kemik kütlesi geliştiği bildirilmiştir (108).
Bazı araştırıcıların Ca ve P düzeylerini AEİ tedavisi sırasında normal sınırlar içinde
bulmalarına karşın (101, 112, 113, 119, 129), bazıları ise düşük bulmuşlardır (109, 111, 122).
Hipokalseminin patogenezinde fenobarbital, valproik asit ve fenitoinin bağırsaklardan
kalsiyum emilimini azaltması, karbamazepinin ise karaciğerde mikrozomal enzim
indüksiyonu yapması ve böylece vitamin D katabolizmasını arttırarak inaktif metabolitlere
dönüşmesini sağlaması sorumlu tutulmuştur.
Akın ve arkadaşlarının 1 yıldan uzun süre valproik asit veya karbamazepin tedavisi
alan 53 epileptik çocukta yaptığı çalışmada hasta ve kontrol gruplarının her ikisinin de serum
Ca düzeyleri normal olarak bulunmuştur (119). Erbayat ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada
KBZ alan grupta serum Ca düzeyi düşük bulunmuştur (115). Ecevit ve arkadaşları 2004
yılında yaptıkları çalışmada KBZ ve VPA monoterapisinin çocuklardaki kemik mineral
yoğunluğuna etkisini incelemişlerdir. Karbamazepin ile tedavi edilen grupta hastaların
%17,6’sı hipokalsemik ve hastaların % 35,3’ü hipofosfatemik iken, valproat ile tedavi edilen
grupta hastaların %25’i hipokalsemik, % 50’si hipofosfatemik çıkmıştır (109).
56
Altınbaşak ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada ise total Ca düşüklüğü %4,5
oranında bulunmuşken, %83,6 oranında iyonize Ca düşüklüğü saptanmıştır (111).
Çalışmamızda total serum Ca normal değeri 8,8-10,8 mg/dl olarak kabul edilmiş (75,
90) ve AEİ kullanan sadece 1 hastada düşük (8,4 mg/dl) olarak bulunmuştur. Ancak kontrol
grubu ile karşılaştırıldığında AEİ
kullanan olguların ortalama Ca değerleri, kontrol
grubundan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktü. İlaç kullanımına tek tek
baktığımızda sadece VPA, KBZ veya OXC kullanan olguların Ca düzeyi ortalaması da
kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı düşük bulundu.
Antiepileptik ilaçların hipofosfatemiye neden olduğu belirtilmekle birlikte Caksen ve
arkadaşlarının 2002 yılında yaptığı çalışmada 10 ay-5 yıl arasında antiepileptik kullanan
hastalarda serum fosfor düzeyinin antiepileptik alımından etkilenmediği görülmüştür (112).
Farhat ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise monoterapi ve politerapi alan hastalar
arasında serum P değerleri arasında anlamlı fark bulunamamıştır (101). Akın ve
arkadaşlarının yaptığı çalışmada da hasta ve kontrol gruplarının her ikisinin de P değerleri
normal olarak bulunmuştur (112). Kafalı ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada antiepileptik
tedavinin Ca ve P düzeylerini etkilemediği saptanmıştır (106).
Bizim çalışmamızda da hastalarımızın hiçbirinde P düşüklüğü saptanmadı ve hasta ve
kontrol grubu ortalama P değerleri arasında anlamlı fark yoktu. Bu bulgular daha önceden
antiepileptiklerin fosfor değerlerini değiştirmediğini veya minimal bir azalmaya neden
olduğunu gösteren yayınlarla uyumlu olarak bulundu (120).
Uzun süreli AEİ kullanımına bağlı serum ALP yüksekliğini gösteren çok sayıda yayın
vardır. Erbayat ve arkadaşlarının 36 antiepileptik ilaç kullanan çocuk ve 22 kontrol grubu
alarak yaptığı çalışmada KBZ kullanan çocuklarda ALP düzeyinin daha yüksek olduğu
görülmüş ve bunun nedeninin de KBZ’in karaciğer enzim indüksiyonu yapması sonucu
olduğu düşünülmüştür (115).
Verroti ve arkadaşlarının KBZ kullanan hastalarda KMY ile ilgili yaptıkları çalışma
KBZ alan hastalarda kemik turnoverının arttığını göstermiş, hastaların serum ALP düzeylerini
de yüksek bulunmuştur (128). Giray ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada hastaların serum
ALP, PTH değerlerinin kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek
olduğu tesbit edilmiştir. VPA ve KBZ kullanan hastaların Ca, P, ALP, PTH düzeyleri arasında
anlamlı fark saptanmamıştır (99).
57
Kafalı ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada serum ALP düzeyleri kontrol grubu ile
karşılaştırıldığında ilaç alan grupta anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (106). Voudris ve
arkadaşlarının 2002 yılında yaptığı çalışmada KBZ ve PB alan hastalarda total ALP ve kemik
ALP düzeyi yüksek bulunurken, VPA alan hastalarda, total ALP düzeyi normal, kemik ALP
düzeyi ise yüksek saptanmıştır (113, 114). Nettekoven ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada
politerapi uygulanan epilepsi hastalarında kemik alkalen fosfataz yüksekliği saptanmıştır
(110).
Çalışmamızda serum ALP düzeyi normal değeri 100–330 IU/L olarak kabul edilmiştir
(92). KBZ kullanan 5 hastada, OXC kullanan 2 hastada ve VPA kullanan 14 hastada ALP
düzeyi yüksek bulunmuştur. Hasta grubu ile kontrol grubu ALP ortalamalarına bakıldığında
AEİ kullanan hastaların ALP değerleri kontrol grubuna göre anlamlı farkla yüksek saptandı.
Kullanılan ilaçlara göre değerlendirdiğimizde ise VPA veya KBZ kullanan hastaların ALP
değerleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek saptanırken OXC kullanan grubun
ALP değerleri ile kontrol grubu arasında fark saptanmadı.
Antiepileptik tedavi alan hastalarda kalsiyumun intestinal emiliminin bozulması
sonucu sekonder hiperparatiroidi gelişebileceği bildirilmiştir. Erbayat ve arkadaşlarının 36
antiepileptik ilaç kullanan çocuk ve 22 kontrol grubu alarak yaptığı çalışmada KBZ alan
grupta PTH normal bulunmuştur (115).
Caksen ve arkadaşlarının (112) ve Tsuhukara ve arkadaşlarının (116) yaptığı iki ayrı
çalışmada parathormon düzeyinde anlamlı artış saptanmamıştır. Yeşiltepe ve arkadaşlarının
2008 yılındaki çalışmalarında KBZ alan hastaların %12’de ve VPA alan hastaların %5.3’de
serum PTH düzeyi yüksek bulunmuş, hastaların hepsinde serum Ca ve P düzeyleri normal
sınırlarda olarak saptanmıştır.
Çalışma grubuyla kontrol grubu serum PTH düzeyleri ve Ca, P ve ALP düzeyleri
açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (113). Kumandas
ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada KBZ tedavisi alan hastaların serum PTH
düzeyleri VPA alanlara ve kontrol grubuna göre anlamlı şekilde yüksek saptanmıştır (113).
Weinstein ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada İyonize Ca ve inorganik P düzeyleri
düşük olarak bulunmuş ve PTH yüksekliğine rağmen serum Ca düzeyleri düşük kalmaya
devam etmiştir (122). Bu bulgu antiepileptiklerin PTH ile ilişkili Ca mobilizasyonunda
bozukluğa neden olabileceği olasılığını akla getirmektedir. Krause ve arkadaşlarının bir
çalışmasında kemik kitlesi ve kemik mineral yoğunluğu ile serum kalsiyum ve parathormon
düzeyleri arasında ilişki olduğu tesbit edilmişken aynı araştırmacı ve arkadaşları daha sonraki
çalışmalarında tersi sonuçları bulmuşlardır (130).
58
Çalışmamızda normal serum PTH 15-60 pg/ml olarak kabul edilmiş olup KBZ alan 3
hastada, OXC alan 3 hastada ve VPA alan 3 hastada olmak üzere toplam 9 hastada yüksek
bulunmuştur. Hasta grubu ile kontrol grubu PTH ortalamaları karşılaştırıldığında AEİ
kullanan hastaların PTH değerleri kontrol grubuna göre anlamlı farkla yüksek saptandı.
Kullanılan ilaçlara göre değerlendirdiğimizde ise VPA veya OXC kullanan hastaların PTH
değerleri ile kontrol grubu arasında farklılık saptanmazken KBZ kullanan grubun PTH
değerleri kontrol grubu PTH değerlerinden anlamlı derecede yüksek olarak bulundu.
Uzun süreli AEİ kullanımının hepatik sitokrom P450 enzim sistemi indüksiyonu
yaparak D vitamini katabolizması artışı ile aktif vitamin D seviyelerinde azalma meydana
getirebileceği çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir. Nettekoven ve arkadaşları 2008 yılında
yaptıkları çalışmalarında 25-OH D vitamini yetersizliği saptamıştır. Buna göre Nettekoven ve
arkadaşları hasta bazında rutin 25-OHD izlenmesi ve vitamin D takviyesi önermektedir (110).
Tsuhakara ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada serum D vitamini düzeyleri normal sınırlarda
bulunmuştur (116).
Çalışmamızda normal serum 25(OH)D3 düzeyini 12-40ng/ml (90) olarak kabul ettik.
Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında AEİ kullanan hastaların 25 OH D3 düzeyleri anlamlı
derecede düşük olarak bulundu. Kullanılan ilaçlara göre değerlendirdiğimizde kontrol grubu
ile VPA, KBZ ve OXC kullanan hastaların 25 OH D3 düzeyleri arasında anlamlı farklılık
saptandı.
AEİ kullanımına sekonder gelişen kemik metabolizma bozukluğunun erken dönemde
belirlenmesinde biyokimyasal testlerin rolü sınırlıdır. Esmen ve arkadaşları 2004 yılında
yaptıkları araştırmalarında sekonder rahitisin belirlenmesinde biyokimyasal testlere kıyasla
kemik yoğunluğu ölçümünün daha anlamlı olduğu sonucuna ulaşmışlardır (123).
Ferhat ve arkadaşlarının antiepileptik ilaç tedavisi alan 71 hastada yaptığı çalışmada
da ilaç kullanım süresi ile KMY arasında ters ilişki tespit edilmiştir (101). Tsuhakara ve
arkadaşlarının
uzun süreli antiepileptik ilaç tedavisi ile kemik mineralizasyon durumu
arasındaki ilişkiyi araştırdığı çalışmada uzun süreli valproik asit veya karbamazepin kullanımı
sonucunda KMY değeri kontrol grubuna göre %9 düşük bulunmuştur (116).
Akın ve arkadaşlarının uzun süreli valproik asit veya karbamazepin tedavisi alan
çocuklarda yaptığı çalışmada da hastaların kemik mineral yoğunluklarında anlamlı fark
saptanmamıştır (119). Öner ve arkadaşları 33 hasta ve 33 kontrol grubu olmak üzere 66
çocukta VPA monoterapisi ile KMY arasındaki ilişkiyi inceleyen bir araştırma yapmışlardır.
Hasta ve kontrol gruplarının serum Ca, P ve ALP seviyeleri arasında fark saptanmamış ancak
VPA kullanan hastaların KMY’da azalma olduğu gösterilmiştir (129).
59
Sheth ve arkadaşları tarafından yapılan ve 26 idiopatik epilepsi tanılı çocukta
kullanılan antiepileptik ilaçların KMY üzerine etkilerinin araştırıldığı çalışmada VPA
kullanımının distal radiusta %10-12, lomber vertebralarda ise %14 oranında KMY’da
azalmaya neden olduğu sonucuna varılmıştır. KBZ alan grupta ise KMY’da azalma
saptanmamıştır. Erişkinlerde yapılan bir çalışmaya göre AEİ’lar KMY’da yıllık %1,2 kayba
neden olmaktadır (127). Sheth ve arkadaşlarının çalışmalarında ise KBZ ile başka bir AEİ
kombine edildiğinde KMY’daki bu kayıp yıllık %2’ye çıkmaktadır (125, 126).
Giray ve arkadaşlarının idiopatik epileptik sendrom tanısıyla izlenen 50 hasta ile 40
kontrol olgu ile yaptığı çalışmada hastaların KMY değerleri ve Z skoru kontrol grubuyla
karşılaştırıldığında ilişki saptanmamıştır. VPA kullanan hastaların KMY değerleri KBZ
kullananlarınkinden anlamlı farkla düşük saptanmıştır. KBZ kullanan hastalarda kemik
metabolizması valproik asit kullananlara göre daha az etkilenirken, kız hastaların daha fazla
etkilendiği saptanmıştır (99).
Kafalı ve arkadaşları 6 aydan daha uzun süredir KBZ veya VPA monoterapisi alan 19
çocukta yaptıkları çalışmada VPA kullanan kız hastalardaki KMY’da % 8 azalma
saptamışlardır. KBZ alan hastaların KMY’da ise % 4,5 azalma bulunmuştur, ancak
istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (106).
Ecevit ve arkadaşları 2004 yılında yaptıkları çalışmada KBZ ve VPA monoterapisinin
çocuklardaki kemik mineral yoğunluğuna etkisini incelemişlerdir. VPA ile tedavi edilen
çocukların kemik mineral yoğunluğunda %31,9 azalma saptanmış, diğer yandan KBZ tedavisi
alan çocuklarda gözlenen %20’lik kemik mineral yoğunluk azalışı istatistiksel anlamlı
bulunmamıştır. (109).
Esmen ve arkadaşları 2004 yılında idiyopatik epilepsi tanısıyla izlenen PB, VPA veya
KBZ
kullanan 35 hastayı 29 kontrol olgusuyla kemik mineral yoğunluğu yönünden
karşılaştırmıştır. Hasta ve kontrol grubu kemik yaşları arasında anlamlı fark saptanmamıştır.
Hastaların ve kontrol grubunun KMY arasında istatistiksel olarak çok anlamlı fark olduğunu,
ilaç kullanma süresi 12 aydan uzun sürdüğünde farkın arttığını, karbamazepin kullanan
hastaların kemik metabolizmasının fenobarbital ve valproat kullanan hastalara kıyasla daha az
etkilendiğini saptamışlardır (123).
Tekgül ve arkadaşlarının VPA, PB veya KBZ monoterapisi alan 30 epileptik hasta ile
yaptığı çalışmada tedavi başlangıcında ve tedavi başlangıcından 2 yıl sonra kemik
metabolizması değerlendirilmiş ve %6,7 oranında osteopeni saptanmıştır (131).
Erbayat ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada VPA ve KBZ kullanan hastalarda bakılan
kemik mineral yoğunluklarında anlamlı fark bulunamamıştır (115).
60
KMY z-skorunun -2’nin altında olması osteoporoz, -1 ile -2 arasında olması ise
osteopeni, -1’in üzerinde olması normal olarak kabul edilmektedir (103). Çalışmamızda KBZ
alan çocukların 2’si, OXC alan çocukların 1’i ve VPA alan çocukların 4’ü olmak üzere
toplamda 7 çocuk osteopeni sınırında, VPA alan çocukların 1’i ve OXC alan çocukların 2’si
olmak üzere toplam 3 çocuk ise osteoporoz sınırında saptanmıştır. Ancak buna rağmen
kontrol grubu ile ilaç kullanan hastaların z skoru ortalamalarına bakıldığında aralarında
istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı.
Kemik mineralizasyon bozukluğu gelişiminde bir diğer mekanizma da idrar ile Ca
kaybıdır ve bunun göstergesi ise idrar Ca/kreatinin oranıdır. İdrarda Ca/kreatinin oranının süt
çocukluğu döneminde <0,5, çocukluk döneminde ise <0,21 olması normal olarak kabul
edilmekteyken bu değerlerin üzerinde olması hiperkalsiüri lehinedir. Çalışmamızda idrar
Ca/kreatinin
oranlarının
tümü
normal
olarak
bulunmuştur.
Kontrol
grubu
ile
karşılaştırıldığında ise ilaç kullanan grubun idrar Ca/kreatinin oranları yüksek değil düşük
olarak bulunmuştur.
61
Tablo 22: Literatür Özetleri
Yazar ve
Yıl
Hasta cinsiyet (E/K),
sayı ve yaş
Çalışma Yöntemi,
kontrol eşlemesi
Sheth ve
ark. (1995)
(125)
n=26. KBZ: 3E, 10K;
VPA:6E, 7K; kontrol
n=27, 15E, 12K.
Retrospektif (geriye
dönük), çapraz
bölümsel (crosssectional), yaşcinsiyet eşleme
yapılmamış, yaşcinsiyet için ortadeğişken analizi
kullanılmış
Akın ve
ark. (1998)
(107)
n=53. 29E, 24K.
VPA: n=25 ortalama
yaş 8 yıl 10 ay ±6 ay.
KBZ: n=28 ortalama
yaş 9 yıl 6 ay±4ay.
Kontrol grubu n=26,
ortalama yaş 8 yıl 11
ay±6ay.
Kafalı ve
ark. (1999)
n=19, 10 E, 9K. 6-12
yaş. Kontrol grubu:
n=57, 28E, 29K, 6-12
yaş.
Retrospektif (geriye
dönük), çapraz
bölümsel (crosssectional), ergenlik
dönemi için eşleme
yapılmamış
Retrospektif (geriye
dönük), çapraz
bölümsel (crosssectional), ergenlik
dönemi için eşleme
yapılmamış
İlaçlar, tedavi
süresi
Günlük ortalama
Ca alımı (mg/gün),
vitamin D
seviyeleri
Kemik minerali
ölçümleri (KMÖ)yöntem, bulgular
KBZ 3,9 yıl
(aralık 1,5-9)
veya VPA 3,1
yıl (aralık 1,57).
KBZ grubu:
693±140; VPA
grubu 740±262;
kontrol grubu
642±202. Vitamin
D
değerlendirilmemiş.
Distal 1/3 radius,
L2-4 KBZ: İki yerde
de anlamlı olmayan
azalma (<%5). VPA:
L2-4 %14 azalma
(p=0,003), distal 1/3
radius’ta %10
azalma (p=0,005).
Diğer kemik ile
ilişkili ölçümler
KBZ veya
VPA. Asgari 1
yıl.
OrtalamaVPA
2,4 yıl; KBZ
2,6 yıl.
VPA grubu 503
L2-L4. Kontrol
mg, KBZ grubu
edilecek farklılık
507 mg. Vitamin D
bulunmamış.
değerlendirilmemiş.
Serum kalsiyum,
fosfat, ALP,
albumin,
transaminaz, renal
fonksiyon: normal
aralıkta,
antiepileptik ilaç
seviyesi: normal
tedavi aralığında
KBZ veya
VPA. Asgari 6
ay (6ay-3 yıl).
OrtalamaVPA
1,8 yıl; KBZ
1,7 yıl.
L1-L4, önkol.
Proksimal ve orta 1/3
radiusta tedavi gören
Veri bulunmuyor.
hastalarda anlamlı olan
azalma. VPA grup:
Vitamin D
değerlendirilmemiş. Orta 1/3 radiusta -%8
düşüş (p=0,04). Tedavi
gören kızlarda L1-4
düşük.
Serum kalsiyum,
fosfat, ALT, AST:
Gruplar arasında
anlamlı bir fark
yok. Tedavi gören
grupta ALP daha
yüksek.
62
Tablo 22: Literatür Özetleri (devam)
Yazar ve
Yıl
Verroti ve
ark. (2000)
(128)
Erbayat
Altay ve
ark. (2000)
(115)
Hasta cinsiyet (E/K),
sayı ve yaş
n= 12E, 17-19 yaş.
Kontrol grubu n=15,
yaş eşleştirilmiş.
n=36, KBZ 5K, 16E;
VPA 5K, 10E. KBZ
grup:ortalama 12,8
yaş (5,5-18 yaş); VPA
grup:ortalama 10,9
yaş (4-16 yaş).
Kontrol 8K, 14E,
ortalama yaş 10,68
(7-15,5).
Çalışma Yöntemi,
kontrol eşlemesi
Prospektif (ileriye
dönük), yaş ve
ergenlik dönemi
eşleştirilmiş.
Retrospektif (geriye
dönük), çapraz
bölümsel (crosssectional) n=22.
KBZ grubunda
ergenlik dönemi
daha ileri.
İlaçlar, tedavi
süresi
KBZ asgari ve
ortalama 1 yıl.
Günlük ortalama
Ca alımı (mg/gün),
vitamin D
seviyeleri
Hasta ve kontrol
grubunda kalsiyum
alımında farklılık
yok. 25-OHD,
24,25 (OH) 2D3;
1,25(OH) 2D
seviyeleri normal.
Kemik minerali
ölçümleri (KMÖ)yöntem, bulgular
Diğer kemik ile
ilişkili ölçümler
Değerlendirilmemiş,
kemik oluşumu ve
rezorpsiyonunda
artış (normal serum
kalsiyum, PTH ve
vitamin D
seviyeleri).
Artan serum ALP,
osteokalsin, PICP,
PINP, PIIINP,
ICTP ve üriner
NTX.
DEXA, femoboyun,
lumbar vertebra L2KBZ veya
4.Vakalar ve kontrol
VPA. Asgari
arasında anlamlı bir
12 ay (6ay-3
Kalsiyum alımı ve
fark yok. KBZ’ye
yıl). KBZ 3,7
vitamin D seviyesi kıyasla VPA
yıl (1-5,5 yıl),
değerlendirilmemiş. femoboyun KMÖ
VPA 3,1 yıl (1düşük (ilaç veya
6 yıl).
ergenliğe bağlı olup
olmadığı sonucuna
ulaşılamamış).
Serum kalsiyum
KBZ grubunda
düşük (%6).
Kalsitonin, PTH
normal. ALP
yüksek (KBZ ve
VPA). Osteokalsin
yüksek (KBZ). AEİ
(antiepileptik ilaç)
seviyesi tedavi
aralıklarında.
Üriner kalsiyum ve
fosfat tedavi
gruplarında anlamlı
olarak düşük.
63
Tablo 22: Literatür Özetleri (devam)
Yazar ve
Yıl
Guo ve ark.
(2001)
(108)
Verrotti ve
ark. (2001)
(68)
Hasta cinsiyet (E/K),
sayı ve yaş
n=53, 3-17 yaş. 27E,
26 K. Kontrol grubu
yok.
n=60. Yaş 6,5-19.
10E, 10K, Ergenlik
öncesi. 10E, 10K,
Ergenlik dönemi.
10E, 10K, Ergenlik
sonrası. Kontrol
grubu n=60. Cinsiyet
ve yaş eşleştirilmiş.
Çalışma Yöntemi,
kontrol eşlemesi
Retrospektif (geriye
dönük), chart
inceleme. Grup
fiziksel aktiviteye
göre ayrılmış.
Ergenlik dönemi
değerlendirilmiş.
Prospektif (ileriye
dönük).
İlaçlar, tedavi
süresi
VPA ve/veya
LTG. Asgari 2
yıl, ortalamalar
çalışmada
verilmemiş.
KBZ. Asgari 2
yıl, ortalama 2
yıl.
Günlük ortalama
Ca alımı (mg/gün),
vitamin D
seviyeleri
3-8 yaş: 803±539
mg.
9-18 yaş: 696±416
mg. Kalsiyum
takviyesi %25.
Vitamin D
takviyesi %31.
25(OH)D;
1,25(OH)2D
seviyeleri referans
aralıklarda. Daha az
aktif grupta düşük
vitamin D
değerleri.
Hasta ve kontrol
grubu arasında fark
yok. 25-OHD;
24,25(OH)2D3;
1,25(OH)2D
seviyeleri normal
aralıklarda.
Kemik minerali
ölçümleri (KMÖ)yöntem, bulgular
Diğer kemik ile
ilişkili ölçümler
Toplam vücut KMÖ.
Daha az aktif grupta
KMÖ düşük. 16/53
sintigrafi görüntü
kalitesinden dolayı
değerlendirilmedi.
Sintigrafi sayısı
düşük (n=6)
olduğundan
VPA+LTG
kombinasyonu
değerlendirilmedi.
PTH, osteokalsin,
ICTP, 25-OHD
referans aralıkları
içinde. VPA+LTG
kombinasyonu:
Boy kısalığı, düşük
KMÖ, azalmış
kemik oluşumu,
daha az fiziksel
aktiviteye
ağlanmış.
Ölçülmedi.
Serum osteokalsin,
kemik ALP, P1CP,
PINP, PIIINP, ICTP,
idrar NTX. Serum
proteinleri, albümin,
transaminazlar,
kalsiyum, magnezyum,
fosfat, PTH. 25-OHD;
24,25(OH)2D3;
1,25(OH)2D3, kreatin.
Sonuçlar yükselen
ALP, osteokalsin,
PICP, PIIINP, 2 yıl
tedaviden sonra serum
ICTP ve idrar NTX.
64
Tablo 22: Literatür Özetleri (devam)
Yazar ve
Yıl
Tsukahara
ve ark.
(2002) (61)
Öner ve
ark. (2004)
(129)
Hasta cinsiyet (E/K),
sayı ve yaş
n=18. 7E, 11K. 5,515,9 yaş. Kontrol
grubu yok.
n=33. 16E, 17K.
Hasta ortalama yaşı
7,1 (3-14). Kontrol
grubu n=33, ortalama
yaş 7,4 (3-14).
Çalışma Yöntemi,
kontrol eşlemesi
İlaçlar, tedavi
süresi
Günlük
ortalama Ca
alımı (mg/gün),
vitamin D
seviyeleri
Retrospektif (geriye
dönük).
Hasta grup
9 VPA, 3
toplam alım:
KBZ, 3 VPA + 562±196 mg.
KBZ, 1
(osteopenik grup
KBZ+PHB, 1
düşük: 418±47
KBZ,
mg, osteopenik
ethosuximit
olmayan grup
+klonazepam.
düşük: 618±204
Asgari 2 yıl,
mg). 1,25(OH)2
aralık 2-9,7 yıl. vitamin D ve PTH
normal.
Retrospektif (geriye
dönük), çapraz
bölümsel (crosssectional), ergenlik
dönemi için eşleme
yapılmamış
Düşük kalsiyum
alımı (hasta ve
kontrol grubu).
Hasta grubu:
624,7±231,9
(206,4 - 1.050,5);
kontrol grubu:
680,7±292,6
(138,1 - 1.284,0).
Vitamin D, PTH
değerlendirilmedi.
Hasta sayısında
mevsimsel
değişme.
VPA. Asgari 6
ay, ortalama
12,9 ay (6-24
ay).
Kemik minerali
ölçümleri (KMÖ)yöntem, bulgular
Diğer kemik ile
ilişkili ölçümler
DEXA: L2-4. 5/18
(%28) osteopenik,
hepsi E (5/7 E). 3
VPA, 1 KBZ ve 1
KBZ (ethosuximit
+klonazepam).
Vitamin D reseptör
geni Bsm1 dağılımı
Japon nüfusu kadar
normal. Kalsiyum
fosfat, ALT, AST,
PTH; 1,25(OH)2D:
normal. 2 hasta
hiperkalsiürik.
Osteokalsin, P1CP,
ICTP yaş ve
cinsiyete göre
düşük.
DEXA: L2-4,
femoboyun ve büyük
trakanter. VPA
grupta ortalama Z
skorları L2-4,
femoboyun ve büyük
trakanterde daha
düşük. 7 osteopenik
hasta, osteopenik
hastalarda tedavi
süresi daha uzun
(p<0,01) ve dozları
daha yüksek
(p<0,01).
VPA grupta
osteokalsin
istatistiksel
anlamda yüksek.
Serum kalsiyum,
fosfat, ALP hasta
ve kontrol grubu
arasında
istatistiksel olarak
anlamlı değil.
65
Tablo 22: Literatür Özetleri (devam)
Yazar ve
Yıl
Ecevit ve
ark. (2004)
(109)
Hasta cinsiyet (E/K),
sayı ve yaş
n=33. 13E, 20K. KBZ
n=17; VPA n=16,
KBZ grubu ortalama
yaş: 10,19; VPA
grubu ortalama yaş:
10,59. Kontrol n=31.
14E, 17K. Ortalama
yaş 11,5.
Çalışma
Yöntemi, kontrol
eşlemesi
Retrospektif
(geriye dönük),
çapraz bölümsel
(cross-sectional),
ergenlik dönemi
değerlendirilmiş.
İlaçlar, tedavi
süresi
Asgari 12 ay.
KBZ (ortalama
32 ay, 12-72 ay
arasında) veya
VPA (ortalama
24 ay, 12-48 ay
arasında).
Günlük
ortalama Ca
alımı (mg/gün),
vitamin D
seviyeleri
Kemik minerali
ölçümleri (KMÖ)yöntem, bulgular
Diğer kemik ile
ilişkili ölçümler
Hasta ve kontrol
grubu arasında
fark yok.
Vitamin D
seviyeleri
ölçülmemiş.
DEXA: Femoboyun,
Ward üçgeni, büyük
trakanter. KBZ
grubu: Kemik
mineral ölçümleri
kontrol grubuna göre
düşük (istatistiksel
olarak anlamlı
değil). VPA grubu:
Trakanterde anlamlı
azalma (-%11,4);
diğer yerlerde
kontrol grubundan
daha düşük fakat
istatistiksel olarak
anlamlı değil.
DEXA: Serum
kalsiyum, fosfat, ALP,
transaminazlar ve
AED düzeyi. KBZ:
3/17 hipokalsemik,
6/17 hipofosfatemik.
VPA 4/16
hipokalsemik, 8/16
hipofosfatemik.
66
Tablo 22: Literatür Özetleri (devam)
Yazar ve
Yıl
Giray ve
ark. (2005)
(99)
Hasta cinsiyet (E/K),
sayı ve yaş
n=50, 25E 25K.
Ortalama yaş 8,7±2,8.
Kontrol n=40, 13E,
27K. Ortalama yaş
9,07±2,8.
Çalışma
Yöntemi, kontrol
eşlemesi
Çapraz bölümsel
(cross-sectional),
ergenlik dönemi
için eşleme
yapılmamış.
İlaçlar, tedavi
süresi
28 VPA 12E 16
K. 19 KBZ 11E
8K. VPA
kullanım
süreleri 6-36 ay
(ortalama 16,04
± 7,87 ay), KBZ
8-36 ay
(ortalama 22,74
± 8,23 ay).
Günlük
ortalama Ca
alımı (mg/gün),
vitamin D
seviyeleri
Hasta grubu en
düşük
Ca 8,8 mg/dl.
Kontrol grubu
Ca
değerleri ile
istatistiksel
olarak anlamlı
fark yok.
Kemik minerali
ölçümleri (KMÖ)yöntem, bulgular
DEXA.
Diğer kemik ile
ilişkili ölçümler
Serum P 4,3-7 mg/dl
(5,6 ± 0,57 mg/dl),
kontrol grubu P
değerleri 4,1-5,9
mg/dl (5 ±
0,4 mg/dl) (p= 0,06).
serum ALP 434-1219
UI/dl (733
± 175), kontrol grubu
256-852 UI/dl
(557±127)
(p=0,0001). PTH
değerleri 15-100
pg/ml (52,4
± 18.6), kontrol grubu
25-58 pg/ml (39±9,1)
(p=0,0001).
KMYdeğerleri 0,71,08 gr/ cm2 (0,86 ±
0,1), kontrol grubun
KMY değerleri 0,711,11 gr/cm2 (0,89 ±
0,08)
( p= 0,23).
67
8. SONUÇ
Çocukluk çağında sık rastlanan epileptik sendromların tedavisinde antiepileptik ilaçlar önemli
yer tutmaktadır. Ancak uzun süreli kullanımda çeşitli yan etkilere neden olabilen bu ilaçlar ile
tedavi sırasında hastaların ilaç yan etkileri açısından yakın takibi gerekmektedir. Antiepileptik
ilaç kullanımının kemik metabolizması üzerine etkilerini değerlendirmek amacıyla yaptığımız
çalışmada antiepileptiklerin kemik metabolizmasını etkileyebileceği görüldü ve şu sonuçlar
elde edildi.
Çalışmamızda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında antiepileptik ilaç kullanan
hastaların serum kalsiyum düzeyleri düşük, fosfor düzeyleri etkilenmemiş, alkalen fosfataz ve
parathormon düzeyleri yükselmiş, 25 OH D3 düzeyleri ise düşmüş olarak bulundu. Kemik
mineral yoğunluğu değerlendirildiğinde ise KBZ alan çocukların 2’si, OXC alan çocukların
1’i ve VPA alan çocukların 4’ü olmak üzere toplamda 7 çocuk osteopeni sınırında, VPA alan
çocukların 1’i ve OXC alan çocukların 2’si olmak üzere toplam 3 çocuk ise osteoporoz
sınırında saptandı.
Osteoporozun var olan radyolojik ve biyokimyasal yöntemlerle ortaya koyulabilmesi
için kemik kitlesinin %30'nun kaybolması gerekirken, klinik bulgular ise kemik kitlesinin
%50 oranında kaybolmasından sonra ortaya çıkmaktadır.
Bu
nedenle
epilepsi
tedavisinde
sadece
antiepileptik
ilacın
etkinliğinin
değerlendirilmesi yeterli değildir. Özellikle gelişen bir organizma olan çocuklarda ilaç
kullanımına
bağlı
kemik
metabolizması
bozukluklarının
saptanması
büyük
önem
taşımaktadır. Bu nedenledir ki kemik metabolizması bozukluğunun klinik bulgular ortaya
çıkmadan erken dönemde tespit edilmesi; gerekli önlemlerin alınması ve erken tedavi
açısından
gereklidir.
Çalışmamızda
saptadığımız
değerler
bu
konunun
önemini
göstermektedir.
68
9. KAYNAKLAR
1-Baykan B, Gürses C, Gökyiğit A. Epilepsi. Nöroloji, Öge AE (Ed). İstanbul: Nobel Tıp
Kitapevleri; 2004. s. 279-308.
2-Bebin M. Pediatric partial and generalized seizures. J Child Neurol 2002; 17: p. 65-9.
3-Yalaz K. Çocukluk çağı nöbetlerine genel bakış. Katkı Pediatri Dergisi 1994; 15(6): p. 44752.
4- Johnston MV. Çocukluk Çağı Nöbetleri. Nelson Pediatri. Behrman RE, Kliegman RM,
Jenson HB (Eds). Akçay T (Çeviri editörü) 17. Baskı, Nobel Tıp Kitapevleri 2008, p.19932009.
5-Arizmanoğlu A. General aspect. In: Aikardi’s Epilepsy in Children 3 th ed. Arizmanoglu A,
Guerrini R, Aikardi J (Eds). Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2004. p.312-96.
6-Henriksen O.,Wallace S.J., Farrel K. (Eds) Epilepsy in Children 2 th ed. London: Arnold;
2004. p. 456-70.
7-International League Against Epilepsy. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy.
Epilepsia 1993; 34 (4): p. 592-6.
8-Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in
Rochester, Minnesota; 1935-1984. Epilepsia 1993;34: p.453-68.
9- Forsgren L. Prospective incidence study and clinical characterization of seizures in newly
referred adults. Epilepsia 1990; 31, p. 292-301.
10-Forsgren L, Beghi E, Oun A, Sillanpaa M. The epidemiology of epilepsy in Europe - a
systematic review. Eur J Neurol. 2005 Apr;12(4): p. 245-53.
11- Heilbroner PL, Castaneda GY. Seizures, Epilepsy, and Related Disorders. In: Pediatric
Neurology: Essentials for General Practice: Essentials for General Practice, 1st Edition, 2007
Lippincott Williams & Wilkins, p.148-85.
12-International League Against Epilepsy, Report of the Commission on Classification and
Terminology: Update and Recommendations,
http://www.ilae.org/Visitors/Documents/CandTSummaryReportFINAL.pdf
25.04.2009 tarihinde erişilmiştir.
13- Chesney R.W., Shore R.M. The noninvasive determination of bone mineral content by
photon absorptiometry. Am J Dis Child 1982; 136: p. 578- 80.
14- Serdaroğlu A, Gücüyener K. Türkiye'de epilepsi prevalansı, o-codec çalışması. Hacettepe
Üniversitesi XIV. Çocuk nörolojisi sürekli eğitim semineri epilepsi genetiği. 20-21.6.1997.
69
15- Serdaroğlu A, Ozkan S, Gücüyener K, Tezcan S, Aycan S. The prevalence of epilepsy in
Turkish children between the ages of 0 and 16 years. J Child Neurol. 2004 Apr; 19 (4): p.
271-4.
16- Karaağaç N, Yeni SN, Şenocak M. Prevalence of epilepsy in Silivri, a rural area of
Turkey. Epilepsy 1999; 40: p. 637-42.
17- Holmes GL, Ben–Ari Y. The neurobiology and conseguences of epilepsy in the
developing brain. Pediatr Res 2001; 49: p. 320-5.
18- Leviton A, Covan LD: Epidemiology of seizure disorders in children. Neuroepidemiology
1982;I: p. 40-83.
19- Hauser WA, Annegers JF, Rocca WA. Descriptive epidemiology of epilepsy:
Contributions of population based studies from Rochester, Minnesota, Mayo Clinic
Proceeding 1996; 71: p. 576-87.
20-Nordli DR, Pedley TA, Moshe SL. Seizure Disorders in children. In: Encyclopaedia of
Paediatric Neurology Theory and Practice (2nd ed). Panteliadis CP, Darras BT. GiahoudiGiapouli OE. (Eds) Thessaloniki 1999, p. 403-39.
21-Lang P, Steiger P, Faulkner K, Glüer C, Genant HK, Lang P, Steiger P, Faulkner K, Gluer
C, Genant HK. Osteoporosis: Current techniques and recent developments in quantitative
bone densitometry. Radiol Clin North Am 1991;29: p. 49-76.
22-Hopkins A, Shorvon S, Cascino G. The causes of epilepsy: In: A Textbook of epilepsy.
Third Ed. Hopkins A (Ed). Chapman & Hill Medical, London 1995, p. 570–5.
23-Anlar B. Konvülziyonlu hastaya yaklaşım. Katkı Pediatri Dergisi 1994;15 (6):s. 453 -57.
24-Murphy JV, Dehkhargani F. Diagnosis of childhood seizure disorders. Epilepsia 1
994; 35: p. 7-17.
25-Başoğlu M. Epilepsiler. İzmir: Akal Ofset, 2001; p. 182-8.
26-Fogarasi A, Tuxhorn I, Hegyi M, Jansky. Predictive clinical factors for the differential
diagnosis of childhood extratemporal seizures. Epilepsia 2005; 46: p. 280-5.
27-Cansu A, Serdaroğlu A, Bilir E, Hırfanoğlu T, Köse G, Epileptik ve nonepileptik
nöbetlerin farklılıkları, 49. Milli Pediatri Kongresi, İstanbul, 2005.
28-Gibbs J, Appleton RE, False diagnosis of epilepsy in children, Seizure 1992; 1, p. 15-8.
29-Kotagal, Costa M, Wyllie E, Wolgamuth B, Paroxysmal nonepileptik events in children
and adolescence, Pediatrics 2002; 110:e46.
30-Bye AM, Kok DJ, Ferenschild FT, Vies JS, Paroxysmal nonepileptik events in children: a
retrospective study over a period of 10 years. Pediatric Child Health 2000; 36: p. 244-8.
31- Serdaroğlu A, Çocukluk çağı epilepsilerinde tanı, Çocuk nörolojisi, 2006; p. 317-20.
70
32-Mizrahi EM. Electroencephalographic/polygraphic/video monitoring in childhood
epilepsy. J Pediatr 1984; 105: p. 1-9.
33-Goodin DS, Aminoff MJ, Laxer KD. Detection of epileptiform activity by different
noninvasive EEG methods in complex partial epilepsy. Ann Neurol, 1990;27: p. 330-4.
34-Gates JR, Dunn ME. Presurgical assessment and surgical treatment for epilepsy. Acta
Neurol Belg 1999;99: p. 281-94.
35-Zumzged D, Wieser HG. Presurgical evaluation: current role of invasive EEG. Epilepsia
2000;41 Suppl 3: p. 55-60.
36- Fisher RS, Chan DW, Bare M, et al. Capillary prolactin measurement for diagnosis of
seizures. Ann Neurol 1991;29: p. 187-90.
37- Tahrp BR. One overview pediatric seizure disorders and epileleptic syndromes
Epilepsia 1987; 28 (suppl 1): p. 36-45.
38- Sander JWAS. Some aspect of prognosis in the epilepsies: A Review. Epilepsia 1993;
34(6): p. 1007-16.
39- Brorson LO, Wranne L. Long term prognosis in childhood epilepsy: Survival and
seizure prognosis. Epilepsia 1987; 28(4): p. 324-30.
40- Pedley TA, Scheuer ML, Walczak TS. Epilepsies. In: Merritt’s Textbook of
Neurology. Rowland LP (Ed). New York 1995: p. 869-84.
41-Shinnar S, Berg AT. Does antiepileptic drug therapy prevent the development of chronic
epilepsy Epilepsia 1996; 37: p. 701-8.
42- Shinnar S, Berg AT, Levy SR, Testa FM, Smith-Rapaport S, Beckerman B et al. Two
year remmision and subsequent relapse in children with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia
2001; 42: p. 1553-62.
43-Lindsten H, Stenlund H, Forsgren L. Remission of seizures in a population based adult
cohort with a newly diagnosed unprovoked epileptic seizure. Epilepsia 2001; 42: p. 1025-30.
44- Commission on Classification and Terminology of the International League against
Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of
epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: p. 489–501.
45- Commission on Classification and Terminology of the International League Against
Epilepsy Proposal for revised classification of epilepsy and epileptic syndromes.
Epilepsia 1989; 30: p. 389–99.
46- Engel J Jr. International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic
scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task
Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001; 42: p. 796–803
71
47- Glauser TA. Advancing the medical management of epilepsy: disease modification
and pharmacogenetics. J Child Neurol 2002; 17: p. 85-93.
48- Türkdoğan D, Epilepsi tedavisi, Çocuk Nörolojisi, Aysun, S. (Ed) 2006; s. 373-85.
49-Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: a
quantitative review. Neurology. 1991; 41(7): p. 965-72.
50-Camfield PR, Camfield CS. Pediatric Epilepsy: An Overview. In: Pediatric Neurology.
Principles&Practice (4th Ed). Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM. (Eds). Elsevier,
Philadelphia 2006: p. 981-9.
51- Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, et al. The risk of recurrence following a first unprovoked
afebrile seizure in childhood: an extended follow-up. Pediatrics 1996; 98: p. 216-25.
52- Shinnar S, O’Dell C. Treatment decision in childhood seizures. In: Pediatric Epilepsy:
Diagnosis and Therapy. Pellock JM, Dodson WE and Bourgeois BFD (Eds). Demos Medical
Pub. New York 2001, p. 291-300.
53- Walker MC, Sander JW. Developments in antiepileptic drug therapy. Curr Opin Neurol.
1994; 7(2): p. 131-9.
54- Pellock JM. Standard approach to antiepileptic drug treatment in the United States.
Epilepsia. 1994; 35(4): p. 11-8.
55- Sidenvall R, Heijbel J, Blomquist HK, et al. An incident case-control study of first
unprovoked afebrile seizures in children: a population-based study of pre and perinatal
risk factors. Epilepsia 2001; 42: p. 1261-7.
56- Turanlı G. Epilepsi ve izlemi. Katkı Pediatri Dergisi 1999; 20: s. 385-95.
57- Başoğlu M. Epilepsiler. İzmir: Akal Ofset, 2001; s. 81-8.
58- Aysun S. Epilepsi tedavisi. Katkı Pediatri Dergisi 1994; 15 (5): p. 529-52.
59- Crumrine PK. Antiepileptic drug selection in pediatric epilepsy. J Child Neurol 2002;
17:p. 22-8.
60-Conway JM, Kriel RL, Birnbaum AK. Antiepileptic Drug Therapy in Children: An
Overview. In: Pediatric Neurology. Principles&Practice (4th Ed). Swaiman KF, Ashwal S,
Ferriero DM. (Eds). Elsevier, Philadelphia 2006: p. 1105-30.
61- Petty, S. J., O’Brien, T.J,,Wark, J.D., Anti-Epileptic Medication and Bone Health,
Osteoporos Int (2007) 18:p. 129-42.
62-Rowan AJ. Valproate. In: Epilepsy. A Comprehensive Textbook. Jr Engel J, Pedley TA
(Eds), Lippincott-Raven, Philadelphia 1998: p. 1599-07.
63-Loeb S. Handbook of pediatric drug therapy. WB Saunders, Pennsylvania 1990: p. 6256.
72
64-Holmes GL, Stafstrom CE. The epilepsies. In: Child and adolescent neurology. David DM
(Ed). Mosby, St. Louis 1998; p. 183-234.
65-Aicardi J, Bax M, Gillberg C, et al. Diseases of the nervous system in childhood, Mac
Keith Press, London 1998; p. 638-63.
66- Mattson RH, Selection of drugs for the treatment of epilepsy.1990 Dec;10(4):p. 406-13.
67- Guo CY, Romen GM, Atkinson SA. Long- term valproat and lamotrigine treatment may
be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy. Epilepsia 2001; 42:
p. 1141-7.
68- Verrotti A, Basciani F, Morresi S, Morgese G, Chiarelli F. Thyroid hormones in epileptic
children receiving carbamazepine and valproic acid. Pediatr Neurol 2001; 25: p. 43-6.
69- Ericsson UB, Bjerre I, Forsgren M, Ivarsson SA. Thyroglobuline and thyroid hormones in
patients on long-term treatment with phenytoin, carbamazepine, and valproic acid. Epilepsia
1985; 26: p. 594-6.
70- Rattya J, Vainionpaa L, Knip M, Lanning P, and Isojarvi JIT. The effects of valproate,
carbamazepine, oxcarbamazepine on growth and sexual maturation in girls with epilepsy.
Pediatrics 1999;103: p. 588-93.
71- Farhat G, Yamout B, Mikati MA, Demirjan S, Sawaya R, El- Hajj Fuleihan G. Effect of
antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. Neurology 2002; p. 58.
72-Brodie MJ, Schachter SC., Pharmacological Treatment, Epilepsia, 2002: p. 36-37.
73- Dulac O, Chiron C, Luna D, Cusmai R, Pajot N, Beaumont D, Mondragon S. Vigabatrin
in childhood epilepsy. J Child Neurol 1991; p. 30-37.
74- Schlumberger E, Chavez F, Palacios L, Rey E, Pajot N, Dulac O. Lamotrigine in the
treatment of 120 children with epilepsy. Epilepsia 1994;35: p. 359-67.
75- Berberoğlu M, Paratiroid gland, kalsiyum, fosfor ve vitamin D metabolizması ve
hastalıkları, Kurtoğlu S. Pediatrik Endokrinoloji. 1. Basım. Pediatrik Endokrinoloji ve
Oksoloji Derneği Yayınları; 2003, s. 507-74.
76-Perheentupa J. Hypoparathyroidizm and mineral homeostasis In: Pediatric Endocrinology
Lifshitz F (Ed). Newyork: Marcel Peker 1996; p. 433-71.
77-Jordon J, Cohen JT, Harrington N, Madias E, Extracelluler calsium sensing receptor;
Implications for calcium and magnesium handling the kidney. Kidney International 1996; 50:
p. 2129-39.
78-Strewler GJ. Mineral metabolizm and metabolik bone disease In: Basic and clinical
endocrinology. Greenspan FS, Strewler GJ (Eds). Stamford: A Simon and Schuster company
1997; p. 263-316.
73
79-Heath DA and Shaw NJ. Calcium and bone metabolism. In: Clinical Pediatric
Endocrinology. Brook CGD and Hindmarsh PC (Eds). Oxford: Blackwell Science 2001; p.
377-89.
80- Yurdakök M, Bilginturan N, Özsoylu S.Yordan N. ve Çoskun T. D vitamini yetersizliğine
bağlı rikets, Katkı Pediatri Dergisi; 11(4):s. 345-86.
81- Nicholson JF, Pesce MA. Laboratuar Tıbbı, İlaç tedavisi ve Referans Tabloları. Nelson
Pediatri, Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (Eds). Akçay T (Çeviri editörü) 17. Baskı,
Nobel Tıp Kitapevleri 2008, p. 2393.
82- Kutluk G, Çetinkaya F, and Başak M. Comparisons of oral calcium, high dose vitamin D
and a combination of these in the treatment of nutritional rickets in children. J Trop Ped 2002;
48: p. 351-3.
83-Fitzpatrick S, Sheard N, Clark N, Ritter M. Vitamin D-deficient rickets; a multifactorial
disease. Nutr Rev 2000;58: p. 218-2.
84- Şimşek E, Kocabay K. Calcium, phosphorus and magnesium homeostasis. T Klin J
Pediatr 2002; 11: p. 211-20.
85- Nowson CA, Margerison C. Vitamin D intake and vitamin D status of Australians. Med J
Aust. 2002 Aug 5;177(3): p. 149-52.
86- Heird WC. The Importance of Early Nutritional Management of Low-birthweight Infants.
Pediatrics in Review. 1999;20: p. 43-44.
87- Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety.
Am J Clin Nutr. 1999;69: p. 842-856.
88- Kruse K.:Endocrine Control of Calcium and Bone Metabolism. In: Clinical Paediatric
Endocrinology. Brook CGD (Ed), 3th Ed, Backwell Science Ltd.Oxford, 1995, p. 712-743.
89- Chesney R.W.: Requirements and upper limits of vitamin D intake in the term neonate,
infant, and older child. The Journal of Pediatrics; 116: 1990, p. 159-66.
90-Chesney RW, Metabolik Kemik Hastalıkları, Nelson Pediatri. Behrman RE, Kliegman
RM, Jenson HB (Eds). Akçay T (Çeviri editörü) 17. Baskı, Nobel Tıp Kitapevleri 2008, p.
2341-3.
91-Murat Yurdakök. Rikets. Katkı Başasistanlık Bülteni Özel Sayı. Hacettepe Pediatri Bilim
Dalı, Şubat 1981.
92-Bilir Ş. Ana ve Çocuk Sağlığı. 3. Baskı, Hacettepe Üniversitesi, Yayın No: A–14, 1979.
93-Kumandaş S, Kurtoğlu S. Çocukluk döneminde ALP enziminin değerlendirilmesi. Yeni
Tıp Dergisi. 1992; 9: s. 68–71.
74
94-Lapatsanis P, Deliyanni V, Doxiadis S. Vitamin D deficiency rickets in Greece, J Pediatr
1968 Aug; 73 (2): p. 195–202
95-Kurdoğlu G., Günay S.ve Sökücü S.: Beslenme ve Beslenme Bozuklukları. Pediatri. Ed.
Neyzi O. s. 395-401.
96-Markestad T., Hesse V. and Seibenhuner M.: Đntermitent high-dose vitamin D proflaxis
during infancy. Effect on vit D metabolites, calcium and phosphorus. An J. Clin. Nutr. 46,
1987, p. 652-658.
97-Claude D, Felix O. The calciotropic hormones & metabolic bone disease. In: Greenspain
FS, Forsham PH (Eds). Basic & Clinical Endocrinology, California, Lange Medical
Publication, 1983, p. 233-40.
98-http://www.chm.bris.ac.uk/webprojects2002/schnepp/vitamind.html 22.06.2009 tarihinde
erişilmiştir.
99- Giray, Tuba; Vitrinel, Ayça; Cömert, Serdar; Deniz, Neslihan, Çiçek; Erdağ, Gülay, Çiler;
Kesler, Esma; Sadıkoğlu, Semiramis; Akın, Yasemin, Antiepileptik ilaçların kemik
metabolizmasına etkilerinin değerlendirilmesi, Türk Pediatri Arşivi, 2005,40(3):s. 221-6.
100- Yürekli V.,Akkuş S. Uzun Süreli Antiepileptik Tedavisine Bağlı Osteomalazi.
S.D.Ü.Tıp Fak. Derg. 2005;12(2): s. 34-37.
101- Farhat G, Yamaut B, Mikati MA, Demirjian S. Effect of antiepileptic drugs on bone
density in ambulatory patients. Neurology 2002; 58: p. 1348- 53.
102-Pack, A. M., Gidal, B. Bone Disease Associated with Antiepileptic Drugs, Cleveland
Clinic Journal Of Medicine, v 71, 2004, Supplement 42-7.
103- Baytan ve ark. Talasemi Majorda Endokrin Komplikasyonlar, Güncel Pediatri 2008; 6:
s. 8-65
104- Stephen A.B.,Wallece W.A.The Managment of Osteoporosis. J Bone Jt Surg Ser B .
2001; 83 : p. 316-23 ,
105-Demir M.,Özmen Ö. Kemik Yoğunluğu Ölçümlerine 99m Tc Tüm Vücut Kemik
Aktivitesinin Etkileri. Cerrahpaşa J Med.2000, 31(4): s. 196-201.
106-Kafalı G, Erselcan T, tanzer F. Effect of antiepileptic drugs on bone mineral density
between ages 6 and 12 years. Clin pediatr (Phila) 1999; 38: p. 93-98.
107-Akin R, Okutan V, Sarici U, Altunbas A, Gokcay E. Evaluation of bone mineral density
in children recieving antiepileptic drugs. Pediatr Neurol 1998; 19: p. 129-31.
108-Guo C, Ronen GM, Atkinson SA. Long-term valproate and lamotrigine treatment may be
a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy. Epilepsia 2001; 42: p.
1141-7.
75
109- Ecevit Ç, Aydoğan A, Kavakli T, Altinöz S.; Effect of carbamazepine and valproate on
bone mineral density. Pediatr Neurol 2004;31: p. 279-82.
110- Nettekoven, S. et.al; Effects of antiepileptic drug therapy on vitamin D status and
biochemical markers of bone turnover in children with epilepsy. Eur J Pediatr 2008; 167: p.
1369–77.
111- Altınbaşak Ş, Baytok V, Duman M, Artar Ö, Burgut HR, Kayrın L. Uzun süreli
antiepileptik alan hastalarda kalsiyum fosfor metabolizması ve kemik dansitesi. Epilepsi
1996; 2: s. 139- 45.
112- Caksen H, Dülger H, Cesur Y, Odabas D, Tuncer O, Atas B.No effect of long-term
valproate therapy on thyroid and parathyroid functions in children. Int J Neurosci. 2002 Nov;
112(11): p. 1371-4.
113- Yesiltepe MGR, Vitrinel A, Ağzıkuru T, Cömert S, Edağ GÇ, Akın Y. Antiepileptik
tedavi alan çocuklarda serum hormon düzeyleri. Ege Tıp Dergisi / Ege Journal of Medicine
2008 47(1) : s. 47 – 50.
114- Voudris K, Moustaki M, Zeis PM, Dimou S, Vagiakou E, Tsagris B, Skardoutsou A.
Alkaline phosphatase and its isoenzyme activity for the valuation of bone metabolism in
children receiving anticonvulsant monotherapy. Seizure.2002 Sep;11 (6): p. 377-80.
115- Erbayat Altay E, Serdaroğlu A, Tümer L, Gücüyener K, Hasanoğlu A. Evaluation of
bone mineral metabolism in children receiving karbamazepine and valproic acid. J Peadiatr
Endocrinol Metab 2000;13: p. 933-9.
116- Tsuhukara H, Kimura K, Todoroki Y et al. Bone mineral status in ambulatory pediatric
patients on long-term antiepileptic drug therapy. Pediatr Int 2002;44: p. 247-53.
117- Kumandas S, Koklu E, Gumus H, Koklu S, Kurtoglu S, Karakukcu M, Keskin M. Effect
of carbamazepine and valproic acid on bone mineral density, IGF-I and IGFBP-3. J Pediatr
Endocrinol Metab. 2006 Apr; 19 (4): p. 529-34.
118- Aka S, Erverdi D, Göğcü Ş, Demirkol A, Yavrucu S ve Özgüner A. Antiepileptik ilaç
kullanan çocuklarda serum kalsiyum düzeyleri, PTT Hastanesi Tıp Dergisi, 2000, 22(3): p.
154-6.
119- Akın R, Okutan V, Sarıcı U, Altunbaş A, Gökçay E. Evaluation of bone mineral density
in children receiving antiepileptic drugs: a case -controlled study. Seizure 1999; 8: p. 339- 42.
120- Reynolds EH. Chronic antiepileptic toxicity: a review. Epilepsia 1975; 16: p. 319-52.
121- Bouillon R, Reynaert J, Claes JH, Lissens W, De Moor P. The effect of anticonvulsant
therapy on serum levels of 25-hydroxy-vitamin D, calcium, and parathyroid hormone. J Clin
Endocrinol Metab 1975; 41: p. 1130-5.
76
122- Weinstein RS, Bryce GF, Sappington LJ, King DW, Gallagher BB. Decreased serum
ionized calcium and normal vitamin D metabolite levels with anticonvulsant drug treatment.
J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: p. 1003-9.
123- Esmen A, Karatoprak N, Sönmez EÖ, Yavrucu S, ve Ceran Ö. Antiepileptik ilaç
kullanan çocuklarda kemik mineral dansitesinin değerlendirilmesi, Haydarpaşa Numune
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıp Dergisi, 2004,44(2): p. 83-86.
124- Heaney DC, Shorvon S, Sander J W, Boon P, Marusıc P, Komarek D, Dravet C, Perucca
E, Majkowski J, Lopes Lima JM, Arroyo S, Tomson T, Ried S, Van Donselaar CA, Eşkazan
E, Peeters P, Carita P, Hung ITA, Myon E, Taleb C. 11 Avrupa ülkesinde yeni tanı konmuş
epilepsili hastada antiepileptik ilaçların maliyetlerinin en aza indirilmesine ilişkin analizin
Türkiye sonuçları, Epilepsi, 1999,5(3): s. 116-22.
125- Sheth RD, Wesolowski CA, Jacob JC, Penney S, Hobbs GR, Riggs JE, Bodensteiner JB.
Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. J Pediatr 127(2): 1995, p.
56–262.
126- Imran I. Ali, Lori Schuh, Gregory L. Barkley, and John R. Gates, Antiepileptic Drugs
and reduced Bone Mineral Density, Epilepsy &Behavior 2004, p. 296-300.
127- Vestergaard P, Tigaran S, Rejnmork L, Tigaran C, Dam M, Mosekilde L. Fracture risk is
increased in epilepsy. Acta Neurol Scand 1999; 99: p. 269-75.
128-Verroti A, Greco R, Morgese G, Chiarelli F. Increased bone turnover in epileptic patients
treated vith carbamazepine. Ann Neurol 2000, 47(3): p. 385-8.
129-Öner N, Kaya M, Karasalihoğlu S, Karaca H, Cetlik C, Tutunculer F. Bone mineral
metabolism changes in epileptic children receiving valproik acid. J Paediatr Child Health
2004, 40(8): p. 470-3.
130-Steinhoff B.J. Nebenwirkungen der Antiepileptika. In: Fröscher, Vassela, Hufnagel: Die
Epilepsien. 2. Auflage Schattauer Verlag Stuttgart 2004.
131- Tekgul, H. et.al; Bone Mineral Status in Pediatric Outpatients on Antiepileptic Drug
Monotherapy. J Child Neurol 2006; 21; p. 411.
77
10. EKLER
10.1. Etik Kurul Onay Formu
78
10.2. Antiepileptik İlaç Kullanan Epilepsi Hastalarında Kemik Metabolizma
Bozukluğunu Gösteren Parametreler (Hasta Bilgileri)
Ad-Soyadı:
Doğum Tarihi:
Yaşı:
Cinsiyeti:
Tanısı:
Tanı Yaşı:
Kullandığı ilaç:
Tedavi Aldığı Süre:
Hareket kısıtlılığı: VAR/YOK
Kemik mineral dansitesi ( skor ) : Ekte sunulmuştur
Kemik mineralizasyonu biyokimyasal parametreleri
Tarih
Kalsiyum
Fosfor
Alkalen
Fosfataz
Parathormon
25-OH vitD3
79
10.3. Gönüllü Olur Formu
“Epilepsi Hastalarında Antiepileptik İlaç Kullanımının Kemik Metabolizması Üzerine
Etkisinin Değerlendirilmesi” isimli çalışma epilepsi hastalarında yapılmaktadır. Epilepsi hastalarında
kemik metabolizmasını ve kemik mineral yoğunluğunu değerlendirmek, osteoporoz gelişiminde
aniepileptik ilaçların rolünü incelemek amaçlanmaktadır.
Epilepsili hastaların radius distal ucundan sunlight omnisense 7000P ile kemik mineral
yoğunluğu ölçülecek, kemik mineralizasyon ve yıkımını gösteren biyokimyasal parametrelere alınan
kan ve idrar örnekleri ile biyokimya laboratuarında bakılacaktır.
Sayın Dr Fatma SEVİNÇ ŞENGÜL tarafından Okmeydanı E.A.H. Çocuk Kliniği’nde tıbbi bir
araştırma yapılacağı belirtilerek bu araştırma ile ilgili yukarıdaki bilgiler bana aktarıldı. Bu bilgilerden
sonra böyle bir araştırmaya “katılımcı” olarak davet edildim.
Eğer bu araştırmaya katılırsam hekim ile aramda kalması gereken bana ait bilgilerin gizliliğine
bu araştırma sırasında da büyük özen ve saygı ile yaklaşılacağına inanıyorum. Araştırma sonuçlarının
eğitim ve bilimsel amaçlarla kullanımı sırasında kişisel bilgilerimin ihtimamla korunacağı konusunda
bana yeterli güven verildi.
Projenin yürütülmesi sırasında herhangi bir sebep göstermeden araştırmadan çekilebilirim.
(Ancak araştırmacıları zor durumda bırakmamak için araştırmadan çekileceğimi önceden bildirmemim
uygun olacağının bilincindeyim) Ayrıca tıbbi durumuma herhangi bir zarar verilmemesi koşuluyla
araştırmacı tarafından araştırma dışı da tutulabilirim.
Araştırma için yapılacak harcamalarla ilgili herhangi bir parasal sorumluluk altına
girmiyorum. Bana da bir ödeme yapılmayacaktır.
İster doğrudan, ister dolaylı olsun araştırma uygulamasından kaynaklanan nedenlerle meydana
gelebilecek herhangi bir sağlık sorunumun ortaya çıkması halinde, her türlü tıbbi müdahalenin
sağlanacağı konusunda gerekli güvence verildi. (Bu tıbbi müdahalelerle ilgili olarak da parasal bir yük
altına girmeyeceğim).
Araştırma sırasında bir sağlık sorunu ile karşılaştığımda; herhangi bir saatte, Dr. Fatma Sevinç
Şengül’e 0505 258 38 31 numaralı telefon ve Okmeydanı E.A.H. Çocuk Kliniği’nden arayabileceğimi
biliyorum.
Bu araştırmaya katılmak zorunda değilim ve katılmayabilirim. Araştırmaya katılmam
konusunda zorlayıcı bir davranışla karşılaşmış değilim. Eğer katılmayı reddedersem, bu durumun tıbbi
bakımıma ve hekim ile olan ilişkime herhangi bir zarar getirmeyeceğini de biliyorum.
Bana yapılan tüm açıklamaları ayrıntılarıyla anlamış bulunmaktayım. Kendi başıma belli bir
düşünme süresi sonunda adı geçen bu araştırma projesinde “katılımcı” (denek) olarak yer alma
kararını aldım. Bu konuda yapılan daveti büyük bir memnuniyet ve gönüllülük içerisinde kabul
ediyorum.
İmzalı bu form kağıdının bir kopyası bana verilecektir.
GÖNÜLLÜ ONAY FORMU
Yukarıda gönüllüye araştırmadan önce verilmesi gereken bilgileri gösteren metni okudum. Bunlar
hakkında bana yazılı ve sözlü açıklamalar yapıldı. Bu koşullarla söz konusu klinik araştırmaya kendi
rızamla hiçbir baskı ve zorlama olmaksızın katılmayı kabul ediyorum.
Açıklamaları yapan
araştırmacının
Adı-soyadı,
İmzası
Veli veya vasinin
Adı-soyadı,
İmzası,
Adresi
varsa telefon:
Rıza alma işlemine başından sonuna
kadar tanıklık eden kuruluş
görevlisinin
Adı-soyadı,
İmzası,
Görevi
80
10.4. Özgeçmiş
Dr. Fatma SEVİNÇ ŞENGÜL
01.02.1980 tarihinde İstanbul’da doğdu. İlk ve orta öğrenimini ve lise
öğrenimini sırasıyla Mareşal Fevzi Çakmak İlkokulu, Gürsoy Özel Lisesi,
Küçükçekmece Lisesi’nde tamamladı. 1997-2003 yılları arasında öğrenimine
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde devam etti.
Haziran 2004 tarihinden itibaren S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği’nde asistan Dr. olarak görev
yapmaktadır.
81