NÖROGELİŞİMSEL ANORMALLİKLER VE ŞİZOFRENİ Çeviri :Dr. E

Klinik Psıkofarmakoloji Bülteni.Cılt :V,Sayı(1-4),1995 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol.V(1-4), 1995
NÖROGELİŞİMSEL ANORMALLİKLER VE ŞİZOFRENİ
Çeviri :Dr. E.Cüneyt Evren*
* Psikiyatri U zm an ı, GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Psikiyatri Servisi
Son on yıl süresince, prenatal ve perinatal
olum suzluklar ve şizofreni arasındaki ilişkiye yönelik
ilgi oluşm uştur. Bu ilgi sırasındaki sanı, uterusda ya
da doğum sırasında meydana gelen fiziksel
travm atik olayın SSS'in norm al gelişim ine mani
olduğu şeklindedir.Zam an içinde değişen SSS,
bireyde şizofreni gelişim ine neden olmaktadır. Bu,
nörogelişim sel
hipotez
olarak
bilinmektedir.
Uterustaki
olayların
bir
kısmı
şizofreniyle
bağlantı lanırken,
ham ileliğin
ikinci
trim ester
dönem indeki maternal influenza, en fazla incelenmiş
olanıdır. Bu yazıda ham ilelik sırasında oluşan ve
şizofreniye yol açabilecek diğer iki toksik olay
tanım lanm ıştır:
RhD
uygunsuzluğu
ve
ağır
beslenme eksikliği. En ağır şekillerinde bu olayların
ortaya çıkardığı bozukluklar, ölüm ya da belirgin
olarak
gözlenebilen
nörolojik
anorm alliklerdir.
Bununla beraber, bazı şizofreni tiplerinin ağır
nörolojik bozuklukların değişim e uğram ış şekli
(formes
frustes)
olması
ihtim aldir.
Üçüncü
çalışmada, viral enfeksiyonun şizofreninin potansiyel
nedeni olduğuna dair bir delil bulunam am ıştır.
RhD UYGUNSUZLUĞU
RhD (Rhesus) kan grubu sistemi, insan eritrosit
yüzeyine
yerleşm iş
40'dan
fazla
antijen’i
içerm ektedir. Ana 5 antijenden en fazla im m unojenik
olan RhD,
RhD uygunsuzluğu
(RhD
negatif
anne/RhD pozitif çocuk) olan ham ileliklerde fetus ve
yenidoğanın hem olitik bozukluklarına neden olm ak
açısından potansiyel taşıdıklarından, klinik önemi en
fazla
olandır.
RhD
uygunsuzluğu
Kafkas
kadınlarının ham ileliklerinin yaklaşık %10'unda,
A frika-A m erikan kadınların ham ileliklerinin yaklaşık
% 5’inde ve çok azının RhD negatif olan doğulu
kadınların ham ileliklerinde ise çok nadir olarak
ortaya çıkm aktadır.
RhD negatif anne, fetus eritrositlerine iki basamakta
RhD antikorları geliştirir. İlk ham ileliği olan kadına
daha önce transfüzyon yapılm adıysa doğuma kadar
antikor geliştirm e ihtim ali göz ardı edilebilir. Bu
noktada eğer, örneğin plasentanın yırtılm asına bağlı
fetom aternal hem oraji gelişirse ve önemli m iktar
fetal kan annenin kan dolaşım ına karışırsa, anne,
spesifik IgM antikorları üreten prim er im m un cevap
oluşturm aktadır. Neyseki IgM antikorları plasentayı
geçem em ektedir ve anne doğum öncesi IgM
antikorları
oluştursa
bile,
fetus
korunmuş
olucaktır.Fetal RhD antijenine bu ilk maruz kalma
sırasında annenin B hücre popülasyonu artar.Bu B
hücreleri RhD antijenlerini tanır ve sonraki doğumda
kadın tekrar RhD pozitif eritrositlerle karşılaştığında,
bu lenfositler hızla ikinci im m ünolojik cevabı
oluşturur. Plasentayı kolayca geçen spesifik IgG
antikorları
yüksek fitrelerde
oluşur
ve
fetal
eritrositlere saldırırarak onların parçalanm alarına
neden olur. Hemoglobinin aşırı yıkılm ası vardır ve
tedavi edilmeyen yenidoğanlarda hiperbilirübinem i
gelişir. Küçük m iktar eritrosit bile bu reaksiyonu
tetikleyebileceğinden cevap ikinci veya sonraki
ham ileliklerin ikinci trim esteri kadar erken dönemde
oluşabilir. Fetus anem ik ve hipoksik hale gelir ve
çeşitli sem ptom lar gelişir.
H am ilelik sırasında fetus, genellikle küçük m iktar
bilirübin artışına karşı hem plasenta, hemde
bilirübini UDP glukroniltransferansla konjuge eden
annenin karaciğeri tarafından korunur. Konjuge
bilirübin suda eriyebilir ve böbrek tarafından
kolaylıkla tem izlenir. Bununla beraber, yenidoğanın
karaciğerinin (özellikle prem atür yeni doğan) çok az
konjuge
edebilme
kapasitesi
vardır.
Konjuge
olm am ış bilirübin hücre m em branına ve en önemlisi
SSS
m em branlarına
difuz
eder.
H em olitik
hastalıkların neden olduğu bilirübin ensefalopatili
infantlar spastiktirler, koreatetosisleri ve yüksek
perde frekanslara karşı sağırlıkları vardır. Lezyonlar
globus pallidus, putamen, talam us, hipokam pus ve
serebellum un dentat çekirdeğinde ve diğer beyin
bölgelerinde bulunur. Tedavi edilmeyen vakaların
% 70’inde ölüm, ilk hafta içinde gelişir.
1950’lerin ortasında değişim transfüzyonu infant
kanında artm ış bilirübini tem izlem ek için kullanılırdı.
Bu birçok yaşamı kurtarır ve artan morbiditeden
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni,Cilt :V,Sayı(1-4),1995 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol.V(1-4),1935
korurdu.
1960’ların
başında
uterus
içine
transfüzyon, etkilenm iş fetuslardaki seyiri daha da
düzeltti. 1960'ların sonunda, RhD uygunsuzluğu olan
ham ilelik sonrası, RhD pozitif eritrositleri annenin
kan dolaşım ına girdiklerinde kişi duyarlaşm adan yok
etm ek için, anti-D-y-globulin kullanılm aya başlandı.
N adir istisnalarla beraber RhD uygunsuzluğundan
kaynaklanan hiperbilirübinem i, geçmişin problemi
olm alıydı.
Yinede,
RhD
uygunsuzluğunun
Am erikada infant m orbidite ve mortalitesine önemli
etkisi devam etmektedir.
uygunsuzluğunun
ve
birlikte
bulunan
kom plikasyonlarının şizofreni için risk faktörü teşkil
ettiği fikrini ortaya atm ıştır. Daha önce ikinci
trim ester
influenza
enfeksiyonu
ve
şizofreni
arasındaki ilişkiyi bulan Dr S arnoff M ednick’le
çalışma şansı bulan Dr Hollister, RhD uygunsuzluğu
ve ICD-8'e (International Classification o f DieseaseEighth Revision) göre şizofreni tanısı
almış
olanlarda muhtemel ilişkiyi sınam ak için m ükem mel
Danimarka psikiyatri kayıtlarını kullanma avantajı
elde etmiştir.
Bununla
beraber, RhD uygunsuzluğu fetusun
hiperbilirübinem i geliştirm esinin tek şekli değildir.
ABO kan grubu uygunsuzluğunun (annede O ve
fetusta
A
ya
da
B
kodlu
eritrositler)
duyarsızlaştırm aya
gereksinim i
yoktur
ve
ilk
ham ilelikleri etkileyebilir. Hernekadar sarılık RhD
uygunsuzluğuna göre daha nadir ve daha hafif
olsada,
tüm
ham ileliklerin
% 20’sinde
gelişm ektedir.ABO uygunsuzluğu geliştiği zaman
doğum un ilk 24 saatinde olur.Halerı tam am en
anlaşılm am ış olan G ilbert sendrom u da karaciğer
UDP-glukroniltransferans
aktivitesinde
genetik
azalm aya neden olarak fetusda indirek bilirübin
konsantrasyonunda artm aya neden olur. Ayrıca aşırı
K vitam ini ve bazı antibiyotikler indirek bilirübin
konsantrasyonunu arttırır.
Dr
Hollister
ve
arkadaşları
Danimarka
Kopenhag'daki Üniversite Hastanesinde 1959 ve
1961 yılları arasında doğan 1867 erkek üzerinde
çalışm ışlardır. 1994’de erkek vakalar şizofreni
geliştirm e
riski
için
m aksim um
yaş
sınırını
geçmişlerdi (32 ve 35 yaşları arasındaydılar). 21
şizofrenik
vaka
ve
annelerinin
Rh
fenotipı
belirlenmişti.
RhD
uygunsuzluğu
olan
bu
doğumlarda ( anne RhD negatif ve fetus RhD pozitif)
şizofreni oranı %2.1, RhD uygun doğanlarda ise
% 0.8’di. Doğum larında RhD uygunsuzluğu olan
bireylerin olm ayanlara göre şizofreni geliştirm e
ihtim alleri
neredeyse
3
kat
daha
fazlaydı.
Duyarlılığın ilk doğumdan sonra geliştiği şeklindeki
bilgiyle uyumlu olarak Hollister ve arkadaşları,
şizofreni geliştirm e riskinin sadece ikinci ve daha
sonraki doğumlarda fazla olduğunu bulm uşlardır.
Hernekadar anti-D-y-globin kullanım ından önce
değişim ve uterus içi transfüzyon yaşam kurtarıcı
olarak tanıtılsada, fetus ve yenidoğanın hem olitik
bozukluklarıyla oluşan bilirübinde küçük artm aların
SSS üstündeki daha ince etkilerini belirlem ek için
birkaç takip çalışm ası yapılm ıştır. Takip çalışm aları
genel olarak nispeten yaşam ın erken dönemlerinde
yapılm ış ve SSS’e olum suz etki olarak ileri
sürülebilecek çok az şey bulunm uştur. Bununla
beraber bazı çocuklarda hafif atetoz ve entellektüel
testlerde
önem siz
sayılabilecek
yetersizlik
belirtilm iştir.
Bununla
beraber,
fetusun
ve
yenidoğanın farkedilm iş hem olitik bozukluğunda
oluşan yüksek prenatal ve perinatal bilirübin
konsantrasyonlarına çok daha sınırlı maruz kalan
populasyonda, eğer varsa ne tü r etkilerin sebat
ettiğini saptam ak için, kognitif (bilişsel) fonksiyonu
ve şizofreni spektrum sem ptom larını değerlendirmek
am acıyla modern nöropsikolojik testleri kullanan bir
çalışm a yapılm ası gereklidir.
Dr
H ollister’in
RhD
uygunsuzluğuyla
ilgili
çalışm asının kişisel kökenleri vardır. Dr H ollister’in
kız kardeşi şizofreniydi ve ebeveyinleri Şizofreni ve
A ffe ktif B ozukluklar Araştırm a Ulusal B irliği’ne
üyeydiler. Dr H ollister annesinin RhD negatif ve kız
kardeşinin
RhD
pozitif
olduğu,
ikinci
ve
kom plikasyonlu doğum olduğu gözlemini yapmıştır.
Buna karşıt olarak, hem kendi hemde psikiyatrik
olarak
sağlıklı
kardeşinin
RhD
negatif
ve
kom plikasyonsuz doğum olduğu gözlemini yapmış,
bu
gözlemlerden
yola
çıkarak,
RhD
Şizofreninin bir şeklini nasıl azaltabileceğim izi
göstermeye ek olarak Hollister ve arkadaşlarının
çalışması, şizofreninin heterojenliğine yeni delil
sağlamaktadır. Tıpkı tüm ü zam an içinde şizofreni
benzeri
sem ptom lar
ortaya
çıkaran
sifiliz,
ensefalopati,
vitam in
eksikliği
ve
m etabolik
bozukluklarını daha önceden farkettiğim iz gibi.
Ayrıca, Rh D uygunsuzluğu ve şizofreni arasındaki
varsayılan
ilişki,
bize diğer şizofreni
nedeni
araştırm aları hakkında, özellikle genetik olanlarda
bazı şeyler söyleyebilir.
Belirgin olarak RhD
uygunsuzluğu genetik olarak belirlenmiştir, yinede
bozukluğa neden olan gen ve çevre arasındaki
etkileşimdir. En yakın zam andaki genetik stratejiler
gen zincirlerine veya “yol a rka d a şf’na bakmaktadır.
Birbirlerine krom ozom üzerinde yakın olan genler
miozis yoluyla birlikte yol alma eğilim indedirler ve
yol arkadaşının tanım lanm asıyla saptanabilirler.
Zincir çalışm alarındaki genel zan, şizofreni gibi
nispeten nadir hastalık bulunan ailenin tüm
üyelerinin, kritik locusta benzer allelleri olucağı
şeklindedir. Zam anım ızın genetik teknikleri çok
güçlüdür. Bununla beraber, bu tekniklerin dahada
güçleneceği
kesinken,
RhD
uygunsuzluğunu
şizofreninin
potansiyel
nedeni
olarak
tanım layabılm eleri müm kün d e ğ ild ir Bu nedenle
psikiyatri bilim inde m oleküler genetiğin önemine
rağmen, gözlem, önsezi ve yansıyan sentez, yöntem
şekilleri olarak kalmaktadır.
79
Klinik Psikofarm akoloji Bülteni,Cilt :V,Sayı(1-4),1995 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol.V(1-4),1995
BESLENME EKSİKLİĞİ
Beslenme
eksikliği
ve
onun
nörolojik
ve
nöropsikiyatrik bozukluklarla ilişkisiyle ilgili önemli
vücut
çalışm aları
trajik tarihsel
durum lardan
kaynağını alm aktadır. II* Dünya savaşı sonlarına
yakın Hollanda dem ir yolları çalışanları
Müttefik
Kuvvetler’e yardım için greve gitm işler ve Naziler
am bargo
koyup
halkı
aç bırakarak
intikam
alm ışlardır. Böylece 1944-1945 yılları arasındaki
“ Hollanda açlık kışı” gelişm iştir. Bu dönemde birçok
ham ile anne ve onların fetusları aşırı kıtlığa maruz
kalm ışlardır.
Hollanda
açlık
kışının
birkaç
özelliği,
bilgi
edinm em izi m üm kün kılm ıştır: 1-Kıtlık zaman ve
yerle sınırlanm ıştı.M alnutrisyon, kasım 1944'de
başlam ış, mayıs 1945'de aniden kesilm işti 2Beslenm e eksikliğinin tipi ve süresi iyi kaydedilmişti.
3-Bu tecrübeyi yaşayan bireylerin tıbbi ve psikiyatrik
seyrinin kayıtları m ükem m el tutulm uştur.
İlk baştaki yayınlarda Susser ve Lin, erkeklerde değil
ama
anneleri
Hollanda
açlık
kışı
sırasında
ham ileliklerinin ilk trim estrinde olan kadınlarda,
şizofreni gelişm e riskinin yükseldiğini bulm uşlardır.
Ş im diki çalışm a daha önceki çalışm ayı hem ayrıntılı
hale
getirm ekte
hemde
genişletmektedir.
VİRÜSLER
Şizofreninin birkaç tane viral hipotezi vardır.İlki
bireyde şizofreni başlangıcıyla aynı zamanda viral
hastalık olduğu ve bunun şizofreni sem ptom larını
presipite etm iş olduğu ve orjinal viral hastalık son
bulm asına rağmen şizofreninin devam ettiğini ileri
sürm ektedir.
Boston’da
1918
influenza
pandem isinde 3 ay süresince, psikiyatri kliniğine
yatışı yapılan influenza ilişkili 100 hastanın 35’inin
şizofreni olduğu düşünülm üştür. Şunu not etmek
gerekirki şizofreni tanısı alm ış hastaların hiçbiri 18
yaşından
küçük değildi ve birkaçı
30 yaş
üstündeydi. Tüm vakalarda psikoz ateş düştükten
sonra başlam ıştı. Bazı vakalarda influenza latent
psikozu presipite etmiş gibi görünm ekteydi, diğerleri
için ise herhangi bir prem orbit belirleyiciyle ilişki
yoktu.
İkinci hipotez ise latent virüsün aktive hale geldiği ve
psikozu presipite ettiğini ileri sürmektedir. Örneğin
latent herpes sim plex virüsünün aktivasyonu, erken
dönem lerinde şizofreninin akut form unu andıran
ensefalit tablosu ortaya çıkarabilir. Başka bir hipotez
virusların sinsice SSS’e saldırdığı şeklindedir. Bu
çeşit virus enfekte ettiği hücreleri parçalamaz, fakat
hücrenin nörohorm on, nörotransm itter veya sitokin
üretme yeteneğine mani olur.
Viruslarla ilgili diğer sanı, fetal gelişim sırasında
ham ile kadın virusa m aruz kalabilir ve bu virus veya
annenin veya fetusun bu virusa reaksiyonu SSS'de
Populasyon
sadece
anneleri
ham ileliğin
ilk
trim estrinde ağır kıtlığa maruz kalanlan içerme
şeklinde sınırlandırılm ıştır. Uzun süre için (açlık
kışının sonuna doğru) 42 kj/d (günde 1000 kalori)
den az alan populasyon aşırı kıtlık yaşam ış olarak
değerlendirildi. Kıtlığın en ağırını yaşıyan bireyler
çoğunlukla çoğu ekmek ye patatesi kapsayan
2.1 kj/d (günde 500 kalori) kadar az alanlardı.
Bu populasyonda daha önceden, sipina bifida gibi
konjenita! nöral tüp defektinde artm a bulunm uştu.
Şim diki çalışm ada Susser ve arkadaşları, hem
erkek hemde kadın için kıtlığın en ağır şeklinde
hamile olunan infantlarda, şizofreni gelişm e riskinin
yaklaşık iki kat arttığını bulm uşlardır. Dikkate değer
olarak, afektif bozukluklu hastalarında dahil edilmiş
olabileceği geniş olarak tanım lanana göre sınırlı
tanım lanan şizofrenilerde etki çok daha fazlaydı.
Ayrıca ilginç olarak, kıtlığa prenatal maruz kalm ayla
birlikte afektif bozukluk gelişm e riskinde de artma
vardı. Fakat risk dönemi ikinci trim ester olarak
belirtmekteydi.
Şimdi,
folik
asit
eksikliğinin
ham ilelikte nöral tüp defektine yol açtığı gibi,
ham ilelikte özel beslenme faktörünün yokluğunun
şizofreni için sorum lu olup olm adığının belirlenmesi
gerekmektedir.
ŞİZOFRENİ
hasar meydana getirir şeklindedir. Bu tü r bir ilişkiyi
ima eden ilk çalışma ikinci trim esterleri sırasında,
tip A 27Singapur influenza virusuna daha fazla
maruz
kalan
hamile
kadınların
çocuklarında
beklenenden çok daha fazla şizofreni geliştirm e
riskinin
olduğunu
bulan,
M ednick
ve
meslektaşlarından gelmiştir. Şim di influenza ya da
diğer viruslarla marternal enfeksiyonun, doğan
çocuklarda daha sonra şizofreniye yol açabileceğini
sınayan nerdeyse 20 çalışm a vardır;bu çalışm aların
sonuçları karışıktır.
Dr Hollister gibi Dr Torrey kızkardeşinin hastalığı
nedeniyle şizofreniyle ilgilenm eye başlam ıştır. Çoğu
çalışm aları epidem iolojiktir. Bu onun, “şizofreni
orjinini sadece 200 yıl öncesinden alan yeni bir
hastalıkm ıdır?"
sorusunu
ileri
sürm esine
yol
açmıştır. Taller ve arkadaşları çalışm alarında,
ölmüş şizofrenlerin beyinlerinde virus delili olup
olmadığını
belirlem ek
için
direk
yaklaşım
kullanm ışlardır. Polim eraz zin cir reaksiyonu bu
tekniklerden biridir.
Taller ve arkadaşları, şizofreniklerin beyninde virus
artıklarını ipucu olarak bulm am ışlardır. Özellikle,
DNA herpesvıruslarına ait ipucu yoktu (herpes
sim plex virus tip 1, sitom egalovirus, E pstein-Barr
virus, varisella -zoster veya insan herpesvirus tip 6).
Klinik Psıkofarmakoloji Bülteni,Cilt :V.Sayı(1-4),1995 / Bulletn of Clinical Psychopharmacology Vol.V(1-4). 1995
Benzer şekilde, RNA virusları içinde ipucu yoktu
(influenza
virus
tip
A,
pikom avirus
grubuenterovirus, rinovirus- kızam ık virusu, kabakulak
virusu, rubella virus, insan T hücresi lösem i-ilişkili
virüs tip I, veya St Louis ensefalit virusu).
Hernekadar bu sık rastlanan virusların m oleküler
parmakizi bırakmadan gelip gitm e ihtim ali varsada,
gerçekten eğer şizofreniye neden olan virus beyinde
sebat ediyorsa, burada araştırılanlardan biri olması
ihtim al değildir.
SO NUÇ
Ö nem li etyolojik soruların ortaya çıkm asına ek
olarak, RhD uygunsuzluğu ve beslenme eksikliği
çalışm alarının muhtemelen en önemli klinik faydası
bazı şizofreni tiplerinin önlenebilir olabileceğidir.
Gerçekten bilmeden şizofreninin bir şeklini önlemeye
başlam ış
olabiliriz.
Anti-D-y-globulin
ile
im m unizasyonun sunulm ası ile artık çok az birey
RhD uygunsuzluğunun yol açtığı SSS harabiyeti
geliştirm ektedir. İm m ünolojik uygunsuzluklar ve
şizofreni arasındaki benzer fetom aternal ilişkilere
bakılabilir
ve
eğer
bulunursa
muhtemelen
önlenebilir.
Beslenm e
faktörlerinin
farkındalığı,
ham ile
kadınların yeterli kalori sağlanam adığında bile özel
beslenm e eklemeleri alm asını sağlar. Bununla
beraber, ham ilelik sırasında folik asit eksikliğinin
nöral tüp defektinden sorum lu olduğu gibi, özel diet
unsurunun şizofreninin bazı şekillerinden sorum lu
olup olm adığını belirlem ek için tıb bilim inin daha
ileri çabası gerekm ektedir. Son olarak, Taller ve
arkadaşları makalelerinde direk olarak
ham ilelik
sırasındaki
influenza
enfeksiyonuna
işaret
etm emeleriyle birlikte, eğer influenza veya diğer viral
enfeksiyonların ikinci trim esterde şizofreniye katkısı
olduğu
bulunursa,
çocuk doğurm a
yaşındaki
kadınları diğer yüksek risk populasyonları için
yapıldığı gibi im m unize etm e çabaları gösterilebilir.
Zam anım ızdaki şizofreni için araştırm a ve ilgim iz
tedavi ve rehabilitasyonu geliştirm eye odaklanm ıştır.
Bunun, halen bu hastalığın tahribinden ızdırap
çekenler için önemini vurgulam am ıza gerek yok.
Ancak artık bazı şizofreni şekillerinin önlenebilir olup
olm adığını
belirleme
zam anı
gelm iştir.
RhD
uygunsuzluğunda
ve
beslenme
eksikliği
çalışm alarında gösterildi gibi, bu aşırı harap edici ve
pahalı
problemeyaklaşım ım ızı
tekrar
yönlendirm em iz için, şizofreninin genetik payından
sorumlu olan gen veya genlerin keşfine kadar
beklemek gerekli olm ayabilir.
(Archives o f General Psychiatry adlı derginin, Ocak 1996 sayısındaki R.J.W yatt’m yazısından, tarafından
kısaltılarak tercüme edilmiştir.)
81