Kalp Yetmezliğinde NatriüretikPeptidler

Kalp Yetmezliğinde NatriüretikPeptidler
Moderatörler: Danny C. C. Lin1 ve Eleftherios P. Diamandis2*
Uzmanlar: James L. Lanuzzi3, Jr., Alan Maisel4, Allan S. Jaffe5 ve Aldo Clerico6
1
Klinik Kimya Misafir Öğretim Üyesi, Tıbbi Laboratuvar ve Patobiyoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi,
Toronto, Ontario, Kanada; 2Profesör ve Şef, Klinik Biyokimya Birimi, Tıbbi Laboratuvar ve Patobiyoloji
Bölümü, Toronto Üniversitesi; Klinik Biyokimya Şefi, Klinik Biyokimya BölümüÜniversite Sağlık Ağı;
Klinik Biyokimya Şefi, Tıbbi Laboratuvar ve Patobiyoloji Bölümü, Mount Sınai Hastanesi, Toronto,
Ontario, Kanada; Tıbbi Laboratuvar ve Patobiyoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, Ontario,
Kanada; Tıbbi Laboratuvar ve Patobiyoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, Ontario, Kanada;
3
Roman W. Desanctis Bursu Sahibi ve Direktör, Koroner Bakım Ünitesi, Massachusets Genel
Hastanesi; Profesör, Harvard Tıp Fakültesi, Boston, MA; 4Tıp Profesörü, Kaliforniya Üniversitesi San
Diego (UCSD); Direktör, Koroner Bakım Ünitesi ve Kalp Yetmezliği Programı, San Diego Emekli Sağlık
Merkezi, UCSD, San Diego, CA;5Tıp Profesörü, Konsültan, Kardiyovasküler Hastalıklar Birimi ve
Direktör, Klinik Bakım Laboratuvar Hizmetleri, Mayo Kliniği, Rochester, MN; 6 Kardiyovasküler
Endokrinoloji ve Hücre Biyolojisi Laboratuvarı, Fondazione CNR-Toscana G. Monasterio, Pisa, İtalya.
*
Bu yazarın iletişim bilgileri: Department of PathologyandLaboratoryMedicine, Mount Sınai Hospital,
6th Floor, Rm. 6-201, Box 32, 60 Murray St., Toronto, Ontario, Canada M5T 3L9. Faks 416-619-5521;
e-posta [email protected].
Standart dışı kısaltmalar: BNP, B-tip natriüretikpeptid; NT-proBNP, N-terminal proBNP; ACC/AHA,
Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan Kalp Derneği; GUIDE IT, Biyolojik Belirteçleri Kullanarak Kanıta
Dayalı Tedaviyi Yönlendirmek-Yoğunlaştırılmış Tedavi çalışması; STOP-HF, Kalp Yetmezliğini Önlemek
İçin Tarama çalışması; PONTIAC, Kalp Hastalığı Öyküsü Olmayan Bir Diyabetik Hasta Grubunda
Kardiyak Olayların Önlenmesi İçin NT-proBNP İle Seçilme çalışması; PROTECT, Ayaktan Kronik Kalp
Yetmezliği Tedavisinde pro-BNP İle Ayarlama Yapılması çalışması.
Kalp yetmezliği dünyada 23 milyon insanı etkileyen önemli bir sağlık problemidir. Daha fazla sayıda
insan bu ilerleyici hastalıkla birlikte yaşamaya devamettiğindenprevalansınınyükeleceğini söylemek
yanlış değildir. Belirti ve bulgular özgün olmadığından ve her zaman görülmediğinden yalnızca klinik
tabloya dayanarak kalp yetmezliği tanısı koymak zor olabilir. B-tip natriüretikpeptid (BNP) ve Nterminal ProBNP doğru tanı koyma ve risk derecelendirmesi için prognoz hakkında bilgi sağlama
açısından geçerlilikleri iyi bilinen biyolojik belirteçlerdir. Bu biyolojik belirteçlerin en üst düzeyde
öneri olan ulusal ve uluslararası kalp yetmezliği kılavuzlarında yer almaları 10 yıldan uzun süredir
klinik kullanımda olmalarını sağlamıştır.
BNP kalp yetmezliğinde görülen hacim genişlemesi ve basınç yüklenmesinde kardiyomiyositler
tarafından salgılanan bir hormondur. Diüretik, natriüretik ve vazodilatör etkileri ile beraber
endotelyal işlevler ve vasküler yeniden şekillenme üzerindeki koruyucu görevleri kalp yetmezliğinin
olumsuz sonuçlarını geri döndürmeye çalışmaktadır. Sentez aşamasında 108 aminoasitten oluşan
inaktif öncülü proBNPproteolitik olarak parçalanarak 32 aminoasitli BNP ve 76 aminoasitli NT-proBNP
ortaya çıkar. BNP fizyolojik etkilere sahipken, NT-proBNP değildir. Aynı oranda salgılanması, buna
karşın daha uzun yarılanma ömrüne sahip olması (20 dakikaya karşılık 90-120 dakika) nedeniyle NTproBNP kalp yetmezliği için BNP ile eşdeğer klinik performansa sahip bir biyolojik belirteç olarak kabul
edilir.
Son yıllarda geçiş sonrası farklılanma ve salgılanma süreçlerinin karmaşıklığının daha iyi anlaşılmasına
bağlı olarak natriüretikpeptidlerin basit modellemesinde dramatik bir değişiklik ortaya çıkmıştır.
ProBNP’nin N terminalleri ve merkezi bölümlerindeki çok sayıda amino asitin o-glikolizasyona
uğradığı ve sonuç olarak glikolize NT-proBNP formlarının arttığı saptanmıştır. Ayrıca proBNP’nin
sağlıklı kişilerde de bulunduğu, ancak kalp yetmezliğinde arttığı farkedilmiştir. Dahası dolaşımdaki
BNP, proBNP ve NT-proBNP’nin N- ve C- terminallerinden parçalanma eğiliminde olduğu, dolayısıyla
başka moleküler formların bulunduğu anlaşılmıştır.
Bu soru-yanıt bölümünde dört uzman kalp yetmezliğinin tanı, prognoz ve tedavisinde
natriüretikpeptidlerin klinik kullanımı ile BNP, proBNP ve NT-proBNP’nin çok sayıda moleküler
formunun bulunmasının ölçülmeleri ve kalp yetmezliğinin fizyopatolojisiüzeine olan etkilerini
tartışmaktadır.
Natrüretikpeptidler kalp yetmezliğinin klinik tanısında nasıl kullanılmaktadır? BNP ve NT-proBNP
hangi şartlarda en fazla kullanım alanına sahiptir?
James L. Januzzi, Jr.:Natriüretikpeptidlerin en ağırlıklı kullanım
alanı akut dekompanse kalp yetmezliği. Solunum sıkıntısı ile
gelen bir hastada dekompanse kalp yetmezliği bulunup
bulunmadığını doğru olarak belirlemek amacıyla sıklıkla
kullanılırlar. Ayrıca konsantrasyonları ile ilgili olarak prognoz
açısından çok önemli olan kalp yetmezliğinin derecesi hakkında
da bilgi verirler.
Bu kullanım alanlarının tamamı klinisyenler açısından değerli
olan ileriye dönük çalışmalarda gösterilmiştir. Hastaların rutin ya
da kör BNP ya da NT-proBNP ölçümü yapılan gruplara rastgele
ayrıldığı
çalışmalarda
bu
biyolojik
belirteçlerle
değerlendirilenlerin tanılarının daha güvenilir olduğu, hastanede
daha kısa süre kaldığı ve bakım maliyetlerinin daha düşük olduğu belirlenmiştir. Bunun sonucunda
BNP ve NT-proBNP Amerikan Kalp Koleji/Amerikan Kalp Derneği (ACC/AHA) kılavuzlarında akut kalp
yetmezliğinin tanı ve prognozu için birinci sınıf, A düzeyi kanıt olarak yerini almıştır.
Şüphesiz ki her iki peptidin kronik kalp yetmezliğinde de yeri vardır. Varlığını/yokluğunu gösterme ya
da prognozunu belirleme konusunda benzer değere sahiptir. Ayrıca tedavinin gidişini izleme, hatta
tedavi hedefi haline getirme gibi kullanım alanları da ortaya çıkmaya başlamıştır.
Kalp yetmezliği hastalarında BNP veya NT-proBNP kullanımının temelinde düzeylerinde
dekompansasyon ve rekompansasyona bağlı değişiklikler (yükselme ve sonra düşme) görülmesi
şeklindeki gözlemler yatmaktadır. Kalp yetmezliği tedavisi için kullanılan ajanlar, hasta düzeldikçe
BNP ve NT-proBNP düzeylerinde paralel düşüşler oluşturmaktadır. Tedavi değişikliğinden sonra BNP
veya NT-proBNP’nin daha fazla düşmesi prognozun daha iyi olacağı anlamına gelmektedir.
Hastanelerde BNP veya NT-proBNP düzeylerinde ciddi düşüşlere yol açan tedavilerin, daha az
(örneğin <%30) düşüşler oluşturan tedavilere göre daha olumlu sonuç verdiği gözlenmiştir. Düşüş
düzeyleri yetersiz olan hastalarda yeniden hastaneye yatma ve ölüm oranlarının daha yüksek olduğu
saptandığından çoğu klinisyen taburculuk kararını BNP ya da NT-proBNP düzeylerindeki ciddi
düşüşlere dayandırmaktadır.
Muayenehanede durum biraz farklıdır, çünkü burada hasta ayakta olduğuna göre daha hafif bir kalp
yetmezliği söz konusudur. Bu peptidlerin klinik bulgularla paralel değerlendirildiği çalışmalar
yürütülmüş ve bu çalışmalarda tedaviyle natriüretiklerinin düzeyinin belli bir eşiğin altına düşürülmesi
hedeflenmiştir. Hedeflerin daha düşük tutulduğu ve bu amaca erişildiği çalışmalarda biyolojik
belirteçlere dayanarak hareket etmenin yalnızca klinik bulgulara dayalı kalmaktan çok daha üstün
olduğu görülmüştür. Şu anda bu yaklaşımla ilgili çalışmalar yürütülmektedir.
Alan Maisel:Natriüretikpeptidler solunum sıkıntısı bulunan tüm
hastalarda kullanılmalıdır. Bu peptidler kullanılacak eşik
değerlerine bağlı olarak mükemmel düzeyde duyarlılık ve
özgünlük sahibidir. Natriüretikpeptidler tek başlarına değil,
hastanın öyküsü, klinik bulguları ve diğer laboratuvar sonuçları
ile birlikte değerlendirilmelidir. Kuşkusuz en yararlı oldukları
nokta hekimin kalp yetersizliğinin bulunup bulunmadığı
konusunda kararsız kaldığı hastalar olacaktır.
Allan S. Jaffe:Natriüretikpeptidlerin en önemli kullanım alanı
kalp yetmezliği tanısı ile ilgili kararsız kalınan durumlardır.
Hekimlerin konu hakkında bilgiye sahip olma oranları çok
değişkendir; bu nedenle yeterli deneyime sahip olmayan
hekimler, bu hasta grubunun verilerine daha alışkın olan
hekimlere göre natriüretikpeptid ölçümünden daha fazla
yararlanırlar. Acil servis ya da dahiliye polikliniğindeki en azından
bu endikasyonla kullanımının bir kardiyolog ya da kalp yetmezliği
uzmanından farklı olduğunu düşünüyorum.
AldoClerico: Son kılavuzlara göre B-tip natriüretikpeptidlerin
ölçülmesinin en önemli kullanım alanı solunum sıkıntısı ile gelen
bir hastada kalp yetmezliğinin ekarte edilmesidir. BNP veya NTproBNP ölçümü genellikle çok yüksek duyarlılık ve negatif ön
belirleme değerine sahiptir (her ikisi de >%90). Ancak klinik
duyarlılığı en yüksek düzeye çıkarmak, dolayısıyla kalp yetmezliği
olasılığını en doğru şekilde ekarte etmek için eşik değerlerin yaş,
cinsiyet ve vücut kitle indeksine göre ayarlanması gerekir. Bazı
uluslararası kılavuzlarda (örneğin, Ulusal Sağlık ve Klinik
Mükemmeliyet Enstitüsü ve Avrupa Kalp Derneği) tüm BNP
tetkikleri için tek bir eşik değer kullanılması önerilmekteyken,
son çalışmalarda bazı ölçüm yöntemlerinde diğerlerinin yaklaşık
yarısı düzeyinde değerler elde edilmesi eşik değerlerin kullanılan
yönteme bağlı olduğunu düşündürmektedir. Natriüretikpeptidler nispeten düşük özgünlükleri ve
pozitif ön belirleyici değerleri nedeniyle kalp yetmezliği tanısı koydurma konusunda çok yararlı
değildir. BNP ve NT-proBNP fizyolojik (gebelik, ağır fiziksel egzersiz) ve patolojik durumlarda (renal,
hepatik, metabolik, endokrinolojik, neoplastik ve inflamatuvar hastalıklar), madde bağımlılığında
(amfetamin, alkol) ve zehirlenmelerde (özellikle karbon monoksit) yükselebilir.
Klinik çalışmalarda BNP ve NT-proBNP’nin kalp yetmezliğinin biyolojik belirteci olarak yaklaşık aynı
performansı gösterdiği saptanmış olmakla beraber, birinin diğerine üstün olduğu durumlar var
mıdır?
James L. Januzzi, Jr: Açıkçası aralarında birinin diğerinin yerine kullanılmasını gerektirecek kadar
önemli bir fark olduğunu düşünmüyorum. Çalışmalarda çoğu grupta eşdeğer oldukları, hatta bir
etkilenme söz konusu ise ikisinin de eşdeğer düzeyde etkilendiği gösterilmiştir. Kalp yetmezliği
hastalarının ayaktan takibi sırasında karşılaştırma değerleri hakkında daha az bilgi vardır. Bu alanda
BNP ile yapılmış az sayıda çalışma mevcuttur, dolayısıyla bariz bir ihtiyaç söz konusudur. Ne mutlu ki
bu amaca yönelik çalışmalar planlanmaktadır.
Allan S. Jaffe: Klinik performansları arasında büyük farklılıklar bulunacağı bir durum düşünemiyorum.
Belki amiloid kalp hastalığı bir istisna olabilir; bu konuda BNP hakkında elde edilmiş veri bulunduğuna
dair bir bilgim yok, ancak en az NT-proBNP kadar iş göreceğinden şüphem yok. Son dönem böbrek
hastalığı gibi bazı durumlarda NT-proBNP düzeyi bazen o kadar yükselir ki, klinisyenler yorum
yapmakta zorlanır. Ancak zamanla bu sorunun üstesinden gelineceğini düşünüyorum. Numuneler
yeterince hızlı işlenmediğinde ya da doğru saklanmadığında BNP’nin parçalanmaya eğiliminin daha
fazla olduğu unutulmamalıdır.
AldoClerico: BNP aktif hormondur, buna karşın NT-proBNP analitik özellikleri daha iyi olan inaktif bir
peptiddir. Olumlu özellikleri arasında in vivo ve in vitro olarak daha az parçalanması, daha yüksek
konsantrasyonlarda bulunması, biyolojik değişkenliğinin daha düşük olması ve farklı tüp tiplerinde
(EDTA, heparinize serum veya plazma) alınan numunelerde ölçülebilmesi sayılabilir. Teorik olarak,
kardiyak endokrin sistemin gerçek aktivasyon düzeyinin ölçülmesinin hedeflendiği tüm fizyolojik ve
patolojik durumlarda BNP ölçülmesi tercih edilmelidir. Ne yazık ki piyasada bulunan BNP kitlerinin
hepsi, belki de kalp yetmezliği hastalarında baskın olan B-tip natriüretikpeptidininaktif bir öncülü
tarafından etkilenir. Bu etkileşimler aktif peptidin analitik özgünlüğünü ciddi derecede bozabilir. BNP
ile NT-proBNP’nin kalp yetmezliği hastalarında benzer sonuçlar vermesi öncül proBNP ile benzer
şekilde etkileşmeleri ile ilişkili olabilir.
BNP ve NT-proBNP’ninprognozu gösterme konusundaki yetkinlikleri iyi bilinmektedir.
Natriüretikpeptidlerin ölçülmesi ile prognoz hakkında sağlanan bilgi en iyi ne şekilde kullanılabilir?
Prognoz hakkında BNP ve NT-proBNP tarafından sağlanan bilginin yeterli düzeyde kullanılmadığını
düşünüyor musunuz?
James L. Januzzi, Jr.:Prognoz hakkında BNP ve NT-proBNP tarafından sağlanan bilginin bu iki peptidin
en güçlü uygulama alanları olduğunu düşünüyorum ve bu nedenle hak ettiklerinden daha az
kullanıldıkları kanaatindeyim. Her ikisinin de farklı hasta gruplarında hastalığın gidişini eşit düzeyde
gösterdiği ve bu özelliklerinin seri ölçümlerle daha da belirginleştiği gösterilmiştir. Şu anda her ikisi de
prognoz, klinik ve araştırma çalışmalarında biyolojik belirteç olarak altın standarttır.
Alan Maisel: Acil Servis’te konsantrasyonların yüksek olduğu hastalar izlenmeye devam edilmelidir,
çok düşük olduğu hastalar ise taburcu edilebilir. Natriüretikpeptidkonsantrasyonları yüksek olan
hastalar taburcu edilirse sıklıkla geri döner. Ayaktan tedavi sırasında konsantrasyonların sabit kalması
prognozun iyi olduğunu gösterir. Ayaktan tedavi edilen hastalarda konsantrasyonların yükselmesi
tedavinin yoğunlaştırılması gerektiğini gösterir. Evet, bu alanda yeterli kullanım hala yoktur.
Allan S. Jaffe:Natriüretikpeptidlerinkonsantrasyonlarının çok yükselmesinin olumsuz sonuçlarla ilişkili
olduğu istatistiksel olarak bilinmektedir. Konu bununla ilgili ne yapılabileceği veya ne yapılması
gerektiğidir. Benim görüşüme göre natriüretikpeptidlerin risk derecelendirmesi için yeterince
kullanılmamasının nedeni kanıtlanmış bir tedavi stratejisinin bulunmamasıdır. Bu açıdan bakılırsa,
başlangıç değerinin bilinmesi konsantrasyonlar yükseldiğinde nelerin beklenebileceğini, düşmeye
başladığında tedaviye yanıt alındığını göstermesi nedeniyle önemlidir. Uzun vadede
natriüretikpeptidlerden tedavinin titrasyonu için yararlanılabileceğini düşünüyorum, ancak bugün için
böyle bir yaklaşımı destekleyecek veriler yeterince güçlü değildir.
AldoClerico: Benim görüşüme göre prognoz hakkında BNP ve NT-proBNP tarafından sağlanan bilgiler
klinisyenler tarafından yeterince kullanılmamaktadır. Aynı hastadan elde edilen seri ölçümlerin tek bir
ölçüme göre tedavi yanıtı ve prognoz hakkında çok daha fazla bilgi sağladığı bir çok çalışmada
gösterilmiştir. Akut kalp yetmezliği ile gelen hastalarda tedavi ile BNP/NT-proBNP düzeylerinde
belirgin derecede (>%30) azalma sağlanmasının istenmeyen olay sayısını ve mortalite oranlarını
düşürdüğü saptanmıştır. Ancak günümüzde yüksek maliyet, hastalara verdiği rahatsızlık ve hekimler
tarafından özel olarak yorumlanma zorunluluğu nedeniyle seri ölçüm yapılmamaktadır. Gelecekteki
kılavuzlarda bu konunun öneminin anlaşılacağını umut ediyorum.
Kalp yetmezliği tedavisinin BNP ve NT-proBNP düzeylerini düşürdüğü gözlemlenince tedaviyi bu
ölçümlere göre yönlendirmek gündeme gelmiştir. Tedaviyi BNP ve NT-proBNP düzeylerine göre
yönlendirmenin avantajları nelerdir ve rutin kullanımlarını sağlamak için neye ihtiyaç vardır?
James L. Januzzi, Jr.:BNP ve NT-proBNP’ninprognoz hakkında bilgi verme ve kalp yetmezliği
tedavisinin izlenmesini sağlama yetenekleri bir arada ele alıdığında, tedavinin yönlendirilmesinde
kullanılmalarını düşünmek normaldir.
Standart klinik yaklaşıma biyolojik belirteçlerin eklemlenmesinin nedeni kalp yetmezliği tedavisinin
yeterliliği hakkında karar vermenin bazen en deneyimli hekimler için bile çok kolay olmamasıdır.
Ayrıca BNP ve NT-proBNP kalp yetmezliğinin fizyopatolojisini doğrudan yansıtan barometrelerdir ve
değerlerini düşürmeye yönelik tedaviler hastalardaki anormal biyolojiyi düzeltmektedir. Kalp
yetmezliği ile ilgilenen hekimlerde her hasta mümkün olan tüm seçenekler en yüksek dozda
kullanılarak tedavi edilmeli inanışından kaynaklanan bir direnç vardır. Ancak gerçekte bu hedefe çok
az hastada ulaşılır; dolayısıyla hastaların çoğu yeterli tedaviyi almaz. Bu şartlarda biyolojik
belirteçlerin kullanılması yüksek riskli hastaların belirlenmesi için nesnel bir değerlendirme imkanı
tanımaktadır.
BNP veya NT-proBNP kılavuzluğunda yürütülen tedaviler ile ilgili çalışmalar genelde küçük ve güçsüz
olmakla beraber çoğu belli şartlar karşılandığında yeterli yarar sağlandığını düşündürmektedir.
Hedefin küçük tutulması hayati önem taşımaktadır. Hastada hedeflenen BNP/NT-proBNP değeri çok
yüksek olursa tedavi yetersiz kalır. Düşük değerleri hedefleyen klinisyenler (örneğin, BNP için 100
ng/L, NT-proBNP için 1000 ng/L) kardiyovasküler olayları azaltmada standart tedavileri tercih
edenlere göre daha başarılı olur. Tedaviler bu hedefler doğrultusunda düzenlenmelidir. Bu hedeflere
uzak kalan tedaviler başarısız olmaktadır, ancak strateji denenmemiştir. Hasta klinik açıdan dengeli
görünse bile, BNP veya NT-proBNP düzeyleri çok yüksekse dengeden bahsetmek mümkün değildir.
Hedefe ulaşılmalıdır: kalp yetmezliği tedavisi ile BNP/NT-proBNP düzeylerini düşürmek önemlidir,
yoksa hastanın prognozu iyi değildir.
Daha önce belirtildiği gibi Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü NT-proBNP tarafından yönlendirilen
tedavinin etkinliğini değerlendirmek üzere Biyolojik Belirteçleri Kullanarak Kanıta Dayalı Tedaviyi
Yönlendirmek-Yoğunlaştırılmış Tedavi (GUIDE IT) çalışmasını yürütmektedir. BNP üzerine odaklanmış
çalışmalar da planlanma aşamasındadır.
Bilinen kalp yetmezliği bulunan hastalardaki kullanımlarının yanında, yeni tamamlanan Kalp
Yetmezliğini Önlemek İçin Tarama çalışması (STOP HF) ve Kalp Hastalığı Öyküsü Olmayan Bir
Diyabetik Hasta Grubunda Kardiyak Olayların Önlenmesi İçin NT-proBNP İle Seçilme çalışması
(PONTIAC) sırasıyla BNP ve NT-proBNP’nin kalp yetmezliği riski olan hastaların belirlenmesinde klinik
yargıdan daha üstün olduğunu göstermiştir. Bu belirteçler hastalarda kalp yetmezliği gelişmeden
kullanılabilirse bu hastaların tedavisinde esas devrim gerçekleşecektir.
Alan Maisel: Bu belirteçlerden herhangi biri tedavinin yönlendirilmesi için kullanılabilir. Hastane
başvurularının ve ölüm olgularının azaldığı randomize çalışmalarda gösterilmelidir. Natriüretik peptid
konsantrasyonlarının düşürülmesine çalışılmalıdır. Bu konsantrasyonlara göre hareket edilmelidir.
Evde parmak ucundan yapılacak BNP ölçümleri hekimlerin natriüretik peptid konsantrasyonlarını
izlemesine olanak sağlayacaktır.
Allan S. Jaffe: Kalp yetmezliği hastalarının ne zaman dekompanse aşamaya geçtiğini veyaa tedaviden
sonra ne zaman başlangıçtaki durumlarına döndüğünü ayırt etmek çok zordur. Çünkü belirtilerin
değerlendirilmesi büyük ölçüde özneldir. Açıkça nesnel ölçütlere gereksinim vardır ve natriüretik
peptidler bu gereksinimi karşılayabilir. Daha az agresif tedavilerle natriüretik peptid düzeylerinde
önemli değişiklikler oluşturulabiliyor gibi görünmektedir. Biyolojik değişkenlik verilerinden beklenenin
çok altında farklılık bulunduğu sonucuna varan çok sayıda yayın vardır. Bizim verilerimiz sonuçların
etkilenmesi için çok daha büyük değişikliklerin oluşması gerektiğini düşündürmektedir. Bu görüş
Januzzi ve arkadaşlarının Ayaktan Kronik Kalp Yetmezliği Tedavisinde pro-BNP İle Ayarlama Yapılması
(PROTECT) çalışmasında elde ettiği verilerle uyumludur.
Aldo Clerico: Bizim kurumumuzda 1990’lı yıllardan beri kalp yetmezliği hastalarının tedavisi
natriüretik peptid ölçümlerine göre yönlendirilmektedir. Böylece endokrin kardiyak işlev harekete
geçirilirken sıvı-elektrolit dengesi de korunabilmektedir. Standart farmakolojik tedaviyle BNP veya
NT-proBNP konsantrasyonları hatırı sayılır ölçüde düşürülemeyen, yani tedaviye yanıt vermeyen
hastalarda beraberinde bulunabilecek başka hastalıklara yönelik yeniden değerlendirme yapılması
ve/veya daha agresif başka tedavi seçenekleri kullanılması düşünülmelidir. BNP tarafından
yönlendirilen tedaviden yarar görecek ve görmeyecek hasta alt gruplarının önceden ayırt edilmesini
sağlayacak ölçütlerin belirlenmesi için iyi tasarlanmış klinik çalışmalara gerek olduğu
düşüncesindeyim. Teorik olarak biyolojik belirteçler kalp yetmezliğinin başlangıç aşamasındaki
hastalarda tedaviye dirençli hale gelmiş son evre hastalarına göre çok daha fazla yarar sağlar.
Tedaviye yanıt verenlerin çoğu yetmiş yaşın altında, beraberinde başka sorunun bulunmadığı
hastalardır. Bu tür bir çalışma tasarlanırken hastada volüm yüklenmesinin olmadığı zamanki BNP
konsantrasyonu hedef alınmalıdır. BNP konsantrasyonları dengedeki hastalarda bile büyük
değişkenlikler gösterebilir. Bazı hastalarda BNP veya NT-proBNP konsantrasyonları nispeten
yüksekken klinik denge sağlanabilir. Bu hastalarda natriüretik peptid düzeylerini daha da düşürmeye
yönelik agresif girişimler (örneğin, diüretikler) olumsuz sonuçlara yol açabilir.
Son veriler natriüretik peptidlerin üretim ve salgılanmalarının karmaşık olduğunu göstermiştir.
Gerek sağlıklı bireylerin, gerekse kalp yetmezliği hastalarının dolaşımlarında sağlam proBNP
yanında glikolize ve proteolitik olarak parçalanmış formlar da bulunur. Tüm mevcut tetkiklerin
proBNP ile çapraz reaksiyon verdiğini, NT-proBNP tetkiklerinin de glikolize formları ölçmediğini göz
önüne aldığınızda özgünlüğü daha yüksek yeni testlere ihtiyaç olduğunu düşünüyor musunuz?
Alan Maisel: Eğer akut kalp yetmezliğinde daha fazla görülen bir form gösterilecekse evet. Ejeksiyon
fraksiyonunun normal olduğu bir kalp yetmezliği olgusunu düştüğü bir kalp yetmezliği olgusundan
ayırabilecekse evet. Asemptomatik olguların hastalık açısından izlenmesini sağlayacaksa evet.
Allan S. Jaffe: Günümüzde kullanılan inceleme yöntemleri basit anlatımla karşılayıcı sistemin ne kadar
kuvvetli bir baskı altında olduğunu yansıtır. Ölçümler bu uyarının işlevsel sonuçları hakkında herhangi
bir bilgi vermez. Uzun vadede ne kadar aktif natriüretik peptidin bulunduğunu, hatta hangi
formlardan oluştuğunu söylemek mümkün olabilecek gibi görünmektedir. İkincisi daha az aktif
formların azaltılmasını hedefleyen ve in vivo uyarının işlevsel sonuçlarını iyileştiren yaklaşımlara yol
açma potansiyeline sahiptir. Nihayet, gelecekte hangi hastalarda natriüretik peptidlerin işlenmesini
ya da yerine konmasını sağlayacak ilaçlar gerekeceği yolunda bir bakış açısı oluşturulabilecektir.
Aldo Clerico: Roche Diagnostics tarafından geliştirlen NT-proBNP tetkiki glikolize proBNP’den
etkilenmezken piyasada bulunan diğer BNP ölçüm yöntemleri değişik düzeylerde çapraz reaksiyonlar
nedeniyle etkilenir. Glikolize olan ve olmayan BNP’ler arasındaki fizyopatolojik bağlantı iyi
bilinmemektedir. Bu nedenle glikolize BNP formlarının fizyolojik ve/veya klinik rollerinin daha iyi
değerlendirilmesi ve glikolize olan ya da olmayan BNP’lerin özgün olarak ölçülmesini sağlayacak
yöntemlerin önerilmesi için daha ileri çalışmalara gerek vardır.
Sizce proBNP düzeyi kalp yetmezliğinde kullanılabilecek bir biyolojik belirteç olabilir mi? BNP veya
NT-proBNP ölçümü ile bütünleşmesi nasıl sağlanır?
James J. Lanuzzi, Jr.: Bu alandaki veriler çelişkilidir. Bazı araştırmacılar prognoz açısından
proBNP/BNP ya da proBNP/NT-proBNP oranının tek başına BNP ya da NT-proBNP ölçümünde daha
fazla bilgi sağladığını ileri sürmektedir. Çoğu çalışmada bu yönde belirgin bir ihtiyaç bulunmadığı ve
tek başına BNP ya da NT-proBNP ölçümünün yeterli olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle bugün için bu
konuda bir değişiklik öngörmek pek mümkün değildir.
Alan Maisel: Eğer proBNP’nin diğerlerinden birine oranı hastalığın daha iyi değerlendirilmesini
sağlayacaksa bu soruya verilecek yanıt evettir. Ne yazık ki testlerin bir bölümünde antikorların
bağlanacağı çok sayıda bölge ve çok sayıda çapraz reaksiyon söz konusudur.
Allan S. Jaffe: Elimizdeki az sayıda veriye göre proBNP tetkiki diğer natriüretik peptidlerle
karşılaştırılabilir biilgiler sağlamaktadır, ancak numune sayısı azdır. Gene de bu tetkik belli bir hastada
bulunabilecek özgün formlarla ilgili daha önce dile getirilen konulara açıklık getirmeye yönelik
çabaların bir başlangıcı olarak kabul edilebilir. Kitle spektrometrisi ile yaptığımız çalışmalarda sabit bir
yolak görmedik, ancak hasta sayımız yalnızca 70’ti. Bir analiz proBNP/BNP oranının prognoz hakkında
önemli bilgi sağladığını düşündürmüştür. Ancak bizim verilerimizle henüz bu sonuca varmak doğru
değildir.
Aldo Clerico: Gerek aktif BNP, gerekse öncül proBNP için daha özgün yöntemler geliştirilmesine gerek
vardır. Analitik bir bakış açısı ile değerlendirilirse biyolojik bir belirteç olarak proBNP’nin bazı teorik
avantajları vardır (daha kararlı bir molekül olması, molekül ağırlığının daha yüksek olması, biyolojik
değişkenliğinin daha düşük olması). Gelecekte aynı plazma numunesinde eş zamanlı olarak hem
proBNP, hem de BNP’nin ölçülmesi kardiyomiyositlerde B-tip peptidlerin yapımı/salınması ve
kardiyak endokrin işlevler hakkında daha doğru bir bilgi edinmemizi sağlayabilir. Böylece hastalığın
ilerlemesinin ve kardiyak endokrin bozukluğun fizyopatolojisini daha iyi anlayabiliriz. Kronik sistolik
kalp yetmezliği bulunan hastalarla yapılan ve yeni tamamlanan bir çalışmada BNP ve proBNP’nin bir
arada ölçülmesinin özellikle BNP düzeyi düşük olanlarda olumsuz sonuç gelişme riskinin
saptanmasına yönelik ek bilgi sağladığı gösterilmiştir. BNP, NT-proBNP ve proBNP ölçümlerinin tek
başlarına ya da bir arada kullanımlarının tanı ve prognoz hakkında bilgi verme derecelerinin
değerlendirileceği karşılaştırmalı klinik çalışmalara gerek vardır.
Kalp yetmezliğinde biyolojik olarak inaktif olan proBNP’nin salgılanmasının artışının BNP’lerin
işlenmesindeki bir bozukluğu yansıttığı öne sürülmüştür. Kalbin endokrin işlevlerinin bozulmasının
kalp yetmezliğinin fizyopatolojisi üzerine bir etkisi bulunabilir mi?
James L. Januzzi, Jr.: Olabilir. Her ne kadar proBNP’nin tanısal ve prognostik bir araç olarak
kullanılabileceğinden emin değilsem de, ölçülmesinin kalp yetmezliğinin biyolojisini yansıtma
açısından bir değer taşıyabileceği inancındayım. Bu peptid sağlıklı insanlarda çok düşük
konsantrasyonlarda salınır ve yalnızca kalp yetmezliği ilerlerse yükselmeye başlar. Biyolojik olarak
aktif olan BNP’nin azalmasını kalbin bu şekilde kompanse etmeye çalıştığı düşünülebilir. O halde,
proBNP’nin parçalanmasının neden kaybedildiğinin anlaşılması önemli bir gelişme sağlayacaktır;
parçalanmayı arttıracak stratejiler geliştirilerek çok ileri derecede kalp yetmezliği bulunan hastaların
yararına girişimler oluşturulabilecektir.
Alan Maisel: Kalp yetmezliğinin fizyopatolojisinde endokrin etkileşimlerin yeri iyi bilinmektedir. Ancak
bugün için inaktif olan proBNP’nin salgılanmasındaki artışının BNP’lerin işlenmesindeki bir bozukluğu
yansıttığı yolunda bir bilgiye sahip değiliz. Eğer öyleyse, bunun klinik sonuçlarının neler olduğunu da
bilmiyoruz. Pratikte zaten inaktif bir bileşen olan NT-proBNP’yi ölçüyoruz.
Allan S. Jaffe: Natriüretik peptid sistemindeki işlev bozukluğunun kalp yetmezliğinde karakteristik
olduğunu söylemek için yeterli veri mevcuttur, ancak birincil mi yoksa ikincil mi olduğu
bilinmemektedir. Dolaşımda bulunan corin gibi dönüştürücü enzimlerin ölçülmesi aydınlatıcı
olmamıştır.
Aldo Clerico: Deneysel modellerde ve kronik kalp yetmezliği bulunan hastalarda farmakolojik
dozlarda kardiyak natriüretik hormonlar uygulandıktan sonra küntleşmiş bir natriüretik yanıt
görülmesi bu hormonların biyolojik etkilerine bir direnç geliştiğini düşündürmektedir. Bu direnç
reseptör öncesi, reseptör ve reseptör sonrası düzeyde farklı mekanizmalarla ortaya çıkıyor olabilir.
Reseptör öncesi düzeyde BNP sisteminin biyosentetik öncüllerinde geçiş sonrası yetersiz olgunlaşma
oluşuyor olabilir. Bir transmembran serin proteazı olan ve proBNP’yi parçalayabilen corin enzimi
dolaşımdaki sağlam natriüretik hormon öncüllerini de paraçalama kapasitesine sahiptir. Bu durum
proBNP öncülünün dolaşımda bulunan bir prohormon olabileceğini düşündürmektedir. Dolaşımdaki
proBNP periferde belli kurallara göre düzenlenmektedir ki bu süreç kalp yetmezliği hastalarında
bozuluyor olabilir. Bu durum kalp yetmezliği tedavisinde yeni ufuklar açabilir. Bu hipotezle ilgili olarak
ileri derecede kalp yetmezliği bulunan hastalarda yapılan kitle spektrometrisi çalışmalarında aktif
peptid BNP’nin dolaşımda çok düşük konsantrasyonlarda bulunduğu, hatta hiç bulunmadığı
saptanmıştır. Gelecekte tedavinin yeni hedefi prohormon proBNP’nin aktif peptide, yani BNP’ye
olgunlaşmasını düzenleyen corin gibi enzimler olabilir.
Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç
gereksinimi yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz
edilmesi ve yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve
gözden geçirilmesi; ve (c) yayımlanma için nihai onay.
Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Yazarlar olası bir çıkar çakışması beyanında
bulunmamıştır.
İstihdam veya Yöneticilik: E. P. Diamandis, Clinical Chemistry, AACC.
Danışmanlık: J. L. Januzzi, Jr., Roche, Critical Diagnostics ve Sphingotec; A. Maisel, BG Medicine ve
Alere; A. S. Jaffe, Beckman-Coulter, Ortho Diagnostics, Alere, Roche, Radiometer, Abbott, Trinity, ET
Healthcare, Amgen ve Critical Diagnostics.
Hissedarlık: A. Maisel, Critical Diagnostics.
Onursal Ücretler: A. Maisel, Alere, BG Medicine ve Critical Diagnostics; A. S. Jaffe, Radiometer.
Araştırma Desteği: Roche, Thermo Fisher ve Singulex.
Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir.
Patentler: Bildirilmemiştir.