1 Ç NDEK LER SANTRAL SNR SSTEM FARMAKOLOJS

İÇİNDEKİLER
SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ..................................................................... 2
LOKAL ANESTEZİK İLAÇLAR ............................................................................................. 4
GENEL ANESTEZİK İLAÇLAR ............................................................................................. 5
NÖROMUSKULER BLOKE EDİCİ İLAÇLAR ...................................................................... 7
SANTRAL ETKİLİ KAS GEVŞETİCİLER ........................................................................... 10
SEDATİF ve HİPNOTİK İLAÇLAR ...................................................................................... 12
TRANKİLİZANLAR (Anksiyolitikler) ................................................................................... 14
NÖROLEPTİKLER ................................................................................................................. 16
ANTİDEPRESAN ve ANTİMANİK İLAÇLAR .................................................................... 20
MADDE BAĞIMLILIĞI ......................................................................................................... 25
NON-STEROİDAL ANTİENFLAMATUVAR İLAÇLAR.................................................... 29
ROMATOİD ARTİT ve GUT HASTALIĞI TEDAVİSİ........................................................ 33
NARKOTİK ANALJEZİKLER............................................................................................... 36
ANTİPARKİNSON İLAÇLAR ............................................................................................... 42
ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR .................................................................................................. 49
KALSİYOTROPİK İLAÇLAR................................................................................................ 57
HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER .............................................................................. 62
SERATONİN VE ANTAGONİSTLERİ ................................................................................. 70
PEPTİT YAPILI OTOKOİDLER ............................................................................................ 75
EİKOZANOİDLER ................................................................................................................. 78
KİNİNLER ............................................................................................................................... 83
ADRENOKORTİKOSTEROİDLER....................................................................................... 90
İNSÜLİN .................................................................................................................................. 96
DİYABET VE ORAL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR ......................................................... 101
TİROİD HORMONLARI ve ANTİTİROİD İLAÇLAR ....................................................... 107
ANDROJENLER ve ANABOLİK STEROİDLER ............................................................... 113
ESTROJENLER..................................................................................................................... 116
ANTİANEMİK İLAÇLAR .................................................................................................... 121
OKSİTOSİK İLAÇLAR ........................................................................................................ 124
1
SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ
Santral Sinir Sistemi (SSS, CNS) ilaçları: SSS’deki sinapsları impuls aşırımında,
modülasyonunda ya da regülasyonunda rol oynayan ilaçlardan birini ya da birkaçını etkileyen,
sinapslarda sinaptik etkinliği azaltan ya da artıran ilaçlardır. Nöronları esasen sinapslarda
etkilerler.
Nörohumoral iletim: SSS’de nöronların kendi aralarında ya da endokrin sistem ile SSS
arasındaki iletimdir. Bu iletimi sağlayan maddelere nöroregülatörler denir.
Nöroregülatörler: Nörotransmitterler, nöromodülatörler, nörohormonlar.
NÖROMEDİYATÖR
Nörotransmitter: Aksiyon potansiyeli oluşturur, nöronun presinaptik ucundan postsinaptik
ucuna impulsaşırımınısağlar. Nöron membranını hızla geçer ve etki hızla sonlanır.
Nöromodülatör: Aksiyon potansiyeli oluşturmaz. Presinaptik ya da postsinaptik membran
duyarlılığını azaltarak ya da arttırarak etki gösterir.
Nörohormon: SSS’de sentezlenip sistemik dolaşıma verilerek uzakları etkiler.
Nöromediatörlerin uzaklaştırılması:
-Enzimatik Yıkımla
-Difüzyonla
-ReUptake ile
Nöromediyatörler
1. Amin Yapılı Nöromediyatörler:
a. Dopamin:
• D1-5 olmak üzere beş reseptörü vardır.
• Affekt ve duygulanım ile ilgili olaylarda rol oynar.
• Ön hipofiz salgı fonksiyonları üzerine etkili.
• Çizgili kas tonusunun normal düzeyde sürdürülmesinde etkili.
b. Noradrenalin:
• α ve β reseptörleri var.
• Dikkat kesilme, korku ve alarm durumlarında önemli rolü var.
• Major depresyonda hipoaktif.
c. Adrenalin: Az sayıda
d. Seratonin:
• 5-HT1-7 ve alt tipleri olmak üzere reseptörleri var
• Majör depresyonda hipoaktif
• Anksiyete ve panik bozukluklarda hiperaktif
2
•
•
Uyku fizyolojisinde etkin
Endokrin fonksiyonları düzenler.
e. Asetilkolin
• Muskarinik (5 tip) ve Nikotinik reseptörleri var.
• Öğrenme ve bellek fonksiyonlarında önemli
• Ön ve arka hipofiz endokrin fonksiyonları düzenler.
2. Aminoasit yapısındaki nöromdeiyatörler:
a. GABA (Gama Amino Butirik Asit)
• GABAA ve GABAB olmak üzere reeptörleri var
• Beynin ana inhibitör nöromediyatörü
• Gabaerjik ilaçlar sedatif, anksiyolitik ve antikonvülsan etkilidirler.
b. Glutamik Asit:
• NMDA (N Metil D Aspartat) reseptörleri üzerinden etkirler.
• Epilepside etkinliği fazla
• Öğrenme ve bellek fonksiyonlarında önemli
3. Peptit yapılı nöromediyatörler:
a. Endojen Opioid Peptitler
• Mü (µ), Delta (∆,δ) ve Kapa (қ) reseptörleri vardır
• Stres analjezisi ve spinal analjezi sağlarlar.
3
LOKAL ANESTEZİK İLAÇLAR
Etkileri: Sinir liflerinde impuls aşırımını reversible olarak bloke ederler
Etki Mekanizmaları: Sodyum kanal blokajıyla aksiyon potansiyelinin fırlama fazını
yavaşlatır.
• Küçük çaplı sinir liflerini bunların güvenlik faktörleri düşük olduğundan daha erken
bloke ederler.
• Zafıf bazik yapıdadırlarVücut pH’sında non iyonizedirler.
• İlaç solüsyonlarına alkali ilavesi ile non-iyonize hali ve etkinliği artar.
Lokal Anestezi Şekilleri:
1. Yüzeyel (topikal anestezi) Ör: LİDOKAİN, KOKAİN. Mukozaya uygulanır, yara ve
yanık durumlarında ve sünnet cerrahisinde kullanılır.
2. İnfiltrasyon anestezisi: Ör: PROKAİN, KLORPROKAİN. SC olarak düşük
konsantrasyonda yüksek dozda uygulanır
3. Sinir Bloğu Anestezisi: Anestezi istenen bölgeyi inerve eden sinir çevresine yüksek
konsantrasyon ve düşük dozda uygulanır.
a. Periferik Blok: Göz, diş vb bölgeye yapılacak müdahelelerde
b. Santral Blok: Omurilikten çıkan sinir liflerine uygulanır.
i. Epidural anestezi: Torakal ve epidural bölge için uygulanır.
ii. Kaudal anestezi: Sakral bölge için uygulanır
4. Spinal (intratekal anestezi): Omuriliğin alt ucunda sub-araknoid boşluğa uygulanır.
Alt ekstiremite, pelvis, rektum ve perina bölgesi cerrahisinde kullanılır.
Lokal Anesteziklerin Yan Tesirleri:
1. SSS ile ilgili tesirler: Anksiyete, kulak çınlaması, keçelenme hissi, ileri safhada bilinç
kaybı, konvülsiyon, deliryum
2. Kardiyovasküler sistemle ilgili yan tesirler: Aritmiler, kardiyak arrest, vazodilatasyon.
3. Kaslar: Yüksek dozlarda düz kasları gevşetir, motilitenin artmasına neden olur.
ESTER YAPILI LOKAL ANESTEZİK
Kokain: % 1 - % 4 konsantrasyonda
topikal anestezik olarak kullanılır. Kısa
etkilidir
Prokain: Etki gücü düşüktür. Lokal
infiltrasyon anestezisinde kullanılır.
Tetrakain: Topikal anestezide kullanılır.
Prokainden güçlü etkili, daha az toksik.
AMİD YAPILI LOKAL ANESTEZİK
Lidokain: Hızlı, uzun etkili. Topikal
kullanımı var. Ventriküler aritmilerin
tedavisinde endikasyonu var.
Bupivakain: En uzun etki sürelilerden
biridir. Topikal anestezide kullanılmaz,
epidural anestezide kullanılır.
Piridokain:
Topilkal
kullanılmaz.
İnfiltrasyon ve sinir bloğu anestezisinde
kullanılır
Etidokain: En uzun etki süreli lokal
anestezik. İnfiltrasyon ve sinir bloğu
anestezisinde kullanılır.
4
GENEL ANESTEZİK İLAÇLAR
Tanım: Uygulandığı kişide tüm duyumsama fonksiyonlarını ortadan kaldıran ve bilinç kaybı
yapan; SSS’yi reversible ve non-selektif deprese eden ilaçlardır.
Genel Anestezinin Amaçları:
1- Analjezi: Genellikle bilinç kaybıyla birlikte görülür.
2- Narkoz Hali: Sedasyondan bilinç kaybına kadar değişen derinlikte yaygın SSS
depresyonu
3- Çizgili Kas Gevşemesi: Hekimin çalışmasını kolaylaştırmak için istenir. Cerrahide
bunun için yüksek doz anestezikler yerine Nöromuskuler Bloke Edici ilaçlar kullanılır.
4- Hiporefleksi, arefleksi: Otonomik reflekslerin ortadan kaldırılması amaçlanır.
İyi Bir Genel Anesteziğin Özellikleri:
1- Güvenlik aralığı geniş olmalı: Cerrahi anestezi için yeter doz ile solunum ve dolaşım
merkezi depresyonu yapan dozu uzak olmalı.
2- Hızlı ve olaysız indüksiyon sağlamalı: Uygulanması ardından genel anestezi
basamaklarının gerçekleşmesi (ilerde değinilecek) hızlı olmalı.
3- Ayılma kolay ve olaysız olmalı: İlaç uygulaması sonlandırıldığında hasta kolaylıkla ve
sorunsuzca ayılmalı.
İNDÜKSİYON
Genel Anestezinin Evreleri:
1- Analjezi: görme ve işitme fonksiyonları yerindedir. Bilinç yerindedir. Hasta ağrılı
uyaranları algılayamaz.
2- Eksitasyon (deliryum) evresi: Bilinç kaybuyla başlar, Somatik ve otonomik refleksler
yerindedir. Kortikal merkezler deprese edilmiştir. Beyinin motor merkezler üzerindeki
inhibitör etkinliği ortadan kalkmıştır. İstemsiz hareketler görülebilir.
3- Cerrahi anestezi evresi:
a. Birinci basamak
: Göz kapağı refleksi kaybıyla başlayıp, solunumun
düzenli hale geçmesine kadar süren evredir.
b. İkinci basamak
: Çizgili kasların gevşemesiyle başlamasından, derin
reflekslerin ortadan kalkmasına kadar süren evre.
c. Üçüncü basamak
: Alt interkostal kasların felç olmasıyla başlayan, tüm
interkostal kaslardaki felç ile sona eren evre. Hastada periton refleksi
kaybolmuştur. Karın içine yapılacak cerrahi girişimler için uygun evredir.
d. Dördüncü basamak : Genel anestezik ilacın konsantrasyonunun artışına bağlı
olarak diyafram felci söz konusudur. Gelinmesi istenmez.
4- Bülber paralizi evresi : Beyin sapındaki solunum ve vazomotor merkez deprese
olmuştur. Solunum ve kalp durması gerçekleşir. Diriltici evrelere girilmedikçe
sessizce ölüm ortaya çıkar.
İnhalasyon anesteziklerinin farmakokinetikleri:
Hastaya solutulduğunda alveollerden kana difüze olur. Kanda çözünürlüğü fazla ise
hızlı difüze olur ancak etkin konsantrasyona da o kadar geç ulaşır (indüksiyon gecikir).
Ayrıca etki de geç sonlanır.
5
Redüstrübsiyon: İlaç önce kanlanması iyi olan Beyne giderek etki gösterir. Sonra da
kanlanması düşük ama geniş bir kitle olan adipoz dokuya gider ve lipofilisitesinden ötürü
burada birikir. Zamanla dengeye bağlı olarak yağdan kana geçerek artık etki gösterir.
Genel anesteziklerin etki mekanizmaları: Nöron membranındaki Na+ kanallarını
bloke ederek hücre içine hızlı sodyum girişini ve aksiyon potansiyelinin yükselişini inhibe
eder. (nöron membranını sodyuma karşı stabil kılar)
Ayrıca nöron zarında çözünerek hücre zarı kalınlığını artırır.
Nöronu stabilize eder, membran elektriksel şiddetini azaltır.
İnhalasyon Anestezikleri:
1- HALOTAN: Güçlü genel anestezik, Analjezik etkisi yok. Anestezi için diazotoksit
(N2O) ile birlikte verilir.
Çizgili kaslarda yeterli gevşetici etkisi yok. (NMBE ile birlikte kullanılır.)
2- DİAZOTOKSİT (N2O): Tek inorganik anesteziktir. Anestezik gücü düşük, analjezik
gücü yüksektir.
3- ENFLURAN: Karaciğerde toksik. Hızlı indüksiyon sağlar. KVS^de depresan.
4- İZOFLURAN: Anestezik, analjezik ve kas gevşetici özelliği iyi. Karaciğerde
toksisitesi düşük. Kandaki çözünürlüğü düşük (hızlı indüksiyon)
Katı Genel Anestezikler:
Sıklıkla hızlı indüksiyon için kullanılır. Nadiren genel anestezinin devamında kullanılırlar.
Farmakokinetik özelliği lipofilisitesinin yüksek olması (hızlı etki).
1- TİYOPENTAL: Barbitürat trv. Etki süresi en kısa olanlardandır. (<15 dk). Uzun
operasyonlarda indüksiyon için kullanılır. Analjezik etkisi yok, NM blokaj yok.
2- KETAMİN HCl: vücut salgılarında artış, dış uyarılardan kopma hali (disosiyatif),
hareketsizlik, ağrıyı algılamama hali, amnezi yapar. Bilinç kapalı, ancak kişi uyanık
görünür. SSS’de NMDA reseptörlerini blke eder (Glutamat antagonisti). Ayılma
olaylıdır.
3- MİDAZOLAM: Benzodiazepin türevi. Hızlı indüksiyon sağlar. Analjezik etki yok.
Operasyon ve endoskopi öncesi hastada sedasyon yapması için kullanılır. Hızlı
redüstribsüyona uğrar.
4- KISA ETKİLİ OPİATLAR (FENTANİL, ALFENTANİL, SUFENTANİL):
Genel olarak indüksiyon için kullanılır. Preanestezik medikasyonda kullanılabilir.
Cerrahi anestezinin idamesi için kullanılabilir.
6
NÖROMUSKULER BLOKE EDİCİ İLAÇLAR
Kas sinir kavşağında sinaptik iletimi bloke ederek tam kas gevşemesine neden olurlar
Etkilerini muskarinik tipteki nikotinik reseptörlerde (Nm) gösterirler.
Motor Ünite: bir motor sinir aksonunun inerve ettiği tüm kas hücreleridir. Bir kas lifi
yalnızca bir sinir dalı ile kavşak yapabilir. Ancak bir sinirden çıkan dallar birden kas lifi ile
kavşak yapabilir.
Kas Kasılması Fizyolojisi: Sinir aksiyon potansiyeli Sinir ucu depolarizasyonu AsetilKolin salıverilmesi Reseptör aktivasyonu Son plak potansiyeli Yayılma Sarkoplazmik retikulum aktivasyonu Ca++ salınımı Aktin-Miyozin etkileşmesi Kasılma.
Nöromuskuler Bloke Edici İlaçlar:
1- Depolarizasyonsuz blokaj yapanlar (kompetetif blok)
Sinir ucundan kavşak yapan kas lifinin depolarize olmasını engelleyerek etki gösterir.
Etkilerini salınan AsetilKolin’in reseptörlerini bloke ederek gösterir. Asetilkolin ile
yarışmaya girerek, onun NM reseptörleri aktive etmesini engellerler.
Etkinin ortadan kalkması için Asetilkolin konsantrasyonunun artması gerekir.
Antikolinesterazlar; Asetilkolini yıkan kolinesteraz enzimi blokajıyla asetilkolin
konsantrasyonunu artırırlar. Antikolinesterazlar, kompetatif blokörlerin etkisini
sonlandırırlar.
(!) Etki için NM‘lerin en az % 75’i bloke edilmelidir. Nm ler çok sayıda olduklarından
bunların ¼’ü dahi kasın depolarize olması için yeterlidir. Bu yüzden bu ilaçlarda kısmi
felç ile tam felç aralığı dardır.
TÜBAKÜRARİN: t½ 1 saat kadar. Grubunun prototip ilacı. Kürar benzeri etki
gösterir. Önce dil, çene, farinks, göz gibi ince kaslar; ardından boyun, gövde, ekstiremite;
sonra interkostal kaslar ve en son diyafram kası etkilenir.
Yan Tesirleri:
• Fazik kas gevşemesi Vazodilatasyon ve hipotansiyon.
• Mast Hücrelerinden histamin salıverdirir Lewis’in üçlü reaksiyonunaneden olur
• Histamin salıverdirici etkisinden ötürü astımda kontrendike
• Otonomik ganglion blokajı yapar. (Nn) recler üzerinden)
• Adrenal medulla’da iletim blokajı yapar.
Farmakokinetik Özellikleri ve Etkileşmeler:
• SSS’e geçemez (4’ amin yapısı nedeniyle iyoniktir)
• GI kanaldan absorbe olmaz. (aynı nedenle). IV kullanılır.
• Myastenia Gravis’te ve hipokalemide duyarlılık artar. ( nikotinik rec az)
• İnhalasyon anesteziklerinin etkisini artırır.
• Neomisin ve streptomisin gibi aminoglikozitler ile etkileri artar.
ATROKÜRYUM BEZİLAT:
• KC fonksiyon bozukluğunda etkinliği değişmez (non enzimatik yıkım)
• Kas felci hızlı sonlanır
• Histamin salıverici, sempatik, KVS etkileri zayıf (güvenli)
7
PANKÜRONYUM BROMÜR:
• Düşük dozda etkin (gravimetrik etki gücü en yüksek)
• Kalpte de M reci blokajı yapar Taşiaritmi, hipertansiyon
• Histamin salıverdirici etkisi zayıf
• Ganglionik blokaj yapmaz
• Plazma kolinesteraz’ını bloke eder (süksinilkolin etkisini uzatır)
VEKÜRONYUM BROMÜR: Kısa etki süreli, KVS’ye vemast hücrelere etkisi yok.
Eliminasyonu dağılımla olur.
ROKÜRONYUM: En Hızlı kompetetif blokör. KVS ve Mast hücrelere etkisi yok.
MİVAKÜRYUM:
Kısa
etkili,
plazma
kolinesterazıylayıkılır.
Atipik
kolinesterazlılarda ve antikolinesteraz varlığında etki uzar.
KİNETİKLERİ: Oral yoldan etkisizdirler. Uygulama sonrasında dağılımları yavaştır
(etki göstereceği kompartmana yavaş geçer), etki 5-7 dakikadabaşlar.
2- Depolarizasyonla blokaj yapanlar:
Nöromuskuler kavşakta kas son plağının depolarize olduğu durumdur.
FAZ I BLOK: Uzun etki süreli nikotinik reseptör aktivatörleri (asetilkolin agonist)
reseptöre bağlanırlar ve buradan ayrılmazlar. Reseptör aktive haldedir. Reseptöre bağlı
iyon kanalları (depolarizasyon için açılması gereken kanallar) uzun süre açık kalırlar. Son
plak sürekli depolarize kalır ve bu durum kasa yayılır. Böylece kasın asetilkolin etkisine
duyarlılığı azalır.
Başta fibrilasyon ve fasikülasyon yapar, ilerleyen dönemde etki tam bloğa döner.
Antikolinesterazlarla blok artar.
Felç fazik kaslarda daha güçlü görülür.
FAZ II BLOK (desensitasyon): İlaç uygulanmaya devam edildikçe kas membranı
kısmen repolarize olur. (+ 70 lerde olan aksiyon potansiyeli burada tutunamayarak düşer)
Son plak depolarizasyonu gittikçe azalır. Sonuçta bu reseptörlerde duyarsızlaşma olur.
Asetilkoline yanıt azalır.
Felç; antikolinesterazlarla ortadan kaldırılabilir.
SÜKSİNİLKOLİN KLORÜR:
• En hızlı etkili, en kısa etkili NMBE’dir.
• Plazma kolinestrazıyla yıkılırken, NM kavşakta kolinesterazdan etkilenmez.
• Göğüs ve karın kaslarında fasikülasyon
• Yüksek dozda tip II plokaj gerçekleşir
• Bebeklerde ve Myastenia Gravis’te doğrudan faz II blok gerçekleşir.
Yan Tesirleri:
• KVS’de aritmiler (faz I’de bradikardi, faz II’de taşikardi), hipotansiyon.
• Dış salgılarda (tükrük, mukoza) artış
• Omuz ve sırt kaslarında ağrı (prekürarizasyonla önlenir)
• Göz içi basınç artışı.
8
•
•
Plazma kolinesterazı atipik olan kişilerde ya da hipoaktif olanlarda uzun süreli
apneye neden olur (süksinilkolin apnesi)
Malign Hipertermi: Sarkoplazmik retikulumdan aşırı miktarda kalsiyum
salıverilmesine bağlı bir durum. Antidotu dantrolen.
Depolarizasyonsuz ilaç + süksinil kolin kombinasyonu:
• Kürar, tedaviden önce verilirse prekürarizasyon, süksinat etkisi azalır.
• Kürar, tedaviden sonra verilirse Süksinat etkisi artar. (duyarsızlığı zaten azalmış
reseptörler, antagonist ile meşgul olursa etki artar)
Kullanılış yerleri (her iki tip ilacın)
• Anestezi derinliğini artırmaksızın kas gevşemesi sağlarlar
• Kısa ortopedik girişimlerde kullanılır
• Trake inkübasyonu, endoskopi v.s.
• Konvulzif (tetanoz, epilepsi vb.) hastalıklarda
• Elektrokonvulzif tedavide
• Miyastenia gravis teşhiinde. (Bu hastalarda kürar bileşikleri çok düşük dozlarda
bile felce neden olur)
Botilinum toksini (Clostridium botulinum)
NM kavşakta sinir son plağını stabilize ederek asetilkolin salınımını engeller. Uzun süreli
(2-6 ay) felç gelişir.
9
SANTRAL ETKİLİ KAS GEVŞETİCİLER
(Myorelaxanlar = Spazmolitikler)
NMB’den farklı olarak etki yerleri nöromuskuler kavşak son plağı değil, SSS’dir.
(dantrolen hariç). Artmış çizgili kas tonusunu SSS üzerinden azaltırlar, spazmları giderirler.
Spazm:Çeşitli iskelet-kas hastalıklarında periferden gelen uyarı kalıbının bozulması ya
da Nörolojik hastalıklarda motor nöron üzerindeki ekstitatör-inhibitör dengeninin bozulması.
SEKG; etkilerini SSS’de periferik refleks yaylarında supraspinal inici yolaklardaki
sinapsları etkileyerek yapar.
Mutad dozda parazi ve paralizi yapmaz. (Felç yapmaz), güçsüzlük yaparlar.
Etki Şekilleri:
• Presinaptik refleks yollarında ara nöronları inhibe ederek MEFENAZİN
• Poli ve monosinaptik refleks yollarını inhibe ederek BAKLOFEN, BDZ
• İnhibitör nörotransmitter GABA etkinliğini artırarak BDZ
Nörofizyolojik Etki Mekanizması:
• Deneysel deserebrasyon rijiditesini (α-rijidite) giderirler.
• γ-motor nöronlar arasındaki ara nöronları bloke eder.
• Anemik deserebrasyon rijiditesinde (α-rijidite) etkili.
• α-motor nöronlar arasındaki ara nöronları bloke eder.
• Anemik omurilik iskemisine bağlı rijiditeyi giderirler.
Genel Yan Tesirleri:
• Uyuşukluk, sedasyon (limbik sistem depresyonu nedeniyle)
• Mutad dozda sedasyn.
Kullanılış Yerleri:
1. Kas-İskelet kaynaklı spazmlar: Birinci grup spazmlar olarak ilerde bahsedilecektir.
İltihap, kireçlenme, tümör gibi nedenlerle sinirler üzerinde oluşan baskıya bağlıdır.
Bu tip spazmlarda ağrı da gelişebilir. SEKG’ler NSAII ile kombine edilebilirler.
Bu tip spazmlarda (Metakarbamol, klorsoksazol, tiyokolşikozit) kullanılabilir
2. Santral Kaynaklı Spazmlar: İkinci grup spazmlar. Baklofen, BDZ, Tizanidin
kullanılır.
İLAÇLAR:
Metakarbamol: Birinci grup spazmlarda NSAII ile birlikte kullanılır. YT: Sedasyon,
vertigo, bulantı, alerjik rxn.
Meprobomat: Asıl etkisi sedati-hipnotik
Klorsoksazon: Birinci grup hastalıklarda tek başına ya da NSAII ile kombine
kullanılır. Hepatotoksik etki potansiyeli vardır. Çocuklarda felçte başarılı
Diazepam: Uzun etkili hipnosedatif, antikonvülsan. İkinci ve birinci tip spazmlarda
etkili. Tetanus, Satus epilepticus’ta etkili. YT: Başağrısı, Bağımlılık, Solunum depresyonu,
Sedasyon.
Klordiazepoksit: Birinci ve ikinci tip spazmlarda etkili, Diazepam gibi etkileri var.
Tizanidin: İkinci tip spazmlarda etkili. Antihipertansiflerin etkisini artırır. (α-blokör)
10
Mefenoksalon: Hepatotoksiktir, kullanılmaz.
Tiokolşikozid (Muscoril®): İnhibitör GABA ve ekstitatör glutamat reseptörlerini
aktive eder, ancak GABA reclere etkisi daha fazladır. Pikrotoksin ve striknin gibi anti-GABA
ilaçların neden olduğu konvülsiyonu önler. BDZ reclere etkisi yok.
Birinci tip spazmlarda etkili. YT: diare, karın ağrısı, dispepsi.
Kinin: Yaşlılarda gece kramplarında etkili, yatarken oral alınır.
Metakarbamol ve meprobomat propandiol türevi
Klorzoksazon benzoksazol türevi
Diazepam ve klordiazepoksit benzodiazepin türevi.
Selektif etkili ilaçlar: SSS depresyonu yapmazlar.
Baklofen: GABAB agonisti (GABA’nın lipofilik türevi) Sistemik uygulamada SSS’e
geçer. Presinaptik GABAB reclerini aktive eder.
Omurilikte monosinaptik ve polisinaptik refleks yollarını bloke ederek spazmolitik
etki gösterir.
GI kanaldan yüksek oranda absorbe olur, İtrahı böbrektendir.
Amyotrofik Lateral Skleroz, Multipl Skleroz, Kronik spastisite, İdrar retansiyonu ve
Hıçkırıkta kullanılır.
Yüksek dozda komaya varan depresyon ve knvülsiyon eğilimi vardır.
YT: Uyuşukluk, sedasyon, baş dönmesi, kesiklik, konfüzyon, hipotansiyon, bulantı,
koordinasyon bozukluğu, KC zedelenmesi, Alkol vs ile aditif etkileşme…
Dantrolen: Kullanılış yeri olarak SEKGler gibidir ancak etki mekanizması SEKG ve
NMBE’den farklıdır.
Çizgili kasları, kas düzeyinde etkiler. Sarkoplazmik retikulum’u stabilize ederek
kalsiyum salınımını inhibe etmek suretiyle spazmı giderir.
İkinci tip hastalıklarda ve klonus’ta (birbirini izleyen kasılma gevşeme hali) etkili.
Özel kullanılış yeri malign hipertermi (nöroleptiklerin neden olduğu aşırı kalsiyum salınımı
nedeniyle oluşabilir)
YT: Tüm çizgili kaslarda güçsüzlük, diyare, bulantı ve uyuşukluk, vertigo, fatal hepatit
ve halüsinasyonlar yapar. Ek olarak, KVS, Solunum, KC üzerine etkileri var. Amyotrofik
lateral sklerozda kontrendike.
Rizulol: Lateral emyotrofik sklerozda etkilidir. Glutamat antagonisti (NMDA rec
blokörü)
11
SEDATİF ve HİPNOTİK İLAÇLAR
Bu ilaçlar düşük dozda sedatif, yüksek dozda hipnotik etki gösterirler. Ek olarak
anksiyolitik etkileri de vardır.
Doza bağlı olarak sırasıyla: Uyuşukluk sedasyon uyku hali genel anestezik koma etkileri ortaya çıkar.
Ayrıca, anksiyolitik, antikonvülsan, SEKG etkileri vardır.
Barbitüratlarda sedasyon ve hipnozis doz ile ayarlanabilirken, BDZ’lerde sedatif
ilaçlarla hipnotik ilaçlar birbirinden farklıdır. Barbitüratlarda doz yanıt eğrisi daha doğrusal ve
daha diktir.
Etki Mekanizmaları: GABAA rec – Klorür kanal kompleksi üzerindeki selektif
bağlanma noktalarına bağlanırlar ve bu kompleksteki GABAA rec’de, inhibitör nöromediyatör
olan GABA’nın etkinliğini artırırlar. (BRBT: Kanalın açık kalma süresini uzatır, BDZ ise
kanalların açılma sıklığını artırır)
BDZ recleri iki tiptir. BDZ1 beyinde iken, BDZ2 beyin dışında da bulunur.
MUSİMOL: GABA agonisti
BİKUKULİN: GABA antagonisti.
Barbitürat Bağlanma Yeri: GABAA rec-klorür kanal kompleksinde bulunur. Ortama
GABA geldiğinde kanal açılır ve normalden uzun süre açık kalır. Barbitürat yok ise kısa bir
süre açık kaldıktan sonra kapanır. GABA ortamda azalsa dahi kanal açık kalır. (etkinin
görülmesi için GABA gerekli değildir)
BARBİTÜRAT agonist
PİKROTOKSİN antagonist
* GABAA rec-klorür kanal kompleksinde ayrıca steroid ve etanol bağlanma yerleri de
bulunur.
Hipnosedatiflerin Farmakokinetikleri: Lipofiliktirler, oral yoldan alındıklarında
absorbsiyonları yüksektir, dağılım hacimleri geniştir. SSS’e iyi geçerler. Etkileri
redüstribsüyonla sonlanır.
Metabolizmaları Karaciğerdedir.
Grupların üyeleri içinde çapraz tolerans vardır. Mutad dozlarda analjezi yapmazlar.
BDZ-BRBT Farkları: BDZ güvenlik aralığı geniş, doz yanıt eğrisi daha yataydır ve
belli bir doz üzerinde etki dozdan bağımsızdır. BRBT güvenlik aralığı daha dar.
BDZ etki göstermesi için ortamda GABA bulunması şarttır. BRBT için şart değil.
Fenobarbitel ve türevleri ile Klonazepam; sedasyon ve depresyon yapmayan dozda
antikonvülsan etki gösterirler.
12
Benzodiazepin’ler:
•
•
•
•
•
Terapetik aralıkları geniştir.
Güvenlidirler
Belirgin anksiyolitik etkileri vardır.
Enzim indüksiyonu yapmazlar
Kullanılış farkları farmakokinetik özelliklerinden dolayıdır.
• Uzun etki süreli benzodiazepinler:
Anksiyolitik (düşük etkili): Diazepam, klordiazepoksit.
Hipnotik: Flurazepam, kuazepam
• Orta etki süreli benzodiazepinler:
Anksiyolitik: Alprozolam, oksazepam
Hipnotik: Lorazepam, temazepam, nitrazepam, flunitrazepam
• Kısa etki süreli benzodiazepinler:
Midazolam: Hipnotik, preanestezik medikasyon, anestezi indüksiyonu.
Triazolam:
“
“
“
“
“.
*Etki kısalığının nedeni; redüstribsüyon ve yarı ömrün kısa olmasıdır.
DİAZEPAM: Anksiyolitik BDZlerin en fazla kullanılan tipik üyesidir. Akut
kompulzif durumlarda oral ya da IV olarak verilir. Endoskopi veya benzeri durumlarda
anksiyeyeyi gidericidir.
YT: Uyuşukluk, başağrısı, sarhoşluk, hipotansiyon
Uzun süreli kullanımda bağımlılık ve tolerans gelişir. Kesilmesiyle yoksunluk
sendromları ortaya çıkar. (anksiyete, uykusuzluk)
Gruptan Diazepam ve klordiazepoksit SEKG olarak kullanılır.
Antagonisti: Flumazenil’dir. Zayıf ters agonist etkisi vardır. Bağımlılık tespitinde ve
tedavisinde, aşırı doz BDZ alımına bağlı zehirlenmelerde tabloyu geçirir.
Diğer İlaçlar:
BUSPİRON: 5-HT1A’yı aktive eder, anksiyolitik
ZOPLİKON: Anksiyolitik,
ZOLPİDEM: Hipnotik. EM’si BDZ ile benzerdir.
Barbitürat’lar:
Farmakokinetikleri BDZlere benzer, Metbolizmaları KC’dedir (fenobarbital hariç)
Yan tesirleri BDZ’lere benzer. KC’de sitokrom p-450 enzim sistemini indüklerler. Hipnotik
ve sedatif oluşları dozla ilişkili. Güvenlik olarak BDZ’lerden daha sorunludurlar.
Uzun Etkili
Barbital
Fenobarbital
Fenobarbital:
Pentobarbital:
Orta Etkili
Kısa Etkili
Çok Kısa Etkili
Butabarbital
Sekobarbital
Tiyopental
Pentobarbital
Heksobarbital
Metoheksital
Allobarbital
Tetrabarbital
(Genel Anestezik)
Sedatif 3 x 15-30 mg
Hipnotik 1 x 100-300 mg
Sedatif 3 x 15-40 mg
Hipnotik 1 x 60-125 mg
Diğer Sedatif ve Hipnotikler: H1 rec blokörleri (GABA ve 5HT üzerindeki etkileriyle), bazı
antikolinerjikler
13
TRANKİLİZANLAR (Anksiyolitikler)
Anksiyete: Kişinin içinde ya da dışında gelişen sıkıntılı bir duruma karşı gelişen
emosyonel ve somatik nitelikli psikonörotik bozukluklardır.
Psikolojik göstergeleri; ruhsal gerginlik, iç sıkıntısı, kuruntu, uykusuzluk, yetersizlik ve
çaresizlik hisleri. Somatik belirtiler; taşikardi, çarpıntı, terleme, tremor, iştahsızlık, nefes
darlığı, hiperventilasyon.
Klinik Sınıflandırma
• Jeneralize anksiyete
• Panik bozukluk
• Obsesif-kompulsif bozukluk
• Fobiler
• Posttravmatik stres bozukluğu
Anksiyolitik Etki: Zihinsel ve psikomotor aktiviteyi normalin altına düşürmeden,
anksiyete halini ve onunla seyreden psikomotor aktiviteyi gidermek.
Hipnosedatif ilaçlar da bu etkiyi yaparlar.
Anksiyolitik ilaçlar; sedatif-Hipnotiklerden tam olarak ayrılamazlar. Çoğu anksiyolitik
ilaç farklı derecelerde sedasyon yaparlar.
İyi bir anksiyolitik ilaç, sedasyon yapmayandır.
İlaçlar:
1. Benzodiazepinler:
Uzun etkili: Diazepam, klordiazepoksit, flurazepam
Kısa etkili: Alprazolam, lorazepam, oksazepam
•
•
•
•
•
•
•
•
Etkilerini GABAA-klorür kanal kompleksindeki selektif bağlanma noktalarında
gösterir. BDZ’ler; GABA etkisini potansiyalize ederler. Klor kanallarının açılma
sıklığını yani klora geçirgenliği artırırlar. Hücre’yi hiperpolarize eder ve uyarılma
zorlaşır.
GABAA/BDZ rec’inin anksiyete oluşmasında yeri vardır. BDZ reseptörlerinin ters
agonisti maddeler anksiyeteye neden olmaktadırlar.
Seratonerjik, noradrenerjik sistemlerin de anksiyetede yerleri vardır.
Pentilentetrazol; insanda deneysel anksiyete oluşturur. Bunu pikrotoksin bağlanma
yerlerini aktive ederek yapar.
BDZ’ler güvenli sedatif hipnotik ve anksiyolitik ilaçlardır. Sedatif etkilerine karşı
tolerans gelişir.
Akut anksiyetede, panik bozukluklarda, jeneralize anksiyetede ve posttravmatik
stres bozukluklarında kullanılırlar. Nevrotik ve obsesif durumlarda pek
kullanılmazlar.
4-6 hafta kullanımda bağımlılık oluşabilir. Bu süre sonrasında birden kesilirse
rebound anksiyete görülebilir.
ALPRAZOLAM (Xanax®) Antidepresan etkisi de olan orta etkili bir BDZ’dir.
Panik nöbet profilaksisi için kullanılır.
14
2. Atipik benzodiazepin reseptör agonistleri:
ZOPLİKON: Hafif bağımlılık potansiyeli vardır. Kesilmesinde rebound anksiyete
görülebilir. Genelde anksiyolitik amaçla kullanılmaz
ABEKARNİL, BRETOZANİL, İMİDAZENİL: Parsiyel agonist etkilidirler.
3. Buspiron:
• Beyindeki 5HT1A rec’lerinin parsiyel agonistidir. Anksiyetenin somatik semptomlarda
BDZ’lerden daha az etkili ancak öfke gibi semptomlarda daha etkili.
• Jeneralize anksiyetede BDZlere eş etkinlik gösterir.
• Etki 1-3 haftada başlar, antikonvülsan ve SEKG etkisi yoktur.
• Sedasyon ve amnezi yapmaz, tolerans ve bağımlılık potansiyeli yoktur.
• Etki mekanizması ve etki yeri BDZ’lerden farklı olduğundan çapraz tolerans yok.
• Metabolizması kısmen KC’dedir, bir kısmı değişmeden böbrekten atılır.
• YT: Bulantı, başağrısı, sinirlilik, vertigo, heyecanlanma.
4. Nöroleptikler:
Düşük dozda anksiyolitik etkilidirler. Etki güçleri BDZ’lerden daha zayıftır. Yan
tesirleri daha fazladır.
5. β-Blokörler:
Ör: PROPRANOLOL. Somatik belirtilerde (taşikardi, hiperventilasyon, tremor) daha
etkili. Emosyonel (psikolojik belirtilerde etkisiz. BDZ ile kombine halde kullanılabilir.
6. Antidepresanlar:
İMİPRAMİN: Panik bozukluk, obsesif bozukluk, depresif semptomlarda etkili
KLOMİPRAMİN: Obsesif-Kompulsif bozukluklarda en değerli ilaç.
MAO İnhibitörleri: Agarofobili panik reaksiyonlarda etkin. ÖR: FENELZİN
KLONİDİN: α-2 rec aktivatörü. Nor-Adrenerjik aşırımı zayıflatır, β-blokör benzeri
etkilidirler. Anksiyetenin somatik semptomlarında etkilidirler.
15
NÖROLEPTİKLER
Şizofreni ve bazı psikozların tedavisinde kullanılan ilaçlardır.
Şizofreni: Delüzyonlar, halüsinasyonlar, düşünme bozukluğu, konuşma bozukluğu, anormal
davranışlar ile seyreden bir psikozdur. Kişi sosyal ilişkilerden çekinen apatik bir durumdadır.
Nedeni: Mezolimbik dopaminerjik nöronların hiperaktivitesi olduğu düşünülüyor.
Kalıtımın da etkisi vardır.
Neden olarak dopaminden başka glutamat, NA ve 5HT hipotezleri de var
Nöroleptik ilaçlar, temel düşünme bozukluğunu düzeltmezler ancak hastanın kendisine
destek olan bir çevrede rahatça yaşamasını sağlarlar.
Nöroleptik ilaçların etkileri:
• Beyinde dopamin turn-over’ini artırırlar
• Dopamin agonisti “Apomorfin”in etkilerini geri çevirirler.
• Dopaminin, dopaminerjik nöronlardaki etkilerini bloke ederler.
• Beyin membranına dopamin bağlanmasını inhibe ederler.
• Etkileri, dopamin sentezi inhibitörleri (α-metil-p-tirozin) ile artar.
Etki Mekanizmaları:
• Limbik sistemde, temporal ve frontal lobda D2 ve D3 postsinaptik rec blokajıyla,
• Atipik nöroleptikler D4 recleri bloke eder.
• Yan etkileri dopaminerjik gangliyonlarda D2 blokajıyla olur.
Nöroleptik ilaçlar, BRBT veya diğer SSS depresanları gibi motor inkoordinasyon,
bellek, muhakeme fonksiyonlarını etkilemez.
Aşırı bir sedasyon yapmaksızın hareketlerde yavaşlama, heyecansızlık, tepkisizlik,
umursamazlık yaparlar
Bilinci bulandırmaz, agresifliği azaltırlar.
İlaçlar:
I. FENOTİYAZİN TÜREVLERİ
En eski ilaçlardır, α1, 5HT2, H1, Mn, Mm, reclerde etkileri vardır
1. Alifatik Fenotiyazinler
KLORPROMAZİN: Prototip ilaç, Sedatif etkisi var, motor inkoordinayson yok.
Uzun süreli kullanımda sedasyona tolerans gelişir.
Narkotik analjeziklerin ve hipnotik ilaçların yaptığı sedasyon ve hipnozu artırır
Genel anesteziklerin depresan etkisini artırırlar.
Amfetamin, kokain gibi psikomimetiklerin öfori, halüsinasyon etkisini kaldırır.
Bulantı-Kusmayı önler.
Epilepside Kontrendikedir.
Hipertermi-Aritmi yapabilir. (α-Blokaj)
16
Farmakokinetiği:
Absorbsiyonu % 30civarında,
Plazma Proteinlerine Bağlanma: Yüksek (%98)
Metabolizma: KC, IB (ayrıca enterohepatik siklusa girer)
Plazma yarı ömrü: 30 saat.
2. Piperidinli Fenotiyazinler
TİORİDAZİN:
Ekstrapiramidal yan tesirleri En Az olan fenotiyazin
Güçlü antikolinerjik etkisi var
Kardiyotoksik yan tesirleri En Fazla
Ejakülasyonu fazlaca inhibe eder.
Yüksek dozda pigmenter retinopati yapar.
3. Piperidinli Fenotiyazinler
FLUFENAZİN:
Gravimetrik etki gücü en yüksek olan fenotiyazin.
Ekstrapiramidal yan tesirleri fazla
Sedatif etkisi en düşük fenotiyazin
Doz: 2,5-10 mg yükleme, 1-3mg/gün idame
Diğer üyeler: Triflupenazin, Perfenazin, Proklorpenazin, Asetofenazin,
Korfenazin.
II. YAPICA FENOTİYAZİNLERE BENZEYEN İLAÇLAR
Tiyoksanten ve dibenzoksazepin halkası içerirler.
Etki Mekanizmaları Fenotiyazinler gibi D2 blokajı şeklindedir. Ancak
fenotiyazinlerden daha fazla D1 blokajı yaparlar.
ZULOPENTİKSOL: Tiyoksanten türevi ilaç
LOKSAPİN: Dibenzoksazepin türevi. Farmakolojik etkisi klorpromazine benzer.
KLORPROTİKSEN: Tiyoksanten türevi. Sedasyon yapar. Anti emetik etkisi var.
α-adrenerjik, Kolinerjik ve histaminik reseptörleri de etkiler.
III. BÜTİROFENONLAR:
D1, D2 ve az da olsa α rec blokajı yaparlar.
Antikolinerjik etkileri yok
α-adrenerjik bloke edici etki az
Sedatif etki fenotiyazinlerden az
Antiemetik etkileri belirgin
HALOPERİDOL: IM olarak daha etkili (BY düşük) t ½: 12-22 saat
MELPERON: Tardif diskinezi yapmaz. Beyinde 5HT1A blokajı yapar. t ½: 3-8 saat.
17
IV. DİĞER NÖROLEPTİKLER
1. Tipik Nöroleptikler:
PİMOZİD:
Dopamin reclerini, NA reclerinden daha fazlabloke eder.
Fenotiyazinlere göre daha az sedasyon ve ekstrapiramidal yan tesiri var.
Kalsiyum antagonisti etkisi de var.
KLOZAPİN’den sonra ikinci en değerli ilaç
Parenteral olarak kullanılmaz, t ½: 53 saat.
SÜLPİRİD:
D2’ye yüksek afinite gösterir, D3 ve D4’e afinitesi düşüktür.
α, 5HT2, H1, Nikotinik ve Muskarinik recler ile D1’e afinitesi yok.
Antiotistik ve antidepresan etkileri de var.
Otonom yan tesirleri çok düşük.
Nadiren tardif diskinezi yapar.
2. Atipik Nöroleptikler:
α ve kolinerjik etki azaltılmış, ekstrapiramidal YT daha az.
Antipsikotik ve anksiyolitik etki yüksek, tardif diskinezi riski düşük.
D2 blokaj azaltılmış,5HT2 blokaj artırılmış.
KLOZAPİN:
Parkinsonizm, tardif diskinezi yapmaz, hipertermi yapabilir.
D2’ye ek olarak güçlü D3 ve D4 blokajı yapar.
α2, 5HT2, H3 ve muskarinik rec blokör etkisi yüksek.
RİSPERİDON:
5HT2 blokajı > D2 blokajı.
Klozapinden farkı, D1 blokajı yapmamasıdır.
OLANZAPİN:
D4, 5HT2, M1, α, H1, blokaj yapar (klozapin gibi).
Nöroleptiklerin Yan Tesirleri:
1. Ekstrapiramidal Yan Tesirler: Bazal gangliyon D2 rec blokajına bağlı.
Antikolinerjik etki düşükse görülür. (LOKSAPİN, MOLİNDON).
Bu Etkiler: Akatisya, Akut Distonik reaksiyonlar, Parkinsonizm ve Tardif
diskinezi olarak sıralanabilir.
2. Sedasyon: Alifatik, piperidinli fenotiyazinlerde ve Loksapinde görülür.
Nonspesifik SSS depresan etkiye bağlıdır. Genellikle tolerans gelişir.
3. Otonomik Yan Tesirler: Alifatik ve piperidinli FTZ, Klozapin, Klorprotiksen
4. Seksüel Disfonksiyon: Antidopamin etkiye bağlı Hiperprolaktinemi.
5. Nöroendokrin Yan Tesirler
6. Kilo Alma
7. Kesilme Sendromu
8. Hepatotoksik YT
18
9. Cilt Alerjileri
10. Hematolojik tablo bozuklukları
11. Toksik Psikoz
12. Konvülsiyon Eğilimi: Epilepside kontrendike
13. Kardiyotoksisite
14. Nöroleptik Malign Sendrom
15. Teratojenite
Nöroleptiklerin Etkileşmeleri:
Antiparkinson ilaçlarla Ekstrapiramidal YT azalır.
Lityum tuzları antidopaminerjik etkiyi artırır.
SSS depresanlarının etkilerini artırır.
Guanetidin’in etkisini azaltır.
Nöroleptiklerin Diğer Kullanımları:
Psikotik reaksiyonlar
Mani
Alkol v.b. bağımlılarında yoksunluk sendromları
Anksiyete
Bulantı-Kusma
Vertigo
Preanestezik Medikasyon.
19
ANTİDEPRESAN ve ANTİMANİK İLAÇLAR
Affektif (duygu-durum) hastalıklar ve manik-depresif (bipolar) hastalık durumunda
kullanılan ilaçlardır.
Etkilerini; SSS’deki monoaminlerin (mediyatör görevli olanlar) kinetiğini ve bunlara
ait reseptörleri etkileyerek gösterirler.
Majör depresyon: Ortak semptomları olan, farklı etiyolojilerden gelen bir sendrom.
Reaktif depresyon: Non psikotik depresyondur.
Depresyonda: Zevk alamama, ilgi duyamama, çaresizlik, ümitsizlik, yetersizlik,
zihinsel konsantrasyon bozukluğu, bellekte zayıflama, kararsızlık, ruhsal ajitasyon, ağlamaya
yatkınlık, genellikle iştahsızlık, yorgunluk, güçsüzlük, uykusuzluk, ölüm korkusu ve beraber
ölüm arzusu gibi hallerden bir kısmı ya da tamamı görülebilir.
Bipolar bozukluk:
- Bipolar I bozukluk mani
- Bipolar II bozukluk hipomani
- Karma bipolar bozukluk mani ve depresyon birbirini izler, epidozlar en az 4
gün sürer.
Mani: Öfori görüntüsü (keyifli, enerjili, aşırı neşeli, hiperaktif, sürekli fikir değiştiren,
kendine aşırı güvenen, kendini büyük gören, uyku gereksinimi azalmış ama dinç) hakim olan
epidozdur.
ENDOJEN DEPRESYONUN NEDENLERİ:
- Amin Hipotezi: Esasen 5HT ve NA’nın, kısmen Dopaminin (mono aminler)
beyinde hipoaktif olması
- Diğer Hipotezler: Seratonerjik ve noradrenerjik sistem dengesizliği ve bozukluğu.
ANTİDEPRESANLARIN ETKİ MEKANİZMALARI:
- Noradrenalin ve seratonin re-ubtake inhibisyonu.
- NT salımının artırılması ve reseptör duyarlılığının değişmesi. (artış ya da azalış))
İlaçlar; Presinaptik ve postsinaptik reseptörleri birlikte duyarsızlaştırırlar ancak,
presinaptik reseptör duyarlılığındaki azalma (5HT1A), postsinamptik reseptör duyarlılığındaki azalmadan (5HT2) daha fazladır ve net etki seratonerjik aşırımın güçlenmesi
yönündedir.
β Reseptörler: Down regülasyon. Seratonerjik ve nor-adrenerjik sistemler arası
etkileşme var.
α Reseptörler: Duyarlılık artar, postsinaptik α2 fonksiyonları bozulur.
D Reseptörleri: Presinaptik D rec duyarsızlaşır, postsinamptik rec’lerin duyarlılığı
artar. Dopaminerjik aşırım güçlenir.
GABA ↑; Histamin ↓; TRH düzeyi ↑; GK rec duyarlılığı ↓; NMDA ↓
20
İLAÇLAR:
1. Trisiklik Antidepresanlar (TCA)
a. İmidobenzil trv: İmipramin, dasipramin, klomipramin, trimeprimin.
b. Dehidroksibenzosikloheptan trv: Amiltriptilin, nortriptilin.
c. Dipenzoksepin türevleri: Doksepin.
d. İminostilbenzen türevleri: Opipramol
e. Dibenzodiazepin türevleri: Dibenzepin
Farmakokinetikleri:
- Absorbsiyonları tam değil, yavaş.
- Plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 70
- Metabolizmaları, neredeyse tamamen Karaciğerde.
Davranışsal Etkiler:
- Normal Kişide: Sedasyon, uyuklama, konsantrasyon bzklğ, yorgunluk, vertigo.
- Depresif hastalarda: Psişik stimülasyon, ruhsal durumda düzelme, öfori.
- Antidepresan etki > 15 gün sonra görülür. Bu süreye kadar depresif hastalarda da
normal kişilerdeki etkiler görülür.
Kolinerjik sisteme etkileri:
- Muskarinik rec blokajı yapar. (En fazla AMİLTRİPTİLİN). Bu etkiye karşı
tolerans gelişir.
Kardiyovasküler sisteme etki:
- Ortostatik hipotansiyon, ↑ dozda aritmi.
Analjezik Etki:
- KLOMİPRAMİN, AMİLTRİPTİLİN intrinsik analjezik. Morfinle farmakolojik
etkileşme ile analjezik etkisini artırır. (Kanser ağrılarında yardımcı).
Solunuma Etki:
- ↑ dozlarda solunumu deprese eder.
Diğer Etkiler:
Alerjik durumlar, kardiyak bozukluklar, erkeklerde seksüel disfonksiyon, nörolojik,
psişik, antikolinerjik bozukluklar.
Tolerans:
Terapotik etkiye karşı nadiren tolerans gelişir. Antikolinerjik etkiye karşı genellikle
tolerans gelişimi vardır.
Kesilme sendromu:
Zayıf fiziksel bağımlılık yapar. Kolinerjik kesilme sendromu ağır olabilir. Doz 4 hafta
içinde azaltılarak kesilmelidir.
21
Etkileşimler:
- MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalı.
- BRBT, sigara gibi enzim indükleyicilerle beraber kullanıldıklarında etkileri azalır.
- TCA’lar hipnosedatiflerin SSS depresan etkilerini potansiyalize eder.
- Alkolün etkisini şiddetlendirirler.
Kontrendikasyonları:
- Kalp hastalıkları, Glakom, İdrar retansiyonu, Prostat hipertrofisi, KC yetmezliği,
Hipertansiyon, Epilepsi, Alkolizm.
İMİPRAMİN(Tornafril®): Prototip ilaç. 5HT, NA reubtake inhibitörü. CYP-1A2 ve CYP3A4 ile etkin şekli olan DESİPRAMİN’e dönüşür.
DESİPRAMİN: NA reubtake’sini çok güçlü inhibe eder. Sedatif ve antikolinerjik etkileri ↓.
KLOMİPRAMİN(Anafranil®): 5HT reubtake inh. >> NA reubtake inh.
AMİLTRİPTİLİN (Larokxyl®): NORTRİPTİLİN’e dönüşerek etki gösterir.
NORTRİPTİLİN: NA reubtake inhibitörü, antikolinerjik etki ↓.
PROTRİPTİLİN: NA Reubtake çok güçlü bloke eder. (diğeri desipramin)
2. Non-Trisiklik Antidepresanlar (nTCA)
SSRI, ikinci kuşak antidepresanlar olarak ta bilinirler. Depresyondan başka obsesyon
ve panik bozukluklarda da kullanılırlar. Yan etkileri minimize edilmiştir, iştah azalması
yaparlar.
MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalı Aşırı seratonerjik etki ortaya çıkar.
FLUOKSETİN (Prozac®): Amfetamine benzer, psikomimetik (psikostimülan). t1/2 en uzun.
KC’de norfluoksetine dönüşür (etkin form). KC enzimlerini inhibe eder. (2D6 ve 2C9).
Oral absorbsiyonu yavaş, PPB: % 94. Vücutta birikebilir. Uyuşukluk, terleme, ağız
kuruluğu, diyare, kilo kaybı görülebilir.
SERTALİN (Lustral®): KC’de N-demetilasyonla etkin metabolitine dönüşür. Kendisi de
etkilidir. t1/2 daha kısa. KC enzimlerini etkilemez. YT: GI etkiler.
PAROKSETİN (Seroxat®, Paxil®): Fluoksetin’e benzer ancak t1/2 çok kısa. Ayrıca ekstrapiramidal yan tesirleri var.
FLUVOKSAMİN: Teofilin, aminofilin ve kafeinle birlikte kullanılmaz.
3. Mono Amin Oksidaz İnhibitörleri (MAO inh)
MAO, mitokondriyal bir enzimdir. Noradrenerjik, seratonerjik, dopaminerjik sinir
uçlarında, Akciğerde, Karaciğerde ve barsaklarda vardır. Nörotransmitter aminlerin
oksidatif deaminasyonundan sorumludur.
22
İki alt tipi vardır:
- MAOA: Seratonin ve adrenaline afinitesi yüksek. İnhibitörü MAKLOBEMİD.
- MAOB: Non-Polar aminlere afinitesi yüksek. İnhibitörü SELEJİLİN.
Farmakolojik etkileri:
- Sedasyon yapmaz, iştahı artırır, Psikostimülan etkilidir.
- Majör Depresyonda pek kullanılmaz, Atipik depresyonda kullanılır.
- Narkoleptik etkili (Uyku kalitesini azaltır)
- Depresyondaki uyku bozukluğunu kısaltır.
- Kardiyovasküler sistemde sempatolitik.
Toksikasyon:
Ajitasyon, halüsinasyon, hiperreflexi, konvülsiyon, Hipertansiyon/Hipotabsiyon.
Yan Tesirleri:
Hepatit, Aşırı eksitasyon, yorgunluk, ağız kuruluğu, işitme zorluğu, görmede
bulanıklık, ejakülasyon bozukluğu. Gebelikte kontrendike.
MAKLOBEMİD: Blokaj reversibl’dir. Biyoyararlanımı düşük. KC bozukluğunda
dikkatli kullanılmalı. Etki süresi kısadır. Etki 10 günde başlar.
MAO inhibitörü ilaçlar, Tiramin gibi feniletilaminlerin yıkımını da bozarlar. Peynir (↑
oranda tiramin) alındığında mortal hipertansif kriz ortaya çıkabilir.
4. Lityum:
-
Bipolar hastalıkta en etkili ilaç Manik epidozları önler (antimanik)
Sedatif ve narkotik etkisi yok.
EM: Dopaminerjik fonksiyonu ↓, seratonerjik etkinliği ↑, fosfataz enzimini inhibe
eder. Adrenerjik recleri etkiler, Kolinerjik etkinliği ↑, Nöron elektrolit mtb etkiler.
FK: BY % 100, PPB Ø, Eliminasyon Glomerüler Filtrasyonla.
YT: Güvenlik indeksi dar, Nöropsikiyatrik yan tesirleri fazla, Kronik intoksikasyonda
tiroid bozukluğu yapar, TSH düzeyi ↑.
5. Diğer İlaçlar:
-
KARBAMAZEPİN: Lityumun alternatifi, EM bilinmiyor, (NA salımını ↑) ?
NÖROLEPTİKLER: Haloperidol, flupentiksol. Akut tedavide IV uygulanır.
Profilakside kullanılır. Antidepresan etkisi de var. Li ile birlikte kullanılabilir.
ALPRAZOLAM: Anksiyolitik etkili, güçlü antidepresan. Antimanik etki Ø. Panik
bozukluklarda da kullanılır.
VERAPAMİL: Ca++ kanal blokörü. Manide etkili.
L-TRİPTOFAN: Seratonin prekürsörü, KBB’i geçebilir. Tedaviye dirençli
depresyonda kullanılır.
23
6. Elektrokonvülsif Tedavi (EKT):
İlaca dayanıksız, intihar eğilimli, yaşlı, psikotik belirtileri yoğun hastalarda tercih
edilir. TCA ve MAOi’e benzer etkiler.
Depresyonun Klinik Farmakolojisi:
Majör Depresyonda: SSRI, TCA, EKT, belki Li ve Karbamazepin.
Bipolar Bozuklukta: Li, Li+Klasik antidepresan, Li+MAOi+EKT/Karbamazepin.
Distimik Bozukluk: TCA
Siklotimik Bozukluk (maninin hafif hali): Li
Kronik Yorgunluk Sendromu: ↓ doz antidepresan.
24
MADDE BAĞIMLILIĞI
İlaç Suiistimali: İlacın endikasyon dışı, gereksiz yere, yetkisiz kişilerin tavsiyesiyle
kullanılmasıdır.
Madde bağımlılığı açısından ilaç suiistimali; belirli psikoaktif (psikotrop) ilaçların
yaptıkları öforik etkileri nedeniyle tıbbi bakımdan gereksiz yere, kişinin kendi insiyatifiyle
kullanmasıdır.
İlaç niteliğinde olmayan psikoaktif maddeler de suiistimal edilebilir (tiner vb.)
Bağımlılığa Yol Açan Etkenler:
1- İlacın pekiştiri yapması:
a. Pozitif Pekiştiri: İlacı almakla kendisinde oluşacak etkilere özlem duyma.
Örneğin keyif, öfori. Madde arayışı vardır. Beyinde ilacın etki gösterme hızı
pozitif pekiştiriyi artırır.
b. Negatif Pekiştiri: İlacı alamama neticesinde oluşabilecek istemediği kötü etkilerden kaçınma. (keyif düşüşü, yoksunluk sendromları vb.)
Yoksunluk Sendromu: SSS’de, depresan maddenin kesilmesiyle ortaya çıkan
semptomlardır.
2- Yatkınlık:
a. Kişilik yapısı
b. Genetik polimorfizm: Alkol suistimalinde etkili.
c. Alışkanlıklar.
3- Çevresel Etkenler:
a. Kültürel Ortam: Batıda alkol günlük hayatın bir parçası. Alkol ve sigara
toplumca onanan maddelerdir. Güney Amerika’da kokain, kültürün bir parçası.
b. Maddeyi Bulma Olanağı: Sosyal çevreyle ilişkilidir.
Psişik Bağımlılık:
Psikolojik karakterli bağımlılıktır. Bağımlılıkta temel öğedir. Pozitif pekiştiriye katkı
sağlar. Bireysel değişkenlik gösterir.
- İlaç almaya devam etme arzusu, özlem, arayış, stoklama, iradenin kontrolü kalkar.
Opiadlar (Morfin, Kodein, Eroin) ve sigara güçlü psişik bağımlılık yapar.
Fiziksel Bağımlılık:
- Fizyolojik bağımlılık var
- Negatif pekiştiricilerle pekişir.
- Psişik bağımlılık ta olmalıdır. (BDZ ve Nalorfin ve Morfin hariç. Bunlarda uzun
süreli kullanımda ve morfinde tıbbi amaçlı kullanımda psişik bağımlılık olmaksızın
fiziksel bağımlılık gelişir.)
- Bireysel değişkenlik nadiren görülür.
- Maddeye adapte olmuş fizyolojik sistemlerde maddeden uzaklaşılmasıyla koordinasyon sorunları çıkar. (Beyindeki recler, rec kenetli mekanizmalar, posteriör olay
zinciri…)
- Madde; reseptör üzerinde antagonist etkili ve karşı adaptasyon (kontradaptasyon)
gelişmiştir.
- Kontradaptasyonla homeostaz sağlanmıştır.
25
•
Kesilme Sendromu:
İlaç kesilmesi ya da antagonist uygulanması
Agonist etkinin azalması
Gizli karşı adaptasyon mekanizmasının aşırı hale gelmesi
Rebound olayı.
•
Fiziksel bağımlılık derecesini etkileyen faktörler:
Doz, Kullanım süresi, Kullanım sıklığı, Yoksunluk sendromunun şiddeti.
Tolerans:
Yinelenen dozlarda alındığında, baştaki dozun etkisinin giderek azalması ve/veya
süresinin kısalması.
SONUÇ Doz artırılır.
•
•
•
•
•
Doğal Tolerans: Genetik polimorfizm vb.
Kazanılmış Tolerans:
Metabolizma’nın hızlanması.
Farmakokinetik
Dağılım hacminin artması.
tolerans
Reseptör sayısının değişmesi.
Farmakdinamik
tolerans
Reseptör duyarlılığının azalması
Akut Tolerans: Kokain dozu, birkaç saat içinde tekrarlanırsa tolerans görülür.
Ters Tolerans: Kokain dozu, 12-24 saat içinde tekrarlanırsa, etki güçlenir.
Çapraz Tolerans: BDZ’lerin kendi aralarında gösterdiği tolerans gibi.
Çapraz Bağımlılık:
Aynı ya da farklı farmakolojik gruplardaki ilaçların, birbirlerinin neden olduğu
yoksunluk sendromlarını gidermesi, birbiri yerine kullanılabilmesi.
Alkol Barbitürat
Morfin Metadon
Bağımlılık Tipleri
Morfin Tipi Bağımlılık:
Eroin, en kuvvetli morfin tipi bağımlılık yapıcı madde.
Güçlü psişik bağımlılık var
Fiziksel bağımlılık ta vardır ve erken başlar.
Kısmi tolerans gelişir.
Alkol Tipi Bağımlılık (≈Alkolizm):
Barbitürat vb hipnosedatiflerla çapraz bağımlılık
Tolerans gelişimi var
Kişi, normalin üzerinde alkol kullanır
Stoklama davranışı vardır
Psişik bağımlılık kişiler arası farklılık gösterir.
Fiziksel bağımlılık uzun süreli ve yüksek miktar tüketimle geç gelişir.
Bağımlılarda psikotoksik belirtiler ve Alkol-İlaç etkileşimine bağlı zehirlenmeler
sıklıkla rastlanan vakalardır.
26
Barbitürat Tipi Bağımlılık:
Barbitüratlar, Benzodiazepinler vb hipnosedatiflerde görülür.
Kısa ve orta etki sürelilerde bağımlılık daha fazla.
Öfori ve sedasyona tolerans gelişir.
↑ psişik bağımlılık görülür
↑ fiziksel bağımlılık görülür.
Yoksunluk sendromları belirgin.
Tolerans, farmakodinamik ve farmakokinetik (enzim indüksiyonu) tarzda.
Tedavisinde uzun etki süreli barbitüratlar kullanılır.
Tütün Tipi Bağımlılık:
Sorumlu Madde Nikotin (psikostimülan etkili)
Güçlü psişik bağımlılık var (geç gelişir, alınan miktara bağlıdır)
Fiziksel bağımlılık görülür (Yoksunluk sendromları var)
Nikotinin bulantı, kusma, baş dönmesi etkilerine hızla tolerans gelişir.
Psikostimülan tesirlerine zayıf kısmi farmakokinetik tolerans gelişir.
Güçlü özlem uyandırır, bırakınca yeniden başlama oranı ↑.
Tütün: Psikotoksik etkisi Ø. Sigaradaki miktarla akut toksik etkisi gelişmez. Zarardan
sorumlu madde nikotin değildir.
Bağımlılarda enzim indüksiyonu oluşmuştur.
Amfetamin Tipi Bağımlılık:
Amfetamin: Psikostimülan madde, Etki Mekanizması Dopaminerjik Etkinliği ↑.
Uzun süren öforik hal (kokainden uzun).
Değişik oranda psişik bağımlılık.
Zayıf fiziksel bağımlılık.
Psikotoksik etkiye tolerans gelişmez.
Yüksek dozda paranoid tablo yapar.
Yoksunluk sendromu uzun sürer.
Kokain Tipi Bağımlılık:
SSS’de dopaminerjik etkinliği artırır.
Veriliş yeri (beyne gidiş hızı) öforiyi ve bağımlılık derecesini etkiler.
Çok kuvvetli psişik bağımlılık yapar.
Amfetaminle arasında çapraz bağımlılık yoktur.
Uzun süre ya da yüksek doz kullanımda fiziksel bağımlılık gelişir.
Öforik etkisine karşı hızla kısmi tolerans gelişir.
Santral etkilerine karşı ters tolerans gelişir.
Güvenlik indeksi düşüktür.
Gebeliğin birinci trimestrında düşüğe neden olur.
Esrar Tipi Bağımlılık:
Sorumlu madde ∆-9-tetrahidrokannabiol (∆-9-THC)’dir.
Psikotrop (uyuşukluk, öfori, iştah artışı, analjezi) etkileri var.
Psikolojik bağımlılık değişken
Fiziksel bağımlılık ≈ Ø.
Tolerans gelişimi ≈ Ø.
Psikozlara ve toksik deliryumlara neden olabilir.
Akademik performansı düşürür.
27
Halüsinojen (LSD) Tipi Bağımlılık:
Hafif ya da orta şiddette psişik bağımlılık.
Fiziksel bağımlılık: Ø.
Tolerans, hızla ve şiddetli bir şekilde ortaya çıkar.
LSD, en güçlü halisünojen madde.
Beyin yıkama gibi amaçlarla kullanılmıştır.
Diğer Halüsinojen: FENSİKLİDİN
Khat Tipi Bağımlılık:
Amfetamin benzeri (Öfori, hiperaktivite, konuşkanlık)
Hafif psikostimülan etki.
Fiziksel bağımlılık: Ø, Tolerans gelişimi: Ø.
Orta derecede psikolojik bağımlılık yapar.
Uçucu Solvent Tipi Bağımlılık:
İnhalasyon anestezikleri, Petrol ürünleri, Toluen, Zamk, Tiner, LPG…
Alkolizm benzeri öfori ve gevşeme. Çapraz tolerans ?
Psişik bağımlılık az, Fiziksel bağımlılık: Ø.
Solunum depresyonu ölümcül olabilir. Kanserojendirler.
Bağımlılığın Kişisel ve Sosyal Zararları:
Kişisel Zararlar:
• Kaza ihtimali ↑,
• Hijyen bozulur,
• Ortak şırınga kullanımı riskleri,
• Ekonomik kayıplar.
Sosyal Zararlar:
• Sosyoekonomik yük,
• Suça yönelme,
• İradeyi maddeye terk etme
• Yasa dışı yollara gidiş.
28
NON-STEROİDAL ANTİENFLAMATUVAR İLAÇLAR
(Narkotik Olmayan Analjezikler – NSAII)
-
Periferik etkileriyle enflamasyon ve ağrıyı giderirler.
Antienflamatuvar etkileri glukokortikoidlere (fosfolipaz inhibitörleri) göre azdır.
Analjezik etkileri Narkotik Analjeziklere göre (opiadlar) azdır
Bilinç bulanıklığı ve bağımlılık yapmazlar.
Antipiretik etkileri de var.
Bu ilaçlar:
- Baş, diş, eklem, kas ağrılarında etkilidirler.
- Düz kas, enfarktüs, yanık, kırık gibi kemik ağrılarında kullanılmazlar.
3 ana etki: Analjezik, antienflamatuvar, antipirepik.
Etki Mekanizmaları: Yukarıdaki üç etkiyi araşidonik asitten Prostoglandinlerin
oluşumunu katalizleyen SikloOksijenaz – COX1 - COX2) enzimini inhibe ederek sağlarlar.
Prostoglandinlerin ağrıdaki rolleri: Prostasiklin ve prostaglandinler (PGE2),
hiperaljezik ağrı mediyatörleridir. Ayrıca histamin, 5HT, bradikinin, anjiotensin, P maddesi
ağrıya aracılık eden diğer maddelerdir.
Prostoglandinlerin, hücre ikinci ulağı olan “Adenilat Siklaz”ı aktive ederek, cAMP
düzeyini artırmak suretiyle ağrıya neden ldukları sanılmaktadır.
Prostaglandinlerin ateşteki rolleri: Bakteriyel toksinlerin iltihap hücrelerini uyarması
sonucu interlökinler (IL1-IL8) salıverilir. Bu salınan IL’ler, PG aracılığıyla hipotalamusun
termoregülatör merkezini etkileyerek duyarlılığını düşürürler. Hipotalamus kontrollü ateş
yükselmesi bu şekilde olur.
*Antipiretikler, yükselmiş tempratür’ü normale döndürürler. Normal seyreden vücut
ısısını etkilemezler.
Prostoglandinlerin enflamasyondaki rolleri: Enflamasyon dokunun hasarlı kısmını ve
çevresini izole etmek ya da yok etmek için vücudun oluşturduğu bir savunma
mekanizmasıdır. Göstergeleri (5 kardinal): Rubor (=kızarma), Tumor (=şişme), Kalor (=ısı
artışı), Dolor (=ağrı), Functio Lease (=fonksiyon kaybı)’dir.
Enflamasyon nedenleri, radyasyon, aşırı ısı, Mikroorganizmalar, Mekanik travma vb.
Bahsedilen nedenlerle dokusal endotel faktör (membran fosfolipidleri) ortama
dağıldığında, bunlar fosfolipaz enzimi ile araşidonik asite (AA)dönüşür. AA ise, COX’lar
yardımıyla PG’lere (prostasiklin, tromboksan)dönüşür.
*Antienflamatuvar etkide PG sentez inhibisyonu haricicinde mekanizmalar da vardır.
a- Süpresör T lenfositleri stimüle ederek “hepler T lenfositler”in IL-1 salımını inhibe
etme.
b- Monosit ve makrofajlardan IL-1, IL-6, TNF-α, TNF-γ salımını azaltma.
c- Polimorfonükleer lökositlede integrin etkinliğindeki artışı inhibe etme.
29
NSAII’nın Diğer Etkileri:
Reaktif oksijen radikallerinin oluşumunu azaltırlar. Asidik yapıda olduklarından
iltihap bölgesine afinite gösterirler.
COX1 inhibisyonu ile: GI, böbrek, trombositler üzerine etki gösterirler.
COX2 inhibisynu ile: Antienflamatuvar etki gösterirler.
İLAÇLAR:
1. Salisilatlar
•
Aspirin:
Yalnız oral kullanılır
Toksisitesi düşüktür,
Antipiretik etkisi vardır
COX’ların her ikisini de irreversible inhibe eder, COX-1’e etki > COX-2
Romatik ateş ve artritte ↑ etkinlik gösterir.
Trombositlerdeki COX’u asetilleyerek antitrombosit etki gösterir.
Sodyum salisilatta antiagregan etki yok.
Farmakokinetikleri:
tmax = 20 d. PPB > % 90 LD50 = 20 g
Mtb: Böbrek (doyurulabilir)
Kullanılış:
75-325 mg Antitrombosit
500-750mg Analjezik (4 x 1 ila 6 x 1)
> 1200 mg Migrende
> 2000 mg Romatizmada.
Salisilatların Yan Tesirleri:
GI kanal iritasyonu: Kanama yapabilir, ülserojeniktir. (akut ülserde
kontrendikedir. Bu etki, midede PGI2 ve PGE2 inh’e bağlı. GI
yanetkileri önlemek için H2 blokör (ör: RANİTİDİN), H+ pompası
inhibitörü (ör: LANSOPRAZOL) ve PGE1 analoğu (MİSOPROSTOL)
ile birlikte kullanılabilir.
Kanama ve hemopoetik sisteme etkileri: Kanama zamanını uzatabilirler,
heparin ve oral antikoagülanların etkilerini potansiyalize eder. Ancak
tehlikeli kanama oluşturmazlar. ↑ dozlarda kanın fibrinolitik etkisini
artırırlar (yara iyileşmesi gecikir).
Alerjik Reaksiyonlar: PGE2 inhibisyonu ile olur. Astım Nöbeti veya
ürtiker veya Anjiyonörotik ödem şeklinde kendini gösterir.
Solunum: Solunum merkezini uyarır, hiperventilasyona neden olur.
Bunun sonucu Alkaloz görülür. Daha yüksek dozlarda solunum
merkezini deprede ederek Asidoza neden olur.
Salisilizm: ↑ dozda alındığında görülen tablo. Başağrısı, baş dönmesi,
uyuşukluk, görme bulanıklığı, işitme kaybı, kulak çınlaması hiperventilasyon, bulantı ve kusma en tipik belirtileridir. Tedavisinde semptomlar
üzerine gidilir ve dializ uygulanır.
Ürik asit, glukoz metabolizması: Glisemiyi ↓, ürik asit itrahını ↑.
30
Hepatotoksik etki: Çocuklarda daha belirgindir. Reye Sendromuna
(yağlı Karaciğer dejenerasyonuna eşlik eden ensefalit) neden olabilir.
Antinatriüretik etki: Su ve Sodyum tutulmasına neden olur (PGE2den
dolayı) Diüretiklerin etkinliklerini azaltır (sulindak hariç)
Gebelikte kullanımı: Aspirin, gebelikte uzun süre kullanılmamalıdır.
Doğumdan bir hafta önce NSAII kullanımı kesilmeli.
Laktasyonda Kullanımı: Süte geçer, t1/2kısa ve metaboliti inaktif.
Emzirmede İBUPROFEN, FLURBİPROFEN, DİKLOFENAK uygun.
2. Para Amino Fenol türevleri
•
Parasetamol:
Analjezik etki: ↑, Antipiretik etki: ↑, Antienflamatuvar etki: Ø.
Antitrombosit etki: Ø
Metabolizması, KC’de glukronidasyon ve sülfatasyonla.
Toksisitesi ↑ dozda letal. İrreversible KC nekrozu yapar. Tedavisinde 300
mg/kg dozda N-AsetilSistein, L-Metiyonin ya da Sisteinamin kullanılır.
3. Pirazolon türevleri
•
Propifenazon, Metamizol, Fenilbütazon
Analjezik, antienflamatuvar ve antipiretik etkileri var.
4. Fenilpropanoik asit türevleri
•
Naproksen, ibuprfen, flurbiprofen, benbufen
İbuprofende de antitrombosit etki var, diğer etkileri grubun öteki
üyelerinden daha zayıf.
Aspirin ile birlikte verilmemeli, (GIS YT’ler ↑)
En uzun etkili grup üyesi NAPROKSEN (artritte vs kullanılır.)
GI yan tesirleri en sık görülen NSAII grubu.
5. Fenilasetik asit türevleri
Diklofenak: Yarı ömrü kısa, GIS YT’ler ↓.
Nabumeton: Artitte kullanılır (1 x 1000 mg), Çocuklarda kullanılmaz.
6. İndolasetik asit türevleri
•
İndometazin, tolmetin, etodolak, Sulindak
Sulindak: Na ve su tutulumu yapmaz.
İndometazin: YT’leri ↑. Akut Gut Artritinde kullanılır.
Etodolak: COX2 inhibisyonu yapar (COX1 inh ↓↓)
7. Mefenamik asit türevleri
Etkinlik ↑, tolerabilite ↑, YT: Dispepsi, diyare.
31
8. Oksikamlar
•
Piroksikam, tenoksikam, Azoprazon, Metotrimeprazin
t1/2 ↑, (tek doz alınır)
Metotrimeprazin sadece analjezik.
9. Selektif COX-2 inhibitörleri
•
Meloksikam, Selekoksib, Refekoksib
Yalnız, enflamasyon durumunda kullanılması gereken pahalı ilaçlardır.
32
ROMATOİD ARTİT ve GUT HASTALIĞI TEDAVİSİ
Romatoid artrit:
Kronik, enflamatuvar eklem hastalığı. Otoimün nedenlidir ve M tipi immünglobülin
(IgM), Romatoid Faktör (RF) sisteminin sinovyal membrana çökmesiyle olur.
Dejeneratif karakterli hastalıktır. Sinoviyal sıvı etkinliği ↓. Eklemlerde kaynama olur.
Tedavide amaç eklemlerdeki hareket kısıtlılığını düzeltmek ve zamanla oluşan
dejeneratif bozuklukları engellemektir.
Antienflamtuvar analjezijler ve Anti-Artrik ilaçlar kullanılır. (DMARD’s)
Antiinflamatuvar analjezikler: Yüksek doz aspirin, Diğer NSAII, Glukokortikoidler.
DMARD’s:
-Klorokin
-Altın Bileşikleri
-Siklosporin
-Metotreksat
-Azatioprin
-Leflunomid
-Minosiklin
-TNF-α, IL-1β blokörleri
-Anti B Hücresi antikoru
-T hücresi akt. Blokörü
İLAÇLAR:
•
KLOROKİN: Antiinflamatuvar etkili. Aspirin vs NSAII ile yanıt alınamazsa
alternatif ilaç olarak kullanılır. Analjezik etki de var. Etkinlik 3-6 ayda çıkar.
YT: Okuler toksisite 3-6 ayda bir göz içi muayenesi yapılmalı.
Nöropsikiyatrik bozukluklar.
Psöriyazis artritinde kontrendikedir.
Çocuklarda YT’ler daha ciddi Çocuklarda kontrendike.
•
ALTIN BİLEŞİKLERİ: Monnükleer fagositlere ve retiküloendoteliyal
hücrelere fagositozla girerek fonksiyonlarını bozarlar.
Ig ve kan lenfosit düzeylerini düşürür.
Altın, plazmada albümine bağlanır, Cmax’ta uzun süre tutulur.
Erişkin jüvenil ve psöriyatik artritte kullanılır.
YT: Hepatotoksisite, Nefrotoksisite, AC fibrozisi, GI etkiler
Ağızda metalik tat, dermatit, mukoza iltihabı
Anaflaktik reaksiyonlar, Kemik iliği depresyonu
Altın intoksikasyonunda antidot – BAL (IV dimerkaprol).
•
PENİSİLAMİN: Yalnız yetişkinlerdeki artitte endike. Kolojen sentezini inhibe
eder, oluşan kolajenin olgunlaşmasını ↓ (antikor sentez inh) imünosüpresif.
Oral yoldan kullanılır, Etki Aylar sonra başlar.
YT: Kemik iliği depresyonu, Nefrotik sendrom
Otoimün sendromlar (M. Gravis vb)
İlaç ateşi, Proteinüri, hematüri.
33
•
SÜLFASALAZİN
· Antibakteriyel, antiinflamatuvar.
· Oral yolla 2000 mg dozunda alınır.
· Penisilamin ve altın kadar etkili.
· Yan tesir insidansı düşük.
· Antienflamatuvar etki mekanizması bilinmiyor.
· Makrositik anemi yapabilir.
Gut:
Ürik asit metabolizması bozukluğuyla ortaya çıkar (Metabolik Artrit)
Kandaki ürik asit düzeyi artmıştır. Akut gut nöbetleri görülür.
Kronik bir hastalıktır.
Eklemlerde ve böbreklerde sodyum ürat birikintileri vardır.
İdrar yollarında ürat taşları oluşur.
Primer Gut: Herediter karakterli. Ürik asit sentezi yüksek, atılımı ise düşüktür.
Sekonder Gut:
a. Vücutta mükleotid yıkımında artış olan durumlarda (lösemi, myeloid metaplazi,
polisitemi)
b. Böbreklerde ürik asit itrahını azaltan ilaçlar nedeniyle (diüretikler)
c. Hiperlaktikasitemi.
d. Antineoplastik tedavi
Gibi nedenlerle ortaya çıkar.
KULLANILAN İLAÇLAR:
KOLŞİSİN: Akut kullanılır, ürat metabolizmasını etkilemez, atılımını artırmaz.
Gut’ta antienflamatuvar etki gösterir. (ürat kristallerinin fagositozunu ↓)
Enterohepatik siklusa girer, Artritin tipini belirlemede etkin.
YT: GIS etkiler, Yüksek dozda kan tablosu bozuklukları, Hipovolemi, Şok.
ALLOPURİNOL: Ürik asit oluşumunu azaltır. Bunu ksantin oksidaz enzimini inhibe
ederek yapar. Uzun etkili türevi OKSOPURİNOL’dür.
YT: Cilt döküntüleri, hepatotoksisite, ilaç ateşi, Vaskülit, Lökopeni.
PROPENESİD: Ürik asit atılımını artırır. Hiperürisemi durumunda akut Gut atağının
profilaksisi için kullanılır. Proksimal tübülden salgılanır.
YT: Ürat taşı olanlarda kontrendike,
Cilt döküntüleri ve GIK’da tahriş yapabilir.
*Ürigozürik ilaçlar bol suyla (3 L kadar) verilir. İtrah çok fazla ise, potasyum sitrat ile
idrar asitleştirilir.
NSAII: Salisilatlar kullanılmaz (üre metabolizmasını bozarlar)
İNDOMETAZİN, NAPROKSEN, PİROKSİKAM, SULİNDAK, FENOPROFEN
Osteoartrit:
Eklem kıkırdağı ve kıkırdak altı kemik dokusunda dejenerasyon, sonrasında iltihap.
ASPİRİN, İNDOMETAZİN, İmunosüpresif ilaçlar kullanılabilir.
34
Reiter Sendromu:
Genç erişkinlerde görülür
ASPİRİN, İNDOMETAZİN, DİKLOFENAK, NAPROKSEN, ALTIN kullanılır.
Glukokortikoidler kullanılmaz.
Romatik Ateş:
Grup A streptokok anfeksiyonu sonrası görülen ateşli hastalık.
Eklem, Beyin, Kalp, Kardit, Cilt altında iltihap.
4-18 yaş arası sık görülür.
Standart tedavi: Aspirin ve sodyum salisilat’tır. Glukokortikoid eklenebilir.
35
NARKOTİK ANALJEZİKLER
(Opioid Analjezikler)
Narkoz: Sedasyondan komaya kadar değişen derinlikte yaygın SSS depresyonudur.
Narkotik analjezikler analjezi yanı sıra SSS depresyonu da yaparlar, ancak analjezik etki
yapılan SSS depresyonunun bir sonucu değildir.
Analjezik özellik bakımından anesteziklere göre çok daha seçicidirler.
NSAII’dan farkları:
1- Kullanan kişide az ya da çok bağımlılık yapma potansiyelleri vardır.
2- Analjezik etkilerini santral mekanizma ile gösterirler (Spinal mekanizma ve
supraspinal mekanizma). Periferdeki ağrı yolaklarını etkilemezler.
3- Antienflamatuvar ve antipiretik etkileri yoktur.
Akut Ağrı:
Vücuttaki akut bir lezyona bağlı bir ağrıdır (Diş çekimi, kırık, yanık vb.). Nosiseptif
karakterlidir. Lezyon ile ağrı arasındaki ilişki yer, zaman ve şiddet bakımından örtüşür, yani
ağrının ortaya çıkma zamanı lezyonun oluşmasıyla aynı anda, hissedildiği yer lezyonun
oluştuğu yer ve ağrı şiddeti lezyonun büyüklük veya şiddetiyle ilişkili.
Kronik Ağrı:
3-6 ay kadar sürebilir. Bu da nosiseptif karakterlidir. Deafferasyon (ağrıyı beyne
taşıyan liflerin işlevlerini görememesi) durumu oluşabilir. Tümörün sinire bası yapması gibi.
Psikojenik Ağrı:
Ağrıyı açıklayacak organik bir lezyon ya da patolojik bir durum yoktur ya da varolan
lezyon-durum, ağrının şiddetiyle örtüşmemekte, aşırı şiddeti açıklayamamaktadır. Psikojenik
ağrılar analjeziklere iyi yanıt vermezler, Antidepresanlarla daha iyi sonuçlar alınabilir.
Yukarıdaki tiplere ek olarak trigeminal nevralji gibi aniden ortaya çıkan ve hastada
intiharı akla getirebilecek kadar dahi şiddetli ağrıya neden olabilen durumlarda (bıçak
saplanması şeklinde tarif edilebilir) KARBAMAZEPİN gibi antiepileptikler analjezik ilaçlara
yardımcı olabilirler.
ANALJEZİK KULLANIM İLKELERİ
-
Akut ya da kronik olsun, hafif ağrılarda kural olarak önce NSAII denenir.
Orta ya da daha şiddetli ağrılarda NSAII’ya ek olarak zayıf etkili NA ilaçlarla
(DEXTROPROFOKSİFEN) kombinasyon yapılabilir.
NSAII ya da NSAII-NA kombinasyonunun yetersiz kaldığı vakalarda üçlü NA ilaçlar
tercih edilir.
36
AĞRININ KOMPONENTLERİ
1- Kişi tarafından ağrının algılanması.
2- Kişinin ağrıya reaksiyon vermesi.
Narkotik analjezik ilaçlar, kimi durumlarda kişinin ağrı eşiğini yükselterek ağrının
algılanmasını azaltsalar da asıl olarak ağrıya karşı verilen reaksiyonu baskılarlar. Bu durumda
kişi ağrıyı algılar, hisseder ancak aldırış etmez.
NARKOTİK ANALJEZİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI
Vücutta narkotik analjezik reseptörleri bulunmaktadır. Bu reseptörleri uyaran
nöromediatör görevi yapan endojen ligantlar (endojen opioid peptitler = EOP) da mevcuttur.
NA’ler EOPlerin aktive ettiği reseptörler üzerinde agonist etki yaparak etki gösterirler.
EOP’ler vücudun ağrıya karşı olan savunma mekanizmalarından birini oluşturur.
Narkotik antagonist (NALOKSON) verilen kişilerde EOP reseptörlerinin bloke
edilmesine bağlı olarak hiperaljezi (ağrıya duyarlılığın artması) beklenmektedir, oysa böyle
bir olay izlenmemiştir. Bu durum EOP’nin vücutta sürekli salınmadığını ve reseptörleri
sürekli etkilemediği düşüncesini pekiştirir. EOP vücudun ağrı algılamasını tonik (sürekli-her
daim) şekilde baskılayan maddeler değildirler. Fazik (gerektiğinde-zaman zaman) analjezi
yaparlar. Fazik durumu savaş, müsabaka benzeri stres anları oluşturmaktadır.
NARKOTİK ANALJEZİK RESEPTÖRLERİ
Vücutta Mü (µ), Delta (∆,δ) ve Kapa (κ) reseptörleri bulunmaktadır. NA ilaçlar bu
reseptörler üzerinde agonist etki yaparlar. Bazıları parsiyel agonist gibi de davranabilir.
MORFİN her üç reseptör üzerinde de agonist etki yapmaktadır (Saf Agonist). İlaçların
reseptörler üzerindeki etkileri kalitatif olarak değişebilir. Morfin µ tipi reseptörleri daha fazla
etkiler. NALOKSON isimli ilaç ise her üç reseptörde antagonist etki gösterir (Saf
Antagonist).
ENDOJEN OPİOİD PEPTİTLER (EOP)
β-Endorfin: µ tipi reseptörlere afinitesi fazla. Ön hipofizden salgılanır. Analjezik etkisi
morfinden 50 kez daha güçlü.
Enkefalinler: (metil enkefalin, lösin enkefalin) SSS^de ve adrenal korteksten
salgılanır. µ ve δ reseptörlerini etkiler.
Dinorfin: κ tipi reseptörlere afiniteleri fazla. Önemi çok bilinmiyor.
EOP ve NA yapıca ve farmakolojik etki bakımından birbirlerine benzerler. Bunlar da
izole edilip kişilere uygulandığında tolerans ve bağımlılık yapabilirler. NA ve EOP arasında
çaprans tolerans gözlenir.
MORFİN VE YARI SENTETİK TÜREVLERİ
MORFİN:
Hidroklorür ya da sülfat tuzu şeklinde kullanılır. Erişkin dozu parenteral (SC, IM)
olarak 5 ila 20 mg (ort 10 mg) dır. Etki 20-60 dakikada başlayıp 5-6 saat sürer.
IV olarak etki 1-2 dakikada başlayıp 1 saat kadar sürer.
Oral yolla kullanıldığında absorbsiyonu tamdır, ancak KC’de ciddi oranda ilk geçiş
eliminasyonuna maruz kaldığından parenteral dozun 6 misli verilmesi gerekir. Uzun süreli
37
kullanımlarda KC eliminasyon kapasitesi sınırlı olduğundan parenteral dozun 6 misli olan oral
doz, 2 misline kadar inerek idame ettirilebilir.
Morfin’in az bir kısmı kodeine çevrilir,
2/3’ü İnaktif “Morfin-3-glukronat” metabolitine dönüşür.
1/3’e yakın bir kısmı da morfin kadar aktif bir metabolit olan “morfin-6glukronat”a
dönüşür.
Morfin’in Analjezik Etki Mekanizması:
Morfin sistemik uygulandığında (Oral, IM, IV, SC) Spinal (omurilik) ve supraspinal
(beyinden omuriliğe inen yolaklar) düzeyde iki etki mekanizmasıyla analjezi oluşturur.
İntratekal (omurilik içine enjeksiyon) uygulandığında yalnız spinal mekanizma ile analjezi
oluşturur. = Spinal anestezi.
Ağrıya verilen reaksiyonu değiştirme, aldırmazlık yapma nedeniyle ağrı anksiyetesini
ve gerginliğini ortadan kaldırdığından iyi hal yani ÖFORİ oluşturur.
Morfin sağlıklı kişide öfori yapmaz, aksine yan etkileri nedeniyle bir miktar disfori
dahi yapabilir. Morfin yalnız ağrıya karşı verilen reaksiyonu bozmakla kalmayıp yoğun
üzüntü ve kaygı yaratan durumlara karşı da aldırmazlık yaptığından bu bakımlardan da
ÖFORİ yapabilir. “Sağlık” kelimesinin yalnız ağrısız bir hal olmadığı hatırlanmalıdır.
Morfinin diğer etkileri:
•
•
•
•
•
•
•
•
Solunum merkezine etkisi: Solunumu ciddi şekilde deprese eder ÖLÜM. Daha
fazla analjezik etki almak istendiğinde dozun artırılmasını engelleyen en önemli
komplikasyon budur. Bağımlılarda görülen başlıca ölüm nedeni de aşırı doz alıma
bağlı bu solunum depresyonudur.
Öksürük merkezine etkisi: Öksürük merkezini güçlü şekilde baskılar ancak
antitüssif olarak kullanılmaz. Bu amaçla morfintürevi olan KODEİN kullanılır.
Diğer antitüssiflere ve kodeine yeterli yanıt alınamazsa son aşamada denenebilir.
Miyotik Etki: Santral etkinin bir sonucu olarak gözlenir. Pupillalar çok daralır.
Lokal olarak damlatılırsa bu etki gözlenmez.
Hipotansiyon: Morfin yüksek (30 mg üstü) dozda hipotansiyona neden olur. Bu
etkinin oluşumunda:
a- Santral mekanizma: Vazomotor merkezin inhibe edilmesi.
b- Histamin salıverici etki: Histamin’in endotelden NO salınımını artırmasıyla
oluşan indirekt etki.
rol oynar. Hipotansiyon daha çok ortostatik karakterlidir (ayakta duran kişide
daha belirgin)
Mide barsak kanalı: Tonusu artırır ve peristaltik hareketleri azaltarak konstipasyon
oluşturur. Bu amaçla tedavide antidiyareik olarak kullanılan hafif etkili opiatlar
vardır. Yaygın kullanımı yoktur ve hayatı tehtid eden ciddi durumlarda başvurulur.
Mesane: Çeper ve sfinkter kaslarında konstrüksiyon oluşturarak idrar retansiyonu
yaparlar.
Safra yolları: Safra koliğine neden olur, safra içi basıncını artırır.
Bronşiyal Astım’da: Histamin salıverici etki ile bronkokonstrüksiyona neden olup
astım atağını tetikleyebilir.
38
Tolerans:
Morfine tolerans farmakodinamik tipte bir toleranstır. Kullanım devam ettikçe
morfinin aynı dozuyla sağlanan kan düzeyinde bir değişiklik olmaz. Değişiklik reseptör
düzeyindedir ve reseptörlerin NA’ya duyarlılığı değişir.
Morfin mutad dozda günde 3-4 kez ve 1-2 hafta süreyle kullanıldığında tolerans
gelişmeye başlar. Tolerans kişiler arasında çok değişkendir. Bazı kişilerde dozun 3 ila 4
grama kadar yükseltilmesi gerekirken, bazı kişilerde çok yavaş ya da hiçe yakın tolerans
görülebilir.
Kontrendikasyonlar:
•
•
•
•
•
•
Kafa trawmaları: Solunum merkezi veya vazomotor merkez hasar görmüş
olabileceğinden solunum depresyonu riski çok yüksektir.
Safra Koliğinde: Safra taşları ya da safra tıkanıklığında.
Bronşiyal Astım: Bronşiyal astım ya da Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı
(KOAH)ta krizleri tetiklediğinden kullanılmaz.
Prostat Hipertrofisi: Büyümüş prostat halihazırda mesaneye bası yaparak idrar
retansiyonu yaparken NA’ler bu durumu potansiyalize ederler ve anüri yapar.
Hipovolemi: Şok v.s. nedenle dolaşımdaki kan hacmi azalmış ise hipotansif
etki çok şiddetlenerek hayati hale gelebilir.
Epilepsi: Konvilsüyonları şiddetlendirir.
Akut Morfin Zehirlenmesi:
Oral 120 mg, parenteral 30 mg’a kadar toksikasyon göstermesi beklenmezken yüksek
dozlarda:
• Pupillalarda aşırı küçülme (miyozis)
• Koma hali
• Aşırı solunum depresyonu (ölümcül)
İle kendini gösteren bir tablo oluşturur. Tedavide IntraVenoz 2 mg NALOKSAN tüm
etkileri geri çevirmek için kullanılır.
KODEİN:
10-15 mg’da antitüssif etkili. >20 mg analjezik etki görülmeye başlar. Genelde
antitüssif olarak kullanılır.
YARISENTETİK TÜREVLER:
Bu ilaçlar HİDROMORFON ve OKSİMRFON’dur.
39
SENTETİK MORFİN TÜREVLERİ:
Bu ilaçlar da morfin gibi µ reseptör agonistleridir.
MEPERİDİN:
Morfine göre daha zayıf etkili. Analjezik olarak morfine üstünlüğü yok.
Özel Kullanılış Yeri: Obstetrik analjezi (doğum ağrılarına karşı). Doğum kliniklerinde
gebeliğin son dönemlerinde ve doğum esnasında gerçekleşen ağrılarda kullanılır. Bu durumda
dikkate alınması gereken noktalar:
• İlaç doğum esnasında bebeğe de geçerek yenidoğanda solunum depresyonuna
yol açabilir. Hazırda NALOKSON bulundurulmalı.
• Uterus’un kasılma gücünü azaltma riski vardır. Bu risk az olsa da göz önünde
bulundurulmalı.
• Doğum eylemini kolaylaştıran (oksitosik) ilaçların etkilerini bozmazlar.
• Sedatif etkisi morfine göre daa az.
FENTANİL, SULFENTANİL, ALFENTANİL (meperidin türevi):
Etki gücü en yüksek olan narkotik analjezik ilaçlardır.
Fentanil morfinden 80, meperidinden 800 kat güçlü bir analjezik. µ reseptörlerine
yüksek ilgi gösterir.
Özellikle fentanil, Transdermal Terapotik Sistem (TTS) olarak 72 saatlik dozu olan
“patch”ler şeklinde terminal kanser ağrılarında kullanılır.
METADON:
Etkisi morfine göre geç başlar ve daha uzun sürer. Morfinden daha az öfori ve
sedasyon yapar.
Kullanan kişinin hareketliliği, çevreye ilgisi, zihinsel etkinliği morfin kadar bozuk
değildir.
Morfin ve eroin bağımlılığı tedavisinde metadon ikamesiyle kişinin legal yoldan
yoksunluk sendromlarını önleyecek maddeye kavuşması sağlanır. İleri vadede terk edilmesi
morfine göre daha kolaydır.
DEKSTROPROPOKSİFEN:
Analjezik etki gücü düşük. Hafif ve orta şiddetli ağrılarda NSAII yetersiz kalır ise yarı
dozlarda NSAII ile kombine edilerek kullanılır.
Bağımlılık yapma potansiyeli çok düşüktür.
AGONİST-ANTAGONİSTLER (Parsiyel Agonistler)
PENTAZOSİN, BUPRENORFİN, TRAMADOL, BUTORFANOL, NALBUFİN:
•
•
Tolerans ve bağımlılık yapma riski minimum.
Solunum üzerine depresan etkisine karşı bir tavan değeri olduğundan solunum
depresyonu yapma riski düşük. Terapotik dozlarda yapılan solunum
depresyonu agonistler kadardır.
40
•
•
•
•
Analjezik etki’nin de bir tavan değeri vardır. Bir seviye üzerinde doz artırılsa
da analjezik etki artmaz.
Öfori yapmazlar, bağımlılık gelişmez.
Analjezik etkileri spinal mekanizmayla olur.
Morfin bağımlısında yoksunluk sendromlarına neden olur. Morfin kullanmış
kişide ve stres analjezisi altında olan kişide antagonist gibi davranır.
NARKOTİK ANTAGONİST
NALOKSON:
•
•
•
NA’lerin sebep olduğu tüm farmakolojik etkileri ortadan kaldırır.
NA zehirlenmesinde kullanılır (IV yolla 2 mg), etki görülmez ya da yetersiz
kalırsa 20 dakika sonra 2 katı doza kadar artırılarak tekrarlanır.
Doğum esnasında MEPERİDİN kullanılmasına bağlı olan yenidoğandaki
solunum depresyonu durumunda yenidoğana umbilikal venden 0,01 mg olarak
uygulanır. Depresyon çözülmez ise, 3-5 dakika sonra doz tekrarlanır.
NARKOTİK ANALJEZİKLERİN KULLANILDIKLARI YERLER
Akut ağrılar: Kırık, yaralanma, ameliyat sonrası ağrılar, çeşitli koliklere bağlı
ağrılarda
Kronik Ağrı: Terminal kanser ağrılarında. Kanserin son dönemlerinde ızdırapın son
raddeye geldiği durumlarda kullanılmaları kaçınılmazdır. Evine yollanmış hastalar için
oral preparatları piyasada mevcut.
Doğum analjezisi: Özellikle meperidin.
Akut Miyokard Enfarktüsü: Özellikle morfin, enfarktüs ağrısını gidermenin yanı sıra o
esnadaki anksiyete, ölüm korkusu, panik halini düzeltir. Hipotansif etki nedeniyle
zayıf antianjinal etkisi vardır. (Pentazosin hariç, KB yükseltir)
Preanestezik medikasyon: Ameliyat anksiyetesini ortadan kaldırır.
Şiddetli diyare: Hayatı tehtid eden sıvı ve elektrolit kayıplarına neden olan dairelerde
klasik antidiyareiklere yanıt alınamazsa kullanılır.
Antitüssif olarak: Bu amaçla en çok kodein kullanılır. Kodein ve diğer antitüssiflere
yanıt vermeyen şiddetli durumlarda son çare diğer NA’ler kullanılabilir.
41
ANTİPARKİNSON İLAÇLAR
Parkinson hastalığı, hastalığı bulan kişinin adıyla anılan bir dejeneratif hastalıktır. 50
yaş ve üzeri popülasyonda daha çok rastlanır. Beyinde “”Substantia Nigra” (SN) bölgesinde
dopaminerjik nöron hasarıyla ortaya çıkan bir extrapiramidial sistem hastalığıdır.
SN bölgesi mezansefalonda (orta beyinde) bulunur. SN’ye gelen aksonların olduğu bu
yolak başlıca dopaminerjik yolaklardan biridir.
Dopaminin ikinci kaynak aldığı yer yine Striantum’a yakın “Wentral Tegmegral”
bölgedir. Buradaki nöronlardan bir grubu mezolimbik sistemdeki amigladaya uzanır.
Mezolimbik sistem kişinin duygulanım ve agregasyonundan sorumlu bölgedir.
Yukardakilere ek olarak beyinde dopaminin göz ve görme sinirlerinin olduğu bölgede
yerleştiği de bilinmektedir.
Dopamin; SSS dışında da barsaklar gibi farklı dokularda da etkindir.
Dejenerasyon ve Parkinson’un nedenleri:
Etkenler çok çeşitlidir
•
•
•
•
•
•
•
•
Aşırı antipsikotik-nörolojik ilaç kullanımı
Çeşitli toksinlere maruziyet
Magnezyum zehirlenmeleri
Metil Fenil TetraPiridin (MFTP). MFTP, MonoAminOksidaz (MAO)
enzimiyle Metil Fenil Piridinyum’a dönüşerek irreversible parkinsonizme
neden olmaktadır. Bu madde Deneysel amaçla deney hayvanlarında Parkinson
oluşturmak için kullanılır.
Serbest oksijen radikallerinin de SSS’de oksidatif stres yaratarak
nörodejenerasyona neden olduğu bilinmektedir.
Dopaminerjik nöronlarda Lipid Peroksidasyonu neticesinde gelişebilir.
Fe (demir) metabolizmasının bozulmasıyla ortaya çıkabilir.
Aşırı ekstraselüer Kalsiyumun da nörodejenerasyona neden olduğu
düşünülmektedir.
Parkinsonizme neden olan bu primer bozukluklar SN’yi etkileyip Dopaminerjik nöron
sayısını % 80 ‘den fazla azalması sonucunda Parkinson tablosu kendini gösterir.
Parkinson tablosunda: Akinezi (hareket sorunu, yüzdeki ifadesizlik en tipik belirtisidir
= maske yüz), Rijidite (katı kesilme) ve tremor (özellikle ellerde) başlıca ortaya çıkan
görüntülerdir. Bu üç görüntünün sonucunda kişinin postürü bozulur ve tipik öne eğilmiş
Parkinson görüntüsü ortaya çıkar.
Parkinsonizm’in bunlar dışında otonomik bozukluklarla kendini gösteren ikincil
belirtileri de vardır. Aşırı kolinerjik faaliyet sonucu GI hareketlerde azalma, ter, tükrük
salgılarında artış v.b.
42
Dopaminerjik etkinliğin azalması sonucunda vücut, homeostazı sağlamak için
kolinerjik sistemde belirgin bir artışla dengeyi sağlamaya çalışır. Asetilkolin (AcH)
etkinliğinde artış izlenir.
Limbik sistemde, Septal Hipokompal, butamen kaudal nükleusundan, motor sinirlere
etkili aCh aktivitesi artırılır. ACh’da muskarinik ve nikotinik reseptörleri üzerinden etkir.
Dopamin ve AcH nin bir çok farklı hastalık ve durumda önemi vardır.
Orta beyindeki striatumda Dopamin reseptörleri incelendiğinde Dopamin’in D1 ve D2
reseptörleri etkilediği görülmüştür.Dopamin agonisti ilaçların Parkinson hastalığındaki
etkilerinin postsinaptik D2 reseptör aktivasyonuna bağlı olduğu bilinmektedir. Postsinaptik D1
reseptörlerin de aktive edilmesiyle etki artışı gözlenir.
Endojen DOPAMİN ve LEVODOPA her iki tip reseptörü de aktive etmektedir. Yalnız
D2 reseptörleri aktive eden ilaçlar da bulunmaktadır (ör: BROMOKRİPTİN) Bu ilaçlar
hastalığın erken dönemlerinde azalmış olan dopaminerjik etkinliği dengelemek için
kullanılırlar.
PARKİNSON HASTALIĞINDA TEDAVİ YAKLAŞIMI:
1. Azalmış olan dopaminerjik etkinliği artırmak
2. SSS’ne geçebilen ve antikolinerjiklerle striatumdaki artmış kolinerjik etkinliği
geri çevirmek
3. Her ikisini beraber kombine tedavide uygulamak.
DOPANİMERJİK ETKİNLİĞİ ARTIRAN İLAÇLAR
LEVODOPA (L-DOPA)
Bir ön ilaçtır. SSS’de Dopa-Dekarboksilaz (genel adıyla aminoasit dekarboksilaz)
enzimiyle dopamin’e dönüşerek etki gösterir. Yani bir dopamin prekürsörüdür. Dopamin
SSS’e geçemediğinden parkinsonda ilaç olarak doğrudan kullanılamaz.
Dopa Dekarboksilaz enzimi KC, Böbrek, barsakta da yaygın olarak bulunduğundan
buralarda da L-Dopa dönüşümü gerçekleşir ve verilen dozun % 1 ila % 2 gibi az bir miktarı
etki yapar. Bu yüzden L-Dopa yüksek dozda kullanmak gerekir ki bu durumda SSS dışı yan
etkiler fazlaca görülmektedir. Ancak klinikte L-Dopa ilacı Dopa-dekarboksilaz enzim
inhibitörleriyle birlikte verilerek SSS’e geçen ilaç oranı % 5 % 6 lara çıkarılıp, yan etkiler de
azaltılabilmektedir. Plazmada dolaşan L-Dopa etkisiz olduğundan yan etkiler de minimum
görülür.
Dopamin’in yıkımı vücutta iki şekilde gerçekleşmektedir.
• MAO enzimi ile DOPAC (dopamin Fenil Asetik Asit)’e dönüşür.
• Katekol o-metil transferaz enzimi ile yıkılarak 3-orto-metoksi tiramin
yolağından son ürün olarak HomoVanilikAsit (HVA) çıkar. HVA bazik idrarı
kırmızı-kahverengiye boyar. Dopaminin tüm metabolitlerinin % 40’ı HVA’dır.
L-DOPA kullanılışı özellikle isteğe bağlı hareketlerdeki kısıtlanmışlığı, akinezi,
hipokinezi ve çizgili kas rijiditesini düzeltmede etkilidir. Tremor ve benzeri hareketler ise çok
daha zor ve geç bir şekilde düzeltilir ya da düzeltilemez.
L-DOPA farmakokinetik yönden bireyler arasında çok büyük farklılıklar gösterebilir.
Bunun yanında Yan Tesirler nedeniyle yüksek dozda kullanılması mümkün olmaz. Gerek
43
duyulduğunda doz yükseltilemiyor ise yardımcı ilaç olarak BROMOKRİPTİN ya da
antikolinerjiklerle birlikte kullanılabilir.
Yan etkilerden başlıcası istek dışı hareketlerin ortaya çıkmasıdır. Bu durum ilaç
kesilmesini gerektirmese de doz daha fazla artırılmamalı.
L-DOPA kullanımında kimi hastalarda 2 ila 4 yıl boyunca etkin, sorunsuz ve başarılı
bir tedavi sağlanmış olup durum kontrol altına alınsa da, yıllar sonra ilaç kullanılmaya devam
ederken de hastalığın belirtileri ve tablosu yeniden belirebilir. Bunun bir nedeni
dejenerasyonun önlenmemiş olması ve halen devam etmesidir. Ayrıca agonist ilacın bol
miktarda kullanılması ile reseptörlerde down-regülasyon (duyarlılığın azalması) da bu duruma
neden olan başka bir faktör.
Hastaların % 75’i L-DOPA tedavisine olumlu yanıt vermektedir. Doz 4-6 gr kadardır.
L-DOPA, dopa-dekarboksilaz enzim inhibitörü “KARBİDOPA” ve PENSERAZİD”
ilaçlarıyla kombine edilebilir. Bu kombinasyonlara “Ko-Kareldopa” da denebilir.
Kombinasyon ile L-DOPA dozunun düşürülmesi ve yan etkilerin %80’e varan oranda
azaltılması sağlanabilmektedir. Bu durum özellikle hipertansiyonlu hastalarda önemli bir
avantaj olarak kendini gösterir.
Yan Tesirler:
1. GI bozukluklar, iştahsızlık, bulantı, kusma. Tok alınmalı.
2. Kardiovasküler etkiler çok belirgin. Hastaların 1/3’ünde ortostatik
hipotansiyona neden olur. Taşikardi ve aritmi de görülebilir.
3. Diskinezi (istem dışı hareketler) sıklıkla görülür.
4. 2 dan daha uzun süre kullanım sonrasında “on-off” etkisi çıkabilir. (yukarda
bahsedilmişti) Nedeni tam olarak bilinmiyor, en güçlü tahmin plazma ilaç
düzeyinin düşüşü. İlacın bir süre için kesilerek yeniden başlanmasıyla (tatil) bu
durumun sıklığı önemli ölçüde azalıyor. Ayrıca enzim inhibitörleri ya da
antikolinerjiklerle kombine kullanımda, daha az ortaya çıkıyor.
5. Psişik yan tesirler: Uykusuzluk, öfori, mani.
6. Ciltte geçici Flashing (kan basması, sıcak basması) yapabilir.
Kontrendikasyonları: Psikozlar, aktif peptik ülser, malign melanoma.
Etkileşimler:
1. Piridoksin: Bu vitamin dopa-dekarboksilaz enzimini aktive ederek etkiyi azaltır
2. MAO inhibitörleri: Hipotansik kriz oluşum riski artar. Selektif etkili MAO
inhibitörleri ile bu risk çok daha düşük. (Ör: MAKLOBEMİD, SELEJİLİN)
3. Antikolinerjikler: Absorbsiyon ve biyoyararlanımını bozarak farmakokinetik
olarak etkileşebilirler.
4. Nöroleptikler: Dopamin antagonisti ilaçlardır. Parkinsonda kontrendikedirler
ve dopamin reseptörlerini bloke ederek dopaminin santral etkilerini azaltır.
5. Rezerpin: Dopamin etkinliğini düşürür.
6. Metildopa: L-Dopa, metildopa’nın antihipertansif etkisini potansiyalize eder.
Yan etkilerini artırır.
44
BROMOKRİPTİN MEZİLAT
(vize sonrası buradan)
Ergo alkaloidi olan ergokriptin’in bromlu yarı sentetik türevi. D2 reseptör agonistidir.
Biyoyararlanımı % 6 civarında. Dopaminerjik etkisi yanında hipofiz ön lobuna etkiyerek
prolaktin salgısını inhibe eder. Hiperprolaktinemi ve buna bağlı amenore’de kullanılır.
L-Dopa’nın kontrendike olduğu ve L-Dopaya yanıt alınamadığı, hastanın L-Dopaya
dayanç gösteremediği durumlarda tercih edilir. Etkinin tam görülebilmesi için bir D1 reseptör
aktivasyonu da gerekmektedir.
Yan Tesirleri: Ortostatik hipotansiyon, bulantı, kusma, psişik ve psikomimetik
belirtiler, diskinezi, kalpte ritim bozuklukları.
L-Dopa ile kombine bir şekilde kullanılacaksa L-Dopa dozu yarıya indirilir.
Amantadin ve antikolinerjiklerle olan tedavide böyle bir doz ayarlamasına gerek yok.
LİZURİD
Diğer bir ergo alkaloidi türevidir. Bunun da ilk geçiş etkisiyle biyoyararlanımı
düşüktür. Bromokriptinden 10 kez güçlü bir etkinliğe sahiptir ancak yarılanma ömrü
bromokriptinin yarısı kadardır.
Antiparkinson etkinliğinin yanında 5-HT reseptörleri üzerindeki agonist etkisi vardır.
Dolayısıyla migren hastalığı tedavisinde de yeri vardır.
ROPİNİROL
D2 reseptör agonistidir. Biyoyararlanımı % 55 civarındadır. L-Dopa ile birlikte
kullanılacağında L-Dopa dozu % 20 civarında azaltılmalıdır.
Yan Tesirleri: Bulantı, kusma, diskinesi, halüsinasyonlar, konfüzyon, hipotansiyon ve
bradikardidir.
PERGONİT MEZİLAT
D1 ve D2 reseptörleri üzerinde agonist etkili bir ilaçtır. Bromokriptinden yaklaşık 1000
kez daha güçlü ve daha uzun etki süreli antiparkinson etkisi var. Dezavantajı yan tesirlerinin
fazlalığı ve pahalı bir ilaç olmasıdır.
AMANTADİN
Bu da bir ergo türevidir. Esasen influenza virusune karşı geliştirilmiştir. Antiparkinson
etkisi tesadüfen keşfedilmiştir. Etkisini dopaminerjik sinir uçlarında dopamin salıverilmesini
artırıp, dopamin re-ubtake (geri alımını) azaltarak gösterir. Etkisi L-Dopa’ya göre daha zayıf,
ancak antikolinerjiklere göre ise daha güçlü etkili. Böbrek yetmezliğinde doz azaltılarak
kullanılmalıdır.
PRİBEDİL
Daha az kullanılan bir bileşik. Antiparkinson olmasının yanında aynı zamanda
periferik vazodilatör etkisi de vardır. Parkinsonizme bağlı tremorlarda daha etkili bir ilaçtır.
Yan Tesirleri: Bulantı, kusma, santral etkiler, uyuklama, baş dönmesi, diskinezi.
45
APOMORFİN
Dopamin agonisti bir ilaçtır, ancak periferik etkisi sonucu güçlü emetik etkinlik
gösterir. Bilinen en güçlü emetiklerdendir. Klinikte kullanımı da zehirlenme tedavisinde bu
özelliği nedeniyledir. Bunun daha az yan tesirleri olan türevleri var. Emetik etkisi ve çeşitli
yan tesirleri nedeniyle parkinsonda kullanılmamaktadır.
DOPANİ YIKIMINDAN SORUMLU ENZİMLERE ETKİLİ BİLEŞİKLER
SELEJİLİN
Beyindeki MonoAminOksidazların (MAO) etkinliğinin yaklaşık % 80’inden sorumlu
olan ve dopamini yıkan MAOB enzimininin selektif irreversible inhibitörüdür. Dozu 10 mg’ı
aştığında selektif özelliği kaybolmaya başlamakta ve yan tesirler artarak etkinliği
azalmaktadır.
Dopamin yıkımıyla ortaya çıkan serbest oksijen radikallerin etkinliklerini de azaltıyor
olması Antiparkinson etkisine katkı sağlar.
L-Dopa ya da L-dopa/Karbidopa kombinasyonu (ko-kareldopa) ile birlikte kullanılır.
On-off sıklığını azaltır. Plazma proteinlerine % 94 oranında bağlanır. Parkinson hastalarında
iyi tolare edilir. L-Dopa ile birlikte kullanılacağında L-Dopa dozu azaltılarak tedavi
sürdürülür.
MAKLOBEMİD
MAOA enzim selektif inhibitörüdür. Kullanıldığı ve tercih edildiği bazı nadir yerler
olmasına karşın majör enzim MAOB olduğu için parkinsonda pek tercih edilen bir ilaç
değildir.
TOLKAPON
Katekol O-Metil Transferaz (COMT) enzimi inhibitörüdür. Biyoyararlanımı % 65
civarındadır. Periferde ve santral sinir sisteminde COMT üzerinde tersinir bir blokaj yapar.
Biyoyararlanımı % 65 dolaylarında. Entekapon’dan daha etkilidir. Özellikle karaciğer ALT
(alanin amino transferaz) ve AST (aspartat amino transferaz) enzimlerinde yükselmeye neden
olur.
Yan tesirleri: Diskinezi, bulantı, diare, ortostatik hipotansiyon ve uyku bozukluğuyla
halüsinasyonlara neden olur.
ENTEKAPON
Tolkapondan daha az etkili olmasına rağmen yan etkilerinin azlığı nedeniyle tedaviye
girmiştir. Biyoyararlanımı % 35 dolaylarındadır ve L-dopa birlikte kullanıldığında ortostatik
hipotansiyona riski nedeniyle özellikle dikkat etmek gerekmektedir.
46
SANTRAL ETKİLİ ANTİKOLİNERJİKLER
Kullanılış nedenleri parkinsonun antikolinerjik aktiviteyi azaltmasıdır.
Bu tür ilaçlar özellikle rijiditeyi azaltırlar. Tremorda daha az etkilidirler.
Kuaterner azot içeren (4’ amin yapısı taşıyanlar) antispazmotik antikolinerjikler;
örneğin “N-Butil skopolamin”, propanteiln v.b. kan-beyin bariyerini aşamadıklarından
parkison hastalığına karşı etkili değildirler.
Parkinson hastalığında kullanılan antikolinerjiklerin özelliği periferik etkilerine göre
santral etkileri fazla olan ve KBB aşabilen 2’ (sekonder) ve 3’ (tersiyer) amin yapısındaki
bileşiklerdir. Bu ilaçlarda uzun süre kullanımıyla ortaya çıkan tolerans gelişmesi söz konusu
olabilir.
Parkinsonda en çok kullanılan antikolinerjikler:
TRİHEKSİFENİDİL 5-20 mg civarında kullanılır.
BİPERİDEN (Akineton ®) 2-8 mg civarında kullanılır.
BORNAPRİN HCl
PROSİKLİDİN, PROFENAMİN, BENZATROPİN
Ve antihistaminik etkinliği olan bileşikler olarak ta:
DİFENHİDRAMİN, ORFENADRİN, KLORFENOKSAMİN
Bu antihistaminik etkili ilaçların avantajları özellikle yaşlı grup gibi; biperiden gibi
antikolinerjiklere yan tesirleri nedeniyle dayanamayan hastalarda daha kolay tolare edilebilir
olmasıdır.
Antikolinerjiklerin Yan Tesirleri:
• Tipik Antikolinerjik belirtiler: Görme bulanıklığı, ışıkta gözlerde kamaşması,
midriyazis, göz içi basınçta artış, ağız kuruluğu, konstipasyon, idrar
retansiyonu…
• SSS ile ilgili belirtiler: Ataksi ve hipertermi.
Bu bileşikler genellikle 3 x 25-50 mg dozda kullanılırlar.
Parkinsona karşı diğer tedavi yaklaşımları:
Son yıllarda cerrahi olarakta parkinsona müdahale edilmekte.
Bir diğer yaklaşım olarak α-Tokaferol’ün antioksidan etkisi nedeniyle parkinsonda
denendiği bilinmektedir. Bunlar palyetif yaklaşımlardır
PARKİNSON HASTALIĞINDA TEDAVİ KURALLARI
Kural olarak hastalığın hastanın yaşam kalitesini çok fazla bozmayan erken
döneminde, ilaçla tedaviye gerek yok. Biraz daha ilerlemiş dönemlerde, başlangıç olarak
MAOB inhibitörü Selejilin tedavisi tercih edilebiliyor. Antikolinerjikler ya da amantadin buna
eklenebiliyor ya da tek başına denenebiliyor. Hasta genç ve tremorlar belirgin ise özel
antikolinerjikler amantadine tercih ediliyor Hastalığın ilerleyip normal yaşayışa engel teşkil
ettiği duruma geldiğinde L-Dopa veya ko-kareldopa. Ve gerekirse bununla birlikte selejilin ve
entekapon kullanılır.
47
L-Dopa tedavisinde özellikle dikkat edilemsi gereken durum L-Dopa dozunun
olabildiğince az düzeyde tutulmasıdır (yaşamı idame ettirmeye yarayacak kadar). Hastalık
tablosunu tamamen ortadan kaldırmak amacıyla doz dilendiği kadar yüksek tutulamaz.
L-Dopa dozunu minimum düzeyde tutmak için amantadin, selejilin, antikolinerjikler,
bromokriptin, lizurid gibi ikincil antiparkinson ilaçlar da rejime katılır.
L-dopanın değişkenlik gösterdiğini, biyoyararlanım sorunu olduğunu biliyoruz. Böyle
bir durum kişide ortaya çıkıyorsa, L-Dopa’ya hiç yanıt alınamazsa; bu gibi özel durumlarda
diğer ilaçlarla birlikte bromokriptin ve lizurid verilir.
Parkinson hastalığının progresif boyutlu bir hastalık olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.
48
ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR
Epilepsi,Parkinson gibi tek bir nörotransmitter eksikliğine bağlı diye tanımlanamayan,
daha çok nöronların elektriksel yapısıyla ve işleyişiyle ilgili bir rahatsızlıktır.
Epilepsi;
• Atak (tutarık) denen aşırı sayı-şekilde anormal nöronal deşarjlarla başlayan
• Süresi kısa ya da uzun olabilen,
• Bilinç ve motor kaybına da yol açabilen,
• Ortaya çıktığı zaman kontrolsüz hareketlere de yol açan,
• Tekrarlayan, Serebral bir fonksiyon bozukluğudur.
Bu anormal nöronal aktivitenin standart bir tipi yoktur. Ama bu nöronların beynin
hangi bölgesinde olduğuna göre farklı şekilleri var. Lokal ve Jeneralize.
Lokal bozukluk: Belli bir noktadan değil birden fazla sayıda noktada beyin
korteksinde ya da subkortikal yapılarda özellikle de limbik sistem gibi bölgelerde
uyarılabilme eşiğinin aşırı düşmesine (exitabilitenin artmasına) bağlıdır.
Lokalize bozuklukta yaklaşım lezyonlu bölgenin cerrahi olarak çıkarılması
olabilmektedir. Bu şekilde tutarık oluşumunun önlenmesi sağlanabilmektedir…
Jeneralize bozukluk: Daha genel, jeneralize tutarıklarda ise bu uyarılabilirliği
exitabilitesi artmış olan ve primer deşarjları oluşturan yapı kortex altındadır ve bu deşarjlar
spontan bir şekilde (kendiliğinden, ne zaman olacağı belli olmaksızın) ortaya çıkmaktadır.
Her iki tip bozuklukta da tutarığa neden olan odakların tempoyu kendisini belirlediği
ve asenkronize çalıştığı görüşü vardır. Normal işleyişte ise tempoyu kendisi belirlemez.
Bu bozuk odakta sinirsel aktiviteye bakıldığında (EEG vs çekildiğinde) normal süren
bir aktivite devam ederken ve bir anda sivri potansiyel denen aşırı uyarılmalar ortaya çıkıyor.
Buna bağlı olarak ta kontrolsüz hareketler ortaya çıkıyor.
“İlaçlardaki etkinin görülebilmesi için minimum etkin konsantrasyona ulaşılması
gerektiği gibi” impulsun da nöronları çalıştırabilmesi için tutarık eşiği denen bir özel
elektriksel değeri aşması gerekmekte (ya hep ya hiç etkisi). Bu eşik değer aşıldığında iyon
kanallarının ona göre bir denge içinde olması ve potasyum, klorür ve sodyum
konsantrasyonlarının belli bir dengeyle hücre içinde ve dışında değişmesi gerekiyor.
Bu tutarık eşik değeri normal koşullarda yakın dokuların elektriksel dengesizliğine
bağlıdır. Eğer hücre membranında bir hiper exitasyon (aşırı uyarılma) ortaya çıkarsa, hücre
içersine katyon (Na+ Ca++) girişi olur.
Katyon girişi de post-tetanik potansiyasyona (sinapslarda post sinaptik, tekrarlayan,
uyarılarda iletimin artırılması demektir) neden olur.
Bunun tersi durumda da nöronların inhibisyonunda klorür ve potasyuma
permeabilitenin artması dolayısıyla nöron düzeyinde inhibisyon gerçekleşir.
49
Bu tutarıklar ve ataklar aslında yalnızca epilepsi bağlamında gözükmüyor. Yani
doğrudan ya da dolaylı olarak beyni ilgilendiren rahatsızlıklar olduğunda bu belirtileri
gözleyebiliyoruz.
Ataklara neden olan diğer durumlar:
• Herhangi bir iyon ya da elektrolit dengesizliği,
• Karbonhidrat, aminoasit lipit metabolizması bozuklukları,
• Çeşitli enfeksiyonlar, (ensefalit vb.)
• Beyin tümörleri,
• Beyinde hasar oluşturabilen travmatik vakalar,
• Özellikle küçük çocuklarda vücut ısısındaki aşırı artışlar,
• Çeşitli konvulsif ya da toksik bileşikler, (alkol, kokain vb.)
• Metil enkefalin ve lösin enkefalin gibi Endjen opioit peptitler.
• Kolinesteraz inhibitörleri (Çeşitli organofosfatlar, sinir gazları vb.)
• Serebral hipoksi (karbonmonoksit zehirlenmesi vb.),
• Anestezinin yan tesirleri olarak ortaya çıkabilir.
• Kainik asit, kualik asit gibi exitoksinler (exitasyon yapan uyaranlar): Bunlar
“Glutamat Aspartat” reseptörlerini de etkilerler ve dolayısıyla da extitatör post
sinaptik potansiyasyonda artışa neden olurlar.
NMDA reseptörleri:
Bir diğer önemli reseptör grubu NMDA (N-metil d-aspartat)’dır. Bu respetör grubunda
özellikle epilepsijenik mekanizmalarda önemli rolü olduğu gösterilmiştir.
NMDA; postsinaptik iyonik kanallar aracılığıyla kalsiyumun hücre içerisine girişinden
sorumludur. Magnezyum, bu postsinaptik iyonik kanalları üzerinde blokör etki gösterir ve
“hipomagnezemi” durumunda da bu epileptik atakların oluşabildiği gösterilmiştir.
NMDA reseptöreri yalnız post sinaptik sinir ucu depolarize olduğunda işlev kazanır.
Özellikle de hipokampuste etkindirler.
Bu reseptörlerin etkinliği glisin etkisiyle potansiyalize edilebilirken opiatlar ve
fensiklidin inhibitör etki yapar.
Deney hayvanları ve insanlarda epileptik atak oluşumu sırasında nöronlardaki değişim
araştırıldığında ve ani ortaya çıkan sivri-yüksek dalgalar bu elektriksel değişimin geneline
bakıldığında hiper-senkronize (aşırı miktarda senkronize) ve ritmik bir disşarj ortaya çıktığını
görülmektedir.
İyon düzeyinde incelenince özellikle extrasellüer kalsiyum miktarının düştüğünü ve
hemen sonrasında da extrasellüer potasyum düzeyinin arttığını görülür. Bu elektrolit
dengesizliği nedeniyle uzun süreli bir depolarizasyon ortaya çıkıyor ve buna bağlı olarak ta
çok yüksek oranda extitatör etkili bu nörotransmitterler sinapslarda salgılanıyor. Bunun
sonucu olarak ta bu kontrolsüz hareketler ortaya çıkıyor.
50
Tedavide Kullanılan İlaçlar
Epilepsi hastalığı tedavisinde kullanılan ilaçlar yalnız semptomları önlemeye ve
gidermeye yönelik ilaçlardır.
Epilepsi tipi tutarıklar Kısmi ve Jeneralize tutarıklar olarak ikiye ayrılmaktadır.
Kısmi tutarık (parsiyel, fokal)
Bu tip tutarıkta lokal başlayan bir deşarj söz konusudur. Tutarıklar motor belirtilerle
birlikte görülür.
İlk tercih edilecek ilaçlar FENİTOİN, KARBAMAZEPİN, FENOBARBİTAL VE
PRİMİDON.
Jeneralize tutarıklar
Beyindeki lokalizasyonları yönünden bilateral ve simetriktirler. Birçok alt tipi vardır
ve epilepside gözlenen tutarıkların yaklaşık % 90ını oluşturan tonik-klonik (granda-mal)
tutarıklar bu gruba aittir. Bunun yanında Kesinti (Peti-Mal) tutarıklar ve ölümcül status
epilepticus tipleri de vardır.
Tonik Klonik:
İlk tercih edilecek ilaçlar FENİTOİN, KARBAMAZEPİN, FENOBARBİTAL,
VALPROİK ASİT, LAMOTRİDİN.
Petit-mal:
İlk tercih edilecek ilaçlar ETOSÜKSİMİD VALPROİK ASİT , KLONAZEPAM.
Miyoklonik tutarıklar (infantil spazmlar):
Daha çok çocuklarda görülür, KORTİKOSTEROİDLER ve KLONAZEPAM tercih
edilebiliyor.
• Tonik Klonik Tutarıklar (Grand-Mal):
Tonik klonik; çok yoğun ve çabuk ortaya çıkan kasılmalardır.
Epilepsi nöbeti bilinç kaybına neden olur, bunu tonik ve klonik fazlar takip eder.
“Hastanın dengesini kaybetip yere düşmesine ve katılaşması gibi bir tetanik halde olmasına”
neden olan durumdur. Nöbet sonrasında da hastada bilinç bulanıklığı (konfüzyon) nöbet
sonrasında da devam eder.
“Tonik faz” genellikle 30 saniye ila 1dakika kadar devam eden kas tonusunun artışını
ifade eder. Bunun sonrasında da “klonik faz” denilen itme ve titreme hareketleri gözlenir.
• Petit mal (kesinti) (absans):
Bu tip tutarıkta ise Grand-mal’den farklı olarak bilinç kaybı kısa ve ani ortaya çıkar ve
genellikle çocuklarda görülür. Konvülsiyonsuz tetanik kasılmalar şeklinde değil bir noktaya
gözleri dikerek hızlı göz kırpmaları şeklindedir.
51
• Status Epilepticus:
Hastanın bilinci yerine gelmeden ardışık biçimde tekrarlayan yoğun ve şiddetli
ataklardır. Yarım saate kadar uzayan bir zaman sürebilir.
Özellikle uyuncu bozuk olan hastalarda, antiepileptik tedavinin kısa süreli uygulandığı
ya da ani kesildiği hastalarda, ya da bir ilaçtan diğerine ani geçiş sırasındaki rebound etki ile
oluşabilir. Antiepileptik ilaçları ve özellikle BDZ gibi fiziksel bağımlılık yapan ilaçları
kullanan hastaların ilaçları değiştirilirken ya da kesilirken uzun süreye yayılarak doz
azaltılmalıdır. Hastaların bu yönde bilgilendirilmeleri çok önemlidir.
Status Epilepticus nöbetleri acil müdahele gerektiren durumlardır ancak bu tür
vakalarla karşılaşıldığında müdahale yapılması çok zordur. Acil müdahele hastanelerde ya da
olay yerinde acil müdahale uzmanlarınca yapılabilir.
İlk yardımcının; hastanın kendisini fiziksel olarak yaralamasına neden olacak şeyleri
etraftan uzaklaştırıp hastanın başı altına yastık koymak dışında yapabileceği pek bir şey
yoktur. Tutmaya çalışmak, bastırmak yanlış ve tehlikeli yaklaşımlardır.
Acil tıbbi müdahelede hızlı etki gösteren BDZ’lerden LORAZEPAM (2-4 mg IV)
veya DİAZEPAM (5-10 mg IV) Hatta ve hatta bu tür durumlarda acil müdahele sırasında
oksiyen desteği gerekebilir, kan şekeri düşmüşse onun da dengelenmesi gerekmektedir.
FENİTOİN, FENOBARBİTAL KLONAZEPAM, MİDAZOLAM da kullanılabilecek ilaçlar
arasındadır. Bu ilaçlar bağımlılık ya da tolerans yapma potansiyeline rağmen kullanılır.
Tablo: Endikasyonlarına göre antikonvülsan ilaçlar.
ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR
1. Hidantoin Türevleri (FENİTOİN)
Etki Mekanizması: Nöronlarda ve exitable hücrelerde sodyum kanallarını bloke
ederek hücre içi sodyum düzeyini düşürür. Buna ek olarak kalsiyum miktarını da
azaltarak nöronları inhibe eder.
Bu olaylar sonucunda membran stabilize olur ve stimülasyon eşiği yükselir.
Sinaptik aşırımı inhibe eder ve post tetanik potansiyalizasyonu deprese ederek
deşarjların primer odaktan SSSnin diğer bölgelerine yayılmasını engeller.
Belirgin bir sedasyon yapmaması ve oldukça selektif bir antiepileptik olması
nedeniyle okul çağındaki çocuklarda ve erişkinlerde “jeneralize tutarıkta, Grand-mal
epilepside” en çok kullanılan ilaçtır.
52
İlacın epilepsi ataklarını önlemeye yetecek plazma düzeyi 10 µg/mL’nin biraz
altındadır. Bunu aştıkça ciddi yan tesirler görülmeye başlanır. Febitoin plazma
proteinlerine yüksek oranda bağlanması ve yarılanma ömrünün değişkenliği (7-24
saat) nedeniyle plazma düzeyinin izlenmesi ve 10 µg/mL civarında tutulması bunun
hiç bir şekilde geçmemesi gerekir. İlaç ilk başlandığında bir yükleme dozuyla bu
düzey yakalanıp daha sonra idame ettirilebilir.
Fenitoin absorbsiyon ve metabolizması kişiler arası değişkenlik gösterdiği gibi
farmasotik şeklinden üretim aşamasındaki yardımcı maddelere kadar bir çok
durumdan da etkilenir. Tüm bu nedenler bize plazma konsantrasyonunun incelenmesi
gereğini de göstermektedir.
Yan tesirleri:
• Nistagmus: İlk gözlenen yan tesirdir. Bu da 8 µg/mL ve üzerinde
özellikle dışa doğru bakarken belirginleşir. 20 mg düzeyi aşıldığında
nistagmus artık çok belirgindir.
• Diklopi: Nistagmusla birlikte ortaya çıkar.
• Diskinezi: 30 mg üzerinde diskinezi belirtileri ataksi gibi gözlenmeye
başlar ayrıca sinirlilik uykusuzluk tremorlar oluşabilir.
• Deliryum: 40 mg ml üzerinde ise deliryum ve koma ile ölüme kadar
giden bir süreç ortaya çıkar.
• Jinjiva Hiperplazisi: Özellikle çocuklarda.
• Tiroid üzerine etki: Serumda total serbest t4 düzeyinin azalmasına yol
açar, tiroid fonksiyonlarını genellikle bozmaz yani düşme artma azalma
genel tiroid hormon fonksiyonlarında bozulmaya yol açmaz.
• K vitamini üzerine etki: K vitamini düzeyi azalır, özellikle hamilelerde
kullanımı sonrasında o kişilerden doğan çocuklarda K vit eksikliğine
bağlı kanamalar söz konusu olabilmektedir.
• Teratojenite: Teratojenik etkisi nedeniyle de ilk 3 ayda
kullanılmamalıdır. % 30a varan oranlarda malformasyona yol açabilir.
Bunlar genellikle kranofasiyal anomaliler, gelişme gecikmesi, mental
bozukluklar, extremite bozuklukları, kalp deffektleri ortaya çıkabilir.
Hidantoin türevleri içinde en teratojenik olanı “TRİMETADİON”.
• Hematolojik Bozukluklar: Uzun süreli kullanımda Folik asit eksikliği
belirtilerine yol açar anemiye neden olur.
• Ayrıca: Alerjik döküntüler, dermatit, D vitamini eksikliği, Bazik
sodyum tuzunu kullananlarda mide tahişi. Uzun süreli kullanımında
ciltte yağlanma, pigmentasyon, hirsutizm ve beyinsel fonksiyonu bozar.
Nadiren agranülositoz, hepatit ve periferik nörit de gelişebilir.
Eğer hastada hem jeneralize ve hem kısmi tutarık varsa bu durumda fenitoin
verilmez ve Valproik Asit tercih edilir.
Fenitoin: Günde 300 ila 600 mg dozunda kullanılır.
Çocuklarda 5-8 mg/kg/gün,
Status epilepticusta IV 150-250 mg dakikada 50 mg olacak şekilde uygulanır.
Fenitoin; Migren ve trigeminus nevraljsinde ağrıyı geçirebilir. Kalpteki ritim
bozukluklarında da kullanılabilir.
53
2. Fenobarbital ve türevleri
Bu gruptan uzun etkileri nedeniyle FENOBARBİTAL, METROBARBİTAL,
METARBİTAL, PRİMİDON kullanılır.
Bu gruptaki ilaçların hemen hepsinde antiepileptik yeterli dozda antikonvülsan
etkileri bilinmektedir.
Fenobarbital petit-mal ve myoklonik haricindeki tüm epilepsi tiplerinde
kullanılabilir.
Çocuklar ve bebeklerdeki yüksek ateşe bağlı tutarıkların ve Status
epilepticusun da tedavisinde tercih edilir. Bunun nedeni sedasyon etkisinin küçük
çocuklar için sorun olmaması ve Fenitoinin yan tesirlerinin çocuklarda daha riskli
olmasıdır.
Etki Mekanizması
Nöron membranında GABAA-Klorür kanal komplexinde özel bağlanma
yerlerine bağlanır ve klorür iyonunun iletimini artırarak nöronal inhibisyonu sağlar.
Sedatif etkisi belirgindir ve bu yüzden yetişkinler yerine bebeklerde ve okul
öncesi çocuklarda tercih edilir dedik.
Güçlü etkisi olan ve toksisitesi düşük bir antiepileptiktir.
Plazma proteinlerine bağlanmaz büyük kısmı KCde inaktive edilir t1/2 80 saat
optimal etkin konsantrasyonu 10 ila 40 mikrogram/mL kullanımıyla tolerans riski ve
gelişimi vardır.
Günlük 1 x 200-250 mg verilir. Çocuklarda 4-6 mg/kgolarak kullanılır.
Bebeklerde suppozituvar olarak kullanılır. Status epilepticusta da 150 ila 400 mg IV
kullanılır.
Yan tesirleri: Nörolojik ve psişik. Sedasyon uyuşukluk baş dönmesi ataksi
nistagmus çocuklarda uzun süre kullanımı ise bellek fonksiyonlarını bozar zeka
geriliğine kadar giden zararlar verebilir. Alerjik belirtiler döküntü seyrek olarak
gözlenir. K vitamini eksikliğine bağlı olarak kanamalar ortaya çıkabilir ve anemi
ortaya çıkabilir. Diğer önemli özelliği enzim indükleyicisidir. KC mikrozomal
enzimlerini indükler.
PRİMİDON
Bu grup içersinde fenobarbitalin dezoksi türevi olup vücutta Fenobarbitale
dönüşür ve benzer şekilde kullanılır.
3. Karbamazepin (tegretol®)
Etki Mekanizması: Fenitoin gibi sodyum kanallarını bloke eder. Komleks ve
parsiyal nöbetlerde kullanılabiliyor.
Fenitoin yerine Grand-Mal epilepside ve kısmi tutarıkların tedavisinde
kullanılır, etkinliği daha düşüktür.
Eliminasyonunun değişken olmaması ve nörolojik ve davranışsal yan
tesirlerinin daha az olması nedeniyle tercih edilir.
Antimanik ve antidepresif etkinliğe de sahiptir. Mani tedavisinde lityumun
alternatifidir.
Ayrıca trigeminus nevraljisinde tek başına veya fenitoinle birlikte ağrıyı
kesmek amacıyla kullanılır Fenitoinden çok daha etkindir.
54
Ayrıca çok ağrılı kanser olgularında gerekirse klasik analjeziklere yardımcı
olarak kullanılabilir.
Dozu 600-1200 mg/ gün. Çocuklarda 20-30 mg/kg/gün.
Etkin Plazma konsantrasyonu 4-11 mcg/ml. (6-8 arasında tutturulmaya çalışır.)
Yan tesirleri
• GI bozukluklar, bulantı, kusma, diare.
• Nörolojik olarak denge bozukluğu ataksi baş dönmesi nistagmus görme
bulanıklığı diklofi.
• Antikolinerjik etkiler ağızda kuruluk midriyazis, idrar retansiyonu.
• Alerjik bozukluklar. Kemik iliği depresyonu,
• Uzun süre kullanımına bağlı olarak vazopresin salgılanması ve su
retansiyonu yapar seyrek olarak ta dolayısıyla HTye neden olabilier.
4. Süksinimidler
Bunlar yalnızca absens petimal kısmi tutarıklarda kullanılan bileşiklerdir. Bu
gruptan etkinliği en yüksek olan ve en çok kullanılan ETOSÜKSİMİD’dir.
Valproik asit ya da sodyum valproad etosüksimit kadar etkili olmakla birlikte
idiosempatik hepatotoksisite gösterebilmesi nedeniyle ikinci sırada tercih edilir.
Etki Mekanizması: Bunlar H tipi kalsiyum kanalını bloke ederek nöronların
uyarılabilme eşiğini düşürürler. Diğer ilaçlardaki gibi benzerGI bozukluklar ve SSS
bozuklukları (Parkinson başağrısı vb). Alerjik belirtilere neden olabilir. Aplastik
anemi ve kemik iliği depresyonu da olabilir.
Grubun en geniş spektrumlu üyesi SODYUM VALPROADdır.
Plazma Proteinlerine % 90 95 oranında bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanan
ilaçlarla etkileşmelerine dikkat edilmesi gerekir. Grand-malde fenobarbital’e yardımcı
olarak kullanılır.
Yan Tesirleri:
% 50 oranında hepatotoksik etkisi vardır. KC fonksiyon tes ve takipleri
yapılmalıdır. Antidepresan ilaçları potansiyalize eder. Ciddi teratojenik etkidedir.
Nadiren geçici saç dökülmesi yapabilir.
5. Oksazolidindionlar
Bu grubupta TRİMETADİON yan tesirlerinin fazlalığı nedeniyle ve
teratojenitesi nedeniyle artık kullanılmaz. Ama etosüksimide bir alerji dayaçsızlık
gösteren hastalardaki “peti-mal” tip tutarıklarda tercih edilebilir.
6. Benzodiazepinler.
Status Epilepticus’un acil tedavisinde kullanılışları vardır. Lorazepam uzun
etkili olması nedeniyle birinci tercih ama bunun yanında diazepam da en tercih
edilenlerinden.
Benzodiazepinler antiepileptik etkiye karşı tolerans gelişmesi ve
sedasyon yapmaları nedeniyle status epilepticus dışında kullanılmazlar.
Klonazepam etki süresi daha uzun olan BDZ türevi ilaçtır. Etosüksimite
cevap vermeyen kesinti tutarıklığında, infantil spazmlarda myoklonik
tutarıklarda etkilidir, IV olarak Status Epilepticusta da kullanılabilir.
55
Yan tesir olarak agresif davranışlar ve huzursuzluk gibi davranış
bozukluğu yaratabilmesi ve hiperkinezi sayılabilir. Bu nedenle doz mutlaka
azaltılarak kesilmelidir. Bu yan tesirleri ve antiepileptik etkiye karşı tolerans
görülmesi nedeniyle de terapotik değeri azalmaktadır.
7. Yeni Nesil Antiepileptikler
•
GABAPENTİN: GABA agonistidir. Diğer ilaçlarla yeterli yanıt
alınamayan kısmi ve parsiyel tutarıklarda veya sekonder jeneralize
tonik klonik tutarıklara etkilidir. Uykuya eğilim, baş dönmesi
görülebilir.
•
VİGABATRİN: GABA yı aktive eden GABA transaminaz (GABA-T)
enziminin irreversibl bir şekild inhibe ederek gabaerjik aşırımı
güçlendirir.
Özellikle parsiyel tutarıklarda diğer antiepileptiklere direnç
gelişmiş hastalarda kullanılır.
Yan etkisi olarak hastaların yarısına yakınında görme bozukluğu
ve bulanıklığı oluşması önemlidir.
•
LAMOTRİJİN: Voltaja bağlı sodyum kanallarını inhibe eder ve
tekrarlayan nöbetleri önleyerek nöronal membranı stabilize eder. Bu
etkisinin yanısıra ikinci bir etki de yüksek voltajla aktive olan kalsiyum
kanallarını da inhibe eder.
Geniş bir antiepileptik spektrumu vardır. Jeneralize parsiyel
nöbetlerde kullanılır.
Yan Tesir olarak: Baş dönmesi, görme bulanıklığı, bozukluğu,
bulantı kısma ve deri döküntüleri gösterebilir.
•
TOPİRAMAT: Sodyum ve Kalsiyum kanal blokörü, ayrıca glutamat
reseptörlerini bloke ederek eksitatör etkiyi önler. Parsiyal tutarıklarda
tercih edilir.
•
TİAGALİN: Postsinaptik GABAerjik reclerde GABA geri alımını
inhibe eder, kısmi nöbetlerde etkilidir.
•
FENBAMAT: NMDA yanıtlarını baskılayarak ve GABA’nın etkinliğini
artırmak suretiyle etki gösterir. Kısmi ve Jeneralize epilepsilerde ancak
bunun bir yan etki sorunu vardır. “Aplastik anemi” ve “KC yetmezliği”
•
ZONİSAMİD: Geniş spektrumlu antiepileptik. Voltaja bağlı sodyum ve
T tipi Kalsiyum kanallarını inhibe ederek etki gösterir.
56
KALSİYOTROPİK İLAÇLAR
Kalsiyumun vücut için önemi:
• Hücrede; membran, mitokondri, Endoplazmik retikulumda bağlı halde ve;
stoplazmada serbest halde bulunur.
• Hücrenin canlılığı ve fonksiyonları için önemlidir.
• Kan pıhtılaşmasında rol oynar.
• Fosforilasyon-Defosforilasyonda rol oynar.
• Hücre içi sinyal iletiminde önemlidir.
• Kas kasılma mekanizmasında görev alır
• Egzositoz olayında önemlidir.
Vücut kalsiyumunun % 90’dan fazlası kemiklerde “hidroksiapatit” halinde bulunur.
Bunun bir bölümü plazmadaki kalsiyum ile denge halinde bulunur. Kalsiyotropik ilaçlar ve
hormonlar bu dengeyi sağlamaya çalışırlar.
Plazma kalsiyumunun % 50’si iyonize, % 40’ı plazma proteinlerine (CaBP, kalbindin)
bağlı halde ve % 10’u da anyonlarla kompleks halinde bulunur.
Hormonların Kalsiyum dengesini sağlama yolakları:
• Kemiklerden Ca+2 toplanması ve salıverilmesini düzenleyerek
• Barsaktan Ca+2 absorbsiyonunu düzenleyerek
• Böbreklerden Ca+2 atılımını düzenleyerek sağlamaya çalışırlar
Kalsiyum ve Fosfat Homeostazı sağlanmasında önemli bileşikler.
•
•
•
Başlıca düzenleyiciler
o Paratiroid Hormon (PTH)
o D vitamini
İkincil düzenleyiciler
o Kalsitonin
o Östrojenler
o Androjenler
o Tiroid hormonu
o Glukokortikoidler
o Büyüme hormonu
Hormon olmayan bileşikler
o Bifosfanatlar
o Pikampisin
o Tiazidler
o Sodyum florür
Kemik Dokusu:
Vücudun en dinamik dokularındandır. Kemiğe özgü üç tip hücre vardır:
1. Osteoblastlar: Kemik matriksini oluşturur ve mineralize ederler. Kemik
yapımından sorumludurlar
2. Osteositler: Kemiğin beslenmesini sağlarlar
3. Osteoklastlar: Kemiğin yıkımından sorumludurlar.
Osteoblastlar ve osteoklastlar denge halinde eşgüdümlü olarak çalışır.
57
Ca+2 Homeostazında Önemli Bileşikler:
1. Paratiroid Hormonu (PTH)
“Preproparatiroid HormonProparatiroid Hormon paratiroid hormon” yolağından
sentezlenir.
Plazma Ca+2 düzeyinin artışıyla düzeyi azalırken, Ca+2 düzeyi azaldığında salgılanması
uyarılır. Paratiroid bezinden salgılanır ve paratiroid bez hiperkalseminde atrofiye uğrar,
hipokalsemide ise hiperplaziye uğrar.
Etki Mekanizması:
PTH; peptit yapılı bir hormondur. Reseptörleri hücre membranındadır ve rec-ligant
kompleksi “AdenilatSiklaz-cAMP” ikincil ulak sistemini aktive ederek fizyolojik yanıt
oluşturur. (PO4)-2
Fizyolojik ve farmakolojik etkileri
1. Kan Ca+2 düzeyini yükseltir, bu etkiyi D vitamini ile sinerjizma içinde yapar.
2. Kemikte Osteoklastların sayı ve aktivitesini artırır.
3. Ufak dozlarda osteoblast aktivitesini de artırır ancak osteoklastlara olan etkisi
daha fazla olduğundan net etki kemik yıkımı şeklindedir.
4. Uzun süreli kulanımda kemik “turn-over”ını hızlandırır.
5. Böbrekten Ca+2 ve Mg+2 reabsorbsiyonunu artırır. (PO4)-2, Na+, Clreabsorbsiyonunu azaltır.
6. Böbrekte 1 α-Hidroksilaz enzimini indükleyerek D vitamini sentezini artırır.
7. İnce Barsaktan Kalsitriol aracılığıyla ve Ca+2 ve (PO4)-2 absorbsiyonunu artırır.
Farmakokinetiği
Böbrek ve Karaciğerde metabolzie edilir. T1/2 = 2-5 dakikadır.
Paratiroiad Hormon Fonksiyon Bozuklukları
1. Hipoparatiroidizm
2. Pseudohipoparatiroidizm: Hipokalsemi ve tetani görülür.
3. Hiperparatiroidizm: Kanda ve Ca+2 düzeyi artar, (PO4)-2 düzeyi azalır.
•
Bu exratrasellüer Ca+2 artışı SSS’i deprese eder.
Paratiroid Hormon Kullanılışı
1. Akut Tetaninin Acil Tedavisinde
2. Pseudohipoparatiroidizm teşhisinde Kullanılır
•
Hipoparatiroidizm tedavisinde rutin olarak kullaımı yoktur. Bu durumda
Kalsiyum Tuzları, Yüksek doz D Vitamini ve türevleri kullanılır.
Paratiroid Hormon Diğer Bilgiler
•
•
Alerjik reaksiyonlar oluşturabilir
Antikor Oluşması Sonucu Tolerans gelişebilir
58
2. D Vitamini
D2 Kalsiferol, D3 Kolekalsiferol
D vitaminleri hormon prekürsörleridir. Aktif halleri 1,25-dihidroksi türevleridir.
Yapı ve Özellikleri bakımından steroid hormonlara benzerler.
Farmakokinetik Özellikleri
• İnce barsaktan “safra asitleri varlığında” absorbe edilir
• Kanda “D Vitamini Bağlayan Protein” tarafından taşınır.
• Lipofilik karakterlidirler (-OH’li türevleri hariç) Bu yüzden KC ve yağ
dokusunda birikir.
• KC’de 25 numaralı konumdan ve sonrasında da böbrekte 1 α konumundan
Hidroksillenerek aktif hale dönüşürler. “1-hidroksilasyon hız sınırlayıcı
aşamadır.”
• Bu aktif şeklin t1/2 ‘si 3 saattir.
• Safra içine itrah edilerek enterohepatik siklusa girer.
Etki Mekanizması
• Steroid yapılı olması nedeniyle reseptörleri membranda değil hücre içindedir.
• Böbrek tübül hücreleri, kemik hücreleri ve barsak epitelyum hücrelerinde
reseptörleri vardır.
• Bu hücrelerin stoplazmalarındaki özgül reseptörlerine bağlanarak oluşan
reseptör-ligant kompleksi nükleusa giderek m-RNAsentezini artırır.
Farmakolojik ve Fizyolojik Etkileri
• Direkt etkisiyle böbrekten Ca+2 ve (PO4)-2 tutulumunu artırarak kan düzeylerini
artırır.
• Ca+2 ve (PO4)-2 ‘in kandan dakemik matriksine geçmesini sağlar.
• Eskimiş kemik dokusundan Ca+2 ‘in kana geçişine katkıda bulunur. Bu işlemi
PTH ile birlikte gerçekleştirir ancak D vitamini eksikliğinde bu işlem
gerçekleşemez.
• Büyüme çağındakilerde epifiz plakta yeni kemik oluşumunu artırır.
• Erişkinlerde yeni kemik oluşumunu artırır
• Kemik turn-over hızını artırır.
• Böbrekten Ca+2 emilimine neden olduğundan hiperkalsemi yapar ve bu nedenle
PTH salgısının azalmasına yol açar.
• Barsaktan Ca+2 ve az da olsa (PO4)-2 absorbsiyonunu artırır.
• Kalsiyum Bağlayan Protein (CaBP, Kalbinin) sentezini artırır ve Ca+2 ‘nin
barsak lümeninden kolaylaştırılmış difüzyonla alımını artırır
D Vitamini Eksikliğinde
•
•
Çocuklarda raşitizm
Erişkinlerde Osteomalazi görülür.
59
D Vitamini Preparatları
I. Kalsitriol: Etki gücü yüksek, Dozlama çok dikkatli yapılmalı.
Zehirlenmelere yol açabilir. “Renal Osteodistrofi” tedavisinde kullanılır.
Uzun süreli kullanımı “metastik kalsifikasyon”a yol açabilir.
II. α-Kalsidol (1-OH hidroksikolekalsiferol): Etkinliği daha düşük, “Renal
Osteodistrofi” tedavisinde kullanılır
III. Kalsifediol: Etkinliği daha da düşük. Osteomalazide kullanılır. “Renal
Osteodistrofi” tedavisinde kullanılmaz.
IV. Dihidrotaşisterol: Etkisi D2 ve D3 vitaminleri gibi. Kısa ve hızlı etki
gösterir. “Renal Osteodistrofi” tedavisinde kullanılmaz.
3. Kalsitonin
Menşei: Memelilerde tiroid hücrelerinde sentezlenir. Tıbbi Balık Yağında bol
miktarda bulunur.
Kalsitonin salgısı; plazma Ca+2 düzeyi ve gastrin gibi barsak hormonlarınca
düzenlenir. Kan kalsiyum düzeyiyle kalsitonin salgısı arasında pozitif yönde ilişki vardır.
Yanı şekilde Gastrin ile de kalsitonin salgılanması arasında da pozitif yönde ilişki vardır.
Etki Mekanizması:
Kalsitonin de peptit yapılı bir hormondur ve hücre yüzeyindeki reseptörlerce aktive
edilen ikincil ulak sistemleri (AdenilatSiklaz-cAMP) üzerinden etki gösterir.
Fizyolojik Etkileri:
• PTH’nin fizyolojik antagonistidir.
• Plazma Ca+2 ve (PO4)-2 düzeyini düşürür.
• Böbrekten Ca+2 ve (PO4)-2 absorbsiyonunu azaltır. Barsaktan bu iyonların
emilimleri üzerine etkisi yoktur.
• Mutad dozda mide asit salgısını azaltır.
• Fazlalığı ya da eksikliğiyle ilgili bir sendrom bildirilmemiştir.
Kullanılışı:
Plazma Ca+2 düzeyini azaltıcı etkisi nedeniyle
• Paget hastalığında
• Hiperkalsemide
Ve kemik rezorbsiyonunu inhibe etmesi nedeniyle de
• Osteoporoz tedavisinde kullanılır.
4. Glukokortikoidler
• Kemik rezorbsiyonunu artırır
• Kalsüriyi artırır
• D vitamininin barsaktan Ca+2 absorbsiyonunu arttırıcı etkisini antagonize eder.
• Sekonder hipoparatiroidizme neden olur.
• Çocuklarda iskelet büyümesini inhibe eder.
• Belirgin Osteoporoz yapar
• Hiperkalsemi tedavisinde ve nedenin saptanmasında kullanılır.
60
5. Östrojenler
• Postmenopozal kadınlarda hızlanmış kemik yıkımını yavaşlatır.
• PTH’nin rezorbsiyon yapıcı etkisini antagonize eder.
• Postmenopozal osteoporozda kullanılır.
6. Ca+2 Homeostazında Hormonal Olmayan Düzenleyiciler
I. BİFOSFONATLAR
• Grubun ilk kullanılan ilacı ETİDRONAT’dır.
• Osteoklast etkinliğini azaltırlar.
• Yükselmiş kalsemiyi düşürürler
Kullanılış: Osteoporoz, Paget hastalığı, Malign tümörlere bağlı
hiperkalsemi tedavisi.
II. PİKAMİSİN
• Sitotoksik antibiyotik
Kemik rezorbsiyonu nu azaltır.
III. TİAZİDLER
• Ca+2 rezorbsiyonunu artırırlar.
İdiopatik hiperkalsiüride kullanılırlar.
IV. SODYUM FLORÜR
• Diş çürüklerinde ve Paget Hastalığında kullanılır.
• Etkisini; osteoblast sayısını artırarak gösterir
OSTEOPOROZ
En sık görülen kemik metobalizması bozukluğudur.
Senil ve Postmenopozal osteoporoz tedavisinde:
Ca+2 alımı.
Oral östrojen replasmanı.
Oral sodyum florür.
Bifosfonatlar.
Kalsitonin.
D vitamini
Kullanılır.
•
•
61
HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER
Otokoidler (lokal hormonlar):
HİSTAMİN, SERATONİN, (peptit yapılı olanlar) ve PROSTOGLANDİNLER
otokoidlere tipik örneklerdir.
Hormonlar salgılandıkları yerden genel dolaşıma verilerek çok uzak noktalarda etki
oluşturur.
Nöroregülatörler ise çok çok kısa mesaede etki gösterir. Genellikle bir presinaptik
membrandan salınır ve postsinaptik membranı etkilerler, yani etki mesafesi sinaptik boşluk
kadardır.
Otokoidler, salındıkları yerin hormonlara göre çok daha yakınındaki dokuları etkiler.
Hücrenin yakın çevresindeki hücreleri hedef alır. Bunların vücutta kalış süreleri uzun değildir.
Çok çabuk yıkılırlar. Hormon kadar uzağa gidememesinin nedenlerinden biri de budur.
Prostoglandinler gibi otokoidler ise vücudun çok değişik yerlerinde yaygın
etkilere neden olabilmektedirler. Bu durum prostoglandinlerin salınıp dolaşıma
verilerek uzaklarda genel etki oluşturduğunu göstermez. Prostoglandinlerin
salındıkları yerler, diğer otokoidlere göre çok yaygın olduğundan bunlarda durum
farklıdır.
Bu otokoidler genellikle klinikte ilaç olarak kullanılmaz. Kullanılan “seratonerjik,
antihistaminik vb.”ilaçlar; bu otokoidlerini vücuttaki yazgılarını (sentez, depolanma, salınım)
değiştirmek ya da hedefledikleri reseptörleri etkilemek suretiyle etkinlik gösterirler.
HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER
Histamin: Histidin aminoasitinin dekarboksilasyonu ile oluşan biyojen amin.
3 temel yapıda bulunur:
1. Nöronal histamin: Periferde de bulunsa da genellikle SSS’de yeralan nöronlarda
bulunur. Histaminerjik bir yolak henüz bilinmemektedir. Periferdeki nöronal
histaminin işlevi bilinmemektedir. t1/2 : 1 saat.
2. Mast hücre: Asıl olarak kemik iliği kökenli olan Mast hücrelerinde bulunurlar.
Histamini, heparinle kompleks olarak taşır. Bu hücrelerde oldukça yaygındır.
Deride, mukozalarda yaygın bulunur. Mast hücrelerinde yapılan histaminin etkisi
uzundur. t1/2 : 4 gün.
3. Mide mukozasında: Burada mide asit salgısı üzerinde etkisi vardır.
62
A. HİSTAMİN RESEPTÖRLERİ:
Histamin’in H1 ila H4 adlarıyla bilinen 4 tip reseptörü vardır. En bilinenleri H1 ve H2.
Klasik antihistaminiklerin histamin nedenli bazı olaylara (mide asit salgısı) etkili
olmadığı görüldükten sonra, farklı tiplerde histamin reseptörleri olduğu anlaşılmıştır. Söz
konusu antihistaminiklerin etkilediği reseptörler için H1 reseptörleri; buna etkili ilaçlara H1Blokörler denmiştir. Mide asit salgılanmasında görevli ve bu “H1 blokörlerden” etkilenmeyen
reseptörlere de H2 reseptörleri denmiştir. Daha sonra da benzer şekillerde H3 ve H4 reseptörleri
bulunmuştur.
•
•
•
•
H1 reseptörleri: Damar düz kası, mide barsak düz kası ve solunum düz kasında
vardır. Damar endotelinde, kalpte AV düğümde ve periferdeki afferent sinir
uçlarında var
H2 reseptörleri: Mide mukozasının palyetal hücelerinde, kalpte myokard ve SA
düğüm hücrelerinde ve solunum yollarının mukus salgılayan hücrelerinde bulunur.
H3 reseptörleri: Periferde bazı sinir uçlarında var.
H4 reseptörleri: Eozinofil hücrelerinde vardır.
Bazı damarlarda hem H1 hem H2 reseptörler var. H2 ler vazodilatasyon yönünde etki
yaparken H1 ler vazokonstrüksiyon yönünde çalışırlar. Ortaya çıkan net etki o dokuda hangi
tip histaminik reseptörlerin egemen olduğuna göre değişir. Bu yaygınlık türler arası değişiklik
gösterir.
İnsan damar endotelinde H2 ler yaygın olduğu için net etki vazodilatasyon yönündedir
ancak başka bir memeli türünde bu durum tersi yönde olabilmektedir.
Bazı durumlarda bir dokudaki histamin etkisi hem H1 hem de H2 reseptörler üzerinden
aynı yönden olabilir. Yalnız H1 üzerinden olan etkiler klasik antihistaminiklerce
sonlandırılabilirken, H2 lerin de devreye girdiği durumların sonuçların sonlandırılması için H2
blokörler de gerekir.
Örneğin:
Damarlarda Vazodilatasyon. histamin’in damarlardaki vazodilatör etkisi düşük
dozlarda H1 ler üzerindendir, yüksek dozlarında ise H2 ler de devreye girer. Bu
yüksek doz histaminin neden olduğu vazodilatasyon klasik antihistaminiklerce geri
çevrilemez.
Bronşlarda bronkokonstrüksiyon. H1 reseptörlerinin aktivasyonu bronşlarda
bronkokonstrüksiyona neden olurken H2 ler ise bronkodilatasyon yönünde
çalışırlar. İnsanda bronşlar ve solunum yolunda H1 egemen olduğundan
“bronşlarda histaminin net etkisi bronkokonstrüksiyon ve bronkospazmdır.”
Barsaklarda Tonus ve motilite artışı. Barsaklarda ise yalnız H1 ler vardır. Histamin
bu reseptörler üzerinden barsaklarda motiliteyi ve tonusu artırıcı etki yapar.
Midede asit salgılanması. Midede ise yalnız H2 reseptörleri bulunur ve aktivasyonu
asit salgısını artırır.
63
B. HİSTAMİN’İN FARMAKOLOJİK ETKİLERİ:
Histamin klinikte birkaç özel durum dışında ilaç olarak kullanılmaz ancak kimi
besinler, antijenler vücutta histamin salınımını artırırlar. Artan histamin başlıca şu etkileri
yapar:
• Temel etki damar düz kasını gevşetici etkisidir.
• Damar dışı düz kaslarda kasıcı ve tonusu artırıcı etki.
• Dış salgı bezlerinin uyarılması ile hipersalivasyon.
Bunlar dışında sistemlere göre etkileri şu şekilde sıralanabilir:
Kardiovasküler Sistem
Rezistans damarlar histamin etkisine çok duyarlı dokulardır. Bunlarda hem H1 ve hem
de H2 reseptörleri bulunur.
Histamin KV sisteme etkileri nedeniyle
• Vazodilatasyon
• Flashing
• Başağrısı
• Ödem
•
•
•
H1 ler aracılığıyla histaminin yaptığı vazodilatasyonda damar endotelinden NO
(nitrik oksit) ve Prostasiklin salınır.
H2 nin vazodilatör yöndeki etki mekanizması ise adenilat siklaz aktivasyonuyla
cAMP düzeyinin artması şeklindedir.
Damarlardaki bu vazodilatör etki özellikle yüzde, boyunda ve göğsün üst kısmında
belirginleşen kızarıklık şeklinde kendini gösterir.
•
Beyin damarlarındaki vazodilatasyon nedeniyle “başağrısı”na neden olabilir.
•
Damar düz kasının gevşemesine bağlı olarak permeabilite artışı ve bunun
sonucunda plazmanın ekstra vasküler kısma kaçması ile “ödem” görülür. Bu
olayda H1 ler asıl amildir.
•
Histamin akson refleksine neden olur. (levisin üçlü yanıtında da bahsedilecek)
Lewis’in Üçlü Yanıtı:
Histaminin deri içine enjeksiyonu sonucu tipik bir cevap ortaya çıkar.
Enjeksiyon yerinde küçük damarların genişlemesiyle bir kızarıklık oluşur. Bunu kısa
süre içinde enjeksiyon yerinde kabarıklık ve bu ödemi çevreleyen düzensiz kırmızı renkli bir
alan izler.
Bu olayda sırasıyla üç tipte hücre etkilenir: küçük damarların düz kası (kızarıklık),
kapiller ve venöz endotel (ödem) ve duyusal sinir uçları (akson refleksi). Bu üçüncü olaya
aracılık eden şey oluşan ödemdir. Bunun sonucunda afferent sinir uçları uyarılır. Bu uyarı
merkeze doğru giderken uyarının bir kısmı efferent yollardan geri döner. Bu refleks,
enjeksiyon yerinde “P Maddesi” salınımıyla kızarıklığa neden olurken, beyne ulaşan uyarı ise
kaşıntı hissini doğurur.
Bu olaylarda üç farklı hücre rol alsa da tüm olaylar yalnız H1 reseptörleri üzerinden
gerçekleşir ve H1 blokörlerce ortadan kalkar. H2 blokörlerin etkisi yoktur.
64
Solunum Düz Kası
H1 ler bronkokonstrüktör (BK), H2 ler ise bronkodilatör (BD) etki yönünde çalışır.
İnsanda bronşlarda da H1 egemen olduğundan net etki bronkokonstrüksiyon yönünde.
Histamin ayrıca insanda indirekt yoldan PG-F2α salımını artırarak da BK katkıda
bulunur. Normal kişide bu etki pek sorun yaratmazken, KOAH’ta ataklara neden olur.
H2 reseptörleri solunum yolu mukus salgısını artırıcı etkinlik gösterirler. Hatta bronşial
astma patogenezinde bu H2 reseptörlerin azaldığı görüşü de vardır ve BK/BD denge (H1 / H2)
BK lehine daha da artmıştır.
Bronşlarda bunlara ek olarak H3 reseptörleri, bronşlara gelen kolinerjik sinir uçlarında
tespit edilmiştir ve bunların asetilkolin salımını inhibe edici etkisi vardır. (Asetilkolin BK etki
yapar). Ancak bu durum da histaminin net BK etkisini engellemez.
Dış Salgı Bezleri
İnsanda mide mukozasında asit salgılayan hücreler histamin etkisine en duyarlı
hücrelerdir. Bunlar; histaminin en düşük dozlarından dahi etkilenir.
Bu nedenlerle:
•
•
Midedeki H2 reseptörleri aktive ederek midenin asit ve pepsin salgısını artırır.
Bunun dışında tükrük, gözyaşı, bronş mukoza salgısını da uyarıyor.
C. HİSTAMİNİN KULLANILIŞI
Histamin ilaç olarak kullanılmaz…Oral yoldan verildiğinde derhal barsak florası
bakterileri tarafından parçalanarak inaktive edilir. Ancak Histamin bazı hastalıkların
teşhisinde kullanılabilir.
Aklorhidri:
Midenin asit salgılama yeteneğinin olmaması durumudur. Bu hastalığın teşhisi için
0,5-1 mg histamin cilt altına enjekte edilerek birkaç saat boyunca mide suyu numuneleri
alınır. Bunlarda asit miktarları ölçülerek teşhise gidilir. Aklorhidri durumu; mide
karsinomasında veya atrofik gastrit olgularında ortaya çıkar.
Bu teşhis yönteminin esası mide mukozasındaki asit salgılayan hücrelerin histamin’in
etkisine en duyarlı doku olmaları ve buralarda H2 ler aracılığıyla asit salgısının artırılmasıdır.
Klinikte bu test yöntemi için histamin pek kullanılmıyor, selektif H2 reseptör agonisti
olan BETAZOL tercih edilebiliyor.
65
D. HİSTAMİN’İN YAN TESİRLERİ
Histaminin kendisi ya da histamin salımını uyaran maddeler ve durumlar başlıda
aşağıdaki yan etkilere neden olurlar:
•
•
•
•
•
•
Hipotansiyon
Refleks taşikardi
Bronkospazm ve dispne
Başağrısı
Bulantı-Kusma-Diyare
Barsak peristaltizmi artışı
Aşırı şekilde histamin salımına neden olan bir etkene maruz kalındığında bunun neden
olduğu sonuçların tedavisi için şu ilaçlar kullanılır.
1- Klasik antihistaminikler “H1 blokörleri”: histaminin reseptöre bağlanmasını önler.
2- Anrenalin: Histaminin fizyolojik antagonistidir. Vazokonstrüktör, bronkodilatör
özellikleriyle histaminin etkilerini geri çevirir.
E. ANTİHİSTAMİNİK İLAÇLAR
I. H1 Antagonistleri
• Mide asit salgısını engelleyici etkileri yoktur.
• Kimyasal yapı olarak antikolinerjiklerle benzerlik gösterirler.
• Yüksek dozlarda antikolinerjik etkileri vardır
• Düşük dozlarda ise selektif olarak H1 blokajı yaparlar.
Bu ilaçlar, histaminin H1 reseptörleri aracılığıyla oluşturduğu tüm farmakolojik etkileri
ortadan kaldırırlar.
• Hipotansiyonu ortadan kaldırırlar
• Kapiller permeabilite artışını geri çevirirler
• Bronkospazmı önlerler
• Barsak tonusunu azaltıp motilite artışını önlerler
• Yüksek doz histaminin H2 reseptörleri üzerinden oluşturduğu vazodilatasyonla
ortaya çıkan hipotansiyonda yetersizdirler, bu durumda H1 ve H2 antagonistler
beraber kullanılmalı.
Ortak Yan Tesirleri
Bu ilaçların neredeyse tamamında sedatif etki potansiyeli vardır. Bunun mekanizması
beyinde uyanık kalma halinin sürdürülebilmesinde önemli olan H1 reseptörlerinin blokajı ile
ilgilidir. Lipofilisitesi azaltılmış yeni nesil antihistaminiklerde bu etki minimuma indirilmiştir.
Bu sedatif etki haricinde H1 reseptör blokajı ile ilgisi olmayan tesirleri de vardır.
• Taşıt tutmasında: İç kulaktaki denge organlarının uyarılmasına bağlı ortaya
çıkan taşıt tutmasında etkili üyeler vardır.
• Bahar alerjilerinde: Daha yüksek dozlarda antikolinerjik etkileriyle saman
nezlesi gibi alerjilere karşı kullanılır. Bu antikolinerjik etki burun ve boğaz
salgılarını baskılıyor. Antikolinerjik etkileri az olduğundan tercih edilirler.
66
•
•
•
Antiemetik: Bazı türevleri beyinde kusma merkezini baskılayarak antiemetik
etki gösterir.
Antiparkinson: Bazıları hafif antikolinerjik etkileri nedeniyle parkinsonda
kullanılır.
Antiaritmik: Birkaç ilaç antiaritmik etkisi nedeniyle kullanılır.
Birinci kuşak H1 antihistaminikler:
•
•
•
•
•
•
Difenhidramin
Dimenhidrinat
Doksilamin
Antazolin
Mepiramin
Klorfeniramin
Lokal Anestezik
Hareket hastalığında
Belirgin sedasyon
Lokal anestezik etkisi kuvvetli
Sedatif + Lokal Anestezik
Sedasyon
İkinci kuşak (yeni nesil) H1 antihistaminikler:
Lipofilik özellikleri azaltıldığından KBB’yi geçemezler ya da çok az geçerler. Sedatif
etkileri oldukça azdır ya da yoktur.
•
•
•
•
Feksofenadin
Loratadin
Akrivastatin
Azolastin
Antihistaminiklerin en belirgin kullanılış yerleri alerjik reaksiyonlardır. Özellikle Tip I
Lokal alerjik reaksiyonlarda çok etkilidirler.
Sistemik alerjik reaksiyonlarda, özellikle anjioödem gibi hayati reaksiyonlar ortaya
çıkmış ise antihistaminikler çok yetersizdirler ve beraberinde glukokortikoialder de gerekir.
II. H2 reseptör blokörleri:
Klinik bakımdan en önemli özellikleri mide asit sekresyonunu inhibe etmeleridir.
Midede oluşan asit sekresyonu yemek yemek gibi bir lokal stimülasyonla gastrin
salgılanması üzerinden olabileceği gibi, Koku ve tad algılanması ile oluşan Vagal stimülasyon
sonucu tetiklenen mide asit salgısını da güçlü bir şekilde bloke eder.
H2 blokörleri; antiasitler ve antikolinerjiklere göre daha güçlü ilaçlardır.
Bu amaçla kullanılan bir diğer ilaç grubu da H+ pompası inhibitörleridir.
H2 antihistamniklerin bir diğer özelliği sadece artmış asit salgısını değil, bazal asit
salgılanmasını da baskılamalarıdır.
Bu amaçla bulunan ilk bileşik BRUNAMİT, daha sonra METİYOMİD’dir. Bu ilaçlar
şiddetli kemik iliği depresyonu yapmaları nedeniyle tedavideki değerlerini kaybetmişlerdir.
Daha sonra bu tip yan etkilerden arındırılmış ilk H2 antagonisti olan SİMETİDİN
tedaviye girmiştir. İlk yeterli, başarılı ve etkin ilaç olarak SİMETİDİN sayılmaktadır. Ancak
simetidinde de çok fazla sayıda ilaçla etkileşebilme riski ve erkeklerde antiandrojenik etkisi
67
nedeniyle değişikliklere gidilerek yeni ilaçlar aranmıştır ve bu etki ve sorunlarda arındırılmış
daha yeni moleküller geliştirilmiştir.
RANİTİDİN
• Asit salgısını inhibe edici etki simetidin’in 5-10 katı kadar.
• Antiandrojenik etki YOK
• Mikrozomal enzim indüksiyonu YAPMAZ
• Santral yan tesir YOK
• Ülser tedavisinde değeri yüksek.
• Duedonum ve mide üslerinde 2 x 150 mg dozda 4-6 hafta kullanılır. Daha
sonra yarı dozda idame ettirilir.
FAMOTİDİN
• Ranitidinin simetidine göre olan üstünlüklerinin hepsi var
• Ek olarak uzun yarı ömrü nedeniyle ve gravimetrik gücüyle 1 x 40 mg
kullanılır. Gece yatarken alınmasıyla en iyi sonucu verir.
• Bunda da duedonum ülserinde 4-6 hafta normal doz, ardından yarım dozla
idame tedavisi uygulanır.
NİZATİDİN
• Famotidine belirgin bir üstünlüğü yoktur.
• Dozu 300 mg’dır ve famotidin gib kullanılır. (günde 1ve 4-6 hafta süreyle)
• Bu da gece yatarken alınmalıdır.
Bu İlaçların Kullanıldığı yerler
Duedonum Ülseri:
H+ pompası inhibitörleriyle birlikte en etkili ilaçlardır. Genellikle 4-6 haftalık tedavi
süresi gerektirir. Bu tedavi süreci sonunda plasebo % 37 lik hasta kısmında iyileşme sağlarken
H2 blokörlerle % 70 lik iyileşme görülür.
Ülser tedavisinde asıl risk hastalığın nüks etmesidir. Bu nükste mide dışı etkenlerin
payı da önemlidir (stres vb.)
-
Nüks oranı bakımından plasebo ile farkı yoktur.
Yarım doz idame tedavisi nüksleri önlemek için yapılır.
Ayrıca 4-6 haftalık tedavi sonrasında hemen 2 haftalık helikobakter eradikasyonu
yapılmasıyla (makrolit+Ampisilin ya da metronidazol + H+ inhibitörü) nüks olayı
bir hayli azalır.
Mide Ülseri:
H2 blokörler, mide ülserinde antasitlere karşı duedonumda olduğu kadar üstün etkili
değildirler.
68
Asit Aspirasyon Sendromu:
Bu durum genel anestezi sırasında ortaya çıkabilen, mide suyunun akciğere
kaçmasıdır. Ölümcül olabilecek bir durumu önlemek için H2 blokörleri operasyon öncesinde
anesteziyle parenteral yoldan hastaya verilir.
Gastroözefajial Reflü:
Mide içeriğinin özefagus üst kısmına ve ağza kadar gelmesi olayıdır. Şiddeti
değişebilir. Bu durum:
- Kişinin yeme alışkanlıklarına ve kilosuna bağlıdır.
- Şişmanlarda, uyku öncesi aşırı yemiş kişilerde yatışla beraber.
- Aşırı yağlı ve baharatlı öğün sonrasında görülebilir.
- Tedavi edilmez ise özofajite neden olur.
-
Tedavide 6-8 hafta süre ile duedonum ülseri tedavisi dozları uygulanır.
Daha sonra nüksü azaltmak için yarı dozda idame dozuna geçilir.
H2 bloköre yeterli yanıt alınamazsa H+ inhibitörü tedaviye eklenebilir ya da
METOKLOPRAMİD tedavisine geçilir.
Metoklopramid, özefagusun alt sfinkter kasını kasarak reflüyü engellemeye
yardımcı olur.
69
SERATONİN VE ANTAGONİSTLERİ
Seratonin = 5-HidroksiTriptamin (5-HT)
*Yerleşimi:
GIS Mukozasında: Büyük kısmı burada Enterokromafin hücrelerde.
Enterik Mast Hücrelerinde Az miktarda da ve
Seratonerjik Nöronlarda (bu nöronlar çoğunlukla beyinde Raphe Çekirdeğinde bulunur)
Etkilediği sistemler:
SSS
GIS
Rol aldığı hastalıklar:
Depresyon, Anksiyete, Sosyal fobi, Şizofreni, Obsesif-kompulsif bozukluk, Migren,
Hipertansiyon, Yeme bozuklukları, Bulantı ve kusma
Raphe nukleusu beyin sapında seratonerjik çekirdekler grubu, beynin ilkel kısmı denebilecek
uyku uyanıklık iştah seksüel aktivite gibi yüksek organizmaların basit fonksiyonlarını
düzenlemeye önemli katkısı var. Retüküler formasyonun bir parçasıdır. Yan etkilerin büyük
çoğunluğu bu retiküler formasyonun etkilenmesinden kaynaklanır.
Oluşumu
Triptofan’dan Triptofan hidroksilaz ile 5 HidroksiTriptofana dönüşüyor. Burası Hız
Kısıtlayıcı basamak. Çünkü daha sonraki 5 hidroksi triptofan’ı 5-HT’e çeviren aminoasit
dekarboksilaz enzimi noradrerjik ve dopaminerjik sentez yolaklarında da etkili, Oysa triptofan
hidroksilaz, yalnız burada görevli.
Seratonin prekürsörleri dışardan verildiğinde (triptofan ve 5-OH triptofan, SSSde seratonin
artıyor.
L-Aminoasit dekarboksilaz inhibitörleri dışardan verildiğinde de SSS’deki seratonin
miktarları daha da artar.
(DİKKAT: Bu inhibitörler SSS’ye geçemiyor ve periferde seratonin prekürsörü miktarının
azalmasını engelliyor).
Seratonin seratonerjik sinir uçlarında depolanır, buradan stoplazmaya sızan seratonin;
“mitokondriyal enzim” MAO tarafından yıkılır.
**Seratonin Kan Beyin Engelini geçemez
IV verilirse % 90 dan fazlası akciğerde tutulur. (eliminasyonunda önemli)
Seratonin sinaps aralığına egzositozla salınır, oradan Sodyum ve klor varlığında bir potasyum
çıkartarak (seratonin transporer ile) hücreye geri alınır.
Metabolizması:
MAO tarafından yıkılıyor ve aldehit dehidrogenaz ile son ürün olan 5-Hidroksi İndol Asetik
Asit’e (5HIAA) yıkılıyor.
70
*5HIAA miktarı seratonin turn-owerinin bir indikatörü. Klinikte idrardan bu maddenin
miktarı saptanır ve kromatin karsinoid tümör şüphesinde de bu miktar tanısal olarak
değerlendirilebilir.
Seratonin etkinliğine son vermenin diğer yolları konjugasyonlar ve RE-UPTAKE olaydır.
Farmakolojikl etkileri:
KVS:
5-HT1 veya 5-HT2 reseptörleri üzerinden; İskelet kası damarları haricinde (bu damarlar farklı
reseptörlere sahip) kalan damarları KASAR.
İskelet kası damar yataklarını GEVŞETİR.
Ergo alkaloitleri de 5-HT1reseptörlerini etkileyerek vazokonstrüktör yanıt oluşturur.
Böbrek damar yatakları
Büzücü etkiye en duyarlı damarlar venüller ve venler.
Kalbin kan akış hızını yavaşlatır.
Solunum:
Solunumu stimüle ediyor. Bronşlar, GIS kanalı ve diğer düz kaslarda kasıcı, Asım’lılarda
bronkospazm yapar.
İnce Barsak düz kasları seratonine çok duyarlı.
Barsaklar
Ufak dozda bile spazma ve peristaltik hareketlerde armaya neden olur. Buna bağlı olarak ishal
ve karın ağrısı yapar.
Prokinetik etki: Barsaklarda 5HT4 agonisti ilaçlar (SİSAPRİT, METOKLOPRAMİD,
RENZAPRİT) mide boşalmasını hızlandırır.
Uterusu, mesaneyi ve üretrayı da kasar.
5HT3 reseptörleri aracılığıyla primer afferent sinir uçlarını uyarır.
Seratonin agonist ve antagonistleri
Seratoninin KBBi geçemediğinden ve non-selektif etkili olduğundan kendisi ilaç olarak
kullanılmaz.
Bu yüzden agonist ve antagonistler tercih edilir.
*5HT2 antagonistleri
Metizerjit, siproheptadin, pizotifen.
*5HT1 parsiyel agonistler Ergo alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin)
*Tam antagonist
SUMATRİPTAN
*5HT3 Antagonistleri
Ondansetron, granisetron, tropisetron (antiemetik)
özellikle kanser tdv ilaçlarına bağlı bulantı-kusmada.
*ALOSETRON ise kabızlıkla seyreden iritabl kolon sendromunda kullanılır
*5HT4 agonistleri
Metoklopramid, Sisaprid. Gastrokinetik olarak
kullanılır. Tegaserod da kabızlığın egemen olduğu iritabl kolon sendromunda kullanılır.
Seratonin reseptörleri
71
SSS ve periferde 7 tip seratonin reseptörü vardır.
5HT3 reseptörü haricindekiler ikincil ulak aracılı yanıtlar doğurur. G-proteini Adenilat
Siklaz vb. METOKOTROPİK RESEPTÖR deniyor.
5HT3 reseptörleri ise membrana kenetli iyon kanalı niteliğinde ve aktive olması
hücre içine iyon giriş çıkışını düzenler. (pompa) İYONOTROPİK RESEPTÖR
5-HT1 alt tipleri.
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1Da, 5-HT1Db, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT1P
5-HT1A: SSS’de çok yaygın. SSS’de Raphe Çekirdeğinde bu reseptör bulunur. Miyenterik
Pleksus (ince barsakta bulunur)ta da bulunur.
Tüm 5-HT1 reseptörleri ve bu da AMP inhibisyonu gösteriyor.
Raphe çekirdeği kaynaklı postsinaptik inhibisyona aracılık ederler.
Hipoaktivitesi anksiyeteye yol açar. Atipik bir anksiyolitik olan BUSPİRON tarafından bu
reseptörler aktive edilerek anksiyete önlenir.
Medulla Oblangatadaki 5-HT1Ares’leri aktivasyonu Kan Basıncını düşürücü etki yapar.(geçin)
Majör depresyonda bu 5-HT1A tipi somatodentrik otoreseptör etkinliğinin arttığı bulunmuş.
Somatik sinirin dentrit kısmındaki otoreseptör, kendi kendisini inhibe ediyor demektir.
Postsinaptik tarafta değil, salındığı sinir üzerinde.
Beyin dışında Enterik Kolinerjik Nöronlarda var.
Agonistleri 5-OH-DPAT, BOSPİRON VE LSD
Buspiron dışındakileri deneysel farmakolojide önemli. Klinikte önemi yok.
5-HT1B rec alt tipi:
SSSde bazal ganglionlarda, striatumda, frontal kortekste bulunur. Presinaptik’tirler.
Terminal otoreseptördür ve diğer nörotransmitterlerin salınımını kontrol eden
heteroreseptördürler.
Bazal ganglionda olması, hareketlerimiz ve lökomotor aktividede rol oynadığını düşündürür.
Beyin arterinde ve diğer damarlarda da vardır ve damarlarda kasılmaya neden olur.
Önemli Olan Antagonisti: METERGOLİN.
5-HT1Dalt tipi
Bazal ganglionlarda, Substantia Nigra’da, trigeminal ganglionlarda, hipokampus’ta, Damar
düz kasında bulunur.
Tüm 5-HT1 rec alt tipleri gibi cAMP inhibisyonuyla etki eder.
Damar düz kasını kasar, otonomik sinirleri inhibe eder.
Selektif agonisti olan SUMATRİPTAN akut migren krizi tedavisinde kullanılıyor. Serebral
arteri kasarak bu etkiyi yapar.
5-HT1Eve 5-HT1F korteks ve putamende bulunurlar.
5-HT1P enterik sinir sisteminde var. Agonisti İNDALPİN, Antagonisti RENZAPRİDdir.
5-HT2 rec’leri: Spiperon, LSD ve Ketanserine yüksek afinite var. Dihidroergotamin,
pizotifen, metiserjit, siproheptadin, ketansein bu reseptörün antagonistleridir.
72
5-HT2A Beyin korteksi, Medulla spinalis, GIS damarları, bronş düz kasında damar
endotelinde, trombositte var.
Piramidal nörları GABA üzerinden inhibe eder. Lökomotor aktiviteye katkıda bulunur.
Bellek-Öğrenmeyi bu recler üzerinden etkiler..
Selektif antagonistler Ketanserin ve Siproheptadin’dir.
5-HT2B
Nitrik Oksit (NO) yoluyla endoteli gevşetir, damar düz kasını ise kasar. İleum, mide fundusu,
uterus ve damarlarda var.
5-HT2C SSSde bulunur, periferde yoktur.
5-HT3
Antineoplastiklerin neden olduğu bulantı ve kusmada rol oynar.
Bu bulantı ve kusma bu ilaçların entrokromafin hücrelerde seratonin salınımına yol açmasıyla
olur. Bu da vagal eferentleri uyararak bulantı kusma yapar.
Ondansetron, tropisetron ve granisetron bu reseptörleri antagonize ederek BKi önler.
5-HT4
GISte var, burada gevşemeye sebep olur
İleumdakiler ise ucundakiler ise kasılma yapar.
Adenilat siklazı aktive ederek cAMP düzeyini artırırlar.
Agonistleri 5-MetoksiTriptamin, metoklopramin (antiemetik) ve Sisaprit.
5-HT5. Geç.
5-HT6 rec.
SSSde asetilkolin salıverilmesinde rol oynar. Antagonisti klozapin. (nöroleptik) dopaminerjik
reseptörlere asıl etkisi, 5HT6 rece de etkisi var.
5-HT7 Düz kas gevşemesi ve sirkadian ritmin devamından sorumlu.
Agonist sumatriptan, LSD
Antagonist methiotepin, Klozapin, Spiperon
İLAÇLAR
*Sumatriptan Süksinat ve diğer triptanlar.
5HT1 agonisti, özellikle 1D ve 1B ye yüksek afinite
Migren ve cluster tipi baş ağrısında kriz döneminde kullanılır, profilakside değeri yok.
1D rec üzerinden arter ve ven şantlarını büzerek migren başağrısını engeller
YE: flushing, bulantı, terleme. MAO inh kullananlarda, KKH, hipotansiyon, CVH kontrnd.
*Pizotifen Hidrojen Maleat:
Metizerjit gibi etki eder.
Nonselektif parsiyel Agonist ancak 5-HT2’ye antagonist.
Migren profilaksisinde kullanılır. Akut krizde etkisiz. İştah Arttırıcı olduğundan anoreksia
nevrosa’ya karşı kullanılır.
73
*Metizerjit
Yarısentetik ergo alkaloidi. 5-HT2 recleri parsiyel bloke eder.
Migren profilaksisinde kullanılır
*siproheptadin
Antihistamin etki var
5HT2 blokör
Migren profilaksisinde kull
İştah artırır
Anoreksia nevrosada yararı var
*Ketanserin
5 HT2 atnagonist, α1 blokör. Reynaod sendromunda vazospazmı çözer.
*Buspiron:
1a rec aktivatörü
Anksiyolitik etkili seratonerjik.
*Metoklopramid Sisaprid
Metoklopramid belirgin antidopaminerjik, antiemetik etki var
4 recleri aktive eer, 3 reclerde antagonist. Epilepside kontrendike.
Tegaserot. 5-HT4 parsiyel agonist. Antidepresan etki yok
Ondansetron: 5HT 3 agonist. Bulantı kusmada kullanılır.
SSRI, fluoksetin sertalin ve oksetinler: antidepresan, obsesif kompülsif bozukluklarda
kullanılır.
Fizyolojik Önem:
Enterokromofin hücreler: GISde p maddesiyle etki ediyo, enterik bazal seratonin bazal
uyarılarla bu bezlerden seratonin salınımı artar. Karsinoid tümör bu hücrelerden köken alır
Trombositlerde seratonin depolanır. Buralarda sentezlenmez. Endotel hasarında pıhtılaşmayı
artırmaya katkısı var.
KVSde önemi kalpte + inotrop, + kronotrop (5HT4 recler üzerinden) Damar düz kasında
kasılmaya neden olur.
IV vrilen verilen seratonin Bezol Jariş refleksine neden olur. 3 basamaklı bir kan basıncı
değişikliği gösterir. 1- KB düşüşü ve bradikardi, (5HT3 rec aracılı) 2- düz kastaki kasılmaya
bağlı olarak KB artışı Sonra da çizgili kas damar yatağında gevşemeye neden olarak uzun
süreli KB düşüşüne neden olur.
GISte peristaltik hareketlere armaya neden olur. Diyare yapar. Mide boşalmasını
hızlandırmak için 5HT4 rec kullanılır. Gastrik asit sekresyonunda da azalmaya neden olur.
SSSde çok yönlü etkiler, her telden çalmış.
Patolojik durumlardan da: depresyon şizofreni anfetamin gibi meezolimbik yoğla etki eden
ilaçlar benzeri etki. Ani bebek ölümlerinde rol oynar. Bu ölümlerde 5HİAA yüksektir.
74
PEPTİT YAPILI OTOKOİDLER
Aminoasit zincirinden meydana gelmiş yapılardır.
• Anjiotensin
• Bradikinin
• Endotelin
• Atriyal Natridiüretik Peptit ve
• Endotel kaynaklı gevşetici faktör
ANJİOTENSİN:
Bilinen en güçlü vazokonstrüktör maddedir.
Vücutta iki ayrı anjiotensin sistemi bulunur:
•
•
Hormonal sistem: Tüm plazmada sentezlenir
Doku Renin-Anjiotensin sistemi: Damar endoteli ve düz kas hücrelerinde, kalp
gibi organlarda bulunan ve lokal hormon etkisi gösteren sistemdir.
Her ikisinin de güttüğü gaye 14 aa’li α-2 globülin yapısında bulunan Anjiotensinojen
prekürsörünün oktapeptid (10 aa’li) yapısındaki Anjiotensin II (AT-II)’ye dönüşümünü
sağlamaktır.
Normalde KC’de yoğun olarak sentezlenen Anjiotensinojen prekürsörü böbrekte
farklılaşmış düz kas hücreleri olan Juktaglomerüler aparatta sentezlenen “RENİN” adlı asit
proteaz vasıtasıyla; 10 aa’li AT-I’e dönüştürülür.
Oluşan AT-I süratle, özellikle AC’de yoğun olarak sentezlenen Anjiotensin
Dönüştürücü Enzim ( ADE ya da ACE) ya da diğer adıyla Kininaz II enzimi vasıtasıyla aktif
AT-II’ye (ki anjiotensin denildiğinde akla gelmesi gereken şey, aktif olan bu maddedir)
dönüştürülür.
Esas etkiyi oluşturan peptit fragmantı bu AT-II’dir. Oluşan bu AT-II’de daha sonra bir
aminopeptid olan anjiotensinaz vasıtasıyla AT-III’e dönüştürülür. Bilmemiz gereken AT-I ve
AT-II. AT-III ise bunun yıkım ürünüdür.
Sentezlenmiş olan anjiotensin hormonu, kendi reseptörleri üzerinden ve bazı dolaylı
yollardan bir takım etkiler gösterirler. AT reseptörlerinin iki alt tipi vardır. AT1 ve AT2.
AT1 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler:
AT’nin asıl farmakolojik etkileri, bu AT1 reseptörleri üzerinden gerçekleşir. Bu etkiler:
•
•
Sıvı elektrolit dengesi (osmotik homeostaz) sağlanması
Arteriyel kan basıncının regülasyonu Şeklindedir.
75
AT; bu etkilerini:
- Vasküler düz kas
- Adrenal korteks
- Böbrek
- Santral Sinir Sistemi (SSS) üzerinden sağlar.
• Kardiovasküler etkiler:
Damarlar: AT’nin en önemli etkisi vazokonstrüksiyondur. Bununla beraber arteriol ve
srekapiller sfinkterleri büzerek, vücutta Total Periferik Damar Direnci (TPDR)’nin artmasına
ve Kan basıncının (KB) yükselmesine neden olur.
Kalp: Kan basıncının artışına bağlı olarak baroreseptör stimülasyonuna, dolayısıyla
kardiyak debinin azalmasına neden olur. KB’da çok ufak dozlarda bile damar düz kasındaki
AT1 reseptör aktivasyonuyla KB’yi artırır.
Daha yüksek dozlarda santral ve periferik sempatik aktiviteyi artırarak KB’nin daha da
yükselmesine neden olur.
• Adrenal korteks:
AT, KB’yi etkilemeyen ufak dozlarda bile böbrekte “zona miraloma” tabakasını
etkileyerek ALDOSTERON sekresyonunu artırır. Bunun sonucunda vücutta daha fazla
Sodyum ve su tutulumuna neden olur.
• Sempatik sinir sitemi:
Özellikle intravenoz (IV) verildiklerinde beyin sapındaki “Area Postrema” bölgesini
etkileyerek santral sempatik stimülasyona neden olurlar ve kan basıncını artırırlar. Periferde
ise Adrenerjik sinir uçlarından ve adrenal medulladan Adrenalin ve Nor-Adrenalin sentezi ve
salınımını artırırlar.
• Santral Sinir Sistemine etkileri:
Özellikle hipofizin arka lobundan “Antidiüretik hormon” salımını artırarak dipsojenik
(aşırı su içilmesi) etkiye neden olur.
• Böbrek:
İndirekt olarak aldosteron ve antidiüretik hormon salıverici etkisiyle doğrudan böbrek
kan akımını azaltıcı etkisinden dolayı antidiüretik, antinatriüretik etki oluşturur.
• Diğer Düz Kaslarda:
Özellikle uterus, GIS, Trachea, Bronş düz kaslarında güçlü bir biçimde kasıcı etki
oluşturur.
Böbrekte jugdaglomerüler hücrelerden salınan RENİN, başta sempatik sinirlerin
stimülasyonu ve böbreğe sunulan sodyum konsantrasyonundaki azalma gibi nedenlere bağlı
olarak sentezi ve salıverilmesinde artış görülür. Bu artışa bağlı olarak da AT peptidinin
oluşumu artar ve bu da çeşitli patolojik durumlara neden olabilir.
Normalde vücutta Renin-Anjiotensin sistemi ile Kinin-Kinuklidin sistemi denge
halinde bulunmaktadır. Bu dengenin çeşitli durumlarda; örneğin renovasküler tümörlerde,
kronik böbrek yetmezliğinde, esansiyet HT’da Renin-Anjiotensin yönüne doğru kayması,
hastalarda KB’nin yükselmesiyle karakterize HT’ya neden olmaktadır.
Yapılan çalışmalarda Esansiyel HT’li hastaların % 30’unda renin etkinliğinin de
artmış olduğu gözlenmiştir.
76
Anjiotensin Preparatları:
Bu ilaçlar klinikte iki amaçla kullanılırlar.
1. AT reseptörlerinin aktive edilmesi
2. AT etkisinin antagonize edilmesi
Klinikte kullanılan ilk AT preparatı, AT oktapeptidinin Asparjin ve Valin amino
asitlerinin değişikliğiğle üretilen ilaçtır.
Bu ilaç özellikle spinal anestezi veya hipotansif ilaç zehirlenmesine bağlı ortaya çıkan
KB düşüşünün tedavisinde kullanılmıştır.
Anjiotensin preparatlarının büyük çoğunluğu esansiyel HT tedavisinde kullanılır.
Anjiotensin Antagonistleri:
Bu ilaçlar 4 başlıkta toplanırlar.
a- Renin salımını inhibe eden ilaçlar:
PROPRANOLOL, KLONİDİN, METİLDOPA. Böbrekten reninin salınmasını
inhibe ederek AT dönüşümünü bloke eder.
b- Renin inhibitörleri:
Aktinomisesten elde edilen PEPSTATİN adlı madde renin enzimini inhibe ederek
KB’nin düşmesine neden olur.
c- Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri:
AT-I’in AT-II’ye dönüşümünü katalizleyen ADE’yi inhibe ederler. Büyük
çoğunluğu peptit yapılı değildirler. (TEPROTİD hariç). Bu ilaçlardan ilk tedaviye
gireni KAPTOPRİL’dir, bundan sonra da molekül üzerinde bir takım iyileştirici
modifikasyonlarla yan tesirleri azaltılmış ENALAPRİL, LİZİNOPRİL, RAMİPRİL,
FOSFİNOPRİL, KİNAPRİL, PERİNDOPRİL adlı ilaçlar bulunmuştur. Bu ilaçlar
Anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe ederek AT-II oluşumunu azaltmakta ve KB’i
düşürmektedirler.
Bu ilaçlar aynı zamanda aldosteron sentezinin azalmasına neden olur ve böbrekten
geçen kan akımını da artırarak diüretik ve natriüretik etki oluşturur.
Başta esansiyel ve renovasküler HT olmak üzere, konjestif kalp yetmezliği (KKY)
tedavisinde, Diabete bağlı gelişen nefropatiyi önleme ve tedavi etmekte, Miokard
İnfarktüs (MI)’ye bağlı sol ventrikül yetmezliği tedavisinde endikedir.
Peptid yapılı olan ilaç TEPROTİD de ADE’i inhibe ederek biraz önceki
hastalıkların tedavisinde kullanılabilir ancak pahalı olması dezavantaj teşkil eder.
d- Anjiotensin Reseptör Blokörleri:
Son yıllarda tedaviye girmişlerdir. AT-II peptidinin C ucundaki fenilalanin aa’in
izolösin ya da alanin aa ile yer değiştirmesi yapıya antagonistik özellik
kazandırmaktadır. Bu değişiklikle üretilen ilaçlar AT1 reseptörlerini bloke ederek
tedavide sıklıkla kullanılmaktadır. Özellikle başta sentezlenen SARALAZİN adlı ilaç
ve “7-izolösin AT-II” sonrasında geliştirilen bifenilimidazol yapısındaki LOSARTAN,
VALSARTAN, İRBESARTAN, KANDESARTAN adlı ilaçlar, AT1 reseptörleri
üzerinde kompetetif antagonist etkinlik göstererek esansiyel ve renovasküler HT
tedavisinde yaygın şekilde kullanılmaktadır.
77
EİKOZANOİDLER
(Lipit Türevi Otokoidler)
Bunlar 20 Karbonlu (20C) doymamış yağ asitleri (YA) Araşidonik Asitten (AA)
türeyen biyolojik etkinlik gösteren otokoidlerdir.
AA’nin SikloOksijenaz (COX) ile reaksiyona girmesi sonucunda COX ürünleri,
LipoOksijenaz (LOX) ile reaksiyona girmesi sonucunda LOX ürünleri ve Sitokrom p-450
MonoOksijenaz (MOX) enzimi ile reaksiyona girmesi sonucunda da cyp-450 MOX ürünleri
sentezlenir ve salıverilir.
COX ürünleri denildiği zaman bu enzimler öncelikle COX enzimleri, Prostoglandin
(PG) G ve H sentaz enzimleriyle oluşur.
AA’nin bu enzimlerle reaksiyonu sonucunda PG’ler, özellikle PGE2, PGF2α PGD2,
PGI2 (prostasiklin) ve TxA2 (tromboksan) sentezlenir. Bunlara genel olarak
PROSTANOİDLER denilir.
AA’nin LOX enzimleriyle, yani 5-LOX, 12-LOX, 15-LOX enzimleriyle reaksiyonu
sonucunda ise, lökotrienler (LT) oluşur. Yani LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 ve aynı
zamanda da Hidroperoksi türevleri (HPETE) sentezlenir.
TEMEL ÖZELLİKLERİ
1. PG’ler, vücuttaki tüm hücrelerde sentezlenen eikonazoidlerdir.
2. PGI2 ler (prostosiklin) genel olarak damar endotel hücrelerinde sentezlenip
salıverilen eikozanoidler,
3. TxA2’ler trombositlerde sentezlenip salıverilen eikozanoidler,
4. Lökotrienler ise özellikle lökosit ve mast hücreleri gibi yani alerjik reaksiyonlarda
rol oynayan hücrelerde sentezlenip salıverilen otokoidlerdir
ORTAK TEMEL ÖZELLİKLERİ
COX ürünleri, LO ürünleri cyp-450-MO ürünleri olsun. Bu eikonazoidlerin ortak
genel özellikleri:
1. AA veya benzeri doymamış YA’lerden sentezlenirler.
2. Otokoid olduklarına göre Salınır ve etki gösterirler
3. Güçlü ve kısa etki sürelidirler.
4. Hücrelerde depo edilmezler
5. Hücrenin bazal fonksiyonuna genel bir katkısı yoktur.
Özetle: Sürekli olarak YA alımı yapıyoruz vücudumuza, Bunlar önemli olarak tüm
hücre membranlarımızın da ana yapı taşını oluşturuyor… Bunlar Fosfolipidlerin yapısına
giriyor vs…
İnflamatuvar etken, ateş gibi durumlarda vücudumuzdaki FosfoLipaz-A2 ve diğer açil
hidrolaz enzimleri aktive oluyor. Membran fosfolipidleri, bu PL-A2 enzimi ile birlikte hidroliz
oluyor. Bunun sonucunda 20C bir doymamış YA, yani AA oluşuyor. Serbest kalan AA’de 3 tip
enzim tarafından, “COX, LO, cyp450-MO” değişikliğe uğratılıyorlar.
78
COX üzerinden PG’ler (prostosiklin de dahil) ve TxA2 oluşuyor.
LO üzerinden Lökotrienler (LT) oluşuyor
Cyp450-MO üzerinden de epoksitler, yani izoprostonlar oluşuyor.
Travma ya da başka bir nedenle serbestleşen AA’den; COX1 veya COX2 enzimleriyle
önce PGG2 ve sonra da süratle PGH2 oluşuyor.
Bu oluşan PGH2 de özellikle damar endotel hücrelerinde bulunan Prostasiklin Sentaz
vasıtasıyla PGI2 ye dönüşüp salıverilerek fizyolojik etkilerini oluşturuyor. Ve trombositlerde
de PGH2 den TxA2 oluşup etki gösteriyor.
Aynı zamanda PGH2 den “izomerazlar” dediğimiz PGE2
sentezleniyor.
,
PGF2α ve PGD2 de
Bilinen tüm romatizma ilaçları; COX enzimini non selektif olarak, PGH2 oluşumu
aşamasında inhibe ederek etkisini gösteriyor.
LT yolağına baktığımızda, 5-LOX, 12-LOX ve 15-LOX vardır. Bunların sonucunda
da 5-LOX yolağından LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 oluşuyor.
12-LOX yolağından ise 12-HPETE ve 12-LT’ler ve LX’ler oluşucak ancak bu kısım
çok önemli değil.
Yani buradan anlamamız gereken şey, AA maddesinin dönüşüm yolağında yalnız PG
ürünleri yok, LT ürünleri de vardır. Bu dönüşüm Lökositlerde ve mast hücrelerinde çok yoğun
bir şekilde sentezi gerçekleşiyordu.
EOKİNAZOİDLERİN FARMAKOLOJİK VE FİZYOLOJİK ETKİLERİ:
I-
Kardiovasküler Sistem:
Damarlar:
1- PGE’ler: Özellikle PGE’ler ve diğer PG’ler son derece güçlü vazodilatör etki
oluştururlar. Ve kan basıncında düşmeye neden oluyorlar, esas olarak ta
arteriyol ve prekapiller sfinkterleri gevşeterek etki gösteriyorşar.
2- PGD2: Mezenterik ve renal damar yatağında vazodilatasyona, pulmoner damar
yatağında ise vazokonstrüksiyona neden olduğu gösterilmiştir. Sıra dışı madde.
3- PGF2α: güçlü bir vazokonstrüktördür. KB’i artırır.
4- PGI2: Vazodilatör, KB’i düşürür.
5- TxA2: Damar yataklarında güçlü vazokonstrüksiyon,
6- LTC4, LTD4: Alerjik durumlarda mast hücrelerden salınan LTC4, LTD4 ise
KB’da düşmeye, dolaşımdaki kan hacminin azalmasına ve kardiyak
kontraktilitede azalmaya neden olur.
Özetle: PGE grubu ve damar endotelinden salınan PGI’ler her zaman iyi adam,
vazodilatör. PGF2α TxA2 ise kötü adam, kan basıncını yükseltirler.
79
Kan:
Bir başka önemli etki, kan hücreleri üzerinde. Damar endotelinden salınan PGI’ler,
kan hücrelerinin agregasyonunu azaltıyor, tromboksanlar ise trombositlerin agresyonunu
artırıyor. (trombusa neden oluyor ve ordan geçen kan akımı azalıyor, o damarın beslediği
doku kalp oldığunda MI, beyin olduğunda CVO oluşuyor).
Dolayısıyla da normal fizyolojik durumda TxA2/PGI2 oranının TxA2 yönüne artması
trombus oluşumunu artırıyor ve PGI2 yönün artması ise trombus oluşumunu azaltıyor.
Aspirin, 80-100 mg gibi küçük dozlarda bu trombus oluşumunu azaltmaya yardımcı
olur. Bu dozda aspirin, TxA2 oluşumunu azaltarak MI, CVO riskini azaltıyor.
LTB4’ler, potent kemotaktik ajanlar. PoliMorfoNükleer Lökositlerin (PMNL),
Eozinofillerin (E) ve Monositlerin (M) alerjinin olduğu bölgeye, bir enflamatuvar reaksyonun
olduğu bölgeye çekilmesine yardımcı oluyor. Kemataktik ajanlar. Bu bölgede PMNL’nin
agregasyonunu ve süperoksit oluşumunu artırıyorlar. Damar endotel hücrelerine nötrofil’in
adheze olmasına neden oluyorlar. Dolayısıyla tipik alerjik reaksiyonların ilerlemesine,
çoğalmasına, kötüleşmesine neden oluyorlar.
II-
Diğer Düz Kaslar
Bronş ve Trachea:
Damar haricindeki düz kaslara bakılırsa Bronş ve Trachea düz kasında PGF’ler PGD2
ler ve TxA2 ler kontraksiyona neden oluyorlar. PGE serisi ve PGI ler de gevşemeye,
dilatasyona sebep oluyorlar.
LTC4, LTD4 ; bronşlarda ve trachea’da kasılmaya neden oluyorlar.
Özellikle bu neden önemli? Astım durumlarında, PGE/ PGF2α oranı; PGF2α yönüne
doğru kayıyor. Nefeste darlık gibi durumlar oluşuyor.
Bu yüzden astım hastalarında verilen aspirin PGE’yi azaltarak astım krizine neden
olabilir. Bu tip hastalarda COX inhibitörleri dikkatli kullanılmalı.
Uterus
Uterus üzerindeki etkileri önemli. PGF2α ve PGE2 oksitosik özelliğe sahip, uterusun
kasılmasına aracılık ediyorlar. Uterusun ritmik kasılmalarına aracılık ediyorlar. Özellikle
doğum eylemi sırasında bunların sentez ve salıverilmelerinin arttığı görülmüştür. Doğum
eyleminde bunlar son derece önemli eikozanoidlerdir, doğumun gerçekleşmesi için
düzeylerinin artması gerekiyor. Özellikle de gebeliğin son trimestrında aspirin alınması,
doğum eyleminin başlamasının gecikmesi ve süresinin uzamasına neden oluyor.
Aspirinin trombositlere etkisi irreversible bir etki iken, PGF2α ve PGE2 etkisi geri
dönüşümlü bir etkidir ve, son trimestrda düzenli alınması sorun yaratır.
80
III-
GIS Üzerine Etkileri
• PGE serisi. GIS’ın longituniler kaslarında kasılmalara, Sirküler kaslarda ise
•
•
•
gevşemeye neden olur.
PGF2α ‘lar her iki kas tipinde de kasılmayla sonuçlanan olaylara neden olur.
TxA2, PGI ve LT’ler ise kontraksiyonu artırıyor.
PG’ler, IB ve kolondaki geçiş zamanını kısaltıyor, buna bağlı olarak kullanan
kişide abdominal kramplar, daire, bulantı ve kusma görülebiliyor.
Aşırı derecede besin zehirlenmelerinde GIS’te bu eikozanoidlerin aşırı artışı
semptomların asıl nedenlerinden olarak düşünülüyor.
IV-
GI Sekresyonlar Üzerine Etkileri
Önemli bir etkisi de GI sekresyonlar üzerindeki etkisi.
• PGE, PGI2, ve PGF’ler gastrik asit sekresyonunu düşürüyor. Yani mide asit
salgısını inhibe ediyorlar. Hem bazal, hem de stimüle edilmiş mide asit
sekresyonunu azaltıyorlar. Bundan dolayı da bunların türevleri, özellikle NSAII
alanlarda görülen ülserlerin tedavisinde kullanılıyor.
• PGE’ler’in bu durumlardaki bir başka rolü, mukus sekresyonunu da artırmasıdır.
Bu artış ta GI mukozadaki koruyucu etkiyi artırıyor.
V-
Böbrekler Üzerine Etki
• PGE2, PGI2 ve PGD2 reninin sekresyonunu artırıyor.
• PGE1, PGE2 ve PGI2 böbreklerdeki kan akımında artışa ve GFR’i artırıyor.
• TxA2 ise renal kan akımı ve GFR’i azaltıyor.
VI-
Santral Sinir Sistemine Etki
• PGE2 SSS’de vücuda giren bir enfeksiyon ajanına karşı verilen reaksiyon sırasında
SSSde PGEler, özellikle de PGE2 nin arttığı ve buna bağlı olarak ta ateşin oluştuğu
gösterilmiştir.
Enfeksiyon ajanı vücuda girdiğinde sitokinler devreye giriyor ve SSS’de
PGE2 miktarı artıyor. Bu da termoregülatör merkez duyarlılığını düşürerek
hipertermiye neden oluyordu. Antipiretikler PGE2 sentezini azaltarak yükselmiş
ateşi normale döndürücü etki gösteriyor.
• PGD2 de uykuya dalış durumunu stimüle etmektedir.
VII-
Afferent Sinirlerve Ağrı Üzerindeki Etki
• PGE’ler Özellikle PGE’ler ağrının oluşmasına neden olurlar. PGE ve PGI2 ise
afferent sinir uçlarını duyarlı hale getirerek ağrılı uyaranla eşiği düşürürler.
81
Özetle: PGE’ler aljezi oluştururken PGB4 ise hiperaljezi (ağrıya duyumsamanın
artması) oluşturur.
VIII- Endokrin Sistem Üzerine Etki
• PGlerin hepsi, başta ACTH olmak üzere, GH, PRL, FSH, LH, insülin ve tiroid
•
•
IX-
hormonlarının salıverilmesini artırırlar.
LTC4 ve LTC4 ise LHRH ve LH salıverilmesini
12-HETE: Lökotrien yolağından oluşan 12-HETE ise aldosteronun salıverilmesini
artırır.
Metabolik Etkiler
• PGlerin bazal ve uyarılmış lipolizi azalttıkları gözlenmiştir
X-
Göze Etki
• PGE ve PGF2α göz içi basıncını düşürücü etki gösterirler, bundan dolayı klinikte
kullanılırlar.
EİKOZANOİDLERİN TEDAVİDE KULLANIMI
•
Terapotik abortus’ta kullanılır: Özellikle PGE2 ve PGF2α , DİNOPROSTON,
KARBOPROST TROMETHAMİN Terapotik abortus amacıyla ve doğum
indüksiyonunu sağlamak amacıyla kullanılıyor.
•
Gastrik sitoprotektan etki nedeniyle kullanılış: PGE1 türevi rioprostil,
misoprostol; PGE2 türevi ENPROSTİL, ARBAPROSTİL ve TRİMOPROSTİL
Gastrik sitoprotektan amacıyla (mide koruyucu) amaçla kullanılıyor. Bu etkiyi asit
sekresyonu azaltarak gösterir.
•
KardioVasküler Sistem
o Pulmoner HT tedavisinde: PGI2 türevi EPOPROSTENOL.
o Periferal vasküler hastalıkların tedavisinde: Periferdeki kan akımını
artırmak için PGI2 analogları CARBACYCLİN ve İLOPROST kullanılır.
•
İmpotens: PGE1 türevi ALPROSTADİL impotens tedavisinde kullanılır.
•
Glakom: İntraoküler basıncı azaltmasından dolayı PGF2α türevi LATANAPROST
kullanılır.
82
KİNİNLER
Kininler aklımızda kalması gereken şet önceklikle AT de olduğu gibi aalerin
birleşmesiyle oluşan bir peptit 12 aa rezidülü peptitler olarak aklımızda kalması gerekiyor.
Yapılan çalışmalarda kininler kobayın ileumundaki kasıcı etkilerinin yavaş ve hızlı
olmasına göre ikiye ayrılırlar.
Bradikininler: Yavaş kasıcı etki oluşturan
Taşikininler: Hızlı “
“
“
Bradikininlerde alt gruplar:
- Bradikinin
- Kalidin
- Metionil
- Lizil-Bradikinin
Taşikininler alt gruplar
- P maddesi
- Nörokinin A
- Nörokinin B.
Vücuttaki kallikrein kinin sistemine baktığımızda aynen ATde olduğu gibi özellikle
plazmada lenfte ve interstiyel sıvılarda protein yapısında kininojenler bulunmaktadır.
Kininojenler ya dokuda ya da plazmada bulunan kallikrein (kininojenaz) vasıtasıyla dokularda
kalidin’e Plazmada ise bradikinin’e dönüştürülür.
Özellikle de ağır doku hasarlarında, inflamatuvar durumlarda plazmadaki
kininojenlerin konsantrasyonlarında artış görülür ve başta pankreas, ter, tükrük bezlerinde,
mast hücrelerinde yoğun olarak bulunan glikoprotein yapısındaki kininojenaz enzimi ile bu
kinidenler oluşur ve farmakolojik etkilerini gösterirler.
Prekürsör yapıdan (yani kininojenlerden oluşan) kininler daha sonra plazmada ve
dokularda bulunan proteolitik enzimler ile süratle yıkılırlar, metabolize edilirler. Bu
metaloproteaz yapıdaki enzimler; kininaz-I ve kininaz-II enzimleridir. Kininaz-II enzimi
kininlerin esas yıkımından sorumludur ve aynı zamanda anjiotensin-I’in AT-II ye
dönüşümünü sağlayan bir enzimdir. Bundan dolayı bu enzimin adı Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim’dir. (ADE)
Özetle: Çeşitli inflamatuvar reaksiyonlar (mast hücrelerinin uyarılması, veya
inflamatuvar bir olaya bağlı olarak) bir takım maddeler sentezlenmekte ve salıverilmekte.
Bunların başında da kininler geliyor.
Kininler aynen AT ler gibi bir peptit prekürsöründen sentezleniyor. Bu peptit
prekürsörü de plazmada α-2 globülin yapısında bulunan kininojenler. Çok yoğun olarak
bulunuyorar ancak inaktif prekürsörler olarak bulunuyorlar. Dokularda ve ( pankreas, ter
tükrük bezlerinde, mast hücrelerinde) plazmada kallikrein (yani kininojenaz) enzimiyle
birlikte kininojenler kalidin’e ya da laktokallikrein vasıtasıyla da bradikinine dönüşüyor. Ve
ondan sonra da kininler fizyolojik ve farmakolojik özelliklerini gösteriyor.
Ancak oluşan kininlerin süratle ortamdan uzaklaştırılması gerekiyor. Bu da
metaloproteaz yapısındaki kininaz-I ve kininaz-II (ADE) aracılığıyla gerçekleştiriliyor.
Dolayısıyla ADE inhibitörleri (kaptopril, enalapril vb.) alındığı zaman da bradikinin
yıkımının azalarak konsantrasyonunun arması beklenir. Buna bağlı olarak ta bu ilaçları
kullananlarda öksürük görülür. Bradikinin birikmesi ile oluşan öksürükrefleksinin stimüle
edilmesi, ADE inhibitörlerinin tipik yan tesiridir.
83
ETKİ MEKANİZMASI:
Bunlar da AT gibi kendi recleri üzerinden etki gösterirler. Ya kinin recleri olarak
bilinen B1 (BK1) ve B2 (BK2) recleri üzerinden etki gösterirler, ya da indirekt olarak
prostoglandin sentezini aktive ederek fizyolojik ve farmakolojik etkilerini gösterirler.
FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ:
1-KVS etkileri:
Plazma kinileri esas olarak arteriolleri gevşetirler, güçlü vazodilatör etki oluştururlar.
Tüm damar yataklarında, özellikle de deri altı, iskelet kası, koroner ve pulmoner damar
yataklarındaki kan akımını artırırlar. Güçlü vazodilatör etkiye bağlı olarak KB’i kısa süreli
düşürürler. Bu düşme kalbi reflex olarak stimüle ederek kardiyak atım hızı ve debisinin
artışıyla sonuçlanır. (Refleks taşikardi)
Plazma kininlerinin bu etkinliğinde esas olarak damar endotel hücrelerinde bulunan
BK2 reseptörleri aracılık eder. Yani plazma kininlerinin vazodilatör etkisi, endotel bağımlıdır.
Aynı zamanda cilt içine uygulandıklarında Lewis’in 3lü cevabını oluştururlar.
Yine plazma kininleri damarların permeabilitesini özellikle venüller düzeyinde
artırırlar. Bu permeabilite artışı da o bölgede ödemin oluşmasına neden olur.
2-Diğer Düz Kaslı Dokular:
Büyük çoğunluğunda plazma kininleri kasılma yanıtına aracılık ederler. Özellikle
astım hastalarında son derece belirgin bronkokonstrüksiyon oluştururlar.
3-Diğer Etkiler:
Afferent sinir uçlarını çok düşük konsantrasyonlarda bile uyararak aljezik etki
oluştururlar. (ağrı duyumsamasına neden olurlar). EK: Bir inflamatuvar olay oluştuğu zaman
bu bölgede aşırı şekilde plazma kininleri açığa çıkması ordaki bulunan ağrı reseptörlerini
stimüle ederek SSSde ağrının ulaşmasına neden olur, aljezik uyarılara neden olur ve buna
bağlı olarak ta Ağrıya karşı verilen reflekse aracılık ederler. BunuB1 reseptörleri üzerinden
yapar.
Diğer etkilerden bir diğeri; Adrenerjik sinir ucundan noradrenalin salıverilmesini
azaltıcı etki oluştururlar.
4-Bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi:
Sondönemlerde önem kazanan bir etkisidir. Özellikle bradikininin immüno stimülan
etkisi olduğu gösterildi. Lökositlerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini artırdığı deneysel
çalışmalarda gösterilmiştir.
PATOLOJİK OLAYLARDAKİ ROLÜ
Kinin veya plazma kininleri esas olarak fiziksel ve kimyasal kökenli doku
zedelenmelerinde, şokta, ağrı ve inflamatuvar olaylarda, pankreatit durumlarında ve karsinoid
tümörlerde sentezinin arttığı ve buna bağlı olarak ta az önce söylenen farmakolojik etkilere
neden olduğu gösterilmiştir. Kininin tedavide doğrudan kullanımı yoktur. Bunun yerine kinin
antagonistleri kullanılmaktadır. Bu ilaçlar kinin reseptörlerini değil, sadece kinin dönüşümünü
katalize eden regüle edel kallikrein (kininojenaz) enzimini inhibe ederek kinin sentezini
inhibe etmek için kullanılır. Bu ilaçlardan APROTİNİN akut pankreatit ve karsinoid tümör
(enterokromofin hücre tümörlerinde olan tümör) sendromunda artmış olan kinin sentezini
inhibe etmek amacıyla klinikte kullanılır.
84
Endotelinler
Peptid yapılı otokoidlerdeki bir üçüncü peptid endotelinler’dir. Bu maddeler 1988
yılında Yanakikawa adlı bir Japon araştırıcı tarafından ilk kez keşfedilmiş, çok güçlü
vazokonstrüktör etki gösteren peptitlerdir. Üç tane endotelin (ET) peptidinin olduğu
gösterilmiştir. ET1, ET2, ET3.
Bunlar da diğer peptit yapılı otokoidlerde olduğu gibi bir prekürsör yapıdan
sentezlenirler. Bu prekürsör yapı “preproendotelin” adlı 212 aa li bir yapıdır. Bu yapı
endopeptidazlar tarafından kesilerek 38 aa’li proendotelin yapısına dönüştürülür. Bu
proendotelin de daha sonra endotelin dönüştürücü enzim-I (EtDE-I) tarafından 21 aa’den
oluşan Endotelin-I (ET-I) peptidine dönüştürülür ve bu ET-I fizyolojik ve farmakolojik etkiler
oluşturur. Vücutta endotelinlerin salıverilmesinde en önemli fizyolojik faktör vasküler damar
duvarının gerilimidir. Damar duvarı geriliminde kısa süreli ve hafif şiddetli bir gerilimartışı,
damar endotel hücrelerinden ET peptidinin salıverilmesini artırır, bu da KB’nin yükselmesine
neden olur.
FARMAKOLOJİK ETKİLERİ:
1-KardioVaskülerSistem:
KVS’de endotelinler bu güne kadar bilinen en güçlü ve en uzun süreli vazokonstrüktör
etki oluşturan peptitlerdir. (AT’lerden farkı uzun süreli de olması). Hem arterlerde hem de
venlerde konstrüksiyona neden olurlar. Aynı zamanda endotelin peptitleri mitojenik
etkileriyle damar düz kaslarında proliferasyona ve adhezyon proteinlerinin sentezinde artışa
neden olurlar. Yine kalpte direkt (+) inotrop, (+) kronotrop etki oluştururlar.
2- Diğer düz kaslı yapılar:
Trachea, Bronşlar ve GIS düz kaslarında kasılma yanıtı oluştururlar.
3- Boşaltım Sistemi:
Özellikle böbrek hücrelerinde endotelin etkisi çok belirgindir. Renal kan akımını ve
buna bağlı olarak ta GFR’i azaltırlar.
FİZYOPATOLOJİK OLAYLARDAKİ ROLÜ:
Endotelinler esas olarak vasküler ve hemodinamik homeostazın düzenlenmesinde
önemli rol oynadıkları ifade edilen bileşiklerdir. Özellikle damar sistemindeki EDRF (endotel
kaynaklı gevşetici faktör) ve NO (nitrik oksit) ile ET-I arasında bir dengenin olduğu, bu
dengenin ET-I düzeyinde artışla bozulmasının pulmoner HT başta olmak üzere Malign HT, ve
aterosikleroz (AS)a neden olabileceği bildirilmektedir. Endotelinler de farmakolojik etkilerini
ya ETA, ya da ETB üzerinden gösterirler. ETA reseptörleri düz kas hücrelerinde, ETB
reseptörleri ise endotel hücrelerinde yoğun olarak bulunur.
Bu gün klinik için endikasyon (ruhsat) almış ilaç, ETA, ve ETB reseptörlerini
nonselektif olarak bloke eden BOSENTAN’dır.
Bosentan, pulmoner HT tedavisinde endike olan ve klinikte kullanılan ilk ET reseptör
antagonistidir.
Özetle: ET’ler 20 yıllık geçmişi olan bir peptid, bu gün raflarda ilacı olan bir peptid.
ETA ve ETB recleriniantagonize eden Bosentan, pulmener HT hastalığı endikasyonuyla
ruhsatlandırılmış bir ilaç. Biraz daha ilerde peptik şok gibi durumlarda da endikasyon için
başvuruları olan bir ilaç
85
Olay şu: Damar endotel hücrelerinde endotelin prekürsörü (preproendotelin) var.
Bunun proendoteline dönüşmesi, daha sonra da bunun (EtDE-1) tarafından ET-Ie dönüştüğü
1988 yılında gösterildi. Ondan sonra araştırmalarda görüldü ki bu endotel hücrelerden aşırı
olarak salınan, yani damardan geçen kan akımındaki pulsatif uyarılara bağlı olarak
salınanendotelin peptitleri çok güçlü ve çok uzun süreli kasılmaya neden oluyor. Buna bağlı
olarak ta kan basıncını artırıyor, kalpte (+) inotrop, (+) kronotrop etkileri var. Buna bağlı
olarak mitojenik etkileriyle birlikte damar düz kas hücrelerinde proliferasyona ve daralmaya
neden oluyor ve aterosiklerotik olayların başlamasına neden olduğu gösterildi. Damar
endotel hücrelerinden salınan bir diğer madde olan Nitrik Oksit, (NO) ile ET nin oranı son
derece önemli. Çeşitli olaylarda aterosikleroza eğilim olduğunda (diabet, endotel hücre
tahribi, aşırı yağlı diyet) NO azalması, ETde artışa, KB’da uzun süreli artışa neden oluyor.
Bunun ilk defa gösterildiği yer de Pulmoner HT olgularıdır. Dolayısıyla ETnin reseptörlerini
bloke edilmesi, bu konstrüksiyonu engelleyerek pulmoner HT’yi de tedavi etmektedir.
Bosentan, bu amaçla tedaviye girmiş ve başarı sağlamış bir ilaçtır.
Atrial Natriüretik Peptid (ANP)
ANP olarak ifade edilir. Bunun üç tipinin olduğu gösterildi.
1. ANP (AtrialNatiureticPeptide): Atriumlardan salınır.
2. BNP (BrainalNatriureticPeptide): Beyinde salıverildiği gösterildi.
3. C tipi NP. Damar endotel hücrelerinde sentezlenip salıverildiği gösterildi.
Özellikle ANP bizim için önemli.
Şöyle ki; kalp dokusundaki kan hacminin artmasına bağlı olarak kalp dokusunun
atriumların geriliminin artması bu ANP peptidinin salıverilmesinde artmaya neden
olmaktadır.
Yine bu peptidin salınımı vücuda aşırı derecede tuz yüklenmesi, sempatik aktivitenin
aşırı derecede artması gibi durumlarda stimüle edilmektedir.
FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ:
ANP, genel olarak Diüretik ve Natriüretik etki gösterir. Yani böbreklerdeki kan
akımın artırarak GFR’yi artırır.
Bir diğer etkisi de doğrudan Damar düz kasını etkileyerek vazodilatasyona neden
olmasıdır.
FİZYOPATOLOJİK OLAYLARDAKİ ROLÜ:
ANP, sistemik dolaşımdaki su ve elektrolit dengesini; ve kan basıncının uzun süreli
regülasyonunda önemli olan bir peptiddir. Bundan dolayı da HT ve KKY durumlarında
önemli olabileceği ifade edilmektedir.
Etkilerini bu da kendi recleri üzerinden göstermektedir. Periferde yoğun olarak
bulunan ANPA reseptörleri ve SSS’deki organlarda bulunan ANPB reseptörleri üzerinden
fizyolojik ve farmakolojik etkilerini oluştururlar.
ANP i parçalayan, metabolize eden Nötral Endopeptidazları inhibe eden SİNORFAN
ANP düzeyini plazmada artırarak HT Tedavisinde endikasyon almış bir ilaçtır.
86
Özetle: Vücudun savunma mekanizması olarak kapalı bir kutuda sürekli kan geliyor,
ve vücuda geri yollanıyor. Eğer kan miktarı, sıvı miktarı kalbe geri dönerse atriyumlarda bu
sıvının yaptığı basınç artıyor ve bir gerilime neden oluyor. Bu gerilim sonucunda kalpte
atriuumdan ANP salınarak dolaşıma veriliyor, çünkü bu gelen kanı daha azaltmak için
salınıyor. Bu sıvı yükünü azaltıcı yönde etkileri var. Bu Natriüretik Peptidlerin sadece kalpte
değil, damar ve beyinde de salıverildiği gösterildi.
Salıverilen ANP esasen böbrekler üzerinde etki oluşturuyor. Çünkü vücutta GFR
artırılırsa vücutta sıvı hacmi azalıyor, bunun sonucunda kalpteki bu gerilmeye neden olan
etken ortadan kalkıyor ve kan basıncında düşme görülüyor. Vücudun homeostazı sağlanır
Bununla beraber ANP sıvı ve elektrolit dengesiyle kan basıncının uzun süreli regülasyonunu
sağlar.
Daha sonra bu ANP, Endopeptidaz tarafından parçalanıyor. Endopeptidaz enzimi bir
ilaçla bloke edilirse ANP’nin plazma konsantrasyonu artırılabilir ve dolayısıyla HTde
kullanılabilir. Sinorfan bu amaçla geliştirilmiş bir ilaçtır.
Nitrik Oksit (NO)
Peptit yapılı değildir. Diğer otokoidler olarak ifade edilir. (NO).
Bu da 25-30 yıllık geçmişi olan bir endojen madde. Çok eskilere dayanıyor ancak
genel deney 1980 yılında Furchgott ve Zawadzki adlı farmakologlar tarafından yapıldı ve
gösterildiler. Bu araştırmacılar bu çalışmayla Nobel ödülü aldılar.
Üç tabaka var esasında damar yapısında. Bizim için önemli olan 2 tanesidir. Biri
damar endotel hücreleri ve ikincisi alttaki damar düz kas hücreleri.
Furchgott ve Zawadzki baktılar ki damar endotel hücrelerini bir şekilde tahrip ettikleri
zaman damar endotel hücrelerinde herhangi bir gevşeme maddesi salınmıyor, yani düz kaslar
gevşemiyor. Yani bu durum şöyle, “tavşan torasik aorta”’sını bir Noradrenalin gibi bir kasıcı
ajanla kastıkları zaman, endotel hücrelerinden bir madde salıverildiğini ve bunun da
gevşemeye neden olduğunu göstermişler. Ancak bu tavşan aorta’sını bir etkenle tahrip
ettiklerinde o gevşemelerin olmadığını gözlemişler. Ve ondan sonra da bu maddeye “Endotel
Kaynaklı Gevşetici Faktör” (EDRF) demişler. Bu 1980 yılında bu iki araştırmacının yaptığı
çalışmalarda varlığı gösterilen EDRF’nin, 1987 yılında bir kimyasal madde olduğu, bunun da
Nitrik Oksit (syn: Nitrojen monoksit, NO) olduğu tespit edilmiş. NO denen bu molekül, çok
kısa yarılama ömrüne sahip, ortalama 1 ila 5 saniye. Ve temel olarak ta eşleşmemiş bir
elektrona sahip serbest radikal olarak ifade edilen bir otokoid. ( Kısa yarı ömürlü olması
önemli, eşleşmemiş elektrona sahip olması ek bilgi)
Şimdi bu damar endotel hücresi ve bu da düz kas hücresi olarak ifade edecek olursak,
Nitrik Oksitin oluşumunda başlangıç maddesi L-Arjinin aa’si. L-Arjinin aa den başlayarak
NO sentezlenir. Bu sentez sırasında görev yapan enzim, NitrikOksitSentaz (NOS) enzimi. LArjinin aa’siin endotel hücrelere alınması, NOS enzimi ile reaksiyona girmesi sonucunda NO
oluşuyor ve damar endotel hücrelerinden süratle salıverilerek düz kas dokusunda veya hedef
hücrelerde bir fizyolojik etki meydana getiriyor.
Yapılan çalışmalarda NO-Sentaz enziminin 3 tipinin olduğu gösterilmiştir:
1. E-NOS: Endoteliyal NO-Sentaz: Endotel hücrelerinde bulunmaktadır.
2. I-NOS (indüklenebilir NO sentaz): Vücuttaki tüm çekirdekli yapılarda yani
hücrelerde ve imunolojik uyarıyla indüklenen hücrelerde bulunan.
87
3. N-NOS: Sinir hücrelerinde yoğun olarak bulunduğu gösterilen Nöronal NO-Sentaz
aracılığıyla bu sentez gerçekleşir.
Damar Endotel hücrelerinde L-Arjininden sentezlenen NO salıverildikten sonra hedef
hücrelerde birinci olarak Guanilat Siklaz Enziminin HEM (demir) grubuna bağlanarak
Guanozin TriPhosphate’den (GTP’den) Cyclic GuanozinMonoPhosphate (c-GMP)
oluşumuna neden olarak intrasellüer kalsiyum miktarını azaltarak gevşemeye neden olur.
Bir ikinci mekanizma da, NO c-GMP’den bağımsız olarak, doğrudan fizyolojik
yanıtlar oluşturabilir.
Oluşan c-GMP’de daha sonra dokularda Fosfodiesteraz enzimleriyle birlikte
parçalanarak etki sonlandırılır.
Özetle: Damarda bir endotel hücresi düşün, bir de onun alt tabakasında damar düz
kas hücresi düşün. Herhangi bir hemodinamik strese (damardan geçen kan akımındaki artışa)
bağlı olarak NO salıverilmesi de artıyor. NO prekürsörü L-Arjinin asiydi, bu aa’nin endotel
hücreleri içinde NOS aracılığıyla reaksiyonu sonucunda NO oluşuyor. Oluşan bu NO da
özellikle hedef dokularda, düz kas hücrelerinde çözünür Guanilat Siklaz’ın HEM grubuna
bağlanarak o enzimi aktive ediyor. Bu aktivasyonla GTP c-GMP oluşumu artıyor. C-GMP
oluşumu artması da çok değişik mekanizmalarla, düz kas hücrsindeki kalsiyum miktarının
azalmasına neden oluyor. Ca azalması da aktin-miyozin etkileşimini azaltarak kasılmanın
inhibe edilmesine ve gevşeme yanıtı oluşmasına neden oluyor…
NO’NUN VASKÜLER ETKİLERİ:
Önemli olarak damar düz kas hücrelerinde gevşeme yanıtı oluşturur.
Endotel yüzeyindeki adhezyon (yapışma) moleküllerinin expresyonunu inhibe ederek
endoteli koruyor. Adhezyon ve agregasyonu inhibe ediyor.
Damar düz kas hücrelerinin çoğalmasını engelleyici, yani antimitojenik etkiler
gösteriyor.
Aynı zamanda NO, antiproliferatif etkiyle aterosikleroz (AS) gelişimini de
önleyebiliyor.
NO c-GMP aracılığıyla, trombositlerin hem agregasyonunu, hem de adhezyonunu
inhibe ederek trombus oluşumunu engelliyor.
Özellikle yapılan çalışmalarda Pulmoner HT ya da akut respiratuvar distres
sendromlu (ARDS) yeni doğanlarda inhalasyonla verilen NO’nin pulmoner Arteriyel
Kan basıncını düşürdüğü ve kanın oksijenlenmesini de arttırdığı gösterilmiş.
NO’nun eksikliğinin yani endotel yanıtlarının bozulmasının başta esansiyel HT olmak
üzere, AS, pulmoner HT’de Tip-II diabete bağlı olarak gelişen komplikasyonlarda, ve
hamilelik HT’sinde rolü olabileceğini gösteren önemli çalışmalar bulunmaktadır.
Yine NO, periferde adrenerjik ve kolinerjik sinir sınıflandırılması dışında tutulan NonAdrenerjik Non-Kolinerjik sinirlerin ucundan salıverilmektedir ve Penil
Ereksiyonunun Non-Adrenerjik Non-Kolinerjik sinirlerin ucundan salıverilen NO
aracılığıyla olduğu düşünülmektedir.
Salıverilen NO; Corpus cavernosum’un düz kas larını gevşetir ve bu bölgeye kanın
dolmasıyla penil erekte duruma geçer.
88
SİLDENAFİL adlı ilaç, c-GMP’yi parçalayan Fosfodiesteraz 5 enzimini (tip 5
fosfodiesteraz enzimini) inhibe ederek NO’num c-GMP ye bağlı gevşeme yanıtlarını
uzatır ve bu amaçla Erektil Disfonksiyon tedavisinde endikedir ve aerosol şeklinde de
Pulmoner HT tedavisinde kullanım için klinik çalışma aşamasındadır.
Özetle: NO ilaç olarak kullanılamıyor, bunun nedeni birkaç saniye gibi kısa olan
yarılanma ömrü. Dolayısıyla da dışardan NO verilemiyorsa, bunun etkisini uzatmak için
başka yollar düşünülmüştür. Bu yollardan birisi de, NO’nun fizyolojik etkisine aracılık eden
c-GMP’nin yıkımından sorumlu enzimin (fosfodiesteraz-) blokajıyla, bu c-GMP miktarının
azalışını engelleme ve bunun üzerinden gerçekleşen fizyolojik etkileri güçlendirmedir. Bu etki,
damar düz kasındaki gevşeme, o bölgedeki kan akımının aşırı derecede artması ve ereksiyon
sağlanması.
89
ADRENOKORTİKOSTEROİDLER
Kortizol, Aldosteron, Androjenler adrenal korteksten salınan hormonlardır.
Hipotalamustan salınan kortikoliberin (corticotropin releasing hormon=CRH) hipofizi
uyararak kortikotropin (Adrenokortikotropik hormon=ACTH) salımını artırır. Salınan
kortikotropin de adrenal korteksten bu hormonların sentez ve salınmalarını sağlar. Hipofizin
beyin tabanında optik sinirlerin çaprazladığı yerin arkasında “sella turcica” denen yerdedir.
Hipotalamus ise mezansefalonun ortasında.
Adrenokortikosteroidler, negatif feedback mekanizmasıyla çalışırlar. Plazma kortizol
düzeyi arttığında esas olarak hipotalamustan kortikoliberin salgılanması ve daha az olarak ta
hipofizden kortikotropin salgılanmasını inhibe edilir.
Kortizol (glukokortikoid): Zona fasifulatadan ve Zona reticularisten salınır. İlk
tanımlandığında glukoz metabolizmasına etkisi keşfedildiğinden bu adı almıştır.
Aldosteron (Mineralokortikoid): Zona reticularisten salınır. Su ve tuz tutulumuna
neden olduğu için bu adı almıştır.
Bu iki hormon esas adrenal korteks hormonlarıdor ve etkin fizyolojik olaylarda rol oynar.
Androjenler: Her üç tip hücrede de sentezlenir ve az miktarda dolaşıma verilir, esasen
diğer adrenokortikoidlerin sentezinde kullanılır. Adrenal korteksten salınan androjenlerin
fazla bir fizyolojik aktiviteleri yoktur.
Kortizol ve türevleri, adrenal medulla hormonları olan adrenalin ve noradrenalin gibi
stres hormonlarıdır. Egzersiz, travma, yanık, stres gibi durumlar hipotalamustan CRH salınımı
artışına neden olur.
Biyosentezi:
Tüm steroid yapılı hormonlar gibi kolesterolden başlar. Çoğunlukla hazır alınan
kolesterolden sentezlenir, vücutta sentezlenen kolesterol kullanılır. Kolesterolün mitokondri iç
membranında 20 ve 22 desmolaz enzimleriyle konfigürasyonu değişerek pregnolona
dönüşümü, adrenokortikoid sentezinde hız kısıtlayıcı basamaktır. Bu aşamadan sonra
progesteron ve bundan da kortizol oluşur.
Steroid hormonların etki mekanizmaları:
İkincil ulak sistemi olmaksızın, doğrudan hücre içine girer ve nükleus üzerindeki
reseptörlerine bağlanarak oluşan hormon reseptör kompleksi DNA üzerinde doğrudan
transktipsiyonu artırıcı etki oluşturur. m-RNA sentezini artırarak özgül enzim ve proteinlerin
sentezini sağlarlar.
Steroid yapıda olmayan ve ikincil ulak kullanan hormonların etkileri amplifiye olur
ancak steroid hormonlarda bu durum yoktur. Buna karşın steroid hormon ve ilaçların potensi
peptid hormonlardan çok daha fazladır.
Steroid reseptöründe 3 bölge var; biri hormon bağlayan bölge. İkincisi DNA’ya
bağlanan bölge. Üçüncü bölge ise RNA polimerazı aktive eden bölgedir. m-RNA sentezi için
RNA-polimeraz II enzimini aktive eder.
Adrenokortikosteroidlerin Salgı Şekilleri:
Biyoritim ile salgılanırlar. Salımı, gün içinde değişiklik gösterir (Sirkadiyen). CRH de
gün içi ritim gösterir. Kortizol, normal yaşam düzeni süren kişide sabaha karşı saat 4 ile 8
arasında pik yapar. Vücudu günün stresine hazırlar. Gün içinde saat 15’e kadar dalgalanmalar
gösterir. Gece 12’de minimum düzeye ulaşır. Aldosteronda böyle bir ritm yoktur.
90
Steroid hormonlar yağda çözünürler. Plazmada proteinlere bağlanarak taşınırlar.
Kortizol, “transkortin” adlı Kortikosteroid bağlayan globulin ile taşınır. Aldosteron, % 50
oranında plazma albuminine bağlanır. Östrojen hormonu, bu taşıyıcı proteinlerin miktarlarını
artırırlar ama hormon miktarını etkilemezler. Plazma proteinlerine bağlanma bu hormonlar
için depolanma sağlar. Yoksa sentezlendiği dokulardan hiç bekletilmeden dolaşıma verilirler.
Reseptöre ya da plazma proteinine bağlı olmayan serbest fraksiyonları hızla inaktive edilirler.
Metabolizması: Glukronat ve sülfala konjugasyon ile olur. Bu konjugatlar idrarla atılır.
Farmakolojik etkileri:
• Karbonhidrat metaolizması üzerine etki:
· İnsüline zıt etkili. Glukoneogenez enzimlerini indükler.
· Hücre içine glukoz girişini azaltırlar.
· Glukojen sentezini ve depolanmasını artırırlar.
• Diğer etkileri:
· Esas etkilsi protein metabolizmasını KC harici dokularda inhibe etmesidir.
· KC’de protein sentezini artırırlar.
· Kas hücresi içine amino asit girişini azaltır Antianabolik etki.
· Protein yıkımını artırırlar katabolik etki
· Katabolik etki nedeniyle kaslarda erime, halsizlik, myopati. İdrarda üre ve
ürik asit miktarları artar ve vücutta azot bilançosu negatife düşer.
· Lipoliz oluştururlar. Kortizolün bu etkisine karşı insülin yanıt olarak
lipogenez oluşturur. Dolayısıyla hem yağ yıkımı hem yağ yapımı sonucu
yağ mobilizasyonu Coushing Sendromu yaparlar.
· Fosfolipaz enzimini inhibisyonuyla membran fosfolipitlerinin araşidonik
asit oluşumunu engelleyerek PG’lerin sentezini durdurur. Antienflamatuvar
etki gösterir.
· Lizozomal membranları stabilize ederler.
· İmmünusüpresif etkileri var. Makrofaj ve T lenfositlerinin aktivasyonunu
ve killer hücrelere dönüşmesini önlerler. Kompleman sistemini inhibe eder.
· Çok yüksek dozlarda antijen sataşmasına bağlı antikor yanıtını inhibe eder.
• Hematopoetik sisteme etki:
· Kemik iliğinde hemoglobin, eritrosit, trombosit, PMN lökosit yapımını
artırırlar. Kanın koagülasyon yeteneğini artırarak tromboemboli eğilimi
oluştururlar.
· Bağ dokusunda kolajen kaybını artırırlar.
• Kardiyovasküler sisteme etki:
· Noradrenalin reubtake’ini azaltarak sempatik duyarlılığı artırırlar. Stres
anındaki sempatik aktiviteyi bu şekilde sağlarlar.
· Bu etkisiyle beraber zayıf mineralokortikoid özelliği nedeniyle HT’e neden
olabilir.
• SSS üzerine etki:
· Hipofizi etkileyerek Gonadotropin salınımını azaltır, kadınlarda amenoreye
neden olabilir. FSH salımını, T4 T3 dönüşümünü azaltırlar.
· Uzun süreli kullanımda SSS’de eksitasyon ve öfori yapabilir.
· Yüksek dozda depresyon yapar.
· Epilepside konvülsiyon eşiğini düşürür.
• GIS Etkileri
· Mide asit salgısını artırırlar, PG sentezini azaltarak koruyucu mukus
etkinliğini azaltırlar.
91
Kortizol Kullanılışı:
Çok sayıda farmakolojik etkisinin yanında bir çok yan etkisi var ve bazıları geri
dönülmez etkilerdir. Çoğu patolojik durumda son tercih ilaçlardandır ancak kimi hekim ve
eczacılar tarafından suistimal edilirler. Ürtiker gibi alerjik durumları antihistaminiklerden
çok daha hızlı giderir ama orda bir de fungal enfeksiyon varsa, kortizon pomadıyla durum
çok daha ciddi hale gelebilir. Nazal spreylerde de grip gibi viral bir enfeksiyonda benzer
durum görülür ve iyileşme gecikir.
Adrenal korteks yetmezliğinde kortizol yerine koyma tedavisi için ve kortizol eksikliği
dışındaki birçok farklı hastalığın tedavisinde kullanılır.
1- Adrenal korteks yetmezliği
2- Fiziksel stres durumları
3- Addison hastalığı (primer adrenal korteks yetmezliği)
4- Konjenital adrenal hiperplazi sendromları: Bebeklerde hipofiz korzitole duyarlı
değildir ve sürekli ACTH salınır ve adrenal hiperplazi oluşur.
5- Artrit ve kolajen doku hastalıklarında antienflamatuvar olarak.
6- Alerjik ve otoimün nedenli dermatolojik ve kolajen doku hastalıklarında kullanılır.
7- Göz hastalıklarında: Fibrinojen sentezini inhibe etmesi nedeniyle
8- Şok - kafa içi basıncın yükselmesinde: Kapiller permeabiliteyi azalttığı düşünülür.
9- Alerjik hastalık ve organ transplantasyonunda İmünosüpresif, rejectionu önler.
10- Astım ve aspirasyon pnemonisi: Antienflamatuvar, kapiller permeabiliteyi ↓.
11- Glomerülonefritle ilişkili nefrotik sendromlar: Otoimün hastalık.
12- Hiperkalsemi tedavisi.
13- İdiopatik trombositopenik purpura/otimün hemolitik anemi
14- Enflamatuvar barsak hastalıkları
15- Bakteriyel ve tüberküloz menenjit
16- Myastenia gravis
17- Antineoplastik ilaç emezisi.
Kontrendikasyonları
• Aktif tüberkülozda kesin kontrendike (imünosüpresyon)
• Gözdeki herpes simpleks enfeksiyonunda Göz kaybına neden olabilir.
Nispi kontrendikasyonları: Dikkatli kullanılmalılar
• Viral ve fungal enfeksiyon, Diyabet, Tromboflebit, Osteoporoz, Hipertansiyon,
peptik ülser, Psikoz, Konjestif kalp yetmezliği.
Glukokortikoid ilaçlar:
1. HİDROKORTİZON ve KORTİZON:
Hidrokortizon (=kortizol): Doğal glukokortikoidlerin en önemlisi. Kolesterolden
sentezlenir. İlaç olarak alındığında GIK’dan absorbsiyonu iyidir, etkisi 12 saat kadar sürer. IM
yolla etkisi daha uzun sürer. Ayrıca ciltten de absorbe edilir.
Krem, losyon, merhem, kulak-burun-göz damlası şeklinde lokal kullanıma uygundur.
Asetik asitle esterleştirilmesiyle suda çözünürlüğü azaltılmış “hidrokortizon asetat”
intraartiküler enjeksiyonla, IV infüzyonla ve lokal olarak kullanılabilir. Lokal uygulandığında
kortizole göre daha az absorbe olur ve etkisi daha uzun sürer. Hidrojen süksinat esteri suda iyi
çözünür, IV enjeksiyon şeklinde kullanılır.
92
Kortizon: Asetat tuzu haline kullanılır. Krtizon asetat bir pre-drog’dur. Karaciğerde
hızla hidrokortizon’a dönüşerek etkinlik kazanır. Sistemik uygulama haricinde lokal yoldan
etkisizdir. GI absorbsiyonu hidrokortizona göre daha iyi ve hızlıdır. Etki 6-8 saat sürer. IM
yolla etkisi 24 saat kadar sürer.
2. SENTETİK GLUKOKORTİKOİDLER:
Hidrokortizon ve kortizon belirgin mineralokortikoid etkisi nedeniyle yerine koyma
tedavisi dışında kullanım sakıncası oluşturduklarından, bu etkisi düşük ya da olmayan sentetik
türevler kullanılır. Doğal bileşikten farkları 6 ve 9’da halojen, 16’da metil 1-2 arasında
doymamışlık gibi mineralokortikoid etkiyi azaltıcı farklardır.
17 ya da 21’den Fosfat ve süksinat esterleri IV ve IM yola uygun, suda çözünürlüğü
fazla olan moleküllerdir. Vücutta hidroliz olarak etkinlik kazanırlar. Pivalat ve asetonid
türevleri ise ciltten daha yavaş absorbe edilir, uzun lokal etki ve daha az sistemik etki sağlar.
Kortikosteroidler Enfeksiyona zemin hazırladığından, lokal preparatları antibakteriyel
ilaçlarla kombine hazırlanabilir. Bu preparatlar mutlak kontrendikasyonlar haricindeki cilt
lezyonlarında gönül rahatlığıyla kullanılabilir.
Prednizon (∆1 kortizon) Kortizonun 1 ile 2nci karbonları arasında bir doymamışlık
olan türevidir. Ön ilaçtır, KC’de prednizolona dönüşerek etkinlik kazanır. Lokal olarak etkisi
yoktur. Sistemik yolla verilmeli (Oral, IV…) Asetat türevi yalnız oral kullanılır.
Prednizolon (∆1 hidrokortizon) Kortizol’ün 1 ile 2nci karbonları arasında bir
doymamışlık olan türevidir. Oral ve lokal (pomad, losyon, krem) olarak kullanılabilir.
Asetat esteri IM veya intraartiküler olarak ta kullanılabilir.
Butilasetat ve pivalat esteri intraartiküler (IA) enjeksiyon veya yumuşak doku içi
infüzyon şeklinde uygulanabilir.
Sodyum fosfat esterinin suda çözünürlüğü yüksek IV, IM, IA olarak kullanılır.
Sodyum hemisüksinat esteri de IV ya da IM olarak uygulanır.
Metilprednizolon: Asetat esteri suda çözünmez, uzun etkili. IM ya da IA kullanılır.
Sodyum süksinat esteri suda daha iyi çözünür, IM, IV inj. ya da IV infüzyonla "
.
Triamsinolon: Florohidroksiprednizolon. Oral absorbsiyonu iyi, t1/2 5 saat. Oral " .
Asetonid türevi oral kullanılmaz, lokal ya da enjeksiyon şeklinde kullanılır. Aerosol
şeklinde bronşiyal astımda kullanılır.
Diasetat esteri ise daha uzun etkilidir. Oral, Lokal veya Parenteral yolla kullanılabilir.
Deksametazon: Sentetik glukokortikoikler içinde antienflamatuvar etkisi en yüksek
olanıdır.
Florometilprednizolon’dur. Oral kullanılır, kısa etkilidir. PPB ↓ (en az bağlanan).
Sodyum fosfat esteri suda daha iyi çözünür. IV, IM injeksion, Oftalmik gutt ve pomad
şeklinde kullanılabilir.
Betametazon: Deksametazon’un stereoizomeridir. Oral veya lokal kullanılabilir.
Asetat esteri daha uzun etkilidir, sodyum fosfat esteriyle 1:1 oranında karıştırılarak IA
ya da yumuşak doku içine enjekte edilebilir.
Sodyumfosfat esteri, Suda daha iyi çözünür, etkisi çabuk başlar. IM, IV inj, kulak,
burun ve göz damlası şeklinde kullanılabilir.
Valerat esteri; losyon, krem, pomad, suppozituvar, veya oral formda kullanılabilir.
Hemaroid tedavisinde antienflamatuvar olarak akut devrede kullanılır.
93
Nometazon: Kortizol’ün iki klor içeren çok lipofilik türevidir. Suda pratik olarak
çözünmez. Krem, merhem, losyon şeklinde psöriyazis vb cilt lezyonlarında kullanılır.
Fludrokortizon: FloroHidrokortizon. Mineralokortikoid ve antienflamatuvar etkileri
belirgindir. Oral kullanılır, adrenal korteks yetmezliğinde replasman için oral kullanılır.
Flumetazon pivalat, flusinolon asetonid, diflukortolon valerat, prednikarbat,
halometazonprohidrik: Sadece lokal kullanılabilirler.
Beklometazon: Beklametazon’un flor yerine klor bulunan hali. Dipropionat esteri
lokal yolla ve bronşiyal astımda inhalasyonla kullanılır.
Flunisolid: Astımda inhalasyon şeklinde kullanılır. Burun spreyi alerjik rinitte kull.
Budesonit: Sadece lokal kullanılır. Astım, cilt lezyonu, rinit vb durumlarda kullanılır.
KC’de çok yüksek oranda ilk geçiş etkisine uğradığından sistemik etki göstermez (avantaj).
Flutiazon: Lokal kullanıma uygun ilaç, astım ve alerjik rinitte kullanılır. Budenosit
gibi sistemik etki göstermeyen bir ilaç. Biyoyararlanımı en düşük sentetik glukokortikoid ilaç.
Absorbe olmaz. Ülseratif kolit durumunda ağızdan lokal kullanılır.
İLAÇ KESİLMESİ:
Uzun süreli GK tedavisinde ACTH salgısı azaldığından, adrenal kortekste atrofi olur.
Tedavi birden kesilirse adrenal korteks yetmezliği tabosu ortaya çıkar (hipoglisemi, halsizlik,
bulantı, kusma, kas ve eklem ağrıları, şok). Hastanın strese yanıt verebilirliği düşer.
Doz azaltılarak kesilmeli ve her azaltma basamağı 3 gün ila 1 hafta arayla yapılmalı.
Uzun etkili ilaçlar prednizolon ya da hidrokortizon gibi kısa etki sürelilerle değiştirilerek doz
azaltımına gidilmesi yararlıdır.
1 aydan daha fazla kullanımında ACTH süpresyonu yapmış olması muhtemeldir.
İlaca Bağlı Addison Hastalığı: Yüksek dozda ve uzun süreli GK tedavisi sonrasında
ilaç birden kesilirse adrenal korteks yeterli kortizon sentezi yapamaz, adrenal korteks atrofisi
nedeniyle yetmezlik görüntüsü olur. İlaca bağlı bu duruma iyatrojenik addison hastalığı denir.
Addison hastalığı adrenal korteks yetmezliğidir. Başka nedenlerlede bu hastalık ortaya
çıkabilir. Tedavisinde doğal GK verilmelidir, sentetik türevler mineralokortikoid etkileri
olmadığından tam tedavi sağlamaz. Bu hastalıkta kortizon salgısı ACTH üzerinden süprese
lduğu için kortizolle beraber aldosteron salgısı da azalmıştır.
Coushing Sendromu: Dışardan çok fazla hormon verilmesiyle iyatrojenik Coushing
sendromu ortaya çıkar. Bunun haricinde adrenal kortekste bir hipertrofi olması nedeniyle de
kortizon düzeyi yükselebilir (primer coushing) sendromudur.
Addison hastalığının tersi gibi düşünülebilir.
Adrenokortikosteroidlerin Etkileşimleri:
Barbitüratlar, fenitoin, karbamazepin gibi hepatik enzim indükleyicileri GK’nin hepatik
eliminasyonlarını artırarak etkilerini azaltır.
Rifampin, karbimazol, metimazol, ketokonazol, aspirin de metbolizmalarını hızlandırır.
Oral kontraseptifler ve estrojenler, plazmada Kortikosteroid bağlayan globulin miktarını
artırarak serbest farksiyonun azalmasına neden olur. Bu ilaçlarda metabolizmalarını artırır.
Siklosporin, prednizolonun metabolizmasını yavaşlatır.
Antasit ilaçlar, oral absorbsiyonunu azaltırlar.
İnsülin kullanan diyabetlilerde GK’ler insülin gereksinimini artırırlar.
94
Mineralokortikoidler:
Aldosteron: İnsanda majör ve en etkin mineralokortikoiddir. Böbreklerde toplayıcı
kanallar üzerine etki ederek Na+ absorbsiyonunu artırır, K+ ve H+ geri emilimini azaltır.
Aldosteronun aşırı salgılanması hipervolemi, hipkalemi ve alkaloz yapar.
Aldosteron preparatları: Sentetik aldosteron türevi ilaçlar kullanılır. Kendisi ilaç
olarak kullanılmaz.
Dezoksikortikosteron asetat IM
Fludrokortizon asetat Oral olarak kullanılan aldosteron türevleridir. Addison
hastalığı gibi durumlarda kortizol ile birlikte kullanılırlar. İdiyopatik Ortostatik Hipotansiyon
durumunda yararlıdırlar.
Aldosteron reseptör antagonistleri:
Spirinolakton, Kanrenon: Aldosteron reclerine aldosteronun bağlanmasını
engellerler. Diüretik, antihipertansif olarak ve Hiperaldesteronizm’in teşhis ve tedavisinde
kullanılır.
Adrenal kortekste Steroid sentezini veya Steroidlerine etkinliğini azaltan ilaçlar:
Adrenal kortekste bir hiperplazi hipertrofi durumunda aşırı adrenokortikoid sentez ve
salımında, Cerrahi Adrenalektomi ile adrenal korteks çıkarılabileceği gibi, bu hormonların
sentez ve salınmasını inhibe eden ilaçlarla da tedavi yapılabilmektedir.
Sentez inhibitörü bu ilaçların asıl endikasyonlar, aşırı GK salımının neden olduğu
Coushing Sendromudur. Bu amaçla kullanımında doz iyi ayarlanamazsa iyatrojenik adrenal
korteks yetmezliğine yol açabilirler. Bu yüzden kortizol ile birlikte verilmesi gerekebilir.
STEROİD SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ:
Metirapon 11-β-hidroksilazı inhibe eder. Krotizol ve aldosteron sentezini ↓.
Aminoglutetimit 20-22 desmolaz inhibitörü (hız kısıtlayıcı basamak). Tüm adrenal
korteks hormonlarının sentezi ↓. (tıbbi adrenalektomi)
Amfenon B 11/17/21 hidroksilaz inhibitörü.
Mitotan Adrenal bezi (özellikle zona reticularisi) tahrip eder.
Ketokonazol Non selektif olarak tüm steroid hormonların sentezini inhibe eder.
C17-C20 ligaz enzimini inhibe ederek etkir.
Siproheptadin 5-HT2 rec blokörü, hipofizden ACTH salınımını ↓.
Trilostan 3-β-OH-dehidrogenaz enzim inh. Pregnolon-Progesteron dönüşümünü ↓.
STEROİD RESEPTÖR BLOKÖRLERİ:
Mifepriston: Progesteron ve GK reclerini bloke eder.
ACTH (Kortikotropin)
Hipofiz ön lobunda, CRH kontrolü altında sentezlenip salınır. Genellikle ilaç olarak
kullanılmaz, En öneli YT Alerjik rxn. ve nadiren Pigmentasyon.
Hipoadrenalizmde daha çok GK’ler kullanılır ancak çocuklarda büyümeyi daha az
baskıladığı için ACTH kullanılabilir. İnfantil Spazm, Guillan Barre sendromu gibi nörolojik
hastalıklarda da kullanılabilir.
TETRAKOZAKTİD (kosintropin): Sentetik ACTH preparatı. IV, IM kullanılır.
95
İNSÜLİN
1869’da Paul Langerhans adlı tıp öğrencisi pankreas’taki bir takım anatomik yapıların
(Langerhans adacıkları) var olduğunu fark ediyor. Bundan bir takım salgılar yapıldığı belirleniyor ancak ne işe yaradıklarına dair bir şey bilinmiyor. Daha sonra da ilk kez pankreası
çıkarılmış köpekler üzerinde iki araştırmacı tarafından bir çalışma 1889’da yapılıyor. Bu
araştırmacılar çok ilginç bir takım olaylar gözlüyorlar. Bu olaylar köpeklerin hızlı bir şekilde
kilo kaybetmeleri, çok fazla idrar yapmaları ve idrarlarının değişik renkte ve kokuda olmaları
gibi bu gün Tip I diyabet hastalığında gözlenen durumlarla örtüşüyor.
Bu keşif ve araştırmadan 30 sene kadar sonra 1921 de Bunbing ve West adında iki
araştırmacı 20inci yüzyılın tıp alanındaki en önemli buluşlarından birine imzalarını atıyorlar.
Pankreas adacıklarıyla ve pankreası çıkarılmış olan belirtiler arasındaki ilişkiyi açıklıyorlar ve
aralarında mutlaka bir bağlantı olduğunu, pankreasın koruyucu ve düzenleyici bir öneminin
olduğunu saptıyorlar.
Bu araştırıcılar çalışmalarında pankreastan ekstraksiyon ile bir çözelti elde ediyorlar,
Kan şekeri 500 mg/dL düzeyinin üzerinde olan, günde 5-6 L idrar yapan aşırı zayıflamış bir
çocuğa verdiklerinde çocuğun sağlık durumunun dramatik bir şekilde iyileştiğini izliyorlar.
Bunbing ve West, bu çalışmalarıyla Nobel Tıp ödülüne hak kazanıyorlar.
Bu keşiften sonra insülin, farmasotik olarak çok önemli bir ürün haline geliyor.
Günümüzde insülin SC olarak kullanılan ve birinci tipte diyabetli hastaların tedavisi
için alternatifi olmayan bir üründür. Enjeksiyon yoluyla kullanılması şu an için şarttır ancak
farklı yollardan kullanılmasına olanak sağlayacak farmasotik şekiller üzerinde de halen yoğun
şekilde araştırmalar devam ediyor.
Önemli olan bu konunun biyokimyasal, farmakolojik açıdan ve endkrinoloji
bakımından hala bilinmeyenlerinin çok olduğu ve araştırmaların halen sürdürüldüğüdür. Biz
sadece insülinin kan şekerini düzenlediğini biliyoruz. İnsülin hiperglisemik, monofazik kan
glukoz miktarını düzenliyor, hatta hipoglisemi bile yapabiliyor.
İnsülinden başka yine pankreasta langerhans adacıklarında insüline karşı yönde çalışan
ve kan glukoz düzeyinin yükselmesine katkıda bulunan faktörler de vardır.
Besinlerle beraber bunların içinde KH, Protein, Yağları alıyoruz ve bu besin öğelerinin
sindiriminden sonra absorbe edilen glukoz, yağ asitleri, aminoasitler oksijen eşliğinde
doğrudan ya da dolaylı bir şekilde su ve CO2’ye yıkılıyor. ATP ve enerji oluşumunda
kullanılıyor. Bu olaya yakıt metabolizması adı verilir.
İnsülin ve ona zıt düzenleyici olarak çalışan glukagonun en önemli işlevleri tokluk ve
açlık durumlarında yakıt metabolizmasını ve homeostazı hücre içinde ve dışında sağlamaktır.
Glukoz Düzeyinin Önemi:
SSS’de ana enerji kaynağı glukozdur. Fakat bu sistemde glukoz sentezlenemiyor.
Ancak birkaç dakikalık ihtiyaca yetecek miktarda glukoz depolanıyor. Bu bakımdan da kan
glukoz düzeyinin belirli bir aralıkta sürdürülmesi zorunluluğu vardır. Bu aralık çok önemlidir
ve kısa süreli de olsa hipoglisemi, beyinde işlevsel bozukluklara veya kalıcı hasarlara yol
açabilmektedir.
Bunun tersi de geçerli: Hiperglisemi! Tespit edilmezse ve uzun süreli hiperglisemiye
maruz kalınması durumunda onun da geri dönüşümsüz ikincil bir takım bozukluklar ortaya
96
çıktığını biliyoruz. Bu belirtilerin önlenmesi amacıyla hipergliseminin hangi duruma bağlı
olduğu (yani ne tip bir diyabet olduğu) belirlendikten sonra eğer tip I diyabet ise İnsülin
tedavisi, tip II DM’de ise oral kullanılan antihiperglisemik bileşiklerle tedavi yapılıyor.
Sözü edilen yakıt metabolizması denilen olay aslında bir diğer terminolojide Anabolik
faz - Katabolik faz olarak ta adlandırılır.
Anabolik faz yalnızca insülin tarafından düzenlenmektedir ve bu dönem yemek
yenilmesiyle başlayarak 4-6 saate kadar uzayan bir süreçtir. Bu aşamada KC’de ve Kaslarda
glukojen sentezlenir. Yine KC ve adipositlerde yağ asidi ve trigiliserit sentezi uyarılır. Protein
sentezi yönünden de bir artış söz konusudur. Bu durum doğal olarak katabolik fazın bir
inhibisyonunu gösteriyor. Burada keton cisim , yağ asiti ve gliserol düzeyi düşmektedir.
Katabolik faz ise yemekten 4-6 saat sonra (anabolik fazın bitimi sonrasında) başlar KC
ve kaslardaki glikojenezi ve yağ dokusunda lipolizi artırır. KCden kana bırakılan glukozun
yerine konması için de glukoneojenez uyarılır. Böylece aminoasitler, laktat, pirüvat ve
gliserol; glukoza dönüştürülür. Glikoliz inhibe edilir.
Artan lipoliz sonucu kanda düzeyi artan Yağ Asitleri’de enerji elde etme amacıyla
oksidasyona uğrarlar. Ancak oluşan bu yağ asitlerinin 1/4 ila 1/3’ü KC’de keton cisimlere
dönüşürler. (Ketojenez).
DM’de insülin durumu değiştiğinde normal düzeni bozulan tüm bu biyokimyasal
değişiklikler, tipin belirlenmesinde tanıda klinisyenlere yol gösterir.
İnsülin; Pankreasta Langerhans adacıklarının β hücrelerinde sentezlenen, iki zincirden
oluşan (A zinciri 21 aa, B zinciri 30 aa) MA’sı 6000 dolaylarında olan bir peptittir.
Günümüzde insan insülini biyoteknolojik yöntemle rahatça üretiliyor olsa da halen çok
yoğun kullanılan sığır ve domuz insülünleri de bulunmaktadır. Domuz insülininin insan
insülininden farkı B zincirindeki 30’uncu aminoasitin treonin yerine alanin olmasıdır. Sığır
insülininde ise B30’da yine domuz’da olduğu gibi alanin olmasının yanında A8 ve A10da da
tirozin ve izolösin yerine alanin ve valin bulunmaktadır.
Günümüzde tamamen normal insan insüliniyle aynı aa sırasına sahip insan insülini
kullanılabilmektedir. Bu sayede Tip I diyabette görülen hayvan insülinine bağlı alerjik
reaksiyonlar gibi yan etkiler aşılabilmesi amaçlandı ancak şaşırtıcı olan şudur ki, insan
insülini kullanan diyabet hastalarında da domuz ya da sığır insülini kullananlardaki yan
tesirlerin görülebildiği kaydedilmiştir. Ayrıca insan insülini pahalıdır.
β hücrelerinde sentez edilen insülinin plazmadaki yarılanma ömrü yaklaşık 5-10
dakika civarındadır. İnsülinin KC’de ve diğer hedef doku ve hücrelerde, ayrıca plazmada
yıkımı gerçekleşir. Yıkılmasındaki ilk basamak A ve B zincirleri arasındaki disülfit bağlarının
“glutatyon-insülin transhidrojenaz” enzimi ile parçalanmasıdır.
Pankreasta depo edilmiş insülin miktarı 10 mg civarındadır. Buradan bazal olarak
salgılanma hızı saatte 1 ünitedir.
Ünite insülin preparatlarının dozunu gösteren ve insülin için standardize edilmiş bir
birimdir. 2 kg’lik aç bir tavşanda kan glukoz düzeyini 120 mg/dL’den 45 mg/dL’e düşüren
insülin miktarı “1 International Insulin Unit” olarak adlandırılmıştır. Bazal salgılanma denilen
97
1 U/saat’in yaklaşık yarısı insülinin en önemli hedef dokularından biri olan KC’de tutulur.
Yani post hepatik insülin salgılanma hızı 0,5 U/saat’tir. Günde yaklaşık toplam salgılanma 2
mg (yaklaşık 50 U) civarındadır.
İnsülin nasıl ve ne zaman salgılanır’a değinmek gerekirse; Glukozun kan düzeyinin
yükselmeye başlamasıyla pankreas β hücrelerinde hipergliseminin devamında buna bağlı
olarak ATP oluşumu ortaya çıkıyor. Yani β hücresindeki ATP düzeyinin glikolize artmasıyla
ATP’ye duyarlı K kanalları kapanıyor. Dolayısıyla normal konumunda polarize bir halde
(negatif polarize halde) olan hücreler, glukozun yükselmesiyle tıpkı diğer hücrelerde olduğu
gibi voltaja bağımlı Ca kanallarının açılması ile (ikinci aşama) de-polarize hale geçiyorlar.
Dolayısıyla da hücre içi Ca düzeyi yükseliyor ve buna bağlı olarak ta Kalsiyum Aracılı
İnsülin Salgılanması gerçekleşiyor. Aynı etkiyi sülfonüre ilaçları da bu şekilde yani K
kanallarını kapatarak göstermektedirler.
Salgılanan insülin nasıl etki gösterir, nereye gider?
İnsülin, hücre membranlarındaki özel reseptörlerine bağlanarak etkilerini oluşturur.
İnsülin reseptörü 2 tane α ve bunlarla bağlantılı 2 tane β alt ünitesinden oluşuyor. Hücre
membranındaki insülin reseptörleri üzerindeki α (insülin bağlanma bölgesi) alt birimleri,
pankreastan salınan insülinle aktive olduklarında ikincil reaksiyonar başlar. Bu reaksiyonlar
insüline bağlı fosforilasyon reaksiyonlarıdır. “β” alt birimlerinde de tirozin kinaz aktivitesi
denilen bir yapılanma vardır. Bağlanma sonucu ardışık fosforilasyon kastı gerçekleşmektedir.
Sonuçta bu ikincil ulak denilen cAMP, diaçilgliserol ve inositol trifosfat gibi ikincil ulakların
da aracılığıyla insülin reseptörü konformasyon değiştiriyor ve insülin bağlanma noktası,
insülinle beraber hücre içine doğru dönüyor. Arından İnsülin orada bırakılıp, reseptör tekrar
eski haline dönüyor. Bu olaylar çok karmaşık ve birçok farklı molekülün aracılık ettiği bir
olaylar zinciridir. Bu basamaklar sonucunda insülin hücre içerisine girdiğinde monofazik
olarak yükselmiş kan glukoz düzeyinde, bifazik şekilde bir düşüş görülüyor.
Bifazik olmasının nedeni; Glukozun yükselmesine bağlı gerçekleşen insülin salgısı iki
fazlı olmasının birinci nedeni pankreastaki β hücrelerde monofazik hiperglisemiye bağlı
olarak bir miktar insülin depo halinde bulunuyor. İlk fazda bu birikmiş olan insülin salınarak
kan glukoz düzeyinde hızlı bir azalmaya neden olur, daha sonra ise ikinci aşamada glukoz da
β-hücreleri devreye girdiğinden onun başlattığı reaksiyonlarla yeni insülin sentezlenir ve bu
sentezlenen insülin de salınmaya başlar, sonuçta ikinci fazda daha yavaş bir glukoz düzeyi
düşüşü gözlenir.
Normal durumda ve endokrin bozukluğu olmayan kimselerde durum böyle olmaktadır.
Tip I diyabette β hücrelerinden zaten insülin olmadığı için salgılanamıyor. Bu duruma
bağlı olarak da:
1. Hiperglisemi dolayısıyla glukozüri
2. Enerji ihtiyacı ve açığı nedeniyle polifaji (çok yemek yeme), çok su içme (plihidri)
ve çok idrara çıkma (poliüri). Bu bir kısır döngüdür.
3. Dolayısıyla hiçbir şekilde normal enerji metabolizması sağlanamadığından aşırı
kilo kaybı görülüyor.
Bu görünen bozuklukların yanında da biyokimyasal parametrelerde bozulma, yani
glukozemi, ketonemi, ketonüri, asidoz, koma ve kontrol altına alınmazsa ölüm ortaya çıkar.
98
Katabolik faz, protein ve KH metabolizması bozulduğunda ve hiperglisemiye bağlı
olarak hücre düzeyinde başlayan bozukluklar doku ve ardından organ düzeyine geçer. Bir an
önce teşhis konulup tedaviye başlanmadığı taktirde çeşitli komplikasyonlar ortaya çıkar.
-
Göz damarları gibi mikrovasküler damarlarda ve bunların beslediği dokularda çok belirgin
dejenerasyonlar ortaya çıkıyor ve gözde katarakt, retinopati
Nöronlarda nörodejenerasyon,
Böbrek hücrelerinde nefropati,
Ve diyabete bağlı olarak çıkan Kardiyomiyopati denen kalp damarlarının ve kalpteki
reseptör ve kasılma fonksiyonları bozulmasına bağlı olarak ortaya çıkan ölümcül durum.
Normal şartlarda insülin salgılanması sonrasında bu glukoz düzenlenmesi ve hücre içi
protein sentezinin ve diğer biyokimyasal olayların düzenlenmesi bekleniyordu. Ancak insülin
sentezi olamayınca yukarda bahsedilen olaylar ortaya çıkıyor.
İnsülin eksikliğinde bu belirtiler özellikle göz, böbrek gibi mikrovasküler dokularda
ortaya çıkmasının nedeni; çünkü glukozun hücre içine alınması, yararlanılması, ve yakılması
insüline bağlı hücreler tarafından gerçekleşir. Glukoz girişi insüline bağlı olan hücreler:
Çizgili kas hücreleri, miyokard, yağ dokusu hücreleri, meme bezi hücreleri…
Ancak KC, SSS hücreleri (beyin), retina hücreleri ve alyuvarlar ayrıca böbrek tübülüs
hücreleri ve barsak mukoza hücrelerine glukoz girişi insüline bağımlı değildir. Bu da insülin
eksikliğinde oluşan hiperglisemi nedeniyle bu hücrelere aşırı bir glukoz girişi olduğu
anlamına gelir. Dolayısıyla diabetik hastalarda bu dokulara glukoz girişinde azalma değil,
artma ve glukoz toksikasyonu olarak sıralanan kardiyomiyopati, retinopati, nefropati, nöropati
ortaya çıkıyor.
Hücre içine glukoz girişi ve etkinliği: İnsülin; glukoz kullanımını sağlarken glukoz
taşıyıcıları “ki bunlar glut transporter diye adlandırılır” aracılık eder.
·
·
·
·
·
Glukoz taşıyıcıları 1, 2, 3 ve 4 gibi alt tipleri olan protein molekülleridir.
1 numaralı olan; bütün dokularda, özellikle alyuvarlarda ve beyinde vardır.
2 numaralı olan; β hücreleri, KC, böbrek ve barsak dokusunda
3 numaralı olan; beyin, böbrek ve plasenta gibi dokularda
4 numaralı olan; en yaygın ve glukoza en duyarlı olanıdır. Kas dokusuyla yağ
dokusunda bulunur
5 numaralı taşıyıcı da barsak ve böbreklerde bulunur.
İnsülinin fonksiyonu, bu taşıyıcı proteinlerin işlevlerini kolaylaştırmaktır. Özellikle
Glut-4’ün etkinliği ve kan glukozu düşürülmesindeki rolü daha belirgindir. Glut-2nin de β
hücrelerinde yer alması; bu taşıyıcı moleküldeki bir bozukluğun Tip II diyabet oluşmasındaki
rolü ve etkinliğinin olabileceği düşünülmektedir.
99
İnsülinin kullanımı:
Açlık Kan Şekerinin (AKŞ: 8 saat bir açlık sonrasında ölçülen kan glukoz düzeyi)
ölçülmesi sonrasında 70 ile 110 mg/dL arasında bir değerde olması gerekliliği vardır. Eğer
AKŞ 140’un üzerinde ölçüldü ise bunun diyabet belirtisi olarak düşünülmesi gerekiyor.
AKŞ belirlendikten sonra bir de tokluk kan şekeri ölçüldüğünde, yemekten 2 saat
sonraya kadar olan süreçte insülin metabolizması bozuk olmayan kişilerde bu 2 saat sonunda
normal sınırlara geldiğini biliyoruz. Ancak diyabetli kişilerde bu değer 140’ın üzerindedir.
Ancak AKŞ’i 300’lerde olan kişiler dahi olabilir.
AKŞ ölçümü dışında bir de Hemoglobin A-1c (HbA1c) değerleri ölçüldüğünde (bu
değer geriye dönük birkaç aylık kan glukoz düzeyi hakkında fikir verir) normal sınırların
üzerinde çıktıysa geçen birkaç ay içinde kişinin hiperglisemi olduğuna işaret eder.
Tip I diyabetin tedavisinde İnsülin kullanımı, insüline bağlı olmayan diyabette ise oral
antidiyabetiklerin kullanımı gerekmektedir.
100
DİYABET VE ORAL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR
Pankreastan insülin salgısının azalması ya da ortadan kalkması neticesinde dokuların
insüline olan duyarlılığının azalması ya da insüline bir direnç gelişmesi sonucunda kan glukoz
düzeyinin yüksek seyretmesi durumudur.
Bu nasıl ortaya çıkıyor: çok fazla nedeni olabilir
Bu durumun ortaya çıkışının en önemli nedenleri arasında kalıtım, obezite, yaş,
geçirilmiş bir viral enfeksiyon (kabakulak vb.), Otoimmün bir rahatsızlık, ayrıca insülin rec.
bozuklukları sayılabilir. Hamilelikte diyabet gelişebilir. Bu yüzden gebelikte de kan şekeri
kontrolü gerekmektedir. Bu etkenlerden herhangi biri ya da birkaçı diyabet gelişmesine neden
olur
Diyabet tipleri:
İki tipi var. Tip I ve tip II diyabet.
Tip I Diyabet: Tüm diabetik popülasyonda tip I diyabet % 5-10 arasında bir orandadır.
Tip II diyabetten ayırıcı temel özellik mutlak bir insülin yetersizliğidir. Genellikle küçük
yaşlarda (genç yaşlarda) ortaya çıkar. 25 yaş ve altında gözlenir, pankreasın işlevi yoktur.
Kalıtımla ilişkisi daha zayıftır ancak yoktur denilemiyor. Kilo ve obezite burada da etken
olabilir. Bebeklerde obezite olmadan da ortaya çıkabiliyor. İnsülin konusunda sıralanan
belirtilerle kendini gösterir. Sonuçta da dramatik bir kilo kaybı, çok belirgin gelişme
bozukluğu görülüyor.
Bu hastalar yoğun bir insülin tedavisi, diyet ve egzersizle hayatını devam ettirirmek
zorundadırlar.
Tip II diyabet: Diyabetlilerin yaklaşık % 90 kadarı bu tiptedir. Genellikle 40 yaşın
üstünde ortaya çıkar. Obeziteyle ilişkisi belirlenmiş durumda. İnsülin miktarı az, normal ya da
çok olabilir. Burada bir salgılama kusuru ve insüline karşı bir direnç söz konusudur. Aile
öyküsü yüksek oranda pozitiftir yani kalıtımsal geçiş çok belirgindir (% 60-90). Ailesinde
diyabet öyküsü olan kişilerin orta yaştan itibaren diyabet yönünden takipleri gerekmektedir.
Bu hastaların teşhisi sonrasında ise doğrudan hemen ilaç tedavisi olabilir ancak,
obezitenin giderilmesi için diyette yeterli olabilmektedir. İlaç olarak oral sülfonilüreler, ya da
diğer antidiyabetik ilaçlar tercihe göre kullanılır.
Diyabet hastaları; hiperglisemi belirtilerini; tip I diyabetliler de SC enjeksiyon yöntemi
ile kan şekeri ölçümünü muhakkak bilmelidirler.
Ayrıca insülin ve hipoglisemik ilaç kullanan kişilerde ciddi hipoglisemi riski vardır.
Dolayısıyla ortaya çıkacak hipogliseminin diyabete bağlı ketoasidoz ile karıştırılmaması ve
bunun farkında olunması gerekir.
101
Hipoglisemi
· Nefeste aseton kokusu yoktur.
· Cilt solgun ve ıslak bir görünümde.
· Solunum normal ve düzenli.
· Tansiyon normal ya da artmış durumda.
· Nabız hızlanmış ve dolgundur.
· Pupillada midriyazis.
· Tremor söz konusu.
Ketoasidoz
· Nefeste belirgin aseton kokusu vardır
· Cilt kuru ve kızarık
· Solunum derinleşmiş
· Hipotansiyon söz konusudur.
· Nabız hızlı ama dolgun değil.
· Pupilla normal ya da miyozis.
· Tremor gibi bir durum yok.
Bu farkındalığın önem ve değeri ani bir kan şekeri düşüşünde neler yapılacağının
bilinmesidir. Her iki durumda da sergilenecek yaklaşım farklıdır. Hipoglisemide şekerli
içeceklerle kan şekerinin normale yükseltilmesi ilk akla gelen şeydir. Ketoasidoz, genellikle
insülin dozu atlanması neticesinde ortaya çıkar ve bu durumda hastaneye yatış gereklidir,
ketoasidozun derecesi belirlenmelidir. Derecesine göre alkali sağaltımı ile fosfat ve
magnezyum tedavisi uygulanır.
İnsülin preparatları:
Çabuk etkili ürün Lispro (< 1 saat)
Daha yavaş etkili ürün İnsülin R, standart insülin. Kan şekerini düşürdükten sonra
bir süre etkinliği devam ediyor.
Geç etkili ürün NPH
Normogliseminin sağlanması için kısa ve uzun etkili preparatlar 70:30 gibi bir oranda
kombine edilerek hazırlanan preparatlar da var.
Genellikle yemekten 30 ila 60 dakika öncesinde bu preparatın uygulanmasıyla kısa ve
orta sürede regülasyon sağlanabiliyor. Bu durumda da kan şekeri takibinin sürdürülmesi şart.
Lispro insülin, izohidrik ve berrak olan preparattır ve intravenöz olarak verilebilir.
Çinko ya da modifiye edilmiş insülin praparatlarıyla etki süresi uzatılması amaçlanıyor ancak
hastanın sürekli injeksiyon yapma gerekliliği nedeniyle ortaya çıkan zorluklar var.
Bu zorluğu aşmak için çalışmalar yapılmış ve en umut veren sonuçlara nazal yolla
uygulanan ürün üzerinde ulaşıldı. Fakat bunun da bir takım mahzurları ortaya çıktı. Solunum
yollarındaki tahrişler ve yıkımın hızlı olması ve etkinliğin azalması…
İnsülinin yan tesirleri:
İnsüline bağlı olarak ta bu uygulama sonrasında kimi sorunlar ortaya çıkabiliyor.
Bunlar hipoglisemi, alerji gibi durumlardır. Hastalar, hipoglisemiyi bilmeli ve bu anormal
dalgalanmalar için yanlarında daima şekerli bir yiyecek bulundurmalıdır. Daha seyrek olan
alerjik reaksiyonlar; genellikle uygulama yerinde kaşınma, kızarıklık şeklinde ortaya çıkar ve
çok nadiren de anjiyomörotik ödem gibi ciddi özel durumlar da olabilmektedir.
Diğer bir insüline bağlı yan tesir sürekli aynı bölgeye enjeksiyon yapılması sonucu
oradaki yağ dokusunun bozulması ve uygulama yerinde doku harabiyetidir. Bunun olmaması
için enjeksiyon’un sürekli aynı bölgeye yapılmaması, vücut üzerinde SC enjeksiyona uygun
bölgelerin bir siklus içinde kullanılması hastalara söylenir. Bu bölgeler karın, kol, kalça ya da
bacak gibi bölgelerdir. Bu bölgeler arasında insülin emiliminin oran ve hızının farklı olduğu
akıldan çıkarılmamalıdır.
102
Ayrıca yan tesir olarak, uzun süre hipoglisemik olarak yaşamış ve bu duruma adapte
olmuş hastalarda, teşhis sonrasında insülin tedavisine geçildiğinde çabuk ve ani kan şekeri
düşüşü nedeniyle gözdeki ozmotik dengenin değişmesi sonucunda geçici görme bozukluğu
ortaya çıkabilir. Zamanla düzelir. Aynı nedenden ötürü yüzde ve ayakta da geçici ödem ortaya
çıkabilir.
Organ düzeyinde, sinirlerde, gözde, kalpte, böbrekte biyokimyasal olumsuz
değişimlerden ötürü de hastaların yaşam boyu sürecek defektleri olmuş olabilir. Bu yüzden bu
hastalar, hatları boyu dikkat etmeleri gereken özel durumları vardır. Diyabet tedavisi gören
hastalar da bu hususlara dikkat etmelidirler. Sıralamak gerekirse KV risk yüksek olduğu için
tansiyon ve koroner bozukluklar bakımından takip edilmeli, Obez iseler muhakkak kilo
vermeli, kesinlikle sigaradan uzak durmaları, ayrıca kolesterol ve kan lipid düzeyinin de
regüle edilmesi gerekmektedir.
Bir de yara iyileşmesi diyabetlilerde daha geç olabileceği gibi, açık yaralardaki
enfeksiyon riskinin çok daha fazla olması nedeniyle hasta cilt bütünlüğüne daha da dikkat
etmelidir. Özellikle ayaklarda oluşabilecek yaralanmalar ve hasarlar çok daha önemlidir ve
hasta sürekli kendi kendine bakım ve kontrollerle cilt bütünlüğünü izlemelidir. Güneşten
korunma, soğuk ve sıcaktan kaçınmak gibi çok basit ama önemli tedbirlerin alınması şarttır.
Riskler azaltılmalıdır. Mantar ve enfeksiyon riskini azaltmak için sıkı ayakkabı ve çoraplar
kullanmaması gereklidir.
Yıllık göz kontrolü katarakt oluşumu ya da ileri retina hasarı takip edilmeli. Ayrıca
diyabetliler diş ve ağız sağlığı bakımından da riskli guruplar olduklarından ağız-diş
sağlıklarına da dikkat etmelidirler. Apse gibi her zaman karşılaşılabilecek bir olayla bile baş
etmek zorlaşabilir. Bunun nedeni makro ve mikrovasküler sistemlerdeki dejenerasyondur.
Tedavi yaklaşımı:
Tip I diyabette kan şekeri regülasyonu için başlangıçta 0,5 ila 1 ünite insülin dozuyla
tedaviye başlanabilir. Ancak önemli nokta insülin tedavisine başladıktan sıka süre sonra hasta
kendisini çok rahatlamış, sağlıklı ve iyi hissedeceği için yaşamına, yediklerine dikkat etmeyi
ihmal edebilir. Bu büyük bir risktir. Bu tür durumlara karşı hastanın uyarılması, tedavi ve
yaşam disiplinini bırakmaması konusunda uyarılması gerekiyor.
Bir de uzun yıllar insülin kullanan hastalarda insülin toleransı gelişebilir ve kan şekeri
regülasyonu için kullanması gereken insülin dozu çok artabilir. Bu durum pankreasın artık
tamamen iflas ettiğinin göstergesi olabilir, organ transplantasyonu gerekebilir.
Tip II diyabette ise tedavide sülfonilüreler denen oral kullanılabilen preparatlar yer
almaktadır. Bu rahatsızlıkta insülin etkisine karşı bir direnç, dolayısıyla da insülin salgısını
uyaran glukoz, aminoasit gibi uyaranlara yanıt olarak insülin salıverilmesindeki bir bozukluk
olabilir. Bu hastalar kilolu, 40 yaş üzerinde, büyük kısmı aile diyabet öyküsü olan kişilerdir.
Sülfonilürelerle beraber, hastanın özel durumuna göre kan şekeri düzeyine de bakılarak obez
olanlarda biguanidin türevi ilaçlar tercih ediliyor. (ör: METFORMİN)
103
SÜLFONİLÜRELER:
Birinci Kuşak Sülfonilüreler: Tolbutamid, klorpramid, asetoheksamid, tolazamid.
İkinci kuşak sülfonilüreler: Glipurid, glipizid, gliklazid, glibenzopiramid, glikidan,
glimeprid gibi ilaçlardır. İkinci kuşak ilaçların gravimetrik etki güçleri çok daha yüksektir ve
1 mg dozda dahi 24 saat etkinlik sağlayabilmektedirler.
Kan şekeri regülasyonu sülfonilürelerle tek başına sağlanamadığı zamanlarda kombine
olarak biguanidinlerle de kullanılabiliyor.
Sülfonilürelerin etki mekanizmaları: Pankreasta ATP’ye duyarlı potasyuma kanallarını
kapatarak depolarizasyonu artırırlar ve insülin sentez ve salımını artırırlar. Burada da ilacın
kendisine has SUR-1 reseptörleri vardır. Bu rec’ler aktive olmasıyla etki gösterirler. Bu
reseptörlerin diğer tipleri de kendine özgü başka dokularda yerleşmiştirler.
Sülfonilüreler tedavinin başlangıcında söylenilen mekanizmayla pankreastan insülin
salgılanmasını artırıyorlar. Tabi tedavi bununla sınırlı değil, ömür boyu sürüyor. Kronik kullanılıyorlar. Ancak kronik kullanımda etkinliği tekrar incelendiğinde bu ilaçların insülin sentez
ve salıverilmesini azalttığı gözlenmektedir. O zaman nasıl oluyor da normoglisemi sağlanıyor
denecek olursa periferik insülin duyarlılığını artırmalarına yönelik insülin yararlanımı ve rec
duyarlılığını artırıcı bir mekanizma devreye giriyor. Yani hücre membranının insüline yanıt
verebilirliğini artırıyorlar.
Sülfonilüreler’in insülinle beraber glukagon üzerine de etkileri vardır. Glukagon’un
etkisi düşünülecek olursa bu bileşiklerin glukagon düzeylerini de düşürdükleri ve bu anlamda
da bu ilaçların “hipoglisemik” etkilerinin de olduğunu söyleyebiliyoruz.
Sülfonilüreler plazma albüminine yüksek oranda bağlanırlar, metabolizasyonları
karaciğerdedir, MAO inhibitörleri sülfonilürelerin eliminasyonunu inhibe ederek etkinliklerini
artırırlar. Aspirin, alkol, anabolik steroidler, kloramfenikol, dikumarol propranolol gibi
ilaçlarla da etkileşme söz konusudur ve hipoglisemik etkileri artabilir.
BİGUANİDİNLER:
Sülfonilürelerden farkı; normal glisemiyi düşürücü, yani hipoglisemi yapıcı etkileri
hemen hemen yoktur. Β hücrelerini etkilemezler ve insülin salgısını artırmazlar. Etkileri
1. Anayrobik glikolizi doğrudan uyararak glukoz kullanımını (yıkımını) artırıp,
glukozun kan dolaşımından uzaklaştırılmasını sağlarlar.
2. Hepatik glukoneogenezi azaltırlar.
3. İnce barsaktan glukoz emilimini azaltır ve yavaşlatırlar
4. Plazma glukagon düzeylerini düşürürler.
Bu şekillerde insülin reseptörlerine insülinin bağlanmasındaki artış yönüyle de etkinlik
gösteriyorlar. Bu etkileri direkt değil indirekt yoldandır.
En önemli yan tesirleri çok az ancak çok ciddi olabilen Laktik asidoz ve ketonüridir.
Özellikle fenforminde bu riskler fazladır. Fenformin bu nedenle fazla kullanılmaz. Ancak
METFORMİN, genellikle obezlerde ilk seçenek ilaç olarak tercih edilebiliyor.
Tip II diyabette bu grup temel ilaçlar sonrasında da, diyabetin etkileri ve glukozun
vücuttaki yazgısı izlendiğinde başka mekanizmalara da müdahele edilerek tedavinin gerçekleştirilebileceği düşünülmüş ve yeni ilaç grupları sentez edilmiştir.
104
α-GLUKOZİDAZ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ
Bunlardan tedavide yararlanılan bir ilaç grubu da α-Glukozidaz Enzim İnhibitörleridir.
Etki mekanizmaları barsakta α-glukozidaz enzimini doğrudan ve lokal etkisiyle inhibe ederek
glukozun absorbsiyonunu engellemek şeklindedir. Diğer karbonhidratlar için bu mekanizma
yine geçerlidir. Ör: AKARDOZ
Bir diğer ilaç ise MİGLİTOL’dür. Miglitol, akarbozdan farklı olarak absorbe olup
sistemik etkiler de gösterebilmektedir. Eritrositlerde depo edilebilir ve Akardoz’dan 6 kat
daha fazla etkilidir.
Bu ilaçlar post-prandiyal (yemek sonrası) ortaya çıkan hiperglisemiyi insülin düzeyini
değiştirmeksizin azaltırlar.
Bu ilaçları kullanan hastaların geç tetkiklerinde HbA1c düzeylerinde de % 1’e varan
azalmamalar belirlenmiş. Postprandiyal hiperglisemi üzerinde de % 50’ye yaklaşan bir azalma
gerçekleşirebilmektedirler.
α-glukozidaz enzim inhibitörleri, tek başlarına kullanıldıklarında hipoglisemiye neden
olmazlar, ancak özellikle kilolu hastalarda insülin ya da sülfonilüre ile birlikte
kullanılabiliyorlar. O aşamada hipoglisemi riski vardır. Metformin gibi biguanidinlerle
kombinasynları önerilmez, çünkü bu ilaçlar glukoz gibi metforminin emilimi de azaltır.
GI problemler, hazımsızlık, gaz gibi yan tesirleri nedeniyle de hastalar tarafından pek
kabul edilen ilaç grubu değildirler.
TİAZOLİDİNDİON GRUBU ANTİDİYABETİKLER
TROGLİDAZON, ROSİGLİTAZON… adlı ilaçlardır.
Bunlar özellikle hedef hücrelerdeki insülin etkinliğini artırıcı ve β hücrelerinde insülin
salgısını etkileyerek kan şekerinin regülasyonunu sağlar. Özellikle insülin rezistansını
azaltmadaki etkinlikleri nedeniyle çok önemli bir avantajları vardır. Çünkü insülin rezistansı
ve hiperinsülinemi birlikte özellikle Hipertansiyon, hiperglisemive aterosiklerozun gelişmesi
için önemli risk faktörleri olması nedeniyle bu ilaçlardan tedavide yararlanılmaktadır.
GLİNİDLER
Sülfonilüre benzeri insülin salıverilmesini artırıcı ilaçlardır. Ör: REPAGLİNİD ve
NATEGLİNİD.
Bu ilaçlar 2000li yılların başında tedaviye girmiş ilaçlardır. Kısa etki sürelidirler çabuk
emilirler. Sülfonilüreler gibi potasyum kanalları üzerine etkilidirler ama mekanizmaları daha
farklıdır. Kinetikleri farklıdır. Aynı SUR-1 reclerini etkilerler. Yarılanma ömürleri çok kısa.
Bu ilacın bir özelliği de yemekten önce enjekte edilen kısa etki süreli insülinin etkisini taklit
etmesidir. Diyet ve egzersizle yeterince kontrol altına alınamayan tip II diyabetlilerde kullanılmaktadır. Metformin ile birlikte kullanılabilir.
İnsülinle ve diğer tedavilerle ortaya çıkabilen hipoglisemi:
İnsülin kullanımıyla, kan şekeri hiç dalgalanmıyor ve sürekli normal sınırlar arasında
seyrediyor gibi bir yanılgıya düşülmemesi gerekiyor. Bu yüzden hastalar zaten günde birkaç
defa kan şekerlerini ölçüyorlar. Özellikle sabah ve yemeklerden sonra ölçümleri önemlidir.
Şafak Fenomeni: İnsülin tedavisi görenlerde sabah erken saatlerde uyanmaya yakın
olunan saatlerde ortaya çıkan hiperglisemi durumudur. Bunun nedeni insüline karşı dokuların
duyarlılığının bu saatlerde azalması’dır. Bunun en önemli nedeni büyüme hormonu ve diğer
105
bazı hormonların düzeyleri ve etkinliklerinin değişmesidir. Bu ortaya çıkan hiperglisemi,
insüline bağlı bir yan tesir değildir. Ancak yine de kendi haline bırakılmaması gerekir. Böyle
bir durumu önlemek için alınan insülin dozunun ayarlanması gerekmektedir.
Sabah ortaya çıkan diğer bir durum “post-hipoglisemik hiperglisemi”dir. Bununla
şafak fenomeninin karıştırılmaması gerekiyor. Bunda insülin dozunu azaltmak gerekirken
Şafak fenomeninde artırmak gerekebiliyor.
Bu iki olgu yine belirgin ve değişken hiperglisemi ve hipoglisemi nöbetlerinin eşlik
ettiği oynak diyabet denilen olayının da takibi ve önlenmesi açısından önemlidir.
Bir de sülfonilüreler plazma albüminine yüksek oranda bağlanırlar, metabolizasyonları
karaciğerdedir, MAO inhibitörleri sülfonilürelerin eliminasyonunu inhibe ederek etkinliklerini
artırırlar. Aspirin, alkol, anabolik steroidler, kloramfenikol, dikumarol propranolol gibi
ilaçlarla da etkileşme söz konusudur ve hipoglisemik etkileri artabilir.
106
TİROİD HORMONLARI, ANTİTİROİD İLAÇLAR,
TİROTROPİN, TİROLİBERİN
Tiroid Hormonları:
Tiroid bezi boyunda bulunur, iki boblu bir salgı bezidir. Ağırlığı 15-20 g kadardır.
Tiroid hormonları olan Liyotironin (T3 = Triiyodotironin) ve Tiroksin (T4 = Tetraiyodotironin)
içi kolloidle dolu olan acinar hücrelerde yapılır.
T3 ve T4 hormonlarının ana yapısı tironindir. T3 aktivitesi yüksek olan hormon, yarı
ömrü kısadır. T4 ise aktivitesi daha düşük olmasına rağmen yarı ömrü 7 gündür ve T3’e
dönüşebilir. Bunlar yanında T1 , T2 ve r- T3 ‘te iyodo tironin yapısında ancak hormon etkisi
olmayan bileşiklerdir.
Biyosentezi, plazmada bulunan iyodür’ün tirotropin enzimiyle tiroid dokusuna girip,
peroksidaz enzimiyle moleküler iyoda dönüşümü ardından; tirozin aminoasitlerinin
iyotlanması ve tironin yapısının oluşumu şeklindedir.
İyot dengesi: Tiroid bezinin fonksiyonu, vücuttaki iyot dengesiyle ilişkilidir. Diyetle
iyot alımı, bu hormonların sentezi için şarttır.
Tiroid hormonlarının sentezi için plazmadaki iyodür’ün (I–), tiroid bezi içine alınması
ve orada konsantre edilmesi gereklidir. Bu uptake için iki mekanizma vardır:
İntrinsik mekanizma: Tirotropin (TSH, Tiroid stimüle edici hormon) ile iyodür girişi ↑.
Hipofizektomi durumunda TSH salgısı olmayacağından uptake inhibe edilir.
Ekstrinsik mekanizma: Tiroid dokısında iyot ve iyodür miktarı azaldığında iyodür
uptake’i hızlanır, arttığında yavaşlar. Bu şekilde tiroid, kendi etkinliğini regüle eder.
Fazla iyodür alındığında, aşırı T3 ve T4 sentezini önlemek için iki mekanizma vardır.
1. Wolff-Chaikoff bloğu: Kısa süre içinde fazlaca iyot verildiğinde plazma iyodür’ü
giderek yükselir. Ancak beklenenin aksine tiroid içine girip T3 ve T4 sentezine
katılan iyodür miktarı sürekli yükselmez. Bifazik bir değişim gösterir.
Başlangıçta bir artış görülür ancak plazma iyodür düzeyi tavan’a ulaştığında
tiroide giren iyodür miktarında bir azalma görülür.
2. Hormon salgılanmasının inhibisyonu: İlaç olarak iyodür tuzu alındığında başlayan
bu inhibisyon, ilaç kesildiğinde biter. Hipertiroidizmde bu inhibisyon belirgindir.
Wolff-Chaikoff bloğu, hormon salgılanmasını haftalar içinde baskılarken, iyodür
tuzlarının etkisi hemen başlar.
Biyosentez:
İyodür iyonları tiroid içine alındığında “(iyodinasyon basamağı)” H2O2 ve peroksidaz
enzimi ile atomik iyoda (I2) indirgenir. (iyodizasyon) Tiyoüre ve İmidazol türevi antitiroidal
ilaçlar peroksidaz inhibisyonuyla iyodizasyon basamağını engellerler
Moleküler iyot, tiroglobulin ile kompleks halindeki Tirozin aminoasidinin fenil halkası
üzerinde 3 ve/veya 5 numaralı konumlara bağlanarak iyodotirozin oluşturur. Ardından oluşan
bu iyodotirozinlerin bir kısmı fenil halkasından homolitik bağ açılmasıyla 4-hidroksi iyodo
fenil radikallerini oluşturur. (3 iyodo olanı MIT, 4 iyodo olanı DIT)
107
İyodotirozin radikallerinin kenetlenmesi: Homolitik parçalanmaya uğramamış olan 3-5
diiyodotirozin tiroglobulin, aromatik hidroksil üzerinden MIT ile birleşerek T3, DIT ile
birleşerek ise T4 tiroglobulin oluşturur.
Hormon Salgılanması:
Tiroglobulinle kompleks halindeki tiroid hormonları, folikülleri dolduran koloide
geçerek burada depolanır. Hormonun salınacağı zamansa bu kompleks tekrar foliküle dönerek
proteolitik parçalanmaya uğrar ve serbestleşen tiroid hormonları dolaşıma verilir.
Tiroid hormonlarının dolaşıma verilmesi de yodinasyonu kontrol eden TSH hormonu
tarafından kontrol edilir. TSH, ön hipofizden spontan olarak salgılanır ancak plazma T3 , T4
düzeyleri yükseldiğinde, T3 hipofiz üzerindeki nagatif feed-back mekanizmasıyla TSH sentez
ve salıverilmesini durdurur. T4 ün bu mekanizmayı aktive edici etkisi T3 ten 10 kat daha azdır
ve T4 hipofizde “tip II deiyodinaz” enzimiyle T3 e dönüşerek etki gösterir. Etkilerini hem
doğrudan hem de dolaylı olarak hipofizin aşağıda bahsedilecek olan tiroliberine (TRH)
duyarlılığını azaltarak gösterirler.
TSH salgılanması, esas olarak hipotalamustan salınan Tiroliberin (TRH = Tirotropin
Releasing Hormon) tarafından kontrol edilir. Tiroliberin, hipotalamusta sentezlendikten sonra
portal vaasküler sistem ile ön hipofize gelerek tirotropin salgılanmasını artırır.
Kanda Bulunuşları:
Serbest fraksiyonları % 1 kadardır. % 99 oranında plazma proteinlerine bağlı halde
bulunurlar. En fazla bağlandığı protein TBG Tiroksin bağlayan globulindir (% 70).
T3 % 20 oranında Tiroksin bağlayan prealbümine ve % 30 oranında da albumine
bağlanır. T4 ün ise % 10’u albumine bağlanır.
Eliminasyonları:
Deiyodinasyon, Oksidatif deaminasyon ve konjugasyon ile büyük oranda karaciğerde
biyotransformasyona uğrarlar.
Deiyodinaz enzimleri 3 tiptedir. Tip II deiyodinaz SSS’de ve hipofizde bulunurken
Tip III Deiyodinaz Plasenta, KC, SSS ve deride bulunur. Tip I deiyodinaz enzimi periferik
dokularda bulunur ve hipertiroidizmde indüklenir. Bu enzimin inhibitörü propiltiyourasil’dir.
Farmakolojik ve fizyolojik etkileri:
Bu hormonlar hücre metabolizmasını düzenleyen hormonlardır. Eksikliğinde hücre
metabolizması yavaşlar, fazlalığında ise çok artar.
Bir çok sistemi etkilerler. Etkilerini steroid hormonlarda olduğu gibi stoplazmik recler
üzerinden (nukleus üzerinde, mitokondri iç membranında) ya da peptit hormonlarda olduğu
gibi hücre membranı üzerindeki reseptörlerinden gösterir. Hücredeki tiroid reseptörleri (TR)
çeşitli alt tipleri vardır. α1, β1, β2…
• Hücrede Na+/K+-ATPaz pompasını indükleyerek ATP kullanımını artırırlar.
• Fetusta ve bebekte eksikliği kretinizm (zeka geriliği+cücelik) yapar. Tiroid
hormonları plasentayı geçemediğinden fetus kendi hormonunu kendisi yapar.
• Çocuklukta eksikliğinde büyüme bozukluğu görülürken, zeka geriliğine rastlanmaz
• Dokuların oksijene olan gereksinimini artırırlar Metabolizma hızı artar.
• Fizyolojik düzeyde protein sentezini artırırken yüksek dozda veya hipertiroidizmde
ise protein sentezini azaltırlar.
• Fizyolojik düzeyde KH metabolizması üzerinde, insülin etkisini potansiyalize eder
ancak yüksek dozda/hipertiroidizmde katekolaminlerin ve glukagonun etkisini de
artırarak hiperglisemiye neden olurlar.
108
Fizyolojik Düzey
Yüksek doz/hipertiroidizm
Protein sentezinde artma
Protein sentezinde inhibisyon
İnsülinin etkisinde potansiyalizasyon Glukagonun etkisinde artma
Osteoblastik aktivitede artma
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kemik yıkımında artma
Yüksek düzeylerinde lipidlerin depo edilmelerini ve plazma süzeylerini azaltır.
KC’de kolesterol sentezini artırır.
Hücrelerin vitaminlere ve koenzimlere ihtiyacını artırırlar.
Bazı dokuların sempatik uyarılara duyarlılığı ↑. taşikardi, terleme, hiperglisemi.
Hipertiroidizmde β1 adrenerjik rec sayısı artar. Kalbte metabolizma hızı, oksijen
tüketimi, nabız, debi, atış hacmi ve kontraktilite artar.
Eritropoezi Dokulara oksijen sunumunu artırır.
Steroid hormonların sentezlerini ve yıkımlarını artırır.
İnsülin, PTH, Prolaktin, LH, FSH etkinliğinin sürdürülmesini sağlar.
Negatif feed-back mekanizması ile TRH ve TSH salımını azaltır.
Hipertiroidizmde GI motilite artar.
Hipokside solunum merkezinin uyarılmasında rol oynar.
Kemik oluşumunda etkilirir
Çizgili kaslarda relaksasyon hızını artırırlar.
109
Tiroid Fonksiyon Bozuklukları
•
HİPOTİROİDİZM:
1. Kretinizm: Fötal dönemden itibaren tiroid hormonlarının yokluğuyla oluşan hastalık.
Fiziksel ve zihinsel gerilik görülür. Plazma T3 , T4 seviyeleri düşük, TSH ise yüksektir.
2. Miksödem: Erişkinlerde görülen hipotiroidizmdir. Çoğunlukla tiroiddeki primer bir
bozukluk ya da hasar, nadiren de hipotalamustan TRH salgılanma bozukluğu
sonucunda oluşur. Tedavi edilmezse miksödem koması görülür.
3. Basit guvatr: Diyele yetersiz iyot alımına bağlı olarak gelişir. Tiroid hormonları
düştüğünden TSH düzeyi artar ve tiroid bezi atrofiye uğrar.
4. İyatrojenik guvatr: İlaçlar nedeniyle tiroid hormonlarının sentezlenmelerinin
azalmasıyla ortaya çıkar. “karbamazepin, barbitürat, lityum vb.”
5. Kronik (Hashimato) tiroidi: Otoimün bir hastalıktır, Vücut kendi tiroid reclerine
karşı antikor üretir. Tiroid hormon sentez ve salımı, kan düzeyi normaldir ancak
yararlanımı düşüktür. Kadınlarda daha sık görülür.
•
TİROTOKSİKOZ:
Tiroid hormonlarının aşırı salgılanmasıyla gelişir. Tiroid bezinin hiperaktivitesi söz
konusudur. Hipertiroidizm ortaya çıkmıştır.
1. Difüz toksik guvatr (=Graves Hastalığı): Hipertiroidizm, infiltratif oftalmopati,
dermatopati ile birlikte seyreder.
2. Toksik nodüler guvatr:
3. Jod Basedow hastalığı:
4. Akut Tiroid Krizi (=Tiroid fırtınası):
HİPOTİROİDİZM
HİPERTİROİDİZM
Fiziksel ve mental etkinliklerde yavaşlama Fiziksel ve mental etkinliklerde artma
Cilt soğuk ve kuru
Cilt kızarık ve nemli
Göz kapağı ödemi ve pitozis
Terlemede azalma
Gözde dışarı doğru çıkma (ekzoftalmus)
Aşırı terleme
Bazal metabolizmada düşme
Bazal metabolizmada artma
Bradikardi
Taşikardi, palpitasyon
Kas ağrısı, güçsüzlük
Tremor, güçsüzlük
Dismenore
Amenore
Konstipasyon
Diyare
Soğuğa duyarlılık
Sıcağa dayanıksızlık
Uyuşukluk
Anksiyete, sinirlilik
110
Tiroid Hormonu Preparatları:
Levotiroksin Sodyum: T4 ün soydum tuzudur. Etki süresi uzundur. Vücutta doğrudan ve
T3 e dönüşerek etkir.
Oral absorbsiyonu % 50-80 arasındadır. Tedavinin 10 uncu gününden önce etki belirgin
değildir.
Liyotironin Sodyum: T3 ün soydum tuzudur. Potensi T4 ün 5 katı kadardır. Oral abs’ı
daha iyi ve etkinin başlama süresi 2 gündür. t1/2 daha kısadır. Acil durumlarda kull.
Rutin durumlarda etki süresi daha uzun olduğu için T4 preparatı kullanılır. Acil durumlarda ise
daha etkili olan T3 preparatı tercih edilir.
Yan tesirleri: Hipertiroidizme benzer, doz azaltılınca geçer. Diyabetlilerde insüline
olan gereksinimi artırır.
Kontrendikasyonları: KKH, KKY, HT ve Adrenal korteks yetmezliğinde dikkatli
kullanılmalıdır. Nispi kontrendikedir.
Kullanılışları: Hipotiroidizm’de replasman için kullanıldığı gibi endemik (basit, toksik
olmayan) guvatrda TSH salgılanmasını süprese etmek için kullanılabilir.
Antitiroid İlaçlar:
Hipertiroidizm tedavisinde kullanılırlar.
Tiyoüre Türevleri (tiyourasiller, metimazol, karbimazol):
Peroksidaz enzimini inhibe ederek T3 ve T4 sentezini azaltır. Plazma düzeylerini
düşürür TSH salgılanmasını ↑. TSH salgısının artması tiroidi stimüle eder ancak
hormon salgısı artamaz.
Toksik guvatırlıların yarısında tiroid atrofisini önler ancak diğer kişilerde guvatrojen
etki yaparlar.
Tedavinin 2inci haftasında hipertiroidizm belirtilerini azaltır, 6 ila 8 haftada hastalığı
tedavi ederler.
Peroksidaz inhibisyonu ile iyodizasyonu engellemenin yanında iyotun tirozine
bağlanmasını ve iyodofenil radikallerinin iyodotirozinlerle kenetlenmesini inhibe ederler.
Ayrıca periferde T4 ün T3e dönüşmesini sağlayan Tip I deiyodinaz enzimini inhibe ederek
T3 düzeyini düşürür (sadece Propiltiyourasil).
Farmakokinetikleri: Oral kıllanılır, GI abs tam. Metimazol IV de kullanılabilen
gravimetrik etkisi en yüksek ilaçtır. Karbimazol vücutta metimazole dönüşerek etkir.
Dağılım hacimleri geniştir, tiroid bezinde birikirler.
Hamilelerde plasentayı geçerek fötal guvatr yapabilirler. Laktasyonda süt içine geçer.
Yan Tesirleri: Ciltte döküntü, ilaç ateşi, granülositopeni, agranülositoz (anjina ve ateş
yükselmesiyle başlar, ilaç kesilmesini gerektirir. Tedavisinde GK ve antibakteriyel ilaç)
İyodür:
İyodür, endemik hipotiroidizmde düşük dozda yarar sağlarken hipertiroidizmde
yüksek doz iyodür alınması tiroid hormonlarının sentezlerini azaltır. Bu etkiyi WolffChaikoff bloğuyla yapar. Bu etkisi nedeniyle hipertiroidizmde ve tirotoksikoz krizinde
kullanılırlar.
111
Toksik nodüller guvatrda ise yüksek dozlarda dahi T3 ve T4 sentezinin armasını sağlar.
İlaç olarak Oral yolla doymuş potasyum iyodür solüsyonu veya Lugol solüsyonu
kullanılır. Acil durumlarda i.v. uygulanır. Hipertiroidizmli hastayı tiroidektomiye
hazırlamak için de kullanılabilirler. Uzun süre kullanımda iyodizm yapar (kronik
zehirlenme, ciltte döküntüler, konjonktivit, rinit, tükrük bezlerinde şişme vb.)
Gebelikte kontrendikedir.
Radyoaktif İyot:
Hipertiroidizmde verilen radyoaktif iyot, yoğun olarak tiroid bezinde birikir ve yaydığı
radyasyon ile tiroid bezini tahrip eder. Bu amaçla I131 izotopu kullanılır.
Oral yolla potasyum iyodür şeklinde verilir. Toksik guvatr ve tiroid kanserinde de
kullanılabilir.
Gonadlara etkisi nedeniyle irreversible kısırlık yapabilir.
İyodür girişini inhibe eden anyonik ilaçlar:
Tiyosiyanat ve perklorat anyonları, plazmadan iyodun tiroide geçişinde görev alan
tiroid pompası (Na+/I- simportu)nda iyotla yarışarak iyodinasyonu önlerler. Hormon
sentezini bu aşamada önler ve tiroid hipofonksiyonu yapar.
Yan Etkisi: Aplastik anemi.
Hipertiroidizmde ilaçlarla olan tedavinin dışında cerrahi olarak tiroid bezinin çıkarılması
da başvurulabilecek yöntemlerdendir. Tiroidektomi ve radyoiyot tedavisi radikal yaklaşımlar
olarak kalıcı ötroidiye neden olur.
Hipertiroidizm semptomlarına yönelik ilaçlar:
Hipertiroidizmin kalpte yol açtığı etkileri önlemek için β adrenerjik reseptör blokörleri
(ör: propranolol) kullanılabilir. Bu ilaçlar, ayrıca eksoftalmide de etkilidirler.
Tiroid fonksiyonları üzerine etkili hormonlar:
Tirotropin (TSH):
Asıl etkisi tiroide iyot girişini ve hormon sentezini artırmaktır. Tiroidi stimüle ederek
guvatrojen etki gösterir. Hipotiroidizmde etkilidir ancak etkisine tolerans gelişmesi ve
pahalı olması nedeniyle tercih edilmez.
Hipertiroidizmdeki kullanılışı, radyoiyot tedavisinde verilen radyoaktif iyotun tiroidte
toplanmasını artırarak etkinliğini yükseltmesi ve yan etkilerini azaltması şeklindedir.
Ayrıca hipotiroidizmin nedenini saptamada diagnostik olarak ta kullanılır.
Tiroliberin (TRH):
Hipotiroidizmde diagnostik olarak hipofiz fonksiyonlarını izlemede kullanılır.
Hipofizden tirotropin ve prolaktotropin salgılanmasını artırır.
İlaç olarak kullanılan türevinin adı “protirelin”.
Farmakolojik dozlarda SSS stimülasyonu, motor aktivite ve kas tonusunda artma,
sempatik hiperaktivite yapar.
112
ANDROJENLER ve ANABOLİK STEROİDLER
Androjenler:
“Testesteron (T), Dehidrotestesteron (DHT), Androstenedion, dehidroepiandrosteron
(DEHA)
TESTESTERON:
Erkeklerde Testiste günde 8 mg sentezlenir, en önemli androjendir. % 95’i İnterstiyel
Leyding hücrelerinden, % 5’i adrenal hücrelerden sentezlenir. Plazma testesteron
konsantrasyonu 0,6 µg/dL’dir.
Kadınlarda Overlerden ve Adrenal hücrelerden sentezlendiği gibi, diğer hormonlardan
da periferde testesteron ürünü oluşumu vardır. Plazma konsantrasyonu 0,03 µg/dL’dir.
Dolaşımdaki testesteron yüksek oranda “Sex Hormonu Taşıyan Globülin” (SHTG)’e
bağlı olarak bulunur. Geri kalanı plazma albüminine bağlanarak taşınır. Bu proteinin miktarı ↑
estrojen, Tiroid hormonu varlığında ve KC sirozunda artarken ↓ androjen, gonadotropin
varlığında ve obezitede azalır. Steroid yapısındaki bu hormon hücre içindeki reseptörlerine
bağlanarak etkisini gösterir.
Hedef hücrede 5-α Redüktaz enzimi ile dehidrotestesterona (majör androjen) dönüşür.
Adipoz doku, KC ve hipotalamusta aromataz enzimi ile Estradiol’e dönüşür. Bu ürünler aktif.
Ayrıca inaktif Androsteron ve Etiyolaktona dönüşerek aktivitesi sonlanır.
İtrahı böbreklerdendir.
Androstenedion, DHEA, DHEA Sülfat: Adrenal medulladan sentezlenirler.
Androstenedion, p-450 aromataz anzimiyle Estron’a dönüşür.
Androjenlerin Etkileri:
• Testesteron, pubertal gelişimde önemlidir.
• Dokularda genel büyümeyi sağlar
• Penis ve scrotum büyümesini sağlar
• Erkek fiziksel karakteristiklerini (ciltte kalınlaşma, yağlanma, koyulaşma) sağlar.
• Genital organ çevresi ve yüzde kıllanmayı sağlar.
• Larinks’in gelişimi ve ses tellerinin kalınlaşmasını sağlar.
• İskelet gelişimi, epifiz plakların kapanması ve vücut kitlesinin artmasını sağlar.
• Prostat, seminifer veziküllerin büyüme ve gelişmesini sağlar.
• Seksüel davranışların uyarılması ve davamını sağlar.
• Metabolik etkileri vardır (SHBP azalması)
• Pıhtılaşma faktörleri, Trigliserit lipaz, α-1 antitripsin, heptoglobülin, sialik asitin
KC’de sentezini artırır.
• HDL seviyesinin azalmasını sağlar.
Testesteron Preparatları:
Testesteron’un oral absorbsiyonu iyidir ancak ilanktif metabolitlerine dönüşür.
Testesteron preparatları, T eksikliğinde yerine koyma tedavisinde kullanılır.
Oral yolla alınabilen T türevleri: MetilTestesteron, Fluoksimesteron.
Parenteral T türevleri: T-Propiyonat, T-Enatat, T-Atekanoat, T-Sipiyonat.
113
Farmakolojik Etkileri:
EM: Testesteron ve 5-α-DeHidroTestesteron (DHT), Hedef hücrelerde (cilt, prostat,
seminal veziküller) hücre içindeki reseptörlerine bağlanarak çeşitli enzimler ve proteinlerin
büyüme, farklılaşma ve sentezlerini sağlarlar.
• Pubertede sekonder seks karakteristiklerinin oluşmasını sağlar. Yetişkin erkekte
yüksek doz testesteron Hipofizde negatif feedback mekanizmasını aktive ederek
gonadotropin salgılanmasını baskılar, interstiyel doku ve tübüllerde atrofiuye
neden olur.
• Prepubertal∗ erkek karakteristiklerinin oluşmasına neden olur. Yüzde ve vücutta
kıllanmalar, ses kalınlaşması, alında kelleşme, kas gelişmesi…
• Protein sentezinin artması ve yıkımının azalmasıyla idrarda azot atımını azaltır.
Klinik Kullanımları:
1. Erkekte androjen yerine koyma tedavisinde:
Hipogonadal erkeklerde Uzun etkili Testesteron Enantat, T Sipiyonat; Kısa etkili T Propiyonat, Oral T adekanoat.
2. Jinekolojik hastalıklarda:
Büyük memelerin küçültülmesinde estrojenlerle birlikte.
Endometriyazis tedavisinde DANAZOL (zayıf androjen)
Premenopozal Meme Kanserinde
Postmenopozal endometriyum kanamalarında.
3. Protein anabolik bileşiği olarak:
Travma, cerrahi girişim, uzun süreli hareketsizlik durumunda kas kitlesinin kaybında
uygun diyet ve egzersiz ile beraber kasları yeniden oluşturmada yararlıdır.
4. Anemide:
Aplastik anemi, Fancomi anemisi, Orak hücreli anemi, Myelofibrozis ve hemolitik
anemide kullanılmıştır.
5. Osteoporozda:
Androjen ve anabolik steroidler estrojenlerle birlikte ya da tek başlarına kullanılır.
6. Büyüme geriliğinde stimüle edici olarak:
Gecikmiş pubertede erkek çocukların büyümesini stimüle eder.
Tedavi dikkatle yapılmalıdır, aksi taktirde epifiz plakların erken kapanmasına neden
olabilir.
7. Sporda anabolik steroid ve androjen suistimali:
Kas kitlesini artırmak amacıyla sporcular tarafından kullanılır.
8. Yaşlanmada:
Yaş ilerledikçe androjen üretimi azaldığından kaslarda güçsüzlük, libidoda azalma
görülebilir. Böyle durumlarda destekleyici olarak androjenler kullanılabilir.
Yan Tesirleri:
• Kadınlarda kıllanma, akne, dismenore, klitoral büyüme, ses kalınlaşması yapar.
• HDL seviyesini azaltarak ateroskleroz riskini artırır.
• Hamilelerde kullanımı fetusta anomalilere neden olur. Yenidoğanda da kullanılmamalı
• Na ve H2O tutulumu yapar. KV ve böbrek hastalıklarında dikkat edilmeli.
• KC fonksiyon bozukluğu yapma riskleri vardır. Dikkat edilmeli.
• Yaşlı erkeklerde prostat hiperplazisi ve idrar retansiyonu yapabilir
• Erkekte yerine koyma tedavisinde Akne, uyku apnesi, jinekomasti, eritrozis ve
azospermiye neden olabilir.
• Agresiflik ve psikotik semptomlara neden olabilir.
∗
Puberta: Ergenlik devresi, büluğ çağı.
114
Kontrendikasyonları:
Hamilelikte, Prostat ve meme kanserinde, Yenidoğanda ve küçük çocuklarda, Ödemle
beraber seyreden kalp ve böbrek hastalıklarında kontrendikedir. Aplastik anemili hastalarda
androjenler yerine CSF (koloni stimüle edici faktör) tercih edilir.
Androjenlerin baskılanması:
İlerlemiş prostat karsinomasında orşioktemi* veya yüksek doz estrojen tedavisiyle
androjenler baskılanır. Bu tedavilerde psikolojik yan etkiler ve jinekomasti görülebilir.
Goserelin, buserelin, löprolid gibi Gonadotropin analogları verilerek hipofizden
gonadotropin salınımı baskılanabilir. Löprolid asetan vegoserelin prostat karsinomasında
kullanılır.
Aşırı testestoron üretimine neden olan hastalıkların tedavisinde Sentez inhibitörleri ya
da reseptör antagonistleri kullanılır.
Sentez inhibitörü:
KETOKONAZOL: plasental aromataz enzimini inhibe eder. Coushing sendromu ve
prostat karsinomasında kullanılır.Reversible jinekomastiye neden olur.
Bir diğer etkisi de SHBP’den estrojen ve androjenleri uzaklaştırarak plazmada serbest
halde olan miktarlarını artırır.
FİNASTERİD: 5-α redüktaz’ı inhibe eder. Oral yolsan aktiftir. Kötü huylu prostat
hiperplazisinde ve ilerlemiş krostat karsinomasında kullanılır. Hirsutizm* tedavisinde etkinliği
kanıtlanmış değildir. Kadın ve çocuklarda kontrendikedir.
Reseptör Antagonistleri:
SİPROTERON: LH ve FSHı baskılayarak antiandrojenik etki yapar. Kadınlarda
hirsutizm, Erkeklerde aşırı seksüel dürtünün tedavisinde kullanılır.
FLUTAMİD: Prostat karsinomasında etkilidir. Androjen reseptörlerinde kompetetif
antagonistik etkisi vardır.
Hafif jinekomasti ve reversibl hepatotoksisite gösterebilir.
Kadınlarda aşırı androjen üretimi durumunda kullanılır.
BİKALUTAMİD: Prostat CA’de etkili. Flutamidden daha az GI yan etkisi var.
SPİRİNOLAKTON: Aldosteronun kompetetif inhibitörü. Hedef dokudaki androjen
reseptörlerine dihidrotaşisteron bağlanmasını engeller. Plazma testesteron ve androsteron
düzeylerini azaltır.
Erkekte kimyasal kontrasepsiyon:
Testesteron, levonorgestrel, gossipol. Erkeklerde azoospermi ile kontrasepsiyon yapar.
Testiste endokrin fonksiyonlar olur ancak semen (meni) içinde sperm sayısı azdır (gossipol).
Kadınlarda intravajinal spermisit olarak kullanımı da denenmektedir.
*
*
Orşiektomi: Testisin çıkartılması.
Hirsutizm: Aşırı kıllanma.
115
ESTROJENLER
Overler, gametovenik ve hormonal görevleri üstlenmiş oluşumlardır. Kadın üreme
hücresi olan ovum’un oluşumu ve kadın cinsiyet hormonlarının sentezlenmesi burada olur.
Pubertede menstüral siklus (MS) adı verilen 30 40 senelik dönemi başlatırlar. Bu
dönemin sonrasında menopoz döneminde overlerin, gonadotropin hormonlarına (follitropin ve
lütropin) duyarlılığı azalır ve menstüral sikluslar olmaz.
Overlerin uyarılması hipofiz ön lobundan salınan follitropin (FSH) ve lütropin (LH)
adlı gonadotropin hormonlarca olur. Bu hormonların sayesinde salınan az miktarda estrojen
kız çocuklarında meme gelişimini, yağ dağılımını ve uzun kemiklerdeki epifiz plakların
kapanmasına neden olurken, puberte ve erişkinlik döneminde endometriyal değişiklikleri ve
periyodik adet kanamalarını yapmaya yetecek kadar östrojen salınır.
Menstüral Siklus: Her siklusun başında içlerinde ovum (yumurta taslağı, yumurta)
olan belirli bir miktarda folikül; follitropin (folikül stimüle edici hormon, FSH) etkisiyle
olgunlaşır. Siklusun 5 ila 6ıncı ginlerinde bu foliküllerden bir tanesinin gelişimi hızlanıp
artarken diğerleri dejenere olmaya başlar. Gelişen bu folikülün yapısı bir sıvıyı çevreleyen
teka ve granülosa hücrelerinden ibarettir. İçinde de over vardır. Söz konusu granülosa
hiücreleri yine hipofizden salınan Lütropin (lüteinleştirici hormon, LH) etkisiyle östrojen
sentezini artırırlar, hipofiz üzerinde ise negatif feed-back mekanizmasıyla FSH sentezinin
azalmasına neden olurlar.
Siklusun 14üncü ginünde de yine granülosa hicrelerinden daha önceden olmayan
progesteron üretimi başlar ve hız kazanır. Bunun sonucu ani bir şekilde LH ve FSH uyarılır ve
folikül yırtılarak içindeki ovum, abdominal kaviteye salınır (Ovülasyon). Yırtılan folikülün içi
kanla dolar. LH etkisiyle lüteinlenen teka ve granülosa hicreleri gelişerek corpus luteum’u
oluşturur.
Döllenme olduğu taktirde CL yaklaşık 10uncu haftaya kadar östrojen ve progesteron
salgılar. 10uncu hafta sonrasında bu görevi plasenta devralır. Döllenme olmadığında ise CL
dejenere olur; foliküler ve lüteal faz boyunca gelişip kalınlaşan endometrium geriler, zayıflar
ve sonuçta dışarı atılır.
Estrojenler:
Doğal olarak vücutta sentezlenen östrojenler; Estrodiol, estriol ve estron’dur. Bu doğal
östrojenler MS’nin 1-14üncü günlerinde folikülün teka hücrelerinden salınırlar. 14üncü
günden sonra ise folikül yırtılıp içi kanla dolmasından sonra oluşan CL’nin granülosa
hücrelerinden hem östrojen, hem de progesteron salınır. Hamileliğin 10nuncu haftasından
sonra ise plasenta’da çok miktarda östrojen üretilir.
Sentetik östrojenler: Dienestrol, Dietilstilbestrol, benzestrol, heksestrol, metestrol,
metallenestril, klorotrianisen’dir.
Estrojenlerin Farmakokinetikleri: Estradiol, α-2 globülin yapısındaki Seks hormonu
bağlayan globülin (SHBG) ve albüminle birlikte taşınır. Aktif fraksiyonu serbest kısımdır.
Estradiol; KC ve dokularda estriol ve estrona dönüşeker safra içine itrah edilir. Oral verilen
östrojen KC’de yüksek oranda ilk geçiş etkisine uğrar.
116
Etki Mekanizması: Serbest östrojen fraksiyonu hücre içine girerek nükleus üzerindeki
özel reseptörlerine bağlanır. Oluşan hormon-reseptör kompleksi nukleus içine girerek DNA
kromatin iği üzerindeki cevap elementi (ERE) bölgesine bağlanır ve m-RNA sentezlenerek
özgül proteinlerin üretimini sağlar.
Östrojenlerin fizyolojik etkileri:
• Dişilerde normal gelişim
• Vajine, uterus, uterin tüpler ve sekonder sex karakteristiklerinin kazanılması
• Meme bezi kanalları ve stomaların gelişimi
• Uzun kemiklerde epifiz plaklarının kapanması
• Aksillar ve pubik bölgede kıllanmalar
• Vücut yağ dağılımı ve tipik vücut yapısının kazanılması
• Belirli bölgelerde pigmentasyon
• Endometriyumun ve uterus kaslarının gelişimi
Metabolik etkiler:
• Cilt kan damarlarının normal gelişimi
• Kemiklerde parathormonu antagonize ederek kemik rezorbsiyonunu inhibe eder.
• GI motiliteyi azaltır, intestinal absorbsiyonu etkiler.
• Uterus büyüme ve farklılaşmasına yol açan enzimleri stimüle eder
• Tiroksin, demir, bakır’ın dolaşımdaki miktarlarını artırır
• HDL seviyesini ↑, LDL’yi ↓. Plazma kolesterol seviyesini düşürür.
Diğer etkiler:
• Progesteron rec sentezini artırır.
• İntravasküler sıvının dışarı sızmasına ve ödeme neden olur
• Böbreklerde antinatriüetik etkiye neden olur
• SSS düz kaslardaki etkisini düzenler.
Östrojenlerin klinik kullanılışları:
1. Primer Hipogonadizm: Estrojen eksikliğinde yerine koyma tedavisi için kullanılır.
Estrojen eksikliği overlerde gelişim bozukluğu ve menopoz gibi durumlarda
gelişir. Puberte döneminde eksikliğinde sekonder sex karakterlerinin gelişimini
stimüle etmek için kullanılır. Büyüme tamamlanınca progesteron da tedaviye
katılır.
2. Menopozda: Östrojenin dramatik azalışına bağlı KV sorunlar, Osteoporoz, genital
atrofi gibi durumlar ortaya çıkabilir. Bu durumda da östrojen desteği gerekebilir.
Östrojen’in KV hastalıklarla ilişkisi HDL/LDL oranı üzerindeki etkisine bağlıdır.
Böyle bir kullanılış öncesinde meme ve endometriyum kanseri bakımından hasta
kontrol edilmelidir.
Sıcak basmalarında düşük doz östrojen yeterli olabilir. Histerektomili
hastalarda östrojenle, sıcak basması, terleme, vajinit, uykusuzluk, atrojik vajinit
şikayetlerinde önemli azalma görülür.
Osteoporozda konjuge östrojen ve etinil estradiol faydalıdır. Bu hastalıkta
hormon tedavisinden önce kalsiyum takviyesi ve egzersizde yeterli olabilmektedir.
Endometriyum karsinoması, östrojenlerle kötüleşir. Bunu önlemek için tedavi
östrojen-progesteron kombnasyonuyla yapılabilir. Bu amaçla medroksiprogesteron
kullanılabilir.
3. Diğer Kullanılışları: Ovulasyonun süpresyonu, aşırı androjen salınmasına bağlı
amenore ve hirsutizm, endometrium hiperplazisine bağlı aşırı kanamalarda.
117
Östrojenlerin yan tesirleri:
Postmenopozal kanamalar, bulantı, meme hassasiyeti, hiperpigmentasyon, migren tipi
başağrıları, kolestazi, hipertansiyon, safra kesesi rahatsızlıkları, meme-endometriyum kanseri
riskini artırır.
Östrojenlerin kontrendikasyonları:
Endometriyum ve meme kanserleri, sebebi bilinmeyen genital kanamalar, KC hastalığı
ve tromboembolik hastalık geçirmiş kişilerde.
Progestinler:
Doğal progestin progesteron. Estrojenlerin, androjenlerin ve adrenokortikosteroid
hormonların prekürsörüdür. Ovaryum, testis, adrenal korteks, plasentada kolesterolden yola
çıkılarak sentez edilir. Ovaryumdaki progesteron MS’nin 14üncü gününden sonra CL’de
sentezlenir.
Sentetik türevleri: Hidroksiprogesteron, medroksiprogesteron, megestrol, dimetisteron,
gestoden, norgestimat, dezogestrel’dir.
Farmakokinetiği: Estrojen gibi oral absorbsiyonu iyidir ancak bu da KC’de ilk geçiş
etkisine yüksek oranda uğrar. Yıkım ürünü pregnanediol ve progesteron glukronattır. İdrarla
itrah edilir.
Etki Mekanizması: Östrojen gibi bunun da reseptörleri hücre içindedir ve hormon-rec
kompleksi DNA transkripsiyonunu uyararak özgül enzim ve proteinlerin sentezini yaptırır.
Fizyolojik etkileri:
• Protein, lipid ve karbonhidrat metbolizmasında etkili. Bazal insülin seviyesini ↑,
KC’de glukojen depolanmasını hızlandırır.
• Adrenal korteksten aldosteron salgısını artırır.
• Hipotalamustaki termoregülatör merkezi etkileyerek vücut sıcaklığını artırır.
• Endometriumun olgunlaşmasına ve sekretuvar değişikliklere neden olur.
Kullanılışı:
Hormon yerine koyma tedavisinde, Hormonal kontrasepsiyonda, Uzun süreli ovaryum
süpresyonu için kullanılır. Bu amaçla kullanılan ilaç Medroksiprogesterondur. Estrojenin
kullanılamadığı dismenore ve endometriozis durumlarında ve hirsutizmde kullanılır.
Estrojen salgılanma bozukluklarında, Amenore durumunda tanı için kullanılır.
Kontrendikasyonları:
Hipertansiyonda ve HDL’si düşük kişilerde kontrendikedir.
Diğer Ovaryum Hormonları:
Androjenler (testesteron, androstendion, DHEA), İnhibin, Aktivin, Relaksin, Folistatin
ve prostaglandinler de ovaryumlarda sentezi yapılan ve salınan hormonlardır.
Östrojen ve Progesteron İnhibitör ve Antagonistleri:
Tamoksifen: Kompetetif parsiyel agonist. Postmenopozal dönemde meme kanseri
tedavisinde. YT: sıcak basması, bulantı, kusma
Klomifen: Parsiyel agonist, ovulasyonu indükler.
Mifepriston: Progesteron rec antagonisti. Pre ve postkoital kontrasepsiyonda,
glukokortikoid ve progesterona bağlı neoplazmların tedavisinde kullanılır.
Danazol: Ovaryum fonksiyonlarını baskılamak için kullanılır. Endometriyozis tdv
kullanılır. Fibrokistik meme hastalığında, idiyopatik trombositopenik purpurada etkilidir.
118
Oral Kontraseptifler
Oral kontrasepsiyon için iki tip preparat kullanılır
• Estrojen progesteron kombinasyonları
• Estrojen olmadan sürekli progesteron içeren preparatlar.
Bu preparatlardaki sentetik hormonların absorbsiyonları ve biyoyararlanımları iyidir.
Norgestrel implant şeklinde preparatı olan etkin bir kontraseptif ilaçtır.
Medroksiprogesteron IM kullanılır, uzun süreli kontrasepsiyon sağlar.
Etki Mekanizmaları: Kombine preparatlar hipofiz fonksiyonlarını inhibe ederek
gonadotropinlerin sentez ve salınımlarını baskılarlar.
Servikal mukusta, uterus endometriyumunda, motilitede ve uterin tüplerin sekresyonlarında değişiklik yapara ovumun yerleşmesini döllenme ihtimalini azaltır.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fizyolojik Etkileri:
Kronik kullanımlarında ovaryum fonksiyonları ve folikül gelişimi, CL baskılanır.
Serviks mukusunu koyulaştırarak spermin hareketini güçleştirir. Uzun süre kullanımında
servikste hipertrofi ve polip görülebilir.
Meme büyümesi ve laktasyonda azalma yapar.
SSS üzerinde estrojenler ekstabiliteyi artırır, progesteronlar azaltır. Progesteron,
termoregülatör merkezi etkileyerek hipertermi yapar.
Hipofiz üzerinde negatif feed-back mekanizmasını devreye sokarak FSH ile LH
salgılanmasını baskılar.
Dolaşım sisteminde tromboemboli riskini artırıcı etkisi vardır.
KC üzerinde kolitasis riskini artırır.
Östrojenler, serum trigliserid, kolesterol düzeyini artırır. HDL ↑, LDL ↓. Progestinler tersi
yönde etkilidirler.
GIS’ten KH abs ↓, progesteron bazal ve yeme sonrası insülin miktarını ↑.
KVS’de sistolik ve diastolik KB’da artış.
Ciltte pigmentasyon (Klosma), Akne oluşumunda ↑, sebum üretiminde ↓.
Oral kontraseptiflerin kullanımı:
Kontrasepsiyon haricinde endometriyozis ve dismenorede kullanılırlar.
Yan Tesirleri:
· Hafif: Bulantı, ara kanama, ödem (östrojene bağlı). Tiroid, adrenal korteks, hipofiz
fonksiyonlarında ↓, sedimentasyonda ↑. Başağrısı, migren, CVH riskinde artış.
Menstras-yonun kesilmesi.
· Orta: Ara kanamalar, kilo artışı, akne, pigmentasyon, hirsutizm, vajinit, amenore,
galaktore. (OK kullanımının kesilmesi gerekebilir.)
· Ciddi: Venöz tromboembolik hastalık pulmoner ve kardiyak emboli MI.
Albümini yüksek, diabetli kişilerde ve sigara içenlerde risk daha fazla.
Tromboemboliye bağlı CVH (Serebrovasküler hastalık) İnme, subaraknoid
kanama.
GI hastalıklar Kolestatik sarılık, safra kesesi hastalıkları, kolestazis, kolanjitis,
hepatik adenoma.
Psikolojik Depresyon
Knser Endmetriyum ve ovaryum kanseri riskini azaltır, meme kanseri riskini
artırdığı düşünülüyor.
119
Kontrendikasyonları: Tromboflebit, tromboemboli öyküsü, SVH, Meme CA
şüphesinde, KC hastalıkları, Astım, Migren, Diabet, HT, Optik ve retrobulbar nörit, Konvulzif
hastalıklar.
Epifiz plakları kapanmamış adolesanlarda da kontrendikedir.
Antibakteriyel ilaçlarla birlikte kullanımı sakıncalıdır.
KC hastalığı, HT, Psikoz, Mental gerilik ve Tromboemboli öyküsü olan kadınlarda
yalnız progesteron içeren preparatlar tercih edilir. (Medroksiprogesteron asetat). IM olarak
uygulanır ve depo özellik gösterir. 3-18 ay boyunca ovulasyonu baskılar.
Cilt implant olarak Norgestrel kullanılabilir.
Postkoital Kontrasepsiyon:
Birleşme ardından ilk 72 saatte tek başına östrojen ya da Östrojen - progesteron
kombinasyonuyla yapılır. Bulantı ve kusma nedeniyle antiemetiklerle birlikte kullanılabilir.
Mifepriston (Progesteron antagonisti) PG’lerle kombine kullanılır.
Ovulasyonu indükleyici ajanlar:
Klomifen: Parsiyel estrojen agonistidir. Estrojenin hipofizdeki etkisini engelleyerek
gonadotropinlerin sekresyonunu artırır. Amenorede ovulasyonu uyarır. Hipogonadizme bağlı
kısırlık tedavisinde kullanılır.
120
ANTİANEMİK İLAÇLAR
Anemi: Alyuvarların sayılarının, oranlarının ya da hemoglobin içeriklerinin azalması
ile karakterize hastalık. Alyuvarın gelişimi, sağlıklı kemik iliği, eritroprotein, demir, Vit-B12,
ve tolik asit varlığında olur.
Anemi Belirtileri:
• Oksijen taşımasındaki azalmaya hipoksi, çabuk yorulma, senkop, dispne.
• Kan hacmindeki azalma postüral hipotansiyon, TPDD’nde azalma.
• Kardiyak output artışı palpitasyon, kalpte üfürüm
• Mitokondriyal enzim aktivitesinde azalma.
• Çocuklarda davranış ve öğrenme bozukluğu.
Anemide, oksijen taşınmasındaki bozukluğu kompanse etmek için vücut kalp hızı ve
solunumu artırır ve kalp output’unda artış görülür.
Anemi tipleri:
• Alyuvar üretiminin artırdığı anemi:
Hemorajik anemiler
Hemolitik anemiler
• Alyuvar üretiminin artırmadığı anemiler: (kemik iliği yetmezliğine bağlı anemiler)
Nutrisyonel faktörlerin eksikliğine bağlı
· Demir eksikliği anemisi
· Pernisyöz anemi ve B12 vitamini eksikliğine bağlı anemi
· Folik asit eksikliğine bağlı anemi
Aplastik/hipoplastik anemiler, böbrek hastalığı anemisi
Kronik hastalık anemileri
Demir: Eritrositlerde hemoglobin içide (% 70), Hemosiderin ve ferritin halinde depo
olarak (%10-20), Kasta miyoglobin halinde (%10) ve dolaşımda (%0,3) bulunur.
Demirin farmakokinetiği:
Abs Mide ve ince barsak, en fazla duedonumda. (Fe++ en iyi absorbe olan şekil).
Aktif transport absorbe olur.
Dağılım Plazmada β glukoprotein yapısındaki “transferrin” ile kompleks halinde.
Depolanma Dalak ve bazı retiküloendoteliyal sistem makrofajlarında, KC
hücrelerinde, Kemik iliğinde (ferritin ve hemosiderin halinde), Barsak mukoza hücrelerinde
(ferritin halinde), Depolanmış ferritin erkeklerde kadınlardan daha fazladır.
“Hemosiderin, ferritin’in agrege olmuş halidir.”
İtrahı Büyük kısmı GIS’den, bir kısmı da böbrek ve ölü deri ile atılır. Ayrıca
Kanamalarda ve kan verme durumlarında demir kaybı olur.
DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ:
Hemoglobin yapımı için gerekli olan demirin diyetle alınımının azalması ile başlar.
Eritrositlerin boyutları normal kişilere göre küçüktür ve içindeki hemoglobin miktarı da azdır.
Mikroskobik görüntüleri zayıf ve soluktur.
Kan hemoglobini, serum demir doygunluğu ve ferritin düzeyi, serumun demir bağlama
kapasitesi, vücut total demir miktarı, barsaktan demir absorbsiyonu azalmıştır.
121
Kronik kanamalarda demir depolarının boşalmasıyla görülür. Demir ihtiyacı gebelikte,
bebeklerde ve kronik ateşli hastalıklarda artar. Barsak enfeksiyonları, ishal gibi durumlarda ve
uzun süreli antiasit kullanımında barsaklardan demir absorbsiyonu azalır.
Yüksek KH, düşük proteinli diyette demir alımı azalır.
Demir preparatları:
Demir, tuzları halinde ve tercihen yemeklerden sonra günde 3 kez alınır. Aç karna
alınmalarında absorbsiyonları daha yüksek ancak GI tahriş potansiyeli var.
Çay’daki “tein” maddesi ile kompleks yaparak absorbsiyonu azalırken C vitamini ise
demir absorbsiyonunu artırır.
Absorbsiyonu en hızlı olan demir preparatı “demir sülfat”tır. Ayrıca fumarat, glukonat
ve askorbat tuzları da oral kullanılan demir preparatlarıdır.
İndirgenmiş demir bileşiklerinin toksisitesi düşük ve GI abs’ı tam değildir.
Parenteral demir preparatları ise rutin durumda kullanılmaz, ancak kronik kanaması
olan, uyunç sorunu gösteren, Antiasit kullanan hastalarda veya gebelerde tercih edilebilir.
Demir preparatlarının YT: Oral kullanımda bulantı, karın ağrısı, diare, dişlerde renk
değişikliği ve feçesin rengini siyaha boyama yapar. Parenteral preparatlar ise nadiren akut
anafilaksiye neden olabilir.
Akut demir zehirlenmesi: Metabolik asidoz, kusma, şiddetli karın ağrısı, kanlı diare ve
KV kollaps ile kendini gösterir. Komaya ve ölüme yol açabilir. Tedavisinde mide yıkanması
ve “deferoksamin” (bulunamazsa disodyum EDTA) ile antidotal tedavi yapılır. Bu antidotlar,
iyonik demirle şelat yaparak demirin böbrekten atılımını kolaylaştırır.
Kronik demir zehirlenmesi: Hemosideroz ve hemokromatozis görülür. KC, pankreas,
tiroid ve adrenal bezler ile midede hasarlar oluşur. Tedavide diferoksamin ile antidotal tedavi,
aralıkla kan alma uygulanır.
MEGALOBLASTİK ANEMİ:
Vit-B12 ve Folik asit, hücre bölünmesi ve çoğalmasında, DNA sentezi için gereklidir.
Yetersiz alımlarında üretilen hücrelerin DNA yapılarında ve fonksiyonlarında anormallikler
görülür. Kan hücreleri de sürekli yapılıp yıkımı süren dinamik hücrelerdir, Vit-B12 ve Folik
asit’in yetersiz alımında doğrudan etkilenirler ve sonuçta: Megalblastik anemi, nörolojik hasar
ve nöral tüp defektleri görülür.
Tedavisinde Vit-B12 (kobalamin) ve Folik asit kullanılır.
Vit-B12:
Hayvansal gıdalarda bol miktarda bulunur, Barsakta mikroflora tarafondan üretilir.
Gereksinim günlük 2 µg kadardır, bunu sağlamak için 5 ila 30 µg alınır.
Abs İnce barsak, özellikle ileumdan aktif taşımayla (yüksek miktarda pasif dfüzyon)
Değılım Plazmada β-Globülin yapısındaki Transkobalamin II (TC-II)’yle birlikte
taşınır. TC-I ve TC-III’e de bağlanır ve bu halde KC’e geçebilir.
KC’de hepatositlerde depolanır.
İtrah KC ve böbreklerden olur. Safrayla İB’a itrah edilerek EH siklusa girer.
Vit-B12 eksikliği: Besinle yeteriz alımda, İleum hastalıklarında, Plazma TC-II eksikliği,
Plazma TC-I ve TC-III artması, barsak flora bozukluklarında görülür.
122
Pernisyöz anemi: 50 yaş üzerinde otoimün nedenlerle ortaya çıkan durum. Mide
mukozasından Vit-B12 absorbe edilmesi için gerekli olan “intrinsik faktör”ün salgılanması
durmuştur. Diyetle yeterli miktarda alınsa bile emilimi az olduğundan eksiklik görülür. Bazı
nörolojik belirtileri olabilir.
Vit-B12 preparatları:
Siyanokobalamin ve hidroksikobalamin ilaç olarak kullanılabilir. IM ya da SC olarak
“30-50 µg x 1” injeksiyon yapılır. IV uygulanmaz (anaflaksi). Pernisyöz anemide 10-30 gün,
megaloblastik anemide hayat boyu kullanılır.
Folik Asit:
Maya, karaciğer, böbrek, yeşil sebze, et, süt, süt ürünlerinde bulunur. Günlük ihtiyaç
50 µg dır ve bu miktarı almak için 500-700 µg alınmalıdır.
Absorbsiyon Duedonum ve jujenumdan aktif transportla, yüksek dozlarda pasif
difüzyonla absorbe edilir.
Dihidrofolat redüktaz ile tetrahidrofolata indirgenip metillenerek metiltetrahidrofolat
şeklinde dolaşıma katılır. KC tarafından safraya itrah edilerek EH siklusa girer.
Dağılım % 80 oranında metiltetrahidrofolat bulunur ve kısmen proteinlere bağlı
olarak taşınır. Depolanan folat’ın yarısı KCde depolanır. Kanda ise çoğu eritrositler içindedir.
İtrah KC ve böbrekten itrah edilir. Bir kısmı EH siklusa girer.
Folik asit eksikliği:
Besinlerle yetersiz alımda. Alkolizm gibi biyotransformasyon bozukluklarında.
Barsaktan absorbsiyonunun bozukluğunda. Gebelikte. Kronik KC hastalıklarında. Folik asit
antagonisti ilaçlarla tedavide (metotreksat, trimetoprim, primetamin)
Folik asit eksikliğine bağlı anemi:
Makrolistik nitelikli, nörolojik bozukluk görülmez. Pernisyöz anemiden farklı olarak
myeloid seri hücreleri de bozuktur. Lökopeni görülür.
Folik asit preparatları:
Oral Folik asit, folinik asit.
Parenteral (IM) Folinik asit.
Folik asit abs azaltan ilaçlar: Etanol, antiepileptikler.
Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri: Primetamin, trimetoprim, ko-trimoksazol,
triamteren.
Folik asit eksikliği yapabilen diğer ilaçlar: Oral kontraseptifler, glukokortikoidler.
•
•
folik asit eksikliğine bağlı anemilerde B12 vitamini etkisizdir ancak B12 eksikliğine
bağlı olan durumlarda folik asit etkilidir.
Folik asit; persinyöz anemide tek başına kontrendikedir.
ERİTROPROTEİN (EPOTEİN)
% 90 böbrek, % 10 KC’de üretilir. Böbrek yetmezliğinde bunun üretimi azalarak
böbrek yetmezliği anemisi ortaya çıkar. Biyoteknolojik yolla üretilen ürün IV ya da SC olarak
kullanılabilir. Bu ürün hipertansiyon yapabilir.
123
OKSİTOSİK İLAÇLAR
Uterus düz kasını (myometriyum) kasarak uterus motilitesini artıran ilaçlardır.
Kullanılışları:
1. Doğum eyleminin başlatılması (indüksiyon) için.
2. Doğumdan sonra uterusun büzülmesini, plasentanın atılmasını hızlandırmak ve
postpartum kanamayı önlemek için,
3. Bazı durumlarda tıbbi aborsiyon yapmak için,
4. Uterus kontraksiyonları zayıflamışsa onları güçlendirmek için bazen doğum
sırasında da kullanılır.
Mymetriyum tek bir motor üniteden inerve edilen bir kastır. Eksitasyon dalgası bir
hücreden diğerine yayılır. Bu yayılmadaki kavşaklar düşük rezistanslı kavşaklardır.
•
•
•
•
Kas, spontan olarak impuls ile uyarılabilme yeteneğine sahiptir.
Düz kasın duyarlılığı, Hormonlar tarafından düzenlenir.
Puberte öncesi ve postmenopozal dönemde myometriyum inaktiftir.
Uterusun normal motilitesinden östrojenler sorumludur.
İlaçlar:
1. OKSİTOSİN:
Uterus arka lobundaki akson uçlarından salgılanır. Salgılanmasını artıran fizyolojik
faktörler: (kolinerjik ve dopaminerjik yolaklar aracılığıyla)
• Uterus ve vajinanın genişlemesi ve mekanik olarak uyarılması,
• Memedeki dokunma reseptörlerinin uyarılması,
• Koitus sırasında vajinanın uyarılması,
• Hemoraji ve psikojenik stres (korku ve endişe gibi).
Oksitosin, etkisini kendi reseptörleri (OT) ve diğer bir arka hipofiz hormonu olan
vazopresin (antidiüretik hormon) recleri (VP) üzerinden gösterir. OT reclerine afinitesi VP’ye
göre 30 ila 80 kat daha fazladır.
FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ:
Uterus:
• Myometriyum kasılma gücü ve sıklığını artırır. Ufak dozlarda gevşemeyi önlemez.
• ↑ dozlarda gevşemesini engelleyerek kontraktür oluşturabilir.
• Etkisini gösterebilmesi için ortamda muhakkak yeterli östrojen olması gereklidir.
Östrojen, uterusun oksitosine duyarlılığını artırır.
Meme:
• Emzirmede sütün, süt bezlerinden salgılanmasını artırır.
124
KV sistem:
• Vazodilatör, Kan basıncını düşürücü
• Damar düz kası haricinde gevşetici etkisi yoktur.
• VP recleri üzerinden antidiüretik etki gösterir.
• Prolaktin ve ACTH salgılanmasını artırır.
OKSİTOSİN PREPARATLARI:
Oksitosin Ampul:Kasaplık hayvanlardan ya da sentez ile elde edilir. TR’de oksitosinin
yalnız enjeksiyon için olan preparatı vardır. (Syntipan Ampul ® 5 Unit ve 10 Uni t/1 mL).
Doğum eylemi sırasında uterus stimülasyonu için veya postpartum kanamayı önlemek
için kullanılır. IV ya da IM enjeksiyonla ya da IV infüzyonla verilir.
Oksitosin Nazal Sprey: Emzikli annelerde emzirmeden 2-5 dakika önce püskürtülerek
süt akışını artırırlar. Bir doz, 4 Unit oksitosin içerir. Burun mukozasından hızla emilir.
Oksitosin sitrat ve dezaminooksitosin: Dilaltu uygulamaya uygun 100 Ünitlik tabletler.
Toz edilmiş hayvan arka hipofizi: Antidiüretik hormon (vazopresin) ile birlikte OT
içerir. Yan tesirleri fazladır.
Kullanılışları:
• Doğum indüksiyonu amacıyla. Hızla inaktive edildiklerinden IV infüzyon şeklinde
verilir.
• Doğum sonrasında plasentanın atılmasını kolaylaştırmak ve postpartum kanamayı
azaltmak için. (Ergo alkaloidleri “ergonovin ve metilergonovin” uzun etkilerinden
dolayı bu amaçla daha çok kullanılır).
• Emziren annelerde süt akışını artırmak için.
Yan tesirleri:
• Yüksek dozda uterusun ve serviksin yırtılması, hematoma ve fetusta asfeksi.
• Antidiüretik etkisi nedeniyle; yüksek dozlarda ve 3L’den fazla sıvıyla verilmesi
“su zehirlenmesi”ne neden olur. IV infüzyonunda Dextroz Solüsyonu yerine laktat
ringer gibi izotonik vehiküller kullanılmalı.
• Bulantı ve kusma yapabilir
• Anestezi altındaki hastalarda özellikle halotan normal dozda hipotansiyon, yüksek
dozda ise HT’ye neden olur.
• Arka hipofiz ekstresinde alerjik yanıtlar oluşabilir.
• Sezeryan’da kullanılmamalıdır.
• Oksitosin kullanılan doğumlarda, bebekte ikterus neonatorum (yenidoğan sarılığı)
görülme oranı yüksektir. Ayrıca sinüs bradikardisi, aritmiler görülebilir.
125
2. ERGOT ALKALOİDLERİ:
Ergonovin ve Metilergonovin oksitosik amaçla kullanılan ergot alkaloidleridir. Bunlar
dışındaki ergot alkaloidlerinin de belirgin uterus düz kasını kasıcı etkileri vardır. Etkilerini:
1. 5-HT1 recleri üzerindeki parsiyel agonist etkiyle
2. α Adrenerjik recler üzerindeki zayıf agonist etkiyle gösterir.
UTERUS ÜZERİNE ETKİLERİ:
• Ufak dozlarda uterusun spontan kasılma gücü ve sıklığını artırır, kasılmanın
ardından gevşemesine zaman tanır (kontraktür yapmaz).
• Yüksek dozda gevşeme tam olmaz ve bu nedenle uterusun tonusu artar. Aşırı
dozda verildiklerinde uterus düz kasında kontraktür oluştururlar ve ritmik kasılma
olanağı kalmaz.
• Gebelikte myometrium’un ergo alkaloidlerine duyarlılığı artar
• Ergonovin ve metilergonovin doğum eyleminin üçüncü döneminde plasentanın
atılmasını çabuklaştırmak ve kanamayı azaltmak için kullanılır.
• Plasenta çıktıktan sonra ise postpartum büzülmesini hızlandırmak ve böylece
kanamayı azaltmak için kullanılır.
• Doğum sonrası uterusun involüsyonunu hızlandırmak için kullanılır.
• Doğum eyleminin üçüncü döneminde ve postpartum dönemde oksitosik olarak
ergot alkaloidleri, oksitosine tercih edilir. “Doğumun birinci ve ikinci evresinde
kullanılmazlar, terapotik aborsiyon için kullanılmazlar”
YAN TESİRLERİ:
Diğer ergot alkaloidlerine oranla ergonovin ve metilergonovin toksisitesi düşüktür.
• Özellikle damarlarla ilgili toksisitesi ve bu arada gangren yapması,
• Ergonovin ve metilergonovin karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdırlar veya
düşük dozlarda kullanılmalıdır,
• Periferik damar hastalığı ve koroner kalp yetmezliğide kontraendikedir.
• Sepsisli hastalarda ergot alkaloidlerinin damar endotelini zedeleyici etkisi
potansiyalize edilmiştir; bu nedenle puerperal sepsis (lohusallıkla ilgili, doğumu
takiben gelişen sepsis, eklempsi) oluşturduğundan bu ilaç kullanılmamalıdır,
• Hastaya aynı zamanda sempatomimetik vazopressor ilaçlar veriliyorsa ergonovin
ve metilergonovin kan basıncını tehlikeli derecede yükseltir. Böyle karışımlardan
kaçınmak gerekir.
3. PROSTOGLANDİNLER:
PG-E2 ve PG-F2α ile bunların türevleri, güçlü oksitosik etki oluştururlar. Oksitosinle
kıyaslandığında:
“Doz-Oksitosik etki eğrisi” oksitosine göre daha diktir. (güvenlik aralığı dardır).
Oksitosinin, gebelik süresince uterus üzerine etkisi çok zayıftır. Bu süreç içinde
abortus için oksitosin yüksek dozda kullanılmalıdır, bu durumda da toksisitesi
ortaya çıkabilir. Bu yüzden abortus için PG’ler oksitosine tercih edilir. Gebeliğin
sonlarına doğru prematüre doğum gerekliliğinde PG’ler değil Oksitosin kullanılır.
Oksitosine üstünlük olarak serviksi yumuşatır ve gevşetirler.
Yenidoğan sarılığı insidansını artırmaz
Antidiüretik etkisi yoktur. HT, böbrek hastalığı gibi durumlarda daha güvenli.
Oksitosin ve PG’ler güçlü oksitosik etkili ilaçlardır. Kombine kullanıma gerek yoktur.
126
OKSİTOSİN PREPARATLARI:
• Dinoprost (PGE2) (Cerviprost jel)
• Dinoprost trometamin (PGF2α)
• Karboprost trometamin (PGF2α türevi)
• Gemoprost (PGE1 türevi)
• Sulproston trometamin (PGF2α türevi)
OKSİTOSİNİN KULLANIMI:
• Terapötik aborsiyon
• Doğum eyleminin indüklenmesi ve kontraksiyonun güçlendirilmesi
• Doğum eyleminin indüklenmesinden veya ilk trimesterde yapılan aspirasyonla
boşaltma işleminden önce serviksin olgunlaştırılmasında.
• Geç fötal ölüm durumunda uterusun boşaltılması ve uterus atonisine bağlı primer
postpartum kanamanın kontrol altına alınması.
YAN TESİRLERİ:
• Sistemik uygulandığında mide barsak kanalının motilitesinin artmasına bağlı
olarak bulantı, kusma, diyare. Antiemetik ve antidiyareik ilaç kullanımı gerekir,
• Ciltte kızarma, baş ağrısı ve baş dönmesi yapabilir,
• Ateş ve lökosit sayısında artma olabilir,
• Ekstraamniyonik, intraservikal veya intravajinal uygulandıklarında PG lerin yan
tesir insidansı düşük ve özellikle intraamniyonik ve İ.V. infüzyonla verildiklerinde
yan tesir yüksektir. Özel durumlar dışında kullanılmamalıdırlar.
KONTRENDİKASYONLAR:
• Normal (vajinal) doğum veya uzun süren uterus kontraksiyonları tehlikeli ise (daha
önce sezeryan yapılmış ise).
• Göz içi basıncını yükseltirler Glokomlu hastalarda kontrendikedir.
• Dinoprost ve Karboprost Bronşiyal astımlılarda kontrendikedir.
• Aktif kalp hastalığı ve böbrek ve KC yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır.
• Deney hayvanlarına teratojenik oldukları gösterilmiştir.
4. HİPERTONİK SOLÜSYONLAR:
Transabdominal amniyosentez yöntemiyle amniyon kesesi içine hipertonik solüsyon
injeksiyonu, ozmotik etkisiyle fötüsü öldürür ve plasentayı bozar. Düşüğe neden olur. Bu
amaçla hipertonik (%20’lik) NaCl solüsyonu intraamniyotik olarak uygulanır.
127