kalp yeters‹zl‹⁄‹nde ‹laç seç‹m‹

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
li
T ıp
tk
li k l e r i
S ü re k
Eğ it imi E
in
Ak›lc› ‹laç Kullan›m› Sempozyumu
14 Ocak 1999, ‹stanbul, s. 97-104
İ.Ü. Cerrahpaşa
Tıp Fakültesi
Sürekli Tıp Eğitimi
Komisyonu
KALP YETERS‹ZL‹⁄‹NDE ‹LAÇ SEÇ‹M‹
Prof. Dr. Dinçer Uçak
Kalp yetersizli¤i, morbidite ve mortalitesi yaflland›kça artan ilerleyici ve
öldürücü bir hastal›kt›r. Kalp yetersizli¤i olgular›n›n semptom belirdikten
sonra ortanca (median) yaflam süresi 2.4 y›l olarak belirlenmifltir. Bu nedenlerle kalp yetersizli¤i tedavisinin temel ilkeleri, semptomlar› geçirmek, yaflam
kalitesini iyilefltirmek kadar ilerlemeyi durdurmak ya da geciktirmek, kötüleflmeyi azaltmak ve mortalite oran›n› düflürmek olarak s›ralan›r.
Kalp yetersizli¤i olgular›n›n yaklafl›k üçte birinde sistolik disfonksiyon,
üçte birinde diyastolik disfonksiyon geride kalan üçte birinde ise sistolik ve
diyastolik disfonksiyon söz konusudur. Sistolik kalp yetersizli¤inin fizyopatolojisi ile tedavisine iliflkin özellikler, diyastolik kalp yetersizli¤inden oldukça farkl›d›r.
Kontraktilite azalmas›na ba¤l› olarak kalbin yeterli düzeyde boflalamamas›, kalp odac›klar›n›n genifllemesi, düflük kalp debisini ve konjesyonu yans›tan semptom ve bulgular›n ortaya ç›kmas› sistolik kalp yetersizli¤inin bafll›ca
nitelikleridir. ‘Renin-anginotensin II-aldosterone’ sistemi etkinli¤inin artmas›, buna paralel olarak sempatik etkinli¤in art›fl göstermesi, düflük kalp debisi
ortam›nda, yaflamsal organlar›n perfüzyon bas›nçlar›n›n belirli bir düzeyde
kalmas›n› sa¤layan dengeleyici de¤iflikliklerdir. Ancak dengeleyici mekanizmalar›n afl›r› etkinlikleri, oluflturduklar› vazokonstriksiyonu ve su-tuz retansiyonu arac›l›¤› ile kalbin ardyükünü (aort bas›nc›) ve önyükünü (ventrikül diyastol sonu volümü) artt›r›rlar. Kalp yükünün artmas› anlam›na gelen böylesi
bir etkilemenin, miyokard lezyonunu ve yetersizli¤ini daha da kötülefltiren bir
k›s›r döngüyü bafllatmas› kaç›n›lmaz olur.
Diyastolik kalp yetersizli¤inde ise özellikle sol ventrikülün gereken ölçüde gevfleyememesine (izometrik relaksasyon azalmas›) ve/veya da geniflleyememesine (distansiyon azalmas›) ba¤l› olarak doluma karfl› direncin artmas›,
97
UÇAK, D
diyastol bas›nc›n›n yükselmesi, konjesyon semptom ve bulgular›n›n belirmesi söz konusudur. Kalp debisi, en az›ndan dinlenme konumunda normal düzeydedir.
Kalp yetersizli¤inde ilaç seçimine iliflkin en iyi yöntem, sistolik ve diyastolik yetersizli¤in fizyopatolojik sorunlar›n› s›ralamak, bu sorunlar›n karfl›l›klar› olan teorik çözümleri önermek ve bu çözümlerin pratikteki geçerliliklerini o konuda yap›lm›fl çal›flmalar›n ›fl›¤›nda irdelemektir (Tablo 1).
Tablo 1
Sistolik kalp yetersizli¤inde sorunlar ve teorik çözümleri
Sorunlar
Çözümler
Azalm›fl kontraktilite
Pozitif inotropik
Artm›fl önyük
Diüretik, venodilatatör
Artm›fl ardyük
Arteryodilatatör
Taflikardi (ST, AF)
Digitalis, betabloker, kalsiyum kanal blokeri
Aritmi
Antiaritmik
ST= Sinüs taflikardisi, AF= Atriyum fibrilasyonu
Tablo 2
Diyastolik kalp yetersizli¤inde sorunlar ve teorik çözümleri
Sorunlar
Çözümler
Azalm›fl gevfleme
Kalsiyum kanal blokeri
Azalm›fl geniflleme
Hipertrofi
ACE inhibitörü, betabloker
Fibrozis
ACE inhibitörü, spironolactone
Artm›fl diyastol bas›nc›
Diüretik, venodilatatör
K›sa diyastol (ST, AF)
Betabloker, kalsiyum kanal blokeri
ST= Sinüs taflikardisi, AF= Atriyum fibrilasyonu
S‹STOL‹K KALP YETERS‹ZL‹⁄‹NDE ‹LAÇ SEÇ‹M‹
Pozitif inotropikler
Sistolik kalp yetersizli¤ini bafllatan temel bozukluk kontraktilite azalmas›,
çözümü ise pozitif inotropik kullan›m›d›r. Digitalis glikozidleri 200 y›l› aflk›n
bir süredir bu amaçla kullan›lan inotropiklerdir. Atriyum fibrilasyonu eflli¤in98
KALP YETERS‹ZL‹⁄‹NDE ‹LAÇ SEÇ‹M‹
deki kalp yetersizli¤i olgular›nda digitalis kullan›m› genellikle kabul görmüfl
bir indikasyondur. Tart›fl›lan konu sinüs ritmli olgularda digitalis’in ya da bu
terim ile özdefl gibi kullan›lan digoxin’in yeridir. PROVED1 ve RADIANCE2
çal›flmalar›nda, verilmekte olan digoxin kesilerek ortaya ç›kan sonuçlar de¤erlendirilmifl ve digoxin’in fonksiyonel kapasiteyi ve yaflam kalitesini iyilefltirdi¤i, ejeksiyon fonksiyonunu artt›rd›¤›, kötüleflmeyi azaltt›¤› saptanm›flt›r.
Kalp yetersizli¤i konusunda düzenlenen en büyük ölçekli araflt›rma olan DIG3
çal›flmas›nda ise digoxin’in kötüleflmeyi azaltt›¤› ancak mortalite üzerine anlaml› bir etki göstermedi¤i ortaya konmufltur.
Digoxin’in kan›tlanm›fl etkileri, sinüs ritmi eflli¤indeki sistolik kalp yetersizli¤i olgular›nda semptomlar› ve egzersiz kapasitesini iyilefltirmesi, kötüleflmeyi azaltmas›; atriyum fibrilasyonlu olgularda ise ventrikül h›z› denetimini
sa¤lamas›d›r.
Kronik kalp yetersizli¤i tedavisinde sözü edilen ve oral yoldan kullan›ma
elveriflli olan digoxin d›fl› pozitif inotropik’ler ibopamine gibi beta-agonistler,
xamoterol gibi yüksek parsiyel agonist etkinlikli betabloker’ler ya da amrinone, milrinone ve enoximone gibi fosfodiesteraz inhibitörleri’dir. Primobendan, bir yandan fosfodiesteraz inhibitörü gibi davranan öbür yandan ise troponin C’yi hücre içi kalsiyum’a karfl› duyarlaflt›ran bir inotropiktir. Vesnarinone, membrandan iyon geçiflini de etkileyen bir fosfodiesteraz inhibitörü’dür. Söz konusu inotropikleri konu alan ve PRIME II, XAMOTEROL, PICO, VEST gibi adlarda bilinen çal›flmalar›n ve öbür araflt›rmalar›n sonuçlar›,
digoxin d›fl› oral inotropiklerin, k›sa süreli hemodinamik iyileflme sa¤lamalar›na karfl›n mortaliteyi artt›rd›klar›n› ortaya koymufltur. 4-11
Digoxin d›fl› pozitif inotropikler’in kan›tlanm›fl yararlar›, ileri kalp yetersizli¤i olgular›nda k›sa süreli semptomatik iyileflme sa¤lamalar›, özellikle
kalp transplantasyonu bekleyen olgulara yard›mc› olmalar›d›r.
Diüretikler
S›v› birikimi konjesyonlu kalp yetersizli¤inin de¤iflmez bir bulgusudur.
Konjesyonlu kalp yetersizli¤i olgular›nda kan volümünün azalt›lmas› gere¤i
yüzy›llar önce yap›lan bir saptama olmufl ve de¤iflik küçük ölçekli çal›flmalarda, özellikle furosemide türü ‘loop’ diüretiklerinin konjesyon semptom ve
bulgular›n› geriletti¤i gösterilmifltir.12-14 Ancak günümüze de¤in uzun süreli
bir diüretik kullanman›n mortalite üzerine etkisini araflt›ran bir çal›flma yap›lmam›flt›r ve bundan böyle yap›lmas› da beklenmemelidir.
Diüretik’lerin kan›tlanm›fl yararlar›, konjesyon semptom ve bulgular›n›
iyilefltirmeleri, egzersiz kapasitesini artt›rmalar›d›r.
99
UÇAK, D
Vazodilatatör’ler
Vazodilatatör’lerin ardyükü öbür deyifl ile aort bas›nc›n› düflürerek at›m
volümünü artt›rmalar›, önyükü öbür anlat›m ile diyastol sonu volümünü azaltarak konjesyon semptom ve bulgular›n› iyilefltirmeleri iyi bilinen etkileridir.15 Ayr› ayr› ya da birlikte verilen nitrat ve hydralazine ile yap›lan çal›flmalar›n sonuçlar› gerçekten olumludur.16-18
Buna karfl›l›k nifedipine, diltiazem, verapamil, nisoldipine, nicardipine ve
felodipine gibi kalsiyum kanal blokerlerinin kalp yetersizli¤i klini¤ini olumsuz etkiledikleri ya da beklenen olumlu etkiyi göstermedikleri belirlenmifltir.19-23 Vazodilatatörlerin kalp yetersizli¤i mortalitesi üzerine etkilerini araflt›ran de¤iflik çal›flmalar yap›lm›flt›r. V-HeFT I çal›flmas›nda isosorbidedinitrate
ile birlikte verilen hydralazine’in mortaliteyi azaltt›¤›, prozosin’in ise anlaml› bir etki göstermedi¤i saptanm›flt›r.24 V-HeFT II çal›flmas›nda ise isosorbidedinetrate hydralazine kombinasyonunun enalapril’den daha iyi bir hemodinamik yarar sa¤lad›¤› ancak enalapril’in mortalite üzerine etkisinin daha olumlu oldu¤u gösterilmifltir.25 V-HeFT III çal›flmas›nda26 felodipine’in, PRAISE
çal›flmas›nda27 ise amlodipine’in, mortaliteyi etkilemedikleri ortaya konmufltur. PROFILE çal›flmas›, venodilatatör ve arteryodilatatör özellikleri olan flosequinan’›n mortaliteyi artt›rmas› nedeni ile erkenden sonland›r›lm›flt›r. 28
Vazodilatatör’lerin kronik sistolik kalp yetersizli¤i ba¤lam›nda kan›tlanan
tek olumlu yanlar›, isosorbide dinitrate, hydralazine kombinasyonu’nun, ACE
inhibitörü alamayanlarda yararl› olabilece¤idir.
ACE inhibitörleri
Vazodilatör özellik göstermelerine karfl›n ACE inhibitörleri’nin ayr› bir
bölümde ele al›nmalar›nda yarar vard›r. Kalp yetersizli¤i olgular›nda olumsuz
bir prognoz göstergesi olan afl›r› nöroendokrin etkinli¤i azaltan ACE inhibitörleri’nin, hemodinamik düzelme sa¤lad›klar›, semptomlar› iyilefltirdikleri,
egzersiz kapasitesini artt›rd›klar› gösterilmifltir.29-31 V-HeFT II,25 SOLVD,32,33
SAVE,34 AIRE,35 TRACE,36 CONSENSUS37 çal›flmalar›, ACE inhibitörlerinin
kalp yetersizli¤inin oluflumunu ve kötüleflmesini engelledi¤ini ve mortalite oran›n› düflürdüklerini ortaya koymufltur.
ACE inhibitörlerinin kan›tlanm›fl yararlar› sistolik disfonksiyon oldu¤u
belgelenen kronik kalp yetersizli¤i olgular›nda semptomlar› iyilefltirdikleri,
egzersiz kapasitesini artt›rd›klar›, kötüleflmeyi geciktirdikleri ve mortaliteyi
azaltt›klar›d›r.
100
KALP YETERS‹ZL‹⁄‹NDE ‹LAÇ SEÇ‹M‹
Betabloker’ler
Betabloker’lerin sistolik kalp yetersizli¤inde kullan›mlar› y›llard›r tart›fl›lagelen bir konu olmufltur. Betabloker’lerin akut etkileri kalp h›z›n›n, kontraktilitenin, sistemik arter bas›nc›n›n ve kalp debisinin düflmesi olarak belirlenmifl ancak at›m volümü ile ejeksiyon fraksiyonu’nun de¤iflmedi¤i saptanm›flt›r. Buna karfl›l›k uzun süreli betabloker kullan›m› ile miyokard performans›n›n iyileflti¤i, kalp debisinin ve egzersiz kapasitesinin artt›¤› gözlenmifltir.38
Bisoprolol, metoprolol ve carvedilol ile yetersizli¤in kötüleflmesinin engellendi¤ine iliflkin sonuçlar al›nm›flt›r.39-41 MDC çal›flmas›nda metoprolol’un
mortaliteyi anlaml› düzeyde etkilemedi¤i ancak ‘kalp transplantasyonu gere¤i+mortalite’ birlikteli¤inden oluflan oran› düflürdü¤ü saptanm›flt›r.40 CIBIS I
çal›flmas›nda bisoprolol’un, miyokard infarktüsü geçiren kalp yetersizli¤i olgular›ndan oluflan alt kümede azaltt›¤› gözlenmifltir. CIBIS II çal›flmas›, bisoprolol’un mortaliteyi anlaml› olarak düflürmesi nedeni ile erkenden sonland›r›lm›flt›r. MOCHA,42 Carvedilol US43 çal›flmalar›nda carvedilol’un morbidite ve mortalite üzerine olumlu etki yapt›¤› belirlenmifl ancak Carvedilol
ANZ44 çal›flmas›n›n sonuçlar› yeterli bir kesinlik göstermemifltir.
Betobloker’lerin kan›tlanm›fl yararlar› diüretik, digoxin ve ACE inhibitörü verilerek klinik durumlar› stabillefltirilen olgularda, gittikçe artt›r›lan çok
küçük dozlar ile bafllamak koflulu ile kalp fonksiyonunu ve semptomlar› iyilefltirmeleridir.
Antiaritmikler
Kalp yetersizli¤i olgular›nda s›k görülen ölüm nedeninin ilerleyici pompa
disfonksiyonu oldu¤u tart›flmas›zd›r. Ancak tüm ölümlerin % 25 ile % 50 aras›nda de¤iflti¤i bildirilen bölümünün ‘birden’ olufltu¤u ve birden ölümlerin
genellikle ventrikül aritmilerine ba¤l› oldu¤u da bir gerçektir. Antiaritmik’lerin ço¤unun negatif inotropik etki göstermeleri, özellikle sol ventrikül disfonksiyonu saptanan olgularda proaritmi oluflturmalar›, encainide ve flecainide ile yap›lan CAST çal›flmas›n›n beklenmeyen olumsuz sonuçlar›,45 gözlerin
zay›f bir negatif inotropik etkisi olan amiodarone’a çevrilmesine yol açm›flt›r.
GESICA çal›flmas›nda amiodarone verilen kalp yetersizli¤i olgular›nda pompa disfonksiyonu’na ve aritmiye ba¤l› mortalitenin azald›¤› saptanm›fl ancak
bu olumlu sonuçlar STAH-CHF çal›flmas›47 taraf›ndan do¤rulanmam›flt›r.
Günümüzde kronik, sistolik kalp yetersizli¤i olgular›nda yarar› kan›tlanm›fl bir antiaritmikten söz etmek olanaks›zd›r.
American College of Cardiology (ACC) ve American Heart Association
(AHA) taraf›ndan haz›rlanan ‘Guidelines for the Evaluation and Management
101
UÇAK, D
of Heart Failure’da48 sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna iliflkin kesin farmakolojik tedavi:
1. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu düflük tüm olgulara ACE inhibitörü
2. ACE inhibitörü alamayanlara hydralazine ve isosorbide dinitrate
3. S›v› birikimli tüm olgulara diüretik
4. ACE inhibitörü ile diüretik’e yeterli yan›t vermeyenlere ya da ventrikül
h›z› yüksek atriyum fibrilasyonlu olgulara digoxin
5. Miyokard infarktüsü geçiren yüksek riskli olgulara betabloker olarak
belirlenmifltir.
D‹YASTOL‹K KALP YETERS‹ZL‹⁄‹
Diyastolik kalp yetersizli¤inin s›k görülen nedenleri iskemi ve hipertrofiye ba¤l› gevfleme yetersizli¤i ile hipertrofi ve fibrozise ba¤l› geniflleme eksikli¤idir.
Diyastolik kalp yetersizli¤inin tedavisi konusunda çok iyi tan›mlanm›fl de¤iflmez ilkeler bulundu¤unu söylemek güçtür. Bununla birlikte, öncelikli olarak, konjesyon semptom ve bulgular›n› oluflturan yüksek dolma bas›nc›n›n
normallefltirilmesi bunun için de santral kan volümünün azalt›lmas› amaçlan›r. Diüretik ve nitrat bu konuda etkili olmalar› beklenen ilaçlard›r. Kalsiyum
kanal blokerleri’nin özellikle verapamil’in, hipertrofik kardiyomiyopati olgular›nda ventrikül gevflemesini h›zland›rd›¤› bildirilmiflse de49 bu bulgunun
tüm diyastolik disfonksiyon olgular›n› içine alacak flekilde genellefltirilmesi
do¤ru olmayabilir. ACE inhibitörleri ile betablokerlerin hipertrofiyi geriletmelerinin, ACE inhibitörleri ile spironolactone’un fibrozisi önlenmelerinin
klinik anlamlar› henüz saptanm›fl de¤ildir.50 Betablokerlerin kalp h›z›n› yavafllatarak dolum süresini uzatmalar›, diyastol fonksiyonunun iyilefltirilmesi
aç›s›ndan yararl› olabilir.
ACC ve AHA taraf›ndan düzenlenen ‘Guidelines for the Evaluation and
Management of Heart Failure’da48 sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu’na
iliflkin kesin farmakolojik tedavi:
1. Diüretik
2. Nitrat
3. Atriyum fibrilasyonlu olgularda ventrikül h›z›n›n denetimi için betabloker ya da kalsiyum kanal blokeri olarak belirlenmifltir.
102
KALP YETERS‹ZL‹⁄‹NDE ‹LAÇ SEÇ‹M‹
KAYNAKLAR
1.
Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE. Randomized study assesing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to
moderate choronic congestive heart failure: result of the PROVED Trail. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 955-62.
2.
Packer M, Gheorhiade M, Young JB. Withdrawal of digoxin from patients with choronic heart failure treated with angiotensin converting enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993; 329: 1-7.
3.
Perry G, Brown E, Thronton E. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J
Med 1997; 336: 525-33.
4.
Hampton JR, Van Veldhvisen DJ, Kleber FX. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Lancet 1997; 349: 371-7.
5.
The Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in severe heart failure. Lancet 1990; 336: 1-6
6.
Di Bianco R, Shabetai R, Kostuk W. A comparison of oral milrinone, digoxin and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1989; 320: 677-83.
7.
Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med
1991; 325: 1463-75.
8.
Uretsky BF, Jessup M, Konstam MA. Multicenter trial of oral enoximone in patients with moderate to moderately severe
congestive heart failure. Circulation 1990; 82: 774-80.
9.
Di Bianco R, Shebeta R, Silverman BD. Oral amrinone for the treatment of chronic congestive heart failure. results of a
multicenter, randomized, doubleblind and placebo-controlled withdrawal study. J Am Coll Cardiol 1984; 4: 859-66.
10.
The Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) investigations. Effect of pimobendan on exercise capacity in patients
with heart failure:main results from the pimobendan in congestive heart failure (PICO) trial. Heart 1996; 76: 223-31.
11.
Feldman AM, Bristow MR, Parmly WW. Effects of vesraninone on morbidity and mortality in patients with heart failure.
N Engl J Med 1993; 329: 149-55.
12.
‹kram H, Chan W, Espiner EA, Nicholls ME. Heamodynamic and humoral responses to acute and chronic furosemide therapy in congestive heart failure. Chin Sci 1980; 59: 443-9.
13.
Haerer W, Bauer U, Sultan N. Acute and chronic effects a diuretic monotherapy with piretanide in congestive heart failure-a placebo controlled trial. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4: 515-22.
14.
Podsaus T, Piesehe L. Effect of torasemide on pulmonary and cardiac hemodynamics after oral treatment of chronic heart
failure. Prog Pharmacol Clin 1990; 8: 157-66.
15.
Zelis R, Mason DT, Braunwald E. A comparison of the effects of vasodilatator stimuli on periperal resistance vessels in
normal subjects and in patients with congestive heart failure. J Clin Invest 1968; 47: 960-70
16.
Chatteree K, Ports TA, Brundage BH. Oral hydralazine in chronic heart failure: sustained beneficial hemodynamic effects.
Ann Intern Med 1980; 92: 600-4.
17.
Franciosa JA, Nordstorm LA, Cohn JN. Nitrate therapy for congestive heart failure. JAMA 1978; 240: 443-6.
18.
Massie B, Chatterjee K, Werner J. Hemodynamic advantage of combined administration of hydralazine orally and nitrates
nonparenterally in the vasodilatator therapy of chronic heart failure. Am J Cardiol 1977; 40: 794-801.
19.
Elkayam U, Amin J, Mehra A. A prospective, randomized, double-blind, crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation 1990; 82: 1954-61.
20.
Danish Study Group on Verapamil in Myocardial ‹nfarction. Secondary prevention with verapamil after myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 66: 331-40.
21.
Barjon JN, Rauleau JL, Bicheat D, Juneau C. Chronic renal and neurohumoral effects of the calcium-entry blocker nisoldipine in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1987; 9: 622-30.
22.
Gheorhiade M, Hall V, Goldberg D, Levine TB, Goldstein S. Long-term clinical and neurohormonal effects of nicardipine
in patient with severe heart failure on maintenance therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 274 A.
23.
Litltler WA, Sheridan DJ, for the UK Study Group. Placebo controlled trial of felodipine in patients with mild to moderate heart failure. Br Heart J 1995; 73: 428-33.
24.
Cohn JN, Anchibold DG, Ziesche C. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N Engl
J Med 1986; 314: 1547-52.
25.
Cohn JN, Johnson G, Ziesche S. A comparison of enalapril with hydralazine isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-16.
26.
Cohn JN, Boden WE, Ziesche S, Caresn PE. Felodipine as adjunctive therapy to enalapril and loop diuretics with or without digoxin in chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1996; 77: 1078-82.
103
UÇAK, D
27.
Packer M, O’Connor CM, Ghal JK. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl
J Med 1996; 335: 1107-14.
28.
Packer M, Rouleau KJ, Swedberg K. Effect of flosequinan on survival in chronic heart failure. Circulation 1993; 88: 301.
29.
Di Carlo I, Chatterjee K, Parmley JJ. Enalapril. A new angiotension converting inhibitor in chronic heart failure: acute and
chronic hemodynamic evaluations. J Am Coll Cardiol 1983; 2: 865-71.
30.
Sharpe DN, Murphy J, Coxon R, Hannan SF. Enalapril in patients with chronic heart failure:a placebo controlled, randomized, double-blind study. Circulation 1984; 70: 271-8.
31.
Narang R, Swedberg K, Cleland JG. What is the ideal design for evaluation of treatment for heart failure? Insights from trial assessing the effect ACE inhibitors on exercises capacity. Eur Heart J 1996; 17: 120-34.
32.
The SOLVD Investigatons. Effect of enalapril on mortality and the development of the heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685-91.
33.
The SOLVD Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and
congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.
34.
Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dsyfuncion after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med 1992; 327: 66977
35.
The AIRE Study Investigatons. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction
with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821-8.
36.
Kober L, Torp-Pederson C, Clarsen JE. A Clinical trial ACE I tandolapril in patients with left ventricular dysfunction after
myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670-6
37.
The Consensus Trial Study Groups. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure? N Engl J Med 1987;
316: 1429-35.
38.
Andersson B, Lomsky M, Waagstein F. The link between acute adrenergic betablockade and long-term effects in patients
with heart failure. Eur Heart J 1993; 14: 1375-85
39.
CIBIS Invest›gators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency. Bisoprolol Study (CISIB). Circulation 1994; 90: 1765-73.
40.
Jaagstein F, Bristow MR, Swedberg K. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;
342: 1441-6.
41.
Packer M, Colucee WS, Sackner-Bernstein JD. Double-blind, placebo controlled study of the effects of carvedilolin patients with moderate to severe heart failure? The PRECISE Trial. Circulation 1996; 94: 2793-9.
42.
Bristow MR, Gilbert EM- Abraham WT. Multicenter Oral Carvediolol Heart Failure Assessment (MOCHA): six-month dose-response evaluation in Class II-IV patients. Circulation 1995; 92 (Supp I): 142.
43.
Packer M, Bristow MR, Cohn JN. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.
44.
Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomised, placebo controlled trialof carvedilol in
patients with congestive heart failure due to ischemic heart clisease. Lancet 1997; 349: 375-80.
45.
Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigators. Preliminary report. Effect of enceinide and flecainide on mortality in a randomised trial of arrhythmia supression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989; 321: 406-10.
46.
Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, Perrone SV, Bortman GR, Curiel R. Randomised trial of low-dose aniodarone in severe congestive heart failure:Grupo de Estudio de la Sobreviada en la Inssuficiencia Cardiace en Argentine (GES‹CA). Lancet 1994; 344: 493-8.
47.
Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG. Amiadarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular
arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med 1995; 333: 77-82.
48.
Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure. Report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 1995; 92: 9764-84.
49.
Bonow RD, Frederick TM, Bacharach SL. Atrial systole and left ventricular filling in hypertrophic cardiomyopathy:Effect
of verapamil. Am J Cardiol 1983; 51: 1386.
50.
Brilla CG, Janiki JS, Weber RT. Cardioreperative effects of lisinopril in rats with genetic hypertension and left ventricular
hypertrophy. Circulation 1991; 83:1771.
104