Gonadal Hormonlar ve İnhibitörleri

23.01.2013
Gonodal Hormonlar ve İnhibitörleri
Prof. Dr. Öner Süzer
www.onersuzer.com
[email protected]
Son güncelleme: 23.01.2013
2
2
1
23.01.2013
3
3
4
4
2
23.01.2013
5
5
6
6
3
23.01.2013
Over Hormonları I


18 karbonlu steroidler olan östrojen ve östron, teka
interna ve stratum granülosumda sentez edilir. 21
karbonlu steroid olan progesteron korpus luteumda
teka internadan sentez edilir. Ayrıca overlerden
küçük miktarda androjen de sentez edilir.
Östrojen ve progesteron overlerden siklik bir şekilde
salgılanır. Menstrüel siklusun ilk yarısında östrojen
salgısı hakimdir. Progesteron salgısı menstrüel
siklusun ikinci yarısında artar.
7
7
Over Hormonları II


8
Östrojen ve progesteronlar için reseptörler
sitoplazmada yer alır ve hormon-reseptör
kompleksi hücre metabolizması, büyümesi
ve bölünmesini etkilemek için çekirdeğe
taşınır.
Bu etkilere, kortizolde olduğu gibi, HSP 90
(heat shock protein 90, ısı şoku proteini 90)
aracılık eder.
8
4
23.01.2013
Over Hormonları III


İki ayrı östrojen reseptörü isoformu bulunur: ve .
Reseptör hormon kompleksi, östrojen cevap elemanlarına
(estrogen response elements, ERE) bağlanır. Östrojen
reseptörü-ERE dimeri östrojenin etkilerine aracılık eder;
nükleer proteinlerle, koregülatörlerle, transkripsiyon
faktörleriyle oldukça kompleks ilişkiler sonucu östrojen
etkileri oluşur.
Progesteron reseptörü hormon kompleksi, progesteron
cevap elemanına (progesteron response element, PRE)
bağlanır; kompleks intraselüler ilişkiler sonucu
progesteron etkileri oluşur.
9
9
10
10
5
23.01.2013
11
11
Östrojenler




12
Menopoz öncesi kadınlarda üretilen östrojenin %75’i over
kaynaklıdır ve sentezleri FSH tarafından kontrol edilir. Menopoz
sonrasında ise adrenal korteks en önemli kaynaktır. Adrenal
bezde sentezlenen androstenedionun bir kısmı periferde
östrojenlere dönüştürülür. Vücutta üç tip östrojen sentez edilir:
Doğal östrojenler, östron (E1), östradiol (E2) ve östrioldür (E3).
Doğal östrojenlerin potensleri: östradiol > östron > östriol
Östradiol hamilelerde en fazla bulunan östrojendir ve periferde
17 -hidroksisteroid dehidrogenaz ile kısmen östrona çevrilir.
Over dışında, plasenta, adrenal korteks, testisler ve yağ
dokusunda da östrojen sentez edilir.
12
6
23.01.2013
Östrojenlerin Etkileri
13
13
Östrojenlerin gelişim üzerine etkileri


14
Östrojenin primer fonksiyonu, kadınlarda üreme ile ilgili
süreçlerin geliştirilmesi ve sürdürülmesidir. Östrojenler,
uterus, vajina ve fallop tüplerinin gelişimi ve
fonksiyonlarının devamı için gereklidir.
Dişi sekonder seks karakterlerinin gelişimi, uzun
kemiklerin epifizlerinin kapanması, aksiller ve pubik
kıllanma ve yağ dokusunun kadınlara özgü kalça ve
uyluklarda dağılımını sağlarlar. Pubertede yağ
toplanmasını arttırarak ve memelerin stromal gelişimi ile
duktal proliferasyonuna yol açarak memeleri büyütürler,
prolaktin salgısını arttırırlar.
14
7
23.01.2013
Östrojenlerin menstrüel siklus üzerine etkileri


Özellikle menstrüel siklusun ilk yarısında fizyolojik etkileri
baskındır. Endometriumun epitel ve stroma hücrelerinin
proliferasyonunu sağlarlar. Serviksten sulu, düşük
viskoziteli mukus salgılanmasına neden olurlar.
Progesteronun tersine, vajina epitelinin kalınlaşması ve
keratinizasyonunu sağlarlar, vajinanın vaskülaritesini
arttırırlar, vajina ortamını asitleştirirler. Fallop borusunun
motilitesini arttırırlar.
15
15
Östrojenlerin lipidler üzerine etkileri


16
LDL’yi düşürürken HDL’yi arttırırlar. LDL/HDL
oranı düşer ve kardiyovasküler hastalık riski
azalır.
HDL artışı ile karaciğere kolesterol
taşınmasını arttırdıkları için safra içindeki
kolesterol miktarını arttırırlar ve
kolesistopatiye zemin hazırlarlar.
16
8
23.01.2013
17
17
Östrojenlerin pıhtılaşma üzerine etkileri


18
2, 7, 9 ve 10 gibi K vitaminine bağlı
pıhtılaşma faktörlerinin sentezini arttırırlar.
Antitrombin III sentezini azaltırlar.
Sonuçta, kanın pıhtılaşmasını kolaylaştırırlar.
18
9
23.01.2013
Östrojenlerin anabolik etkileri

Düşük anabolik aktiviteleri vardır.
Karaciğerde hormon (özellikle seks hormonu
bağlayıcı globulin, transkortin ve tiroksin
bağlayıcı globulin) ve metal (örn. demir,
bakır) taşıyan proteinlerin sentezini arttırırlar.
Buna karşılık albumin sentezini azaltırlar.
19
19
Östrojenlerin osteoporozu önleyici etkileri

20
Kemiklerden Ca2+ rezorbsiyonunu inhibe
ederler.
20
10
23.01.2013
Östrojenlerin diğer etkileri




Böbrekten su ve tuz reabsorbsiyonunu
arttırırlar.
İnsülin karşıtı etkileri vardır.
Hiperpigmentasyon yaparlar.
Cildin kadına özgü inceliği ve yumuşaklığı
östrojen etkisiyle olur.
21
21
Östrojenlerin metabolizmaları




22
Östrojenler plazmada seks hormonu bağlayıcı
globuline bağlanarak taşınırlar.
Karaciğerde sülfürik (sülfotransferaz vasıtasıyla) ve
glukronik asitle konjuge edilerek inaktive edilirler.
Doğal östrojenler oral yoldan verilirlerse karaciğerde
metabolize olarak büyük ölçüde ilk geçiş etkisine
maruz kalırlar.
Gebe idrarından elde edilen konjuge östrojenler (örn.
östronun sülfat esterleri) oral olarak kullanılabilir.
22
11
23.01.2013
Östrojen preparatları
23
23
Doğal östrojenler




24
Östradiol (17 -östradiol): En potent doğal östrojendir. Östrona
büyük oranda okside olur ve daha sonra östriol oluşturmak
üzere hidrate olur. Her üç aktif madde de konjugatları şeklinde
atılır. Genellikle uzun-etkili İM preparatları mevcuttur. Östradiol
valerat oral yoldan verildiğinde aktiftir. Transdermal preparatları
da vardır. Östradiol sipionat en uzun etki sürelidir. Östradiol
benzoat ise en kısa etki sürelidir. Östradiolün ayrıca dipropionat
ve undesilat tuzları da vardır.
Östriol: Doğal bir östrojendir. Oral verilebilir.
Östron: At kaynaklı doğal bir östrojendir. Sülfat şeklinde oral
yolla verilir.
Östropipat: Östron kristallerinden elde edilir.
24
12
23.01.2013
Steroid yapıda sentetik östrojenler





Etinil östradiol: Sentetiktir, oral yoldan iyi absorbe
olur. t½ 24 saat. Ucuz ve etkilidir. Tercih edilen bir
ilaçtır.
Mestranol: Sentetiktir. Çeşitli oral kontraseptif
preparatlarında bulunur. Karaciğerde metil grubunu
kaybedip etinilöstradiole dönüşür.
Tibolon: Oral yolla kullanılan sentetik östrojendir.
Dienöstrol: Vajinada topikal olarak kullanılır.
Ayrıca, kinestrol, benzöstrol, heksöstrol ve metöstrol
de mevcuttur.
25
25
Steroid yapıda olmayan sentetik östrojenler


26
Dietilstilbestrol: Sentetiktir, oral yoldan iyi absorbe
olur. Yarılanma ömrü daha uzundur. Kendisi aktif
ilaçtır. Depo preparatları mevcuttur. Gebelerde
kullanılırsa ve kız bebek doğarsa, bebek erişkin
olduğunda vajinal adenosis, genital yol kanseri (clear
cell karsinomu) insidansı artar. Erkek bebeklerde ise
hipospadias oluşturabilir. Şu anda kanser
kemoterapisi hariç fazla kullanılmaz.
Klorotrianisen, metallenestril: Oral ve lokal
kullanılabilirler.
26
13
23.01.2013
Östrojenlerin kullanımları I




Kontrasepsiyon: Kontraseptif preparatlar ileri
slaytlarda anlatılacaktır.
Replasman tedavisi (hormone replacement
therapy, HRT): Postmenopozal semptomları ve
atrofik vajiniti düzeltmek için.
Amenore, disfonksiyonel uterin kanama:
Menstruel siklusu düzenlemek için.
Neoplastik hastalıklar: Örn. prostat kanserinde.
27
27
Östrojenlerin kullanımları I



28
Dismenore: Östrojen ve progesteron içeren
kombine tedavi ile ovulasyon inhibe edilir ve
dismenore engellenir.
Osteoporoz profilaksisi: Kemik rezorbsiyonunu
önlerler.
Hirsutizm: Over kaynaklı androjen fazlalığı
tedavisinde, östrojenlerle birlikte, desogestrel,
etonogestrel (desogestrelin aktif metaboliti olan 3keto-desogestrelin jenerik ismi) ve gestoden gibi
androjenik etkileri düşük olan progesteronlar
kullanılır.
28
14
23.01.2013
Östrojen preparatlarının yan etkileri





Bulantı, kusma, ödem, baş ağrısı, göğüs duyarlılığı,
tromboemboli, safra taşı, kolestatik sarılık yapabilirler.
Hepatik adenoma ve primer karaciğer kanseri
oluşturabilirler.
Ayrıca, progesteronla kombine olmadan tek başlarına
kullanıldıklarında endometriyum kanseri riskini arttırırlar.
Su ve tuz tutulumu nedeniyle kilo alımı ve hipertansiyon
yapabilirler.
Depresyon ve epilepsi gelişim insidansında artış
meydana getirebilirler.
29
29
Östrojen preparatlarının kontrendikasyonları


30
Endometrium ve meme kanseri, hipofiz
adenomu, karaciğer yetmezliği, migren,
porfiria, tromboembolik hastalıklar, gebelik,
miyoma uteri.
Ayrıca bkz. “hormonal kontrasepsiyonun
kontrendikasyonları”.
30
15
23.01.2013
Progesteronlar ve Etkileri (1/5)
31
31
Progesteronlar ve Etkileri (2/5)


32
Progestatif, progestojen veya progestasyonel
terimleri, progesteron etkisine benzer etkiyi
tanımlamak için kullanılır.
Progesteron, östrojen reseptörlerini azaltır,
östradiolü daha zayıf etkili östrona çeviren
17 -hidroksisteroid dehidrogenazın aktivitesini
arttırır, östrojeni inaktive eden sülfotransferazı aktive
eder.
32
16
23.01.2013
Progesteronlar ve Etkileri (3/5)


Progesteron gebeliğin sürdürülmesi için gerekli ana
hormondur. Progesteronun uterus üzerindeki etkileri
için ortamda östrojenin bulunması gerekir. Uterus
kaslarını inhibe ederek gevşetir. Fallop borusunun
motilitesini azaltır.
Progesteronun, östrojene antagonist etkileri
sonucunda, endometriumda mitotik aktiviteyi inhibe
eder. Endometriyum salgı bezleri, östrojen etkisi ile
oluşan silindirik yapılarını kaybedip boğumlu bir şekil
alırlar ve subnükleer vakuoller gelişir. Progesteron,
serviks salgısının miktarını ve elastikiyetini azaltır,
viskozitesini arttırır.
33
33
Progesteronlar ve Etkileri (4/5)



34
Progesteron T lenfositleri inhibe ederek zigotun
implantasyonunu kolaylaştırır ve immünolojik red
reaksiyonunu önler.
Progesteron memenin asiner gelişimine katkıda
bulunur.
Progesteron termojenik etkilidir, bu şekilde menstruel
siklus ortasında ovulasyon günü tespit edilebilir.
Progesteron, östrojenin aksine natriüretik etki
gösterir.
34
17
23.01.2013
Progesteronlar ve Etkileri (5/5)

Diğer etkileri: Solunumu stimule eder. Yüksek
dozda santral sinir sistemi depresyonu oluşturur.
Medroksiprogesteron antiepileptik olarak
denenmektedir. İnsülin salgısını arttırır ve bu şekilde
hipoglisemi yapar.
35
35
Progesteronun metabolizması


36
Plazmada transkortine bağlanarak taşınır.
Pregnanediol (başlıca metabolitidir),
20 -hidroksiprogesteron ve
20 -hidroksiprogesteron karaciğerde oluşan
metabolitleridir.
36
18
23.01.2013
Progesteron preparatları (1/3)



Progesteron: Önemli miktarda ilk geçiş etkisi vardır.
Bu nedenle enjekte edilir veya sublingual yolla verilir.
Noretisteron (noretindron): Sentetik
progesterondur. Oral yoldan hızlı absorbe olur. t½=8
saat. Biraz androjenik etkisi vardır. Düşük tehdidinde
kullanılmamalıdır.
Megestrol: Endometrial neoplazmlarda ve
hipernefroma tedavisinde faydalı olabilir.
37
37
Progesteron preparatları (1/3)


38
Didrogesteron (dihidrogesteron): Östrojenik veya
androjenik aktivitesi yoktur. Ovulasyonu suprese
etmez.
19-nortestosteron türevleri: Desogestrel,
L-norgestrel (levonorgestrel), gestoden, dienogest ve
norgestimat sentetik progesteronlardır ve daha az
androjenik etkileri vardır. Gestoden en güçlüsüdür.
38
19
23.01.2013
Progesteron preparatları (1/3)



39
Medroksiprogesteron asetat (DMPA): Oral ve
ayda bir kullanılan depo şekilleri vardır. LH’yı
baskılar. Plazma östrojen ve progesteron düzeyini
düşürür. Antiandrojenik etkilidir. Ektopik gebelik
riskini arttırabilir, kısırlık yapabilir. Kombine
preparatlarda yer almaz.
Nomegestrol: Progesterondan yaklaşık 2.5 kez
daha aktif sentetik hormondur.
Drospirenon: Progesteron etkili yeni bir oral
kontraseptiftir, aynı zamanda aldosteron etkilerini de
bloke eder. Kilo alımına en az sebep olan
kontraseptiftir.
39
Progesteronun kullanımları

40
Kontrasepsiyon, disfonksiyonel uterin kanama ve
diğer menstruel bozukluklar, premenstruel sendrom,
hiperplastik veya atrofik endometrium, endometrium
kanseri, erken puberte, dismenore, endometrit,
endometriyozis, düşük tehdidi, habituel abortus,
menstruasyonu geciktirme (balayından ve sportif
faaliyetlerden önce), laktasyonun supresyonu,
hipoventilasyon tedavisi.
40
20
23.01.2013
Progesteronun yan etkileri

Akne ve saçlarda yağlanma, aterosklerotik
değişimler, karaciğer bozukluğu ve kolestatik
sarılık, teratojen etkiler, vajina atrofisi,
memede hassasiyet, alopesi, saçlarda
beyazlaşma, hirsutizm, HDL azalması, LDL
artışı.
41
41
Östrojen ve Progesteron Dışındaki
Over Hormonları


42
Over testosteron ve androstenedion dahil olmak
üzere az miktarda androjen de salgılar. Overden
ayrıca inhibin ve aktivin adında iki peptit salgılanır.
FSH sekresyonunu, inhibin inhibe ederken, aktivin
arttırır.
Relaksin de overlerden salınan fizyolojik rolü henüz
tam olarak bilinmeyen başka bir peptittir.
42
21
23.01.2013
Kontraseptif Preparatlar (1/4)



Oral kontraseptifler adetin 1. veya 5. gününden
itibaren her gün 1 tablet alınacak şekilde
tasarlanmışlardır.
Alışkanlıkların değişmemesi için 28 gün düzenli
alınan formları (21 etken maddeli 7 boş tablet)
bulunduğu gibi 21 gün alınıp 7 gün tabletsiz geçirilen
preparatlar da mevcuttur.
Kontrasepsiyon için mevcut oral preparatlar östrojen
ve progesteron kombinasyonu veya sadece
progesteron içerirler.
43
43
Kontraseptif Preparatlar (2/4)
44

Kombine preparatlardan monofazik preparatlarda
tüm siklus boyunca aynı içerikte tabletler alınır (örn.
Lo-Ovral, Myralon ve Minulet).

Bifazik preparatlarda iki değişik, trifazik preparatlarda
ise üç değişik doz kullanılır (örn. Cyclo-Progynova
bifaziktir, Triquilar, Trisequens trifaziktir).

Bifazik ve trifazik preparatlar daha çok siklus
düzenleyici olarak kullanılır.
44
22
23.01.2013
Kontraseptif Preparatlar (3/4)

Parenteral yolla (intramusküler veya subkutan)
verilen preparatlar da sadece progesteron (örn.
Depo-Provera, 3 ayda bir enjekte edilir) veya
östrojen + progesteron (örn. Mesigna, ayda 1
enjekte edilir) içerebilir. Kontrasepsiyon, subkutan
progesteron implantları (etonogestrel içeren
Implanon veya L-Norgestrel içeren Norplant
Systems) yoluyla da yapılabilir.
45
45
Kontraseptif Preparatlar (4/4)

46
Minik hap (minipill), sadece progesteron içeren
(etinodiol, L-norgestrel veya noretisteron) ve sürekli
alınan preparatlardır (örn. Femulen). Laktasyonda
ve östrojen almaması gereken hastalarda kullanılır.
46
23
23.01.2013
Kontraseptif preparatlarda
östrojen etkileri

Östrojen gonadotropin salgılanmasını inhibe
ederek ovulasyonu suprese eder. Ayrıca, tüp
motilitesini azaltarak fallop tüpünden ovumun
transportunu etkiler.
47
47
Kontraseptif preparatlarda
progesteron etkileri


48
Endometriumu psödodesidual değişime
uğratarak zigotun implantasyonunu engeller.
Ayrıca, servikal mukusta oluşturduğu
değişiklikler sperm geçişini engeller.
48
24
23.01.2013
Kontraseptif preparatlarda östrojen +
progesteron kombinasyonunun etkileri


Kombine preparatlar, LH ve FSH’nın premenstruel ve
siklus ortası yükselişini inhibe ederler. Progesteronun
siklusun geç döneminde yükselişi inhibe olur. Tiroksin
bağlayıcı globulin ve proteine bağlı iyot miktarında artış
gerçekleştirirler. Karbonhidrat toleransını azaltırlar.
Trigliseritleri arttırırlar.
Progesteronlar, östrojenlerin LDL ve HDL üzerine
etkilerini antagonize ederler. Ancak östrojenlerin
kardiyoprotektif etkileri tamamen antagonize olmaz.
Endometrium ve over karsinomu insidansını azaltırlar.
49
49
Düşük doz progesteron
preparatları

50
Ovulasyon sabit olarak suprese olmadığı için
etkinlik düşüktür. Ana etkisi servikal mukus
üzerinedir. Yan etkileri ve etkinlikleri daha
azdır.
50
25
23.01.2013
Hormonal kontrasepsiyonun yan
etkileri (1/2)

Bu preparatlar genellikle uzun süre kullanıldıkları için
karşılaşılan yan etkiler önem taşır. Yeni geliştirilen
preparatlarda östrojen ve progesteron dozları azaltılmış
ve bu şekilde yan etkilerin de azaltılması amaçlanmıştır
(örn. Miranova).

Sadece progesteron içeren preparatlar kullanılırsa
düzensiz menstruel kanamalar oluşabilir.
Karşılaşılan diğer yan etkiler daha çok östrojen
komponentine bağlıdır. Bunlar arasında göğüste
dolgunluk hissi, depresyon, sersemlik, ödem, baş ağrısı,
psödotümör serebri, bulantı ve kusma vardır.

51
51
Hormonal kontrasepsiyonun yan
etkileri (2/2)


52
Özellikle, sigara içen 35 yaş üstü kadınlarda,
tromboemboli, tromboflebit, hipertansiyon ve miyokard
infarktüsü insidansında artış gibi kardiyovasküler yan
etkiler ortaya çıkabilir.
Karaciğerde benign tümör oluşturabilirler, bu da rüptüre
olup kanayabilir. Glukoz tolerans testinde gebeliktekine
benzer değişiklikler yaparlar. Libido azlığına neden
olabilirler. Meme kanseri insidansını arttırdıkları iddia
edilmiştir.
52
26
23.01.2013
Hormonal kontrasepsiyonun
kontrendikasyonları


Kesin kontrendikasyonlar: Gebelik,
serebrovasküler ve tromboembolik hastalıklar,
konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalıkları,
östrojene bağımlı neoplaziler (meme ve endometrium kanserleri), hipofiz adenomları, karaciğer
hastalığı, tanı konulmamış vajinal kanamalar.
Nispi kontrendikasyonları: Diabetes mellitus, hiperlipidemi, hipertansiyon, migren, orak hücreli
anemi ve safra kesesi hastalıkları.
53
53
54
54
27
23.01.2013
Diğer kontraseptif preparatlar


Spermisitler: Nonoksinol-9 içeren preparatlar cinsel
ilişkiden 15 dakika önce intravajinal yerleştirilir. Spermleri
öldürür, ayrıca vajina duvarı ve serviks girişini kaplayarak
spermlerin uterusa geçişini engeller. Cinsel ilişkiden
sonra en az 6 saat intravajinal yıkama yapılmamalıdır.
Rahim içi araçlar (RİA): Plastik ve plastik üzeri bakır
kaplı olanları vardır. Çocuk doğurmuş kadınlarda tercih
edilir. Menstruel kanamayı arttırırlar. RİA araçlarının Lnorgestrel içerenleri de vardır; bu preparatlar
kontrasepsiyonun yanı sıra endometrial hiperplazinin
önlenmesinde de kullanılırlar.
55
55
Androjenler
56
56
28
23.01.2013
Androjenlerin sentezleri ve salgılanmalarının
düzenlenmesi (1/3)


57
Androjenler kolesterolden sentezlenirler ve 19
karbon atomlu steroid türevleridir. Ana androjen
testisin interstisyel (Leydig) hücrelerinde sentez
edilen testosterondur. Erişkin erkeklerde vücuttaki
testosteronun %95’i testis kaynaklıdır.
Testosteron hedef hücrelerin içine girer ve
5 -redüktaz aracılığıyla daha aktif olan
dihidrotestosterona dönüşür. Bazı dokularda
testosteronun kendisi etki gösterir (örn. cinsiyet
belirlemede rol oynayan Wolf kanalının
virilizasyonu).
57
Androjenlerin sentezleri ve salgılanmalarının
düzenlenmesi (2/3)


58
Vücutta sentez edilip salgılanan androjenlerin üçte
ikisi adrenal korteks kaynaklı olan androstenedion,
dehidroepiandrosteron (DHEA) ve
dehidroepiandrosteron sülfattır (DHEAS). Ancak
bunların androjenik etkileri testosterona oranla çok
düşüktür.
LH, Leydig hücrelerinden testosteron sentezini
stimule eder. FSH, seminifer tubüllerden
spermatogenezi stimule eder ve sperm
olgunlaşmasında rol oynar.
58
29
23.01.2013
Androjenlerin sentezleri ve salgılanmalarının
düzenlenmesi (3/3)

Testosteron, hipotalamus üzerindeki negatif
feedback etkisi ile GnRH salgılanmasını inhibe eder.
Dışardan uzun süre yüksek doz androjen verilmesi
de GnRH ve gonadotropin salgılanmasını inhibe
ederek azospermi oluşturabilir.
59
59
Androjenlerin metabolizmaları



60
Testosteron ve dihidrotestosteron
karaciğerde 17-ketosteroid türevlerine
metabolize olur. Androjenlerin az bir kısmı
hedef hücrelerde ve yağ dokusunda
aromataz tarafından östrojene çevrilir:
Testosteron
östradiol (E2)
Androstenedion
östron (E1)
60
30
23.01.2013
61
61
Androjenlerin etkileri (1/5)


62
Asıl etkileri primer ve sekonder seks karakterlerinin
geliştirilmesi ve sürdürülmesidir. Fetusun cinsiyetinin
erkek olmasını sağlarlar.
Pubertede ise testis, penis, prostat ve aksesuar salgı
bezlerinde büyüme oluştururlar. Spermatojenezi
başlatır ve spermatozoidleri olgunlaştırırlar, seminal
sıvı oluşumunu sağlarlar.
62
31
23.01.2013
Androjenlerin etkileri (2/5)


Pubertede kıllanma (pubik, koltukaltı, sakallar ve
vücudun diğer kısımlarında), ses kalınlaşması,
ruhsal değişiklikler (agresivite), libido ve ereksiyon,
cilt kalınlaşması ve yağ bezlerinin salgısında artış
gibi sekonder seks karakterlerini ortaya çıkartırlar.
Puberte sırasında oluşan hızlı büyüme ve kemik
formasyonundan (lineer büyüme) primer olarak
sorumludurlar.
63
63
Androjenlerin etkileri (3/5)


64
Anabolik etkilidirler. Vücutta protein sentezini
arttırırlar ve bu etkiye bağlı olarak kas kitlesinde artış
olur. Pozitif azot retansiyonu sağlarlar. Su, Na+,
Ca2+, K+ ve PO4- retansiyonuna neden olurlar.
Anabolik etkileri sporcular tarafından suistimal edilir
(doping).
64
32
23.01.2013
Androjenlerin etkileri (4/5)


Kemik iliğinde eritropoezi stimule ederler, eritrosit
yapımını arttırırlar ve hematokriti yükseltirler. Ayrıca
eritrositlerde 2-3-difosfogliserat düzeyini arttırarak
hemoglobininin oksijene afinitesini azaltarak, yani
hemoglobin-oksijen saturasyon eğrisini sağa
kaydırarak, dokulara oksijen geçişini kolaylaştırırlar.
Trombosit agregasyonunu arttırabilirler.
65
65
Androjenlerin etkileri (5/5)



66
HDL düzeyini düşürüp LDL düzeyini yükseltirler.
Saçların temporal bölgede dökülmesi ve sebum
sekresyonundan sorumludurlar.
Karaciğerde seks hormonu bağlayıcı globulin
(SHBG) sentezini ve buna bağlı olarak SHBG’in
plazma düzeyini azaltırlar.
66
33
23.01.2013
67
67
Androjen preparatları (1/2)


68
Oral yolla kullanılan androjen preparatları:
Danazol, fluoksimesteron, gestrinon,
tetrahidrogestrinon, kalusteron, mesterolon,
metiltestosteron, testolakton, testosteron enantat.
Parenteral yolla kullanılan androjen preparatları:
Testolakton, testosteron enantat, testosteron
propionat, testosteron fenpropionat, testosteron
sipionat, testosteron isokaproat.
68
34
23.01.2013
Androjen preparatları (2/2)


Testosteron busiklat: En uzun etkili testosteron
preparatıdır.
Testosteron propionat: Kısa etkili testosteron
preparatıdır.
69
69
Androjen preparatlarının
kullanımları



70
Replasman tedavisinde kullanılırlar. Hipogonadizm
(gecikmiş puberte) tedavisine 13 yaşından önce
başlanmamalıdır.
Bunun dışında, ereksiyon ve ejekülasyon yetmezliği
ve osteoporoz tedavisinde de kullanılırlar.
Fluoksimesteron, kalusteron ve testolakton
meme kanseri tedavisinde kullanılırlar.
70
35
23.01.2013
Androjen preparatlarının yan
etkileri



Virilizasyon, ses kalınlaşması, kıllanma, saç
dökülmesi, akne, klitoris hipertrofisi yaparlar.
17 -metil grubu içeren androjenler (metiltestosteron)
kolestatik sarılık yapabilir. Karaciğer kanseri
insidansını arttırdıkları ileri sürülmektedir.
Ayrıca, büyümenin erken durması, spontan
ereksiyon, su ve tuz tutulumuna bağlı ödem ve
yüksek dozda gonadotropin salgılanmasını azaltarak
azospermi yapabilirler.
71
71
Androjen preparatlarının
kontrendikasyonları

72
Benign prostat hipertrofisi olanlarda, gebelerde,
puberte öncesi çocuklarda, kalp yetmezliği,
hipertansiyon, migren veya epilepsisi olanlarda
kullanılmamalıdırlar.
72
36
23.01.2013
Daha az virilize eden androjenler
(anabolik steroidler) (1/2)








Dromostanolon
Etilestrenol
Metandrostenolon (metandienon)
Metenolon
Nandrolon
Oksandrolon
Oksimetolon
Stanazolol
73
73
Daha az virilize eden androjenler
(anabolik steroidler) (2/2)


74
Androjenik etkileri belirgin değildir. Anabolik etkileri
için kullanılırlar. Anabolik etkilerinin başlıca
göstergeleri, protein sentezinin stimulasyonu, çizgili
kas kitlesinin erkeğe özgü boyut ve güçte
sürdürülmesidir.
Gelişme çağındaki insan ve besiye alınmış
hayvanlara uygulandıklarında somatik büyümeyi
hızlandırırlar. Böbrek yetmezliği, osteoporoz gibi
durumlarda anabolik madde olarak kullanılırlar.
74
37
23.01.2013
Danazol




Zayıf androjenik etki gösteren bir androjen türevidir.
Atipik bir androjenik ilaçtır. Güçlü antigonadotropik
etkinlik gösterir, ön hipofizden FSH ve LH
salgılanmasını baskılar.
Ayrıca, androjen ve östrojenlerin periferik
reseptörlere bağlanmalarını inhibe eder.
Ancak, zayıf progestatif ve glukokortikoid etkilidir.
Hormon tedavisine yanıt verebilen endometriosis
tedavisinde kullanılır.
75
75
Anabolik steroidlerin kullanımları

76
İdiopatik trombositopenik purpura, hemofili,
endometriyozis, memenin fibrokistik
hastalığı, herediter anjioödem, erkeklerde
jinekomasti, diğer medikal tedavilerle kontrol
altına alınamayan menoraji.
76
38
23.01.2013
Gonodal hormon inhibitörleri
77
77
Östrojen reseptör antagonistleri


78
Klomifen sitrat: Antiöstrojen etkilidir. Östrojenin
hipofiz ve hipotalamus üzerindeki negatif feedback
etkisini engelleyerek, FSH ve LH sekresyonunu
arttırır ve bu yolla da ovulasyonu stimule eder. Bu
nedenle kısırlık tedavisi için kullanılır, ancak ikiz,
üçüz doğum insidansını yükseltir.
Başlıca yan etkileri menopoza benzer belirtiler (sıcak
basması gibi) ve jinekomastidir. Overde büyüme ve
kist oluşumu, buna bağlı olarak karın ağrısı ve asit
gelişir. Karaciğer hastalığı ve over kisti olanlarda
kullanılmaları kontrendikedir.
78
39
23.01.2013
Selektif östrojen reseptör modülatörleri
(selective estrogen receptor modulators, SERMS)


Tamoksifen: Steroid yapıda değildir. Östrojen
reseptörlerinin parsiyel agonistidir. Duyarlı meme
karsinomlarının tedavisinde kullanılır. Toremifen ve
fulvestrant benzer özelliktedir.
Raloksifen: Meme ve uterusta östrojen antagonisti,
ancak kemik ve serum lipid metabolizması üzerine
agonist etkilidir. Postmenopozal osteoporoz
tedavisinde kullanılır.
79
79
Aromataz inhibitörleri (1/2)


80
Formestan ve eksemestan: Androstenedion
analoglarıdır. Formestan İM yolla, eksemestan oral
yolla uygulanır. Eksemestan, aromatazın irreversibl
inhibitörüdür ve ileri dönem meme kanserlerinin
tedavisinde kullanılır.
Anastrozol, vorozol ve letrozol: Aromatazın steroid
yapıda olmayan selektif ve kompetetif inhibitörleridir.
Formestandan daha iyi tolere edilirler. Tamoksifene
direnç kazanan meme kanserlerinin tedavisinde
kullanılırlar.
80
40
23.01.2013
Aromataz inhibitörleri (2/2)


Fadrozol de meme kanserine karşı kullanılmak
üzere klinik çalışmaları başlamış olan henüz
piyasaya çıkmamış bir aromataz inhibitörüdür.
Testolakton: Androjenik etkisi olmayan bir
testosteron türevidir. Östrojen sentezi için gerekli
olan aromatazın zayıf inhibitörüdür. Klinik etki elde
etmek için çok yüksek dozlarda kullanmak gereklidir.
Postmenopozal kadınlardaki meme kanserlerinin
palyatif tedavisinde kullanılır.
81
81
Progesteron antagonistleri


82
Mifepriston (RU486): Aslında reseptörler üzerine
parsiyel agonist etkili bir antiprogesterondur.
Fransa’da prostaglandin analoglarıyla birlikte
(özellikle PGE2) abortus yapıcı olarak ve postkoital
kontrasepsiyon amacıyla kullanılmaktadır. Yüksek
dozlarda kullanıldığında glukokortikoid reseptörlerini
de bloke eder.
Postmenstruel 49. güne kadar (7. gebelik haftası)
kullanılabilir. Trofoblastların yerinden ayrılmasına
neden olur. %98.7 olasılıkla abortus gerçekleştirir.
82
41
23.01.2013
Antiandrojenler (1/6)


Androjenlerin belirli koşullarda arzu edilmeyen bazı
etkilerini önlemek amacıyla, androjen sentezini veya
etkilerini spesifik olarak inhibe eden ajanlar
geliştirilmektedir.
Bu arada, aslında farklı amaçlar için geliştirilen, ama
tesadüfen antiandrojenik etkilere sahip oldukları
ortaya çıkan diğer bazı ilaçlar da, günümüzde bu
endikasyon için kullanılmaktadırlar.
83
83
Antiandrojenler (2/6)

84
Siproteron (asetat): Bir progesteron türevi olan
siproteron asetat, androjen reseptörüne
bağlanmasından dolayı zayıf antiandrojenik etki
oluşturur. Tek başına veya oral kontraseptiflerle
birlikte kullanımı, hirsutismus tedavisinde ılımlı bir
etkinlik gösterir.
84
42
23.01.2013
Antiandrojenler (3/6)



Flutamid: Steroid yapıda olmayan bir potent
antiandrojendir. Androjen reseptörlerinin kompetetif
antagonistidir. Prostat kanseri tedavisinde kullanılır.
Bikalutamid ve nilutamid: Flutamide benzer
ilaçlardır.
Simetidin: Ülser tedavisinde kullanılan bir H2reseptör blokeridir. Dihidrotestosteronun reseptöre
bağlanmasını da inhibe eder.
85
85
Antiandrojenler (4/6)


86
Spironolakton: Aldosteronun kompetetif
inhibitörüdür. Aynı zamanda testosteron sentezini ve
reseptöre bağlanmasını da inhibe eder. 11 ile
18-, 21- ve 17- -hidroksilazları inhibe ederek
plazmada testosteron ve androstenedion seviyelerini
düşürür.
Ketokonazol: Esas olarak antifungal amaçla
kullanılır. Adrenal ve gonadal steroid sentezini inhibe
eder. Aromataza etkisi yoktur. Bu şekilde erkeklerde
ve kadınlarda östradiol/testosteron oranını östradiol
lehine arttırır.
86
43
23.01.2013
Antiandrojenler (5/6)


Finasterid, dutasterit: 5 -redüktazı inhibe
ederek testosteron-dihidrotestosteron
dönüşümünü engellerler. Benign prostat
hipertrofisinin medikal tedavisinde
endikedirler. Finasterid saç dökülmesi
tedavisinde de kullanılır.
Jestonoron: Androjenlerin hedef hücrelere
girişini bloke eder.
87
87
Antiandrojenler (6/6)

88
Gossipol: Pamuk tohumundan elde edilen bu
madde testiste seminifer epiteli tahrip eder ancak
testisin endokrin fonksiyonlarını etkilemez. Gossipol
kullanan erkeklerin %99’unda sperm sayıları önemli
ölçüde düşer ve bu şekilde erkeklerde kimyasal
kontrasepsiyon amacıyla kullanılırlar. Bu durum ilaç
2 yıldan daha az bir süre kullanılmışsa reversibldir.
Gossipol aynı zamanda kanser tedavisinde de
denenmektedir.
88
44
23.01.2013
Teşekkürler…
89
89
45