Mustafa Kamil Uludağ - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
advertisement
T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN ARAŞTIRILMASI Hazırlayan Mustafa Kamil ULUDAĞ Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN ARAŞTIRILMASI Hazırlayan Mustafa Kamil ULUDAĞ Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Mustafa Kamil ULUDAĞ ii “Antikanser Etkili Bazı İndol Türevlerinin Araştırılması” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak hazırlanmış ve Farmasötik Kimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Danışman Mustafa Kamil ULUDAĞ Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya ABD Başkanı Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın ………………. tarih ve …………………. sayılı kararı ile onaylanmıştır. ……/……/….. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan iii TEŞEKKÜR Eğitimim ve tez çalışmam süresince değerli emeklerini ve katkılarını esirgemeyen danışman hocam Anabilim Dalı Başkanım Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ’ ye ve arkadaşlarım; Elif Koçum ve Gülşah Medet’e yardımlarından dolayı teşekkürlerimi sunarım. Mustafa Kamil ULUDAĞ Kayseri, Mayıs 2012 iv ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN ARAŞTIRILMASI Mustafa Kamil ULUDAĞ Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ÖZET Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması ve sonrasında metastazıyla karakterize ölümcül bir hastalıktır. Kanser tedavisi cerrahi operasyon ve radyoterapiye ilave olarak antineoplastik ilaçlarla da yapılabilmektedir. Bu şekilde kanser tedavisindeki başarı oranı artırılmaktadır. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalar, indol halkası taşıyan bazı bileşiklerin antikanser etkilerinin olduğunu göstermiştir. Bu ödev kapsamında indol halkası taşıyan bazı bileşiklerin kanser üzerine olan etkileri anlatılmıştır. Yapılan araştırmalar bazı kanser türlerinin tedavisinin tirozin kinaz inhibisyonuyla olabileceğini göstermiştir. Bu kapsamda üretilen Sunitinib maleat bileşiği kanser tedavisi için piyasaya sürülmüş ilk indol türevidir. SU5416, SU6668 ve bazı 3(sübstitüe-benziliden)-1,3-dihidro-indolin-2-on türevlerinin antikanser etkileri rapor edilmiştir. Bunlardan başka Vinka alkaloitleri, Elliptisin ve türevleri, Mitomisin C, Lanreotid, Melatonin ve sentetik analoğu olan bileşikler, İndometazin, Etodolak gibi bazı NSAİİ’lar ve lahana, brokoli ve kabak gibi bitkilerde bulunan indol-3-karbinol türevleri değişik mekanizmalarla kanser tedavisinde olumlu etkiler göstermişlerdir. Anahtar Kelimeler: İndol, Antikanser, Antioksidan, Kanser, Alkaloit v INVESTIGATION OF SOME INDOLE DERIVATIVES ARE EFFECTIVE ANTICANCER Mustafa Kamil ULUDAĞ Erciyes University, Faculty of Pharmacy Department of Pharmaceutical Chemistry Graduation Project, May 2012 Supervisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ABSTRACT Cancer is a fatal disease that chactarized as uncontrolled proliferation cells and metastasis. In addition to surgery and radiotherapy in the treatment of cancer can also be made of antineoplastic drugs. In this way, the success rate is increased in the treatment of cancer. In recent years, several studies have shown that the effects of anticancer some compounds bearing the indole ring. The scope of this assignment, described some compounds with the indole ring's effects on cancer. Investigations indicate that some types of cancer can be treated with inhibition of throsine kinase enzyme. Sunitinib maleat molecule produced in this context is containing an indole ring was the first drug that is marketed for cancer treatment. SU5416, SU6668 and some 3-substitue-benzylidene-1,3-dihydro-indolin-2-one derivaties are reported have some anti-cancer effects. Other than these, Vinca alkaloids, ellipticin and derivatives, Mitomycin C, Lanreotide Melatonin and compounds which are synthetic analogues, Indomethacine, some NSAID’s such as Etodolac and indole-3-carbinol derivatives contained in plants like cabbage, broccoli and pumpkin exhibited positive effects in cancer treatment by different mechanisms. Key Words: Indole, Anticancer, Antioxidant, Cancer, Alkaloid vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................. i KABUL ONAY ................................................................................................................ ii TEŞEKKÜR ...................................................................................................................iii ÖZET............................................................................................................................... iv ABSTRACT ..................................................................................................................... v İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. vi ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ ........................................................................................viii KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ .............................................................. xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 7 2.1. İNDOLLERİN GENEL YAPISI........................................................................... 7 2.1.1. İndollerin Yapısı, Genel Özellikleri ve İsimlendirilmesi ............................ 7 2.1.2. İndolün Bazlığı ve Proton Bağlaması.......................................................... 8 2.1.3. İndollerin Spektroskopik Özellikleri ........................................................... 8 2.2. İNDOLLERİN SENTEZİ..................................................................................... 10 2.2.1. Fischer İndol Sentezi ................................................................................. 10 2.2.2. Leimgruber –Batcho İndol Sentezi ........................................................... 10 2.3. İNDOLÜN REAKSİYONLARI .......................................................................... 11 2.3.1. Elektrofilik Sübstitüsyon Reaksiyonları.................................................... 11 2.3.2. İndollerin Mannich Reaksiyonu ................................................................ 14 2.3.3. İndolün Yükseltgenme Reaksiyonu .......................................................... 15 2.3.4. İndolün İndirgenme Reaksiyonları ............................................................ 16 2.3.5. İndol Anyonu ve Reaksiyonları................................................................. 17 2.3.6. İndolün Halkalaşma Reaksiyonu ............................................................... 17 2.4. KANSER TEDAVİSİ........................................................................................... 18 2.4.1. Antineoplastik İlaçlar ................................................................................ 18 vii 2.4.1.1. Alkilleyici İlaçlar .......................................................................... 19 2.4.1.2. Antimetabolitler ............................................................................ 20 2.4.1.3. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar ................. 21 2.4.1.4. Sitotoksik Antibiyotikler............................................................... 21 2.4.1.5. Sisplatin, Diğer Platin Türevleri ve Amifostin ............................. 22 2.4.1.6. L-Asparajinaz (Krisantaspas) ....................................................... 23 2.4.1.7. Diğer Antineoplastik İlaçlar.......................................................... 28 2.4.2. Cerrahi Girişim ................................................................................ 32 2.4.3. Radyoterapi ...................................................................................... 32 2.5. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ ........................... 32 2.6. İNDOL HALKASI TAŞIYAN TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ ................ 33 2.7. ANTİOKSİNDAN ETKİLİ İNDOLLER ............................................................. 36 2.7.1. Melatonin .................................................................................................. 37 2.7.1.1. Melatonin Analoğu Sentetik Antioksidan Bileşikler .................. 40 2.7.1.1.1. Antioksidan Etki Gösteren Non-Steroidal AntiEnflamatuvar İndol Türevi Bileşikler .......................... 40 2.7.1.1.2. İndole Yapışık Halka Sistemi İçeren Antioksidan Bileşikler ...................................................................... 41 2.7.1.1.3. Bilinen Antioksidan Moleküllerle Kondanse İndol Türevi Bileşikler .......................................................... 42 2.7.1.1.4. Alkil ve/veya Aril Substitüe İndol Türevi Bileşikler ...................................................................... 43 2.7.1.1.5. Antioksidan Etkili Diğer Sentetik İndol Türevi Bileşikler ...................................................................... 45 2.8. İNDOL İÇEREN ALKALOİTLER ..................................................................... 48 2.8.1. Elliptisin Tipi Alkaloitler .......................................................................... 50 2.8.1.1. Elliptisin ve Türevlerinin Antitümör Aktifliği ....................................... 50 2.8.2. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar.............................. 52 viii 3. TARTIŞMA VE SONUÇ.......................................................................................... 55 4. KAYNAKLAR .......................................................................................................... 57 ÖZ GEÇMİŞ .................................................................................................................. 66 ix ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1: İndolün CDCl3 13C NMR spektrum değerleri ..................................................... 9 Şekil 2: Melatonin salgılanmasından sorumlu pineal bezin beyindeki konumu ............. 38 Şekil 3: Ochrasia elliptica bitkisi ................................................................................... 50 Şekil 4: Catharanthus roseus bitkisi ............................................................................... 52 Şema 1: İndollere proton bağlanması ............................................................................... 8 Şema 2: 2- Metilindolün kütle spektrumunda gözlenen kopmalar .................................. 9 Şema 3: Fischer indol sentezi.......................................................................................... 10 Şema 4: Leimgruber- Batcho indol sentezi .................................................................... 11 Şema 5: İndolün elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonları ................................................ 12 Şema 6: İndolün bromlanması ....................................................................................... 12 Şema 7: İndolün iyotlanması .......................................................................................... 12 Şema 8: İndolün nitrolanması ........................................................................................ 12 Şema 9: İndolün sülfolanması ........................................................................................ 13 Şema 10: İndolün açillenmesi ........................................................................................ 13 Şema 11: 3-Metil indolün asetillenmesi ......................................................................... 13 Şema 12: İndolün Alkillenmesi ...................................................................................... 14 Şema 13: İndolün 3. Pozisyonuna keto- alkil grubunun bağlanması ............................. 14 Şema 14: İndolden diindolilmetan sentezi ...................................................................... 14 Şema 15: İndollerin Mannich Reaksiyonu ..................................................................... 15 x Şema 16: İndolün NBS ile yükseltgenmesi .................................................................... 15 Şema 17: 1-Metil-3- benzoiloksiindol ............................................................................ 15 Şema 18: İndolün indirgenmesi ile indoksil elde edilmesi ............................................ 16 Şema 19: Gribble İndol İndirgenme Reaksiyonu ............................................................ 16 Şema 20: İndolün benzen halkasının indirgenmesi ........................................................ 16 Şema 21: Oktahidroindol eldesi ...................................................................................... 17 Şema 22: İndol anyonunun reaksiyonları ....................................................................... 17 Şema 23: İndolün halkalaşma reaksiyonu ...................................................................... 18 Şema 24: Melatoninin Biyosentezi ................................................................................. 38 xi KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ 6-OHM : 6-Hidroksimelatonin AI : Aromataz İnhibitörleri AML : Akut Miyeloid lösemi BCR-ABL : Break Point Cluster Region-Abelson Murine Leukemia (Birleşme bölgesindeki kırılma noktası-Abelson murin lösemi füzyon proteini) COX : Siklooksigenaz DPPH : 1,1-Difenil-2-pikrilhidrazil DTBHB : N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-3,5-di-ter-butil-4- hidroksibenzamid EGF : Epidermal Growth Factor EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor FDA : Food and Drug Administration FGF : Fibroblast Growth Factor FSH : Follicle-Stimulating Hormone G1 : DNA Sentezine Hazırlık Dönemi GIST : Gastrointestinal Stromal Tümör GnRH : Gonadotropin- Releasing Hormone Hb : Hemoglobin HER : Human Epidermal Growth Factor (İnsan Epidermal Büyüme Faktörü) i.v. : İntravenöz KML : Kronik Miyeloid Lösemi LH : Luteinizing Hormone MAO : Monoaminoksidaz NK : Natural Killer NMR : Nükeleer Manyetik Rezonans PDGF : Platelet-Derived Growth Factor xii pp60cSrc : Transformasyon Yapan Rous Sarkoma Virüs Geninin Memeli Normal Hücresinde Yapısal Benzerlik Gösteren Genin Ürünü RAT : Reaktif Azot Türleri ROT : Reaktif Oksijen Türleri RTK : Receptor Tyrosine Kinase RTK : Reseptör Tirozin Kinaz S : DNA Sentezi veya Replikasyon Dönemi SERD : Selective Estrogen- Receptor Downregulator SERM : Selective Estrogen-Receptor Modülatör Stobadin : (−)-cis-2,8-dimetil-2,3,4,4a,5,9b-hekzahidro-1H-pirido[4,3-b]indol TKI : Tirozin Kinaz İnhibitörü TPBIA :1-p-Toluensülfonil-6,7,8,9-tetrahidro-N,N-di-n-propil-1H-benz [g]indol7-amin VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Kanser, gelişmiş ülkelerde kalp damar hastalıklarından sonra ikinci sıklıkta görülen ölüm nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2002 yılı içinde, 1.3 milyon yeni kanser olgusunun görüleceği ve 550.000 kişinin de kanserden öleceği tahmin edilmiştir. Melanom dışı cilt kanserleri hariç, yaşam boyu kanser olma olasılığı erkekte %43 ve kadında %38 olarak bildirilmektedir. Erkeklerde en sık görülen kanser türleri prostat, akciğer ve kolorektal kanser, kadında ise meme, kolorektal ve akciğer kanseridir. Kanserden ölüme bakıldığı zaman ise gerek erkek gerek kadın için akciğer kanseri birinci sırada yer almaktadır. Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan çalışmalarda, Türkiye’de yıllık kanser insidansının yaklaşık olarak yüz binde 150 olduğu ve her yıl 90.000-100.000 dolayında yeni kanser olgusunun görüleceği bildirilmektedir (1). Kansere karşı etkili ilaçların geliştirilmesi, cerrahi ve radyoterapi ile birlikte kanser tedavisinde medikal yaklaşımı da içeren multimodal tedavi yönteminin benimsenmesini sağlamıştır. Bugün, multimodal yaklaşım ile bazı kanser türlerinde şifa (eradikasyon), bazı türlerde ise anlamlı sağkalım avantajı sağlamak mümkün olmaktadır (1). Günümüzde kanserin türüne bağlı olarak, kemoterapi ile tedavi sonucunda yaşam süresini uzatmak veya hastalığın tekrarlama olasılığını düşürmek mümkündür. Genel olarak incelendiğinde katı tümörle ortaya çıkan kanser vakalarında tek başına radyasyon veya cerrahi başarı oranı %20 iken, kemoterapi ile kombine yürütülen tedavi sonucunda başarı şansı %75’lere kadar çıkmıştır. Ancak bütün bu gelişmelere karşın, kardiyovasküler sisteme ait hastalıklardan sonra kanser, hala ölümlerin en sık ikinci nedenidir (2). İnfeksiyon hastalıklarının, antimikrobiyal kemoterapötiklerle başarılı bir şekilde tedavi edilebilmeleri, malign neoplazilerde de kimyasal ajanların etkili olabileceği görüşüne ve bu yönde çalışmaların yapılmasına yol açmıştır. Özellikle hayvan çalışmaları ve daha sonra da dünya savaşlarında kimyasal gaz olarak kullanılan hardal gazının kemik iliğini 2 baskılandığının gözlenmesi, klinikte hemetolojik malignansilerde azot hardalının kullanıma girmesini sağlamıştır. Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi hastanın veya konakçının sağlıklı hücrelerine zarar vermeksizin tümörün büyümesini ve çoğalmasını durdurmak veya mümkünse onları yok etmektir. Ancak, sağlıklı doku ve tümör dokusu arasındaki benzerlikler antineoplastik ilaçların seçiciliğini olumsuz yönde etkilemektedir. Bugün kanser kemoterapisinde kullanılan antineoplastik ilaçların çoğu, gerek tümörü gerekse barsak epiteli, kıl folikülleri, kemik iliği kök hücreleri gibi proliferatif indeksi yüksek olan sağlıklı dokuları etkiler (1). Son zamanlarda gelişmekte olan hedeflenmiş tedaviler, sadece tümör hücrelerini öldürürken, normal hücrelerin canlılığının etkilenmemesine olanak tanımaktadır. Bu tedavilerin en büyük avantajı, terapötik indekslerinin yüksek olması ve toksik etkilerinin düşük olmasıdır (3). Vücudumuzda hücrenin büyümesi, metabolizması ve apopitozu gibi işlemler çok çeşitli protein ve enzimlerin rol aldığı sinyal ileti yolağı olarak adlandırılan düzenlemelerle kontrol edilmektedir. Protein kinazlar, hücre için hayati önemi olan konularda rol alan bu sinyal ileti yolaklarının önemli bir parçasını oluşturur (4). Protein kinazların işlevlerindeki artışın kanser patogenezindeki rolünün ortaya konulması, bu işlevlerin bir şekilde baskılandığında hastalığın tedavi edilebileceğini de düşündürmüş ve çalışmalar bu yönde yoğunlaştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucu etkinliği gösterilmiş ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ajan imatinib mesilattır. İmatinib mesilatın kronik miyeloid lösemi (KML) hastalığının tedavisindeki başarısı hedefe yönelik tedaviler açısından bir ilktir ve bu konudaki araştırmaların artışında da öncü rol oynamıştır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML tedavisindeki tarihi başarısı bu ajanların, patogenezinde tirozin kinazların rol oynadığı diğer hastalıkların tedavisinde de kullanılabileceğini düşündürmüştür. Yapılan araştırmalar sonucunda habis hastalıkların tedavisinde hedef olarak kullanılabilecek, çoğu reseptör protein kinaz olan 20’ nin üzerinde farklı kinaz saptanmıştır. Sonuçta sadece habis hastalıklarda değil bazı selim durumlarda da etkileri olduğu anlaşılan tirozin kinazların baskılanması ile pek çok hastalığın tedavi edilebileceği anlaşılmıştır (4). Tirozin kinazların kanser oluşum ve gelişimindeki rolünün anlaşılması, tirozin kinaz inhibitörlerinin kanser kemoterapisinde potansiyel hedef olarak seçilebileceklerini 3 göstermişttir. Vasküleer endotel büyüme faaktörü (vasscular endoothelial grow wth factor,, VEGF), fiibroblast bü üyüme faktöörü (fibrobllast growth factor, FGFF), trombossit kaynaklıı büyüme faktörü f (plaatelet-deriveed growth factor, PDGF), epideermal büyüm me faktörüü (epidermaal growth faactor, EGF)) gibi resep ptör tirozin kinazlar vve non-resep ptör tirozinn kinaz olann pp60cSrc (ttransformassyon yapan rous sarko oma virüs ggeninin mem meli normall hücresindee yapısal beenzerlik gössteren genin n ürünü) ailesi bulunm muş, yapılarrı ve kanserr oluşumu üzerine ü olan n aktivitelerii araştırılmııştır (5). İndol bennzen ve piro ol halkası iiçermekte olup, o çoğu alkaloitleriin önemli bir b biriminii oluşturmaaktadır. Doğ ğal bulunann alkaloitlerden sentetik k bileşiklerre kadar birrçok yapıdaa indol halkkası bulunm maktadır (66). İndoller potansiyell olarak biooaktif bileşşiklerdir vee farmakoloojik etkileree sahiptir (7). Örneğ ğin diindolilmetanlar [Formül 1] 1 vücudunn östrojen metabolizm m masını düzennleyerek kaanserin önllenmesinde etkilidir ve v anormall hücre gelişmesini norrmalleştirmeektedir (8,9 9). Form mül 1 İndol halkkası içeren bileşiklerinn farklı etk kilere ve özzellikle de anti-kanserr aktiviteyee sahip olduukları bir sü üredir bilinnmekte ve farklı f mekanizmalarla ispatlanan anti-kanserr aktivitelerrinin bazı tü ümörler açıısından, tiro ozin kinaz enziminin inhibisyonu uyla ortayaa çıktığı söyylenmektedir (10). Sonn on yılda yapılmış y olaan çalışmalaar kapsamın nda bazı 3-(sübstitüe--benziliden))-1,3-dihidrro indolin-2 2-on türevleerinin tümöör büyümessi, metastazz ve anjiyogenez’e needen olan ççeşitli resep ptör tirozin n kinazlara karşı etkin n ve seçicii inhibitör olarak rap por edilmiiştir (11). Bunların arasında SU5416 (Semaxinib)) [Formül 2] ve SU U6668’in [[Formül 3]] VEGF-R R inhibitörüü olduklarrı in vitroo araştırmalarla ispatlaanmış ayrıcaa da in viv vo çalışmalarla bu bileeşiklerin tü ümöre bağlıı kleri gösterillmiştir. Sun nitinib maleeat [Formüll 4] bileşiğii ise kanserr anjiyogeneezi önledik tedavisi için piyasay ya sürülmüüş indol tü ürevi tek ilaçtır ve ggastrointestiinal sistem m tümörleri ve böb brek hücrre tümörllerinin teedavisi iççin kullan nılmaktadır.. N-[2-(diettilamino)etil]-5-[(Z)-(55-floro-1,2-d dihidro-2-ok kso-3H-indool-3-ilidine))metil]-2,4 4 dimetil-1H H-pirol-3-kaarboksamidd yapısında olan bu billeşik VEGFFR, PDGFR R, c-KIT vee FLT-3 tiroozin kinazlaarı inhibe edderek hedeff dokuda etk kisini oluştuurmaktadır (12). ( Formül 2 Formül 3 FFormül 4 Henüz hayyvanlar üzeerinde veya klinik çalışşmalarla kaanıtlanmamıış olan, anccak oldukçaa etkin indool türevleri rapor edilm miştir. Bu çalışmalardaan birisi, hiddroksi indo ol yapısındaa orta düzeyyde pp60 bir seri c-Src sübstitüe inhibitörrü özelliği olan bileşik klerdir (13).. Başka bir çalışmada,, 3-[3-(am minopropil)--4,5,6,7-tetrrahidro-1H--indol-2-ilm metilen]-1,3-- dihidro inndol-2-on [Formül [ 5]] türevi biileşik etkin n Src ve Y Yes inhibittörü olarakk bulunmuşttur (14). İndol-2-kaarboksilik asit yapısıında olan 1-benzil-in ndol-2-pipeeridinoetil karboksilatt bileşiğininn [Formül 6] pp60 1,3 4 μM dü üzeyindeki IC50 değğeriyle tiro ozin kinazz c-Src ’nın etkin in nhibitörü oldduğu görülm müştür (15). İndol türevvleriyle ilgiili başka birr çalışmadaa ise 3-(süb bstitüe-benzziliden)-1,3-dihidro in ndolin-2-on [Formül 7] 7 pp60c-Srcc enzimi üzzerine olan inhibitör ettkileri araştıırıldığında bu bileşikleerden bazılaarının etkinn olarak tiroozin kinazı inhibe i ettiğii saptanmışttır. Forrmül 5 Formül 6 5 Form mül 7 Doğada buulunan besiinler içerisiindeki antio oksidan mad ddelere bakktığımızda indol i türevii bileşiklerin önemli bir b yere sahhip olduğun nu görmekteeyiz. Örneğğin; brokolii, kabak vee binol olduk kça yüksek antioksidan n aktiviteyee karnabahaar içerisindee bulunan iindol-3-karb sahiptir ve v yapılan araştırmalar a r sonucund da bu madd denin özelliikle göğüs ve prostatt kanserini önlediği belirlenmişştir (16). Vücudumu uzda doğall olarak sentezlenen s n melatoninnde yapısın nda indol halkası taşşıyan bir hormondur ve olduk kça yüksekk antioksidaan aktiviteyee sahiptir (117). Siklooksiggenaz (COX X), araşidoonik asitten n prostanoid dlerin senteezinde göreev alan birr enzimdir. Siklooksigeenaz-1 ve 2 olmak üzeere iki izofo ormu vardırr. İndol halk kası taşıyann indometazzin siklook ksigenaz-1 ve 2’yi inhibe i eder (18). Ay Ayrıca serbeest radikall oluşumunuu da engelleer (19). COX X-2 inhibissyonu enflam masyonun öönlenmesind de kritik birr rol oynarrken bu in nhibisyon nnörodejenerratif hastalıklar ve bbazı kanserr tiplerininn engellenm mesinde ilişk kisinin olduuğu belirlenm miştir (20). Stobadin, TPBIA vee DTBHB gibi indole yapışık halka h sistem mi içeren bileşiklerinn yapılan araştırmalar sonrası s antiooksidan aktiviteye sahiip oldukları görülmüştü ür. Antioksidan bileşikleer değişik kiimyasal yap pılara sahipttirler. Bilineen doğal yaa da sentetikk antioksidaan bileşiklerle kondannse edilen indol i ya daa melatoninn halkası, antioksidann aktivitede artış sağlam maktadır. Ö Örneğin retiinoid türevii bileşikler antioksidan n aktiviteyee sahip önem mli bir sınıffı oluşturur.. Benzimid dazol ve ind dol halkalarıının kondan nse formlarıı da antiokssidan aktivitte gösteren bbileşikler sıınıfındadır (17). ( Mitomisinn, 1958 yılında W Wakaki ve v arkadaşşları taraffından Strreptoccocuss caespitosuus’dan izolee edilmiştir. Klinik yararlılığı sınırrlıdır. Anal,, kolorektall ve akciğerr kanseri teddavisindekii yerini, dahha etkili ve daha az tok ksik ilaçlaraa bırakmıştır. Bununlaa 6 beraber farmakolojik ilgi çekiciliği devam etmektedir (21). Mitomisin’in de yapısında indol halkası bulunmaktadır. Alkaloitler, genellikle bitkilerde bulunan, insan ve hayvanlar tarafından alındıklarında belli fizyolojik etkileri olan ve kimyasal yapılarında en az bir azot atomu içeren karmaşık yapılı doğal organik bileşiklerdir. Bunlara örnek olarak antikanser etki gösteren Vinka alkaloidleri ile Elliptisin ve türevleri verilebilir (22). 7 2. GENEL BİLGİLER 2.1. İNDOLLERİN GENEL YAPISI 2.1.1. İndollerin Yapısı, Genel Özellikleri ve İsimlendirilmesi İndol bileşiği, 2,3-benzopirol ve 1-benzazol olarak da bilinmektedir (23, 24). Erime noktası 52° olan renksiz kristalli bir katıdır. Taş kömürü katranında bulunur ve oradan yalıtılabilir (25). İndol halkası doğada birçok bileşikte bulunur. Bir amino asit olan triptofan β-indolil alanindir. Bunun bir metaboliti olan skatol, β-metilindoldür ve insan dışkısında bulunur. İndol-3-asetik asit, oksin türünden bir bitki büyütme hormonudur. Keza bazı alkaloitlerde indol halkası vardır (25). İlk kez Baeyer tarafından, indigonun parçalanma ürünü olan Oksindol’ün indirgenmesinden elde edilmiştir. Pirol gibi mineral asitleri ile reçineleşir. Çok zayıf bir bazdır (26). İndol azot üzerinde serbest iki elektron taşır. Buna rağmen amin ve aniline göre daha az bazik özellik gösterir. İndoller nükleofilik katılmalara dayanıklıdırlar. Bunun yanı sıra elektrofilik reaksiyonlara ise meyillidirler (23, 24). Pirolde elektrofil sübstitüsyon başlıca α-yerinde gerçekleştiği halde, indolde hemen tamamiyle β-yerinde gerçekleşir. Bunun nedeni, indol’de β-sübstitüsyona yol açan intermediat iyonun, α-sübstitüsyonuna yol açan intermediat iyondan çok daha kararlı olmasıdır. Elektrofilik sübstitüsyonda, pirol’deki C-2 ile indol’deki C-3 hemen hemen aynı reaktiviteye sahiptir (26). İndol [Formül 8] alkaloidlerinin benzen halkası B, pirol halkası ise Pr ile gösterilmektedir. Halkanın adlandırılması ilk kez Baeyer tarafından yapılmıştır. Bu adlandırmaya göre, pirol halkasında hetero atomun bulunduğu atoma 1 numara verilerek saat yönünün tersine numaralandırılır veya heterohalkanın benzen halkasına komşu olmayan iki atomu α,β şeklinde de adlandırılabilir (23, 24) 8 Formül 8 İndol, çook ılımlı reaktiflerlle C-3 de d halojenlendirildiği gibi, Benzoilnitratt (C6H5COO ONO2 ) ile aynı a karbonn atomunda nitrolanır. İndol’ün İ süllfolandırılm ması için de,, pirol’de ollduğu şekild de, Piridinyyum-1-sülfonat reaktif olarak o kullaanılır (26). İndol’ler, aldehid veya v ketonnlarla da kondenzasy k yon reaksiyyonu verirller. Asidlee ksiyonun yüürüyüşü pirol’dekine benzer. İnddol’ler, pirrol’ler gibi,, katalizleneen bu reak Ehrlich Reaksiyonu’ R nu vererekk p-dimetilaaminobenzaaldehid ile koyu renk kli ürünlerii oluştururlaar (26). 2.1.2. İndolün Bazlığ ğı ve Proton n Bağlama ası İndol, azoot üzerindek ki ortaklanm mamış elek ktronlarını π elektron ssistemine verdiği v için,, çok zayıf bir bazdır. İndoller çook konsantre derişik asitlerle protoon bağlayab bilmektedir.. Proton enn çok 3 kon numa bağlannmaktadır. NH₂⁺ ihtim mali daha ddüşüktür. 3 konumdakii hidrojen en e asidik hidrojen ollup, daha sonra 1 ve v 2 pozisyyonundaki hidrojenlerr gelmekteddir (Şema 1)) (8, 25). Şem ma 1 İndol asitlli ortamda bekletilirse b ddimer, trimeer ve polimeerler oluşurr (25). 2.1.3. İndollerin Speektroskopik k Özelliklerri İndollerin yapısının aydınlatılma a asında ¹H NMR N spektrrumu kullannılır. Azotaa bağlı olann H-1’in kim myasal kay yma değeri (aseton d₆ ) δ 10.12 2 ppm, H-22 nin kimyaasal kaymaa değeri δ 7.27 7 ppm, H-3 H δ 6.45 pppm, H-4 δ 7.55ppm, H-5 H δ 7.00pppm, H-6 δ 7.08 ppm,, H-7 δ 7.40 7 ppm’d de gözlenm mektedir. H-4 H ve H-7 H protonlları iki haalkadaki π elektronlaarının perd delenmeleriinin çok olması sebebiyle daha düşü ük alandaa görülmekttedir. N-meetil indol‘deeki metil grubunun prrotonları δ 3-4 ppm arasında pikk 9 vermekteddir. İndol haalkasında kkarbona bağ ğlı bir metill grubu buluunursa δ 2.3 -2.1 ppm m arasında kimyasal k kay yma değeri görülmekteedir (7). ¹³C NMR R ve ¹H NMR ölççümleri (Ş Şekil 1), organik o biileşiklerin yapılarınınn aydınlatılm masında birrbirlerini enn iyi biçimd de tamamlaayan yöntem mlerdir. 13 C NMR ilee CDCl₃ çözzeltisinde in ndolün C-22 δ 123.7 pp pm , C-3 δ 101.8 1 ppm, C-4 δ 119.9 ppm, C-55 δ 121.1 ppm, p C-6 δ 119.0 ppm m, C-7 δ 110.4 ppm, C-8 δ 1344.8 ppm, C-9 C δ 134.99 ppm’de kiimyasal kay ymaları görüülmektedir (27, ( 28, 29)). Şek kil 1 İndolün 2. veya 3. poziyonların p nda alkil gru upları varsaa β- bölünm mesi olmaktadır. İndoll için temeel pik olan n M⁺- 277’de (M⁺-H HCN) gözlenmektedirr. Diğer karakteristik k k bölünmeleer ise M⁺-CH₃ , M⁺- C₂₂H₂’den olm maktadır (Şema 2) (30)). Şem ma 2 100 2.2. İNDO OLLERİN SENTEZİ İndol halkkasının senteezi için yakklaşık on çeşit sentez yöntemi varddır. Aşağıdaa en önemlii iki tanesi açıklanmışt a tır. 2.2.1. Fisccher İndol Sentezi İndol türeevlerini eld de etmek iççin sade vee uygun birr yöntemdiir. Bu yönttemde fenill hidrazonlaar asitli ortaamda 100° ‘ye kadar veya v nötral ortamda 1880° ye kadaar ısıtılır vee amonyak ayrılarak a bir indol türevvi meydanaa gelir (25). Bu sentezz yöntemind de asit katallizörün seçiimi çok öneemlidir. Buu tepkime iççin, H₂SO₄,, HCl ve H₃PO₄ H gibi Bronsted aasitleri veyaa ZnCl₂, AlCl₃, A BF₃ ggibi Lewis asitleri iyii katalizörleerdir. Fenilhidrazinin bir aldehit ya da kettonla tepkim mesi ile fenilhidrazonn oluşur. D Daha sonrra fenilhiddrazon en namin izom merine (ennehidrazin)) dönüşür.. Protonlanm madan sonrra fenil hallkasının aro omatik nük kleofilik ataağı ile halk kalı bir gerii düzenlemee ([3,3]-sig gmatropikall) ile amin noasetal olu uşur. Asit katalizörlü üğü altındaa amonyağınn ayrılmasıy yla indol haalkası oluşm maktadır (Şeema 3) (31, 32) Şem ma 3 2.2.2. Leim mgruber –B Batcho İnd dol Sentezi Leimgrubeer-Batcho indol senttez yöntem mi, Reissertt indol senntezinde olduğu o gibii başlangıç maddesi olarak o-nitrrotoluen ku ullanılmaktaadır. İlaç enndüstrisindee kullanılann indoller buu yöntem ku ullanılarak hhazırlanır (Ş Şema 4) (33 3, 34). 11 Şem ma 4 2.3. İNDO OLÜN REA AKSİYONL LARI 2.3.1. Elek ktrofilik Sü übstitüsyon n Reaksiyon nları İndolün elektrofilik e sübstitüsyoon reaksiyo onları 3. ko onumunda m meydana gelmektedir. g . Çünkü 3-ssübstitüe billeşiği oluştuuracak ara ürün ü diğer pozisyonlar p ra göre dahaa kararlıdır.. 3. Konum munda, karaarlı 3H-inddolyum katy yonu oluşm maktadır. B Bunun sonu ucu benzenn halkası aroomatikliğini tekrar kazzanmaktadırr. Ayrıca 2 ve v 3. pozisyyonlarındaki π elektronn yoğunluğuu farklıdır. 2. 2 Pozisyonnu komşu azzot atomunu un δ- indükttif etkisindeen dolayı, 3.. yerine görre daha pozzitiftir. Eğeer indolün 3. konumu dolu ise teercih 2. pozisyonundaa olacaktır. Elektrofil yine y önce 3 . konuma saldırır, 3,3-disübstitüee ara ürün oluşturur o vee k bbüyük olan grup 2. po ozisyonuna göç eder ( Göç sırası:: daha sonra elektron kapasitesi > PhCH₂> Alil A > i-Pr > Pr > Et> Me M ) (Şemaa 5) (29, 35,, 36, 37). PhCH-N> 122 Şem ma 5 Ilıman koşullarda iyo otlama ve bbromlama yapılmaktad y ır. Örneğinn, dioksandaa çözünmüşş b ile 0 °C ° de 3-broomoindol (Ş Şema 6) %7 70 verimle; eterde çözzünmüş iyott seyreltik brom ile oda sıccaklığında 3-iyodotindool (Şema 7) %80 verim mle elde edillmektedir (8 8, 38, 39). Şem ma 6 Şem ma 7 İndolün beenzoilnitratlla nitrolanm ması yapılab bilmektedir. Bunun sonnucu 3-nitro oindol (%355 verimle) elde e edilmek ktedir (Şem ma 8) (25). Şem ma 8 Pridin + SO₃ S ile ind dolün sülfoolanması yaapılabilir. Karışımdan K %70 verim mle indol-3-sülfonik asit (Şema 9) elde edilebbilir. 133 Şem ma 9 İndol, asettanhidritle ısıtılarak ı assetillenmekttedir. En ço ok 1,3-diaseetil indol olu uşmaktadır.. 1-asetil vee 2-asetilind doller daha az oluşmaktadır (Şem ma 10). Teppkime sodyu um asetatlaa yapılırsa sadece s 1-aseetilindol eldde edilmekteedir (25). Şem ma 10 3-metil inndolün (Sk katol) asetaanhidrit + BF₃ + assetikasit kaarışımı ile 2-asetil-3-metilindoll (Şema 11) elde edilm mektedir (8, 25, 2 37). Şem ma 11 İndolün alkil haalojenürler ve α,β-doymamıış karbonnillerle alkillenmesi a i yapılabilm mektedir. 80°C’ de m metiliyodür ve indolü ün reaksiyoonu sonucu unda skatoll (Şema12) oluşmaktaadır. Sıcakklığın artm masıyla birrlikte metill grupları 1. ve 2.. pozisyonlaarına saldıraarak di- , trii- metil indo oller meydaana gelmekttedir (25). 144 Şem ma 12 İndolün metil-vinil m keetonla reakssiyonu sonu ucu 3. konum ma keto-allkil grubu (Şema 13)) bağlanabillmektedir (2 25). Şem ma 13 İndolün foormaldehit ile i reaksiyonnu sonucu 3,3ʾ-diindol 3 lilmetan (Şeema 14) olu uşmaktadır. Şem ma 14 2.3.2. İndollerin Mannich Reak ksiyonu İndol, dim metilamin vee formaldehhit ile çok kolay k Mann nich reaksiyoonu vermek ktedir. 0 °C C de 1-[N,N N-dimetilam minometil] inndol %80; 100°C de isse %93 verrimle Gramiin (3-(N,N-dimetilam minometil) in ndol) oluşm maktadır (Şeema 15). 3-Sübstitüe iindol türevllerinin eldee edilmesi bakımından b Gramin öneemli bir araa üründür (8 8, 25, 27, 377). 155 Şem ma 15 2.3.3. İndolün Yükseeltgenme R Reaksiyonu u İndol ellektronca zengin oolduğundan dolayı kolayca yükseltgenebilir. N-- bromosükksinimit ve su s ile indolüün oksitlenm mesi aşağıdaa gösterilmiiştir (Şema 16). Şem ma 16 N-metilinddol, benzzoil perokksit ile 1-metil-3-b benzoiloksiiindolü oluşturmaaktadır (8, 35, 40). Şem ma 17 (Ş Şema 17)) 166 2.3.4. İndolün İndirg genme Reaaksiyonları Zn/HCl ille indolün pirol p halkassı indirgenir ve 2,3-dih hidroindol oluşur (Şem ma 18). Buu reaksiyonuun verimi ortam asiidik olduğu unda polim merleşme reeaksiyonlarrı meydanaa geldiğindeen dolayı dü üşüktür (25)). Şem ma 18 İndirgemee işlemi sıırasında siyyan-borhidrrür’ün kulllanılması vverimin daaha yüksekk olmasını sağlar. Bu u şekilde yyapılan ind dirgenme reaksiyonun r na ise Griibble indoll reaksiyonuu adı verilm mektedir. B Bu yöntemd de AcOH’lii ortamda N NaBH₃CN (Şema 19)) kullanılır (8, ( 35, 40). Şem ma 19 İndolün benzen halkaası Li/sıvı N NH₃ sistem miyle indirgenmektedirr. Bu işlem sonucundaa 4,7-dihidroindol + 5,5 5,6,7 -tetrahhidroindol karışımı k meydana gelm mektedir (Şeema 20) (8,, 35, 40). Şem ma 20 Katalitik hidrojenlenm h me ile indoolinin oluşm ması hızlıdırr, ancak inddolinin oktahidroindoll indirgenm mesi çok dah ha yavaş yürrümektedir (Şema 21) (8, 35, 40). 177 Şem ma 21 2.3.5. İndol Anyonu ve Reaksiyyonları İndol, R-L Li, grignard d veya Na vve K gibi güçlü g reaktiflerle etkilleştiğinde, bu b reaktiflee indolün N-H N proton nunu alarakk anyon haline h dönü üşmektedir. Bunun reezonansındaa negatif yüük 1. ve 3. konumlarınnda bulunm maktadır. Bu u anyon R--X ile etkileeştiğinde R grubu 1. veya v 3. konu uma bağlannabilmekted dir. R alkil ise azot atom muna, allil veya v benzill ise 3-pozissyonuna bağlanmaktaddır (Şema 22 2) (8, 25, 35 5, 40). Şem ma 22 2.3.6. İndolün Halka alaşma Reaaksiyonu nlarında yerr İndolün saadece C-2 ve C-3 araasındaki pi-- bağları siklo katılmaa reaksiyon almaktadırr. İntermolleküler sikllo katılma reaksiyonlaarının verim mi düşük olduğundan o n intramolekkül siklokattılma reaksiiyonları terccih edilmekttedir. Padw wa ve arkadaaşları Diels-Alder reakksiyonunu geliştirerekk, indolü (d dienofil) ve 2-aminofur uranı (dien) kullanarakk striknin allkaloid senteezi için ara ürünler eld de etmişlerdiir. Aynı zam manda indollerin [2+3]] ve [2+2] molekül m içi siklokatılm ma reaksiyon nları da müm mkündür (Şeema 23) (41 1). 188 Şem ma 23 2.4. KANSER TEDA AVİSİ Kanser, hüücrelerin ko ontrolsüz biir şekilde çoğalması ç ille karakterizze edilen, sonucu s bazıı türler için maalesef ölümle ö bitenn ve bu nedeenle de tedaavisi için enn çok araştırrma yapılann ve çok çeşşitli yöntem mler denenenn bir hastalık ktır (42). Kanser teddavisinde uy ygulanan yööntemler 3 başlık b altınd da incelenebbilir: (43) 1. Anntineoplastik kler 2. Ceerrahi Girişiim 3. Raadyoterapi Neoplastikk hücrelerin cerrahi oolarak vey ya radyasyo on tedavisi kullanılaraak gelişimii azaltılır veya v yavaşşlatılır. Sonnrasında keemoterapi veya v immüünoterapi kullanımına k a geçilir. Kaanser kemo oterapisi ile tümörün büyümesini b engelleyeceek ve farklı odaklardaa yeniden gelişmesini g ve v hatta tüm müyle ortad dan kaldırılmasını sağllayacak sito otoksik etkii sağlanmassı amaçlanırr (44). 2.4.1. Anttineoplastik k İlaçlar Neoplastikk hastalıklaarın esas teedavi yönleri cerrahi,, ışın ve kkemoterapid dir. Buradaa bahsedileccek olan üçüncüsü buggün önemi çok ç artmış, az da olsa bazı vakalaarda şifa vee pek çoğunnda iyilik ve dolayısııyla şahsın yaşamını sürdürecek ve çalışm ma kudretinii kazandıraccak dereced de etkili olabbilen ajanlaara sahip bu ulunmaktadıır. Bu sebep ple bu alanaa büyük bir umutla çalıışılmaktadırr (45). Kanser veeya neoplastik hastalıkk, kontrol edilemeyen hücre bölünnmesi, yayıılması veyaa metastaz olarak tan nımlanabilir (46). Anttikanser ilaaçların çoğğu hücre çoğalmasını ç ı nükleotit sentezini s inh hibe ederekk engeller, böylece b dahaa çok hızlı pprolifere olaan hücrelerii etkilerler (47). ( 19 Antineoplastik ilaçlar, etki mekanizmaları ve kaynakları gözönüne alındığında aşağıdaki şekilde sınıflandıralabilirler; 1. Alkilleyici ilaçlar 2. Antimetabolitler 3. Vinka alkaloidleri ve diğer bitkisel kaynaklı ilaçlar 4. Sitotoksik antibiyotikler 5. Sisplatin ve diğer platin türevleri 6. L-asparaginaz 7. Hormonlar ve hormon antagonistleri 8. Diğer antineoplastik ilaçlar 2.4.1.1. Alkilleyici İlaçlar Birinci Dünya Savaşı’nda Almanlar tarafından kimyasal silah olarak kullanılan “kükürtlü hardal (sulphur mustard, dikloroetilsülfür, Yperite) maddesinin insanlarda lenfoid doku ve kemik iliğine toksik olduğunun saptanması, daha sonraki yıllarda azotlu hardal bileşiklerinin hem kimyasal silah olarak kullanılması hem de hayvan tümör modellerinde denenmesine yol açmıştır. Bu çalışmalar, 1948’de bir azotlu hardal olan ve mekloretamin olarak adlandırılan ilacın klinik kullanıma girmesi ile sonuçlanmış ve böylece modern kanser kemoterapisi çağı başlamıştır. Alkilleyici ilaçlar, bu alanda ilk olmanın yanı sıra en sık kullanılan kemoterapötiklerin başında gelmektedir (1). Alkilleyici ajanlar sitotoksik etkileri, bünyelerindeki elektrofilik alkil kökü ile hedef makromoleküllerin nükleofilik parçasının geri dönüşsüz bir kombinasyon yapması ile olmaktadır (48). Alkilleyici ilaçlar kimyasal yapılarına göre 5 alt gruba ayrılırlar (1). 1. Azotlu hardal’lar (biskloreetilaminler): Bunlar siklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan ve klorambusildir. 2. Etileniminler ve metilmelaminler: Bunlar aziridin ve altretaminlerdir. 3. Alkil sülfonatlar: Bu alt grupta busulfan yer alır. 4. 4. Nitrozoüreler: Kloroetil türevi nitrozoüreler olan karmustin (BCNU), lomustin (CCNU) ve semustin (metil CCNU) bu grupta yer alır. 20 5. Triazen ve hidrazin türevleri: Bunlar bir triazen türevi olan dakarbazin ve bir metilhidrazin türevi olan prokarbazindir. 2.4.1.2. Antimetabolitler Neoplazmaların tedavisinde kullanılan antimetabolitler, DNA, RNA, proteinler ve diğer temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat veya koenzim olarak rol oynayan çeşitli metabolitlerin analoglarıdırlar. (1) Antimetabolitler, hücrenin normal metabolitleri ile benzerlik gösterdiklerinden onların yerine geçer veya aynı rolü alarak aktiviteyi bloke eder, azaltır ya da makromoleküllerin içine girerek, fonksiyonu olmayan bir makromolekül oluştururlar (48). Bazı antimetabolitler ise sadece doğal metabolit ile enzimin düzenleyici veya allosterik noktasına karşı yarışırlar. Diğer bazıları enzime kovalent bağla bağlanarak geri-dönüşsüz inhibisyona yol açarlar (1). Anti metabolit tipindeki ilaçlar üç alt-grupta toplanırlar: (1) 1. Folik asid antimetabolitleri: Antifolat kemoterapisi kanser tedavisinin gelişiminde önemli bir yere sahiptir. Bu grup ilaçlar lösemi tedavisinde ilk kez belirgin fakat geçici remisyonu sağlamışlardır (49). Bu grupta metotreksat (ametopterin) ve aminopterin bulunmaktadır. Aminopterin artık kullanılmamaktadır. Her iki ilacın yapısı da folik aside benzer (1). 2. Pürin antimetabolitleri: Hitchings ve Elionun 1942 yılında başladığı çalışmalar antilösemik ve immünosüpresif özelliği olan doğal pürin baz analoglarını ortaya çıkarmıştır. Bu çalışmalarla sentezlenen ilaçlar yalnızca malign hastalıklarda (merkaptopürin, tiyoguanin) değil, aynı zamanda kemik iliği baskılanması (azatiyoprin) ve antiviral tedavi (asiklovir, gansiklovir, vidarabin ve zidovudin) için de kullanılır (50). 3. Pirimidin antimetabolitleri: Antimetabolitler RNA ve DNA fonksiyonlarını çeşitli yollarla inhibe eden birçok çeşit ilacı içeren bir sınıftır. Floropirimidin ve pürin baz analogları (6-merkaptopürin ve 6-tiyoguanin) gibi bazıları ana DNA öncüllerinin sentezini inhibe eder. Diğerleri, özellikle sitidin ve adenozin nükleotid analogları da DNA ile birleşerek DNA’nın uzanımını ve fonksiyonlarını bloke eder. Bu analogların diğer metabolik etkileri, sitotoksisitelerine ve hatta farklılaşmasını 21 indükleme yeteneklerine katkıda bulunur (50). Bu grupta 5-fluorourasil, sitozin arabinozid, gemsitabin ve 5-azasitidin bulunur. 2.4.1.3. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar Bir mersin ağacı türü olan Madagaskar menekşesi Catharanthus roseus (daha önceleri vinca rosea olarak bilinen) adlı bitkinin faydalı özellikleri Tıp tarihinde yer almaktadır (50). Bu grupta bulunan antineoplastik ilaçlar Vinca rosea bitkisinin dimerik alkaloidleri olan vinkristin, vinblastin ve yarı sentetik türevleri vindesin ve vinorelbin, Podophyllum bitkilerinden elde edilen podofilotoksin ve yarı sentetik türevleri etopozid ve tenipozid ile Taxus türü bitkilerden elde edilen taksanlar olan paklitaksel ve dosetakseldir (1). Vinka alkaloidleri, hücre siklusuna özel ajanlardır ve kolşisin, podofilotoksinler ve taksanlar gibi hücre mitozunu engellerler. Vinka alkaloidlerinin biyolojik etkisi özel olarak α-tübüline bağlanabilmesi ve β-tübülin içeren mikrotübüllerin polimerizasyonunun engellemesi ile açıklanır (51). Taksanlar: Bu serinin ilk bileşiği paklitakseldir. 1971 yılında batı porsuk ağacının kabuğundan izole edilmiştir. Paklitaksel ve onun yarı sentetik türevi dosetakselin mitoz inhibisyonuna neden olan farmakolojik etkileri benzersizdir. Kolşisin türevleri ve vinka alkaloidlerinden farklı olarak β-tübülinin farklı bölgelerine bağlanırlar ve mikrotübül formasyonunu inhibe etmekten çok aktive ederler. Paklitaksel ve dosetaksel baş-boyun, akciğer, meme, metastatik over kanseri tedavisinde kullanılan tek ilaç haline gelmiştir (50). 2.4.1.4. Sitotoksik Antibiyotikler Bu grupta çeşitli mikroorganizmaların kültürlerinden elde edilen antibiyotik niteliğinde antineoplastik ilaçlar bulunur. Daktinomisin, antrasiklin türevleri olan daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin ve aklarubisin ve diğer sitotoksik antibiyotikler olan bleomisin, plikamisin ve mitomisin bu gruba girerler. Daktinomisin ve antrasiklin türevleri etki mekanizması bakımından benzerler. İdarubisin hem oral hem de parenteral yolla diğerleri ise sadece parenteral (i.v. yolla) uygulanırlar. Bunların çoğu radyomimetik etkinlik gösterir, radyoterapi ile aynı zamanda kullanılmamalıdırlar. Radyasyonun doku toksisitesini artırırlar. Sentetik bir madde olan mitoksantron da yapıca antrasiklin türevlerine benzediğinden bu gruba dahil edilmiştir (1). 22 Klinikte kullanılan tüm antibiyotik kökenli kemoterapötik ilaçlar Streptomyces mantarlarının çeşitli türlerini içerirler (52). Çeşitli mekanizmalarla etki gösterirler. Çoğu interşelasyonla DNA’yı bloke eder. DNA baz çiftleri arasına girerek reaksiyona girer. DNA’ın interşelasyonu sonucu DNA replikasyonunun ve mRNA üretimini durdurur (53). Bu etkilerini hücre siklusunda çeşitli fazları etkileyerek gerçekleştirirler (52). Daktinomisin: İlk antikanser antibiyotiği aktinomisin serisi ilaçlar, 1940 yılında Waksman ve arkadaşları tarafından kültür mantarın Streptomyces’den izole edilmiştir. Bu grubun en önemli ajanı aktinomisin D, çocukluk çağı solid tümörleri ve koryokarsinoma tedavisinde etkilidir (54). Antrasiklinler: Lösemiler, lenfomalar, meme kanseri dahil bir çok tümörün tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçların iki orijinal üyesi daunorubisin (DN) ve doksorubisin (DX) dir ve klinik uygulamalarda hala aktif olarak yer almaktadır. DN AML’de, DX ise lenfomalar ve solid tümörlerin tedavisinde, iki semisentetik türev idarubisin (IDA) ve epirubisin (EPI) sırasıyla lösemi ve meme kanserinde önemli gelişmeler sağlamıştır. DN ve DX’in lipozomal formları da geliştirilmiştir. Her bir antrasiklin ve lipozomal formları klinik rollerini sürdüren farklı farmakolojik özelliklere sahiptir (54). Mitomisin: Bu antibiyotik 1958 yılında Wakaki ve arkadaşları tarafından Streptoccocus caespitosus’ dan izole edilmiştir. Klinik yararlılığı sınırlıdır. Anal, kolorektal ve akciğer kanseri tedavisindeki yerini, daha etkili ve daha az toksik ilaçlara bırakmıştır. Bununla beraber farmakolojik ilgi çekiciliği devam etmektedir (50). 2.4.1.5. Sisplatin, Diğer Platin Türevleri ve Amifostin Sisplatin (cis-diammindichloroplatinum): Düzlemsel konfigürasyonlu inorganik bir platin bileşiğidir. Sadece cis izomeri aktiftir (46). Sisplatin platin içeren ve polifonksiyonel alkile ediciler gibi etkili bir maddedir. DNA dizileri ya da DNA molekülünün iki noktası arasında köprü oluşturarak etki yapar. Hücre siklusuna özgü olmayan bir etkisi vardır. Nefrotoksisite, kulak çınlaması ve işitme kaybı ile görülen ototoksisite, kemik iliği supresyonu, sindirim sistemi bozuklukları gibi yan etkileri sık görülür. Metastatik over ve testis tümörlerinde kullanılır (55). 23 Karboplatin: Sisplatin kadar güçlü antineoplastik etkinliğe sahip olan, fakat emetik etkisi, renal toksisite, ototoksisite ve nefrotoksisitesi daha düşük olan bir sisplatin analoğudur. Miyelosüpresif etkisi sisplatinden fazladır, özellikle trombositopeniye yol açar. İlaç dozu hastanın glomeruler filtrasyon hızına ve ilacın kan düzeyi izlenen hastalarda önerilen eğri altındaki alan düzeyine göre hesaplanır. Sisplatinin etkin olduğu tömörlerde kullanılabilir (1). Oksaliplatin: Toksisitesi azaltılmış daha yeni bir sisplatin analoğudur. Metastatik kolorektal kansere etkili ilk platin türevidir ve bu indikasyonda iki haftada bir 85-135 mg/m² dozunda ve fluorourasil ile birlikte verilir. Nefrotoksik ve miyelosüpresif etkisi diğer iki platin türevininkine göre zayıftır. Kümülatif dozunu kısıtlayan başlıca yan etkisi periferik duyusal nöropatidir. Diyare, kusma ve larengospasm da dahil olmak üzere çizgili kas spasmı yapabilir. Karboplatin gibi, bu ilacın da eliminasyon yarılanma ömrü sisplatinden kısadır (1). Amifostin: Sisplatin ve benzeri ilaçların kümülatif nefrotoksisitesi ve kemik iliği baskılanmasını azaltan bir antidottur. Dokularda aktif serbest tiyol metabolitine dönüşür ve sisplatinden oluşan reaktif metabolitleri ve sisplatinin oluşmasına neden olduğu serbest radikalleri bağlayarak nötralize eder. (1) 2.4.1.6. L-Asparajinaz (Krisantaspas) 1953 yılında Kidd, kobay serumunun antilösemik etkisi olduğunu belirtmiş ve kaynağının ise L-asparajinaz (L-asp) olduğunu bulmuştur. 15 Yıl sonra normal ve malign hücreler arasındaki kalitatif farktan ve değişik yararlanma çabaları sonucu, bu enzim kanser kemoterapisine girmiştir (50). Birçok normal doku, protein sentezi için yeterli miktarlarda L-asparajin sentez edebilmektedir. Bazı lenfoid malignite türevlerinin plazma amino asitlerine ihtiyacı bulunmaktadır. L-Asparajinaz katalizi ile dolaşımdaki asparajinin hidrolizi sonucu aspartik aside ve amonyağa dönüşür. Protein sentezi için gerekli asparajinden yoksun kalan bu malign hücreler sonuç olarak ölürler. L-Asparajinaz yaygın olarak yüksek dereceli lenfomalarda ve akut lenfoblastik lösemide prednizon, metotreksat, vinkristin ve doksorubisin gibi diğer ajanlarla kombine olarak kullanılır. Özellikle hücrenin DNA sentezi fazı üzerine etkilidir (50). 24 Hormonlar ve Hormon Antagonistleri: Hormonal faktörler hedef dokularda bazen baskılayıcı, çoğu zaman da uyarıcı özellik gösterirler. Normal dokuların bu özelliği neoplastik süreçlere de yansır ve kanser tedavisinde etkin bir yaklaşım olan hormonal tedavinin kullanılmasının rasyonelini oluşturur. Bu amaçla tümörün bağımlı olduğu hormonu salgılayan organ çıkartılabilir ve bu yöntem cerrahi ablasyon olarak adlandırılır. Meme kanserinde overlerin, prostat kanserinde testislerin çıkarılması buna örnek verilebilir. Endokrin bezin ablasyonu, kimyasal ablasyon şeklinde de yapılabilir. Örneğin adrenal korteks tümörlerinde mitotan veya aminoglutetimid kullanılması adrenal korteks hormonlarının salgılanmasını ortadan kaldırır. Bazı ilaçlar hormon sentez eden organ veya dokuda hasar yaratmadan sadece hormon sentezini inhibe edebilir; over ve diğer dokularda estradiol sentezini katalizleyen aromataz enzimini inhibe eden ilaçlar formestan, anastrozol ve letrozol buna örnek olarak verilebilir. Hormona bağımlı tümör dokusunda hormon reseptörünün kompetitif antagonistleri veya parsiyel agonistleri olan ilaçlarla da tedavi yapılabilir (örneğin östrojen reseptör antagonisti flutamid veya bikalutamid). Ayrıca meme kanserinde kullanılan androjenik steroidler ve prostat kanserinde kullanılan östrojenik steroidler gibi fizyolojik antagonistlerde tedavide etkin olabilir. Tümörlü dokuyu stimüle eden hormonu salgılayan ön hipofiz hücrelerinde desensitizasyonla blok yapan GnRH analogları gibi ilaçlarda mevcuttur (örneğin meme ve prostat kanserinde) (1). Hormon veya hormon antagonisti niteliğindeki antineoplastik ilaçlar sitotoksik değil, sitostatik etki yaparlar ve uzun süreli uygulamaları önerilir. Diğer antineoplastik ilaçlarla çapraz-rezistans ilişkisi yoktur. Yan tesirleri diğer antineoplastiklere göre oldukça farklıdır. Bu elverişli özellikleri nedeniyle, hormon veya hormon antagonisti ilaçlar, bazı diğer antineoplastik ilaçlarla kombine olarak kullanılırlar ve başlangıç tedavisi için tercih edilirler (1). Glukokortikoid hormonlar: Çocukların akut lenfoblastik ya da farklılaşmamış lösemisinde glukokortikoidler hızlı klinik iyileşme ve objektif hematolojik %30’lara kadar remisyon sağlar. Bu yanıtlar sıklıkla lösemik hücrelerin periferik kanda ve kemik iliğinde tamamen görülmemesi olarak karakterize edilmiştir. Remisyon süresi kısadır. Glukokortikoidlerle remisyon antimetabolitlere göre daha hızlı olmaktadır ve ilişkisi olmayan ajanlara karşı çapraz-dirençle ilgili kanıtlar yoktur. Bu sebeplerden dolayı, 25 tedaviye prednizolon ve vinkristin ile başlanır, sıklıkla bir antrasiklin veya metotreksat ve L-asparaginaz ile devam edilir. Glukokortikoidler, Hodgkin hastalığı, non Hodgkin lenfoma, multipl miyelom ve kronik lenfositik lösemide küratif tedavi rejimlerinde değerli yere sahiptir. Glukokortikoidler otoimmün hemolitik anemi ve kronik lenfositik lösemi ile ilişkili trombositopeninin kontrolünde de son derece yardımcıdırlar (50). Östrojenler: Androjen bağımlı prostat tümörlerinde androjenlerin etkilerini bloke ederler. Nadiren de meme kanserli postmenapozal kadınlarda kullanılırlar (örn dietilstilbestrol) (47). Progestinler: Progesteron benzeri etkisi olan sentetik hormonal ilaçlardır. Antiestrojenik etkileri nedeniyle, endometriyum kanserinin tedavisinde kullanılırlar. Endometriyumda estrojenler proliferatif etki yaptıkları halde, projestinler proliferasyonu inhibe ederler ve hücrelerin olgunlaşmasını teşvik ederler. Endometriyum kanseri oluşmasında aşırı östrojenik etkinliğin rol oynadığını gösteren kanıtlar vardır. Meme ve prostat kanserinde kısıtlı bir etki gösterirler. Hipernefromaya karşı projestinlerin etkili oldukları ileri sürülmüşse de etkinlikleri kısıtlıdır. Kanser tedavisinde en sık kullanılan progestinler, ağız yolundan verilen megestrol asetat ve i.m. uygulanan medroksiprogesteron asetat’tır. Bu iki progestinin antiandrojenik etkisi de vardır. Ayrıca kansere bağlı anoreksi ve kaşeksinin tedavisinde kullanılırlar (1). Antiestrojenler: Hormon reseptörü pozitif meme kanserinde anti-östrojen yaklaşım, seçici östrojen reseptör modülatörleri (selective estrogen-receptor modülatör: SERM), seçici östrojen reseptör aşağı düzenleyicileri (selective estrogen-receptor downregulator; SERD ) ve aromataz inhibitörlerinden (AI) oluşur (50). 1. Seçici Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM): Tamoksifen sitrat seçici östrojen reseptör modülatörü sınıfı ilaçların ilkidir. Bu ajan östrojen reseptörlerine bağlanır ve özel organ üzerinde östrojenik ya da anti-östrojenik etki yapar. Tamoksifen meme kanseri antiöstrojen tedavisinde en çok çalışılan ilaçtır. Batı ülkelerinde meme kanseri mortalitesinin düşmesinin tamoksifenin yaygın kullanımına bağlı olduğuna inanılmaktadır (56). 26 2. Seçici Östrojen-Reseptör Aşağı Düzenleyicileri: SERD’ler “saf anti-östrojenler” olarak da adlandırılırlar ve bu grupta, fulvestrant, RU58668, SR 16234, ZD 164384 ve ZK 191703 bulunur. SERD’ler SERM’den farklı olarak herhangi bir östrojen agonist aktiviteden yoksundur. Bu grubun ilk ilacı olan fulvestrant ilerlemiş meme kanserinde kullanılmaya onay almıştır (50). Fulvestrant: Fulvestrant (FASLODEX) östrojen-reseptör aşağı düzenleyicileri arasından FDA’dan onay alan ilk ilaçtır. SERD’lerin saf östrojen reseptörüne antagonist aktivitelerinden dolayı, SERD’lere göre güvenlik profilinin daha iyi, başlangıcının hızlı ve etki süresinin daha uzun olduğu düşüncesi öne sürülmüştür (57). Preklinik çalışmalar östrojen reseptörü “aşağı düzenlenmesi” sonucunda östrojen reseptörü ile ilişkili transkripsiyonun durdurulduğunu, östrojen bağımlı genlerin ekspresonunun tamamen baskılandığını göstermişlerdir (58). Bu durum, tamoksifene dirençli meme kanserinde fulvestrantın niçin etkinlik gösterdiğini açıklar. Öte yandan, fulvestrantın tamoksifenden daha etkili antiöstrojen aktivite gösterdiği hipotezi ise, fulvestrant (250 mg intramusküler aylık tedavi) ile tamoksifen (20mg günlük oral tedavi) ile yapılan karşılaştırmalı, metastatik meme kanserinde ilk seçenek tedavi çalışmasında doğrulanamamıştır (59). 3. Aromataz inhibitörleri: Aromataz CYP19 geninin bir ürünüdür. CYP19 insan plasentasında ve ovariyan foliküllerin granülosa hücrelerinde eksprese edilir. Ekspresyonları siklik gonadotropin stimülasyonuna bağlıdır. Aromataz aynı zamanda birçok bez olmayan dokuda; subkutan yağ dokusunda, karaciğerde, kasta, beyinde ve normal memede ve meme kanseri dokusunda düşük seviyelerde bulunur (60). Aromataz enzimi androstenedion ve testosterondan östrojenlere, sırasıyla östron (E1) ve östradiola (E2) dönüşümden sorumludur. Postmenopozal kadında bu dönüşüm özellikle periferik dokularda gerçekleşirken, premenopozal kadında östrojen yapımı primer olarak overde gerçekleşir (50). Geliştirilme tarihlerine göre aromataz inhibitörleri birinci, ikinci ve üçüncü kuşak olarak sınıflandırılmıştır. İlaveten, daha sonra etki mekanizmalarına dayanarak tip1 (steroidal aromataz inaktivatörü) ya da tip 2 (nonsteroidal aromataz inhibitörü) olarak 27 sınıflandırılmışlardır. Tip 1 inhibitörler androstenedionun steroidal analoğudurlar. Androstenedion analogları aromataz molekülünde aynı yere bağlanırlar, fakat androstenediondan farklı olarak, aromatazca dönüştürülen reaktif ara ürünler geri dönüşümsüz olarak bağlanırlar. Bundan dolayı aromataz inaktivatörleri olarak bilinirler. Tip 2 inhibitörler nonsteroidaldir ve enzimin hem grubuna temel nitrojen atomuyla geri dönüşümlü olarak bağlanır (60). Birinci ve ikinci kuşak aromataz inhibitörleri: Aminoglutetimid, tip 2 aromataz inhibitörlerinin birinci kuşak ilacıdır. Önceleri antikovulsan olarak geliştirilmiştir, fakat adrenokortikal steroidlerin sentezini inhibe ettiği bulunmuştur (50). Üçüncü kuşak inhibitörleri: 1990’lı yıllarda geliştirilmiştir. Tip 1 steroidal ajan eksemestan ve tip 2 nonsteroidal imidazol anastrozol ve letrozol bu gruptadır (50). Anastrozol: Anastrozol, letrozol gibi aromataz enziminin alt ünitesi olan sitokrom P450’nin hemini kompetitif olarak bağlar. Günde 1mg anastrozol bütün vücut aromatizasyonunu %96.7 azaltır (54). Letrozol: Postmenopozal kadınlarda letrozol tüm vücut aromatizasyonunu inhibe eder ve meme kanserlerinde in situ aromatizasyonu azaltır (54). Eksemestan: Eksemestan daha potent, oral uygulanan doğal androstenedion substratı analoğudur. Östrojen seviyelerini formestana göre daha etkili düşürmektedir (50). Gonadotropin- Salıverici Hormon Agonistleri ve Antagonistleri: Androjen tüketme tedavisinin en sık formu gonadotropin salıverici hormon agonistleri ile hipofizin kimyasal baskılanmasıdır. GnRH agonistleri başlangıçta luteinize hormon (LH) ve folikül stimüle edici hormon (FSH) seviyelerinde bir artış sonrasında gonadotropin salınımında inhibisyona yol açmaktadır. Bunlar testiküler testosteron üretiminin kastrasyon seviyelerine kadar inmesiyle sonuçlanır. GnRH agonistleri löprolid, goserelin, triptorelin ve buserelini içerir. Randomize çalışmalar GnRH analoglarının dietilstilbestrol ve bilateral orşiektomi kadar prostat kanserindede etkili olduğunu göstermiştir (61). Androjen Reseptör Blokörleri: Androjen reseptörlerinin (AR) doğal ligandlarını kompetitif olarak inhibe eden bileşikler androjen reseptör blokörleri olarak adlandırılırlar, basitçe anti androjen olarak belirtilirler. Yukarıda tartışıldığı gibi GnRH 28 agonistleri ile birlikte verildiklerinde kombinasyon tedavisinin adı “tam androjen blokajı” olarak ifade edilir, gonad kaynaklı androjenlere ilaveten adrenal kaynaklı androjenlerde bloke edilir. Şimdilerde, androjen reseptör blokörleri rutin olarak ilerlemiş prostat kanseri olan hastalarda ilk basamak tedavisinde monoterapi olarak yer almaz. Öte yandan androjen reseptör blokörlerinin, GnRH agonistlerine göre, kemik dansitesi ve vücut bileşenleri üzerine yan etkileri daha azdır (62). 2.4.1.7. Diğer Antineoplastik İlaçlar Hidroksiüre: Hidroksiüre 1869 yılında Dresler ve Stein tarafından orijinal olarak sentez edilmesine rağmen potansiyel biyolojik önemi 1928 yılına kadar tespit edilememiştir. Bu tarihte, bu bileşik ile tedavi edilen deney hayvanlarında lökopeni ve megaloblastik anemiye neden olduğu görülmüştür. 1950 yılında birçok deneysel hayvan tümör modelinde değerlendirilmiştir. Solid tümörler ve lösemi üzerine oldukça etkili olduğu ortaya çıkmıştır. Klinik denemeler 1960 yılında başlamıştır. Bu tarihten itibaren ilacın, eşsiz ve birçok ilgi çekici özelliğinin olması, ortak hücreli anemide fötal hemoglobin indüksiyonunda, radyasyon duyarlaştırıcı ve lösemi tedavisindeki klinik yararının araştırılmasına yol açmıştır. Tüm bu çalışmalar ilaç oral yolla kullanılabildiği, birçok hastada orta derecede toksik ya da kemik iliği baskılanması az olduğu için ümit verici olmuştur (50). Hidroksiüre, ortak hücre anemisi olan hastalardaki damar tıkayıcı olayları azaltır. Buna sebep olan çeşitli potansiyel mekanizmalar vardır. Fötal hemoglobin ekspresyonunda ve sentezinde meydana gelen artma, fötal Hb üreten hücrelerin farklı basamaklarının kompansatuvar stimülasyonu ile beraber eritroid öncüllerinin baskılanmasına neden olur (63). Amsakrin: Aminoakridin türevi bir ilaçtır. DNA’nın interkalasyonu yoluyla yeni DNA sentezini inhibe eder (1). Topoizomeraz II üzerine etkilidir (47). Altretamin: Diğer tedavi rejimlerinin etkisiz kaldığı ilerlemiş over kanserinin tedavisi için kullanılan bir ilaçtır(1). İmatinib: Bcr-Abl tirozin kinazı inhibe eden bir protein tirozin kinaz inhibitörüdür. Kronik miyeloid lösemili hastalarda var olan Philadelphia kromozomu sayesinde bu 29 çeşit anormal tirozin kinaz aktivitesi ortaya çıkar. İmatinib Bcr-Abl pozitif hücrelerde apoptozu indükler (47). Erlotinip: HER1 reseptörü tirozin kinazın inhibitörüdür. Solid tümörlerin tedavisinde kullanılır (47). Gefitinib: Kanser hücrelerinde büyümeyi uyarıcı etki gösteren sinyalleri bloke etmek amacıyla geliştirilmiştir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü (epidermal growth factor receptor, EGFR) ile ilişkili tirozin kinazları bloker eder, ancak klinik etkinliğinin kesin etki mekanizması bilinmemektedir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tek ilaçla tedavisi için kullanılır (47). Bortezomib: Bir boronik asit türevidir. Proteozom inhibisyonu yaparak hücre-içi proteinlerin yıkılmasını bozan bir proteaz inhibitörüdür. Halen multipl myelomada diğer tedavilere yanıt vermeyen olgularda intravenöz yoldan kullanılır (1). Talidomid: 1950’lerde hipnosedatif ilaç olarak çıkartılmış ve sonra talidomid faciası diye nitelenen ciddi teratojenezis olayındaki rolü nedeniyle yasaklanmıştır. Ancak aşağıdaki indikasyonda yararı zararına ağır bastığı için antineoplastik olarak son zamanlarda kullanıma girmiştir. Yineleyen ya da diğer ilaçlara yanıt vermeyen mültipl miyelom ve prelösemik bir durum olan miyelodisplastik sendrom tedavisinde ağızdan kullanılır (1). Radioaktif İzotoplar: Sodyum fosfat (P₃₂) oral ve parenteral formu bulunur. Yarı ömrü 1.3 gündür. Polisitemia verada kullanılır. Kronik myeloid lösemide, lemfositik lösemide iyi etki yapabilirler. Mutad olarak Polisitemide 3 mc başlangıç dozu olarak sodyum fosfat olmak üzere damara yapılır ve 2-3 aydan evvel tekrarlanmaz. Kronik myeloid lösemide 1-2 mc haftada olmak üzere 4-8 hafta yapılabilir (45). Altın 198 in yarı ömrü 2.7 gündür. Süspansiyon olarak içinde 3-8 mu diameter olarak bulunan izotoptan 35-150 mc olan süspansiyon plevra veya periton içine metastatik karsinoma vakalarında yapılır. Solüsyon 250-500 cc. olarak izotonik sodyum kloridde hazırlanarak yapılır (45). İyod 131 daha ziyade tiroid kanseri metastazlarında etki gösterir (45). 30 İmmümoterapi: Hayvanlarda immün faktörlerin kanserin sebep ve tedavisinde çeşitli roller oynadığını kesin olarak gösteren pek çok araştırma vardır. Son on yıl süresince klinik çalışmalar immün faktörlerin insan kanserlerinde de önemli bir rol oynadığı konusunda şüphe bırakmamıştır. İmmün süpresyonu takiben (böbrek nakilleri) ve immün yetmezlik durumlarında kanser görülme sıklığından belirgin artma ve anormal dağılım olmasına dikkat çekilerek immün denetim teorisinden bahsedilmiştir. Tanı bölümünde tümörle ilgili antijenlerin varlığından söz edilmiş, dolaşan hücreleri harap etmek için vücudun gösterdiği reaksiyona ve insan kanserinin (her ikisi de muhtemelen konakçı savunma mekanizmalarına bağlıdır) nadiren kendiliğinden gerilediğine dikkat çekilmiştir (64). Sorun, şimdiye kadar birikmiş bilgileri insan kanserinin etkili tedavisine nasıl dönüştürebileceğimiz konusudur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, immün faktörlerin etkili olabilmesi için çok küçük tümör kitlelerinin bile (kabaca 100.000 hücredir ) immün sitemin yok edilmesi yönünden çok büyük olduğunu göstermiştir. Bu güne kadar ümit veren insan uygulamaları immünoterapinin diğer tedaviler tamamlandıktan sonra subklinik devrede mevcut çok küçük miktarlarda tümör hücrelerini ortadan kaldırmada rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Genelde, kemoterapinin tümörleri, orta derecede toksisite ile 100.000-10.000 hücrelik bir kitleye kadar harap edebileceği kabul edilmektedir. Fakat tüm hücreleri yok etmek için verilecek kemoterapi ağır toksisite ve önemli mortaliteye neden olur (64). Özellikle büyük tümör kitlesi olan bir çok hastanın immünolojik savunmalarının belirgin derecede bozulduğu ve mutad olarak kemoterapi ve radyoterapi ile immünolojik savunma sistemlerinin daha da zarar gördüğü bilinmektedir. 1 kg ağırlığındaki tümör hücre kitlesinin -1x 10¹² hücre öldürücü olduğu bilinmektedir (64). Biyolojik yanıt modifiye ediciler ve diğer immünoterapötikler: Sitokinler: Monositler, makrofajlar ve lenfositler tarafından salgılanan ve immün sistem hücrelerinin proliferasyonunda ve farklılaşmasında rol oynayan, hücreler arası iletişimi sağlayan maddelerdir. Bunlardan lenfositler tarafından üretilip salgılananlara lenfokinler ve monositler ile makrofajlar tarafından üretilip salgılananlara monokinler denilir. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ve ilaç olarak kullanılan veya denenmekte olan sitokinlere biyolojik yanıt modifiye ediciler adı verilir. Bunlar arasında 31 interlökinler, tümör nekroz faktörü-alfa, lenfotoksin ve koloni stimüle edici faktörler bulunur. Bunlardan koloni stimüle edici faktörlerin kanser tedavisinde kullanılabileceği söylenmiştir. (1) İnterferon alfa: Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen interferon alfa-2a ve alfa-2b alt-tipleri belirli kanser hücrelerinde kullanılır. Yapıca, aralarında bir amino asid farkı vardır. İnterferon-alfa’nın, bazı tümör hücrelerinin proliferasyonunu direkt sitotoksik etkisiyle inhibe ettiği ve öldürdüğü bulunmuştur. Bu etkinin mekanizması tam olarak saptanamamıştır. Ayrıca interferonların, doğal öldürücü hücrelerin ve makrofajların proliferasyonunu ve etkinliğini artırdıkları, böylece tümör hücresine karşı hücresel immün savunmayı güçlendirdikleri gösterilmiştir. Son olayın da antineoplastik etkiye katkısı vardır (1). Aldeslökin (IL-2): Olgun T lenfositler tarafından salgılanan ve diğer T lenfositlerin proliferasyonunu sağlayan 15 kilodalton molekül ağırlığında bir proteindir. İlk bulunduğu zaman T hücresi aktivasyon faktörü adı verilmiştir. Yardımcı (helper) ve sitotoksik T hücreleri yanında, özel bir lenfosit türü olan doğal öldürücü (natural killer, NK) hücreleri de aktive eder. Ayrıca non-T non-B “null” lenfositleri, lenfokinle aktive edilmiş öldürücü hücrelere dönüştürür. NK hücreleri otolog ve allojeneik hedef hücrelere karşı spontan öldürücü etki yaparlar; önceden duyarlı kılınmalarına ve majör histokompatibilite antijenlerinin aracılığına gerek göstermeksizin hedef hücreleri lizisle yok ederler. Sitolitik etkileri IL-3 ve IgG antikorları tarafından stimüle edilir. Ayrıca kendileri, immünoregülasyonda rol oynayan çeşitli lenfokinleri salgılatırlar. Normal hücrelere dokunmazlar. Olağan hedef hücreleri, malign değişmeye uğramış hücreler ve virusla enfekte hücrelerdir. Bu nedenle malign transformasyon ve metastaz odaklarını yok etmek için immün gözetim “immune surveillance” yaparlar ve virüs infeksiyonlarına karşı immün reaksiyonun önemli bir öğesini oluştururlar (1). Monoklonal antikorlar: Trastuzumab: Metastatik meme kanserlerinin tedavisinde denenmektedir (47). Rituksimab: Non-Hodgkin B hücreli lenfomanın tedavisi için onaylanmıştır (47). Setuksimab: Baş ve boyunun yassı hücreli karsinomasının ileri evrelerin tedavisi için onaylanmıştır (47). 32 Bevasizumab: Kolon ve rektumun metastatik karsinomları için onaylanmıştır (47). 2.4.2. Cerrahi Girişim Metastatik hastalığın olmadığı, primer tümörün tam olarak çıkartılabildiği durumlarda tercih edilen tedavi yaklaşımıdır. Tümör türü, evresi gibi faktörle değişmekle birlikte, cerrahi tedaviye diğer tedavi yöntemlerinin eklenmesi birçok tümör türünde sağkalımı uzatır (1). 2.4.3. Radyoterapi Tek başına uygulandığında özellikle bazı tümörlerde küratif olabilir. Buna en iyi örneklerden biri erken evre Hodgkin hastalığıdır. Çoğu zaman diğer iki tedavi yönteminden biri veya ikisiyle birlikte uygulanır ve özellikle lokal kontrolün sağlanması açısından çok önemli bir tedavi yaklaşımıdır (1). 2.5. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ Vücudumuzda hücrenin büyümesi, metabolizması ve apopitozu gibi işlemler çok çeşitli protein ve enzimlerin rol aldığı sinyal ileti yolağı olarak adlandırılan düzenlemelerle kontrol edilmektedir. Protein kinazlar, hücre için hayati önemi olan konularda rol alan bu sinyal ileti yolaklarının önemli bir parçasını oluşturur. Kanser olgularının çoğunda protein kinazların delesyon, mutasyon veya amplifikasyona bağlı olarak işlevlerinde artışlar tespit edilmiştir. (4). Protein kinazların işlevlerindeki artışın kanser patogenezindeki rolünün ortaya konulması, bu işlevlerin bir şekilde baskılandığında hastalığın tedavi edilebileceğini de düşündürmüş ve çalışmalar bu yönde yoğunlaştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucu etkinliği gösterilmiş ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ajan imatinib mesilattır. İmatinib mesilatın kronik miyeloid lösemi (KML) hastalığının tedavisindeki başarısı hedefe yönelik tedaviler açısından bir ilktir ve bu konudaki araştırmaların artışında da öncü rol oynamıştır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML tedavisindeki tarihi başarısı bu ajanların, patogenezinde tirozin kinazların rol oynadığı diğer hastalıkların tedavisinde de kullanılabileceğini düşündürmüştür. Yapılan araştırmalar sonucunda habis hastalıkların tedavisinde hedef olarak kullanılabilecek, çoğu reseptör protein kinaz olan 20’nin üzerinde farklı kinaz saptanmıştır. Sonuçta sadece habis hastalıklarda değil bazı selim 333 durumlardda da etkileeri olduğu anlaşılan tirozin t kinaazların baskkılanması ile pek çokk hastalığın tedavi edileebileceği annlaşılmıştır (4). OL HALKA ASI TAŞIY YAN TİROZİN KİNA AZ İNHİBİT TÖRLERİİ 2.6. İNDO Sutent ® (Sunitinib Maleat) [F Formül 4], piyasaya p çıkan indol yyapısındakii ilk tirozinn kinaz inhiibitörüdür. Gastrointesstinal tümörler ve metastatik rennal kanserin nin tedavisii için 2006 yılında FDA A tarafındann onaylanm mıştır (65). Forrmül 2 Form mül 3 Forrmül 4 Form mül 9 n kinaz reeseptörlerini ni inhibe eden e küçükk Sutent, orral olarak kullanılabiilen, tirozin molekülerr bir ajandırr. Anti-tüm mör ve anti-aantianjiyojeenik etkisinii VEGFR, PDGFR vee FLT3R tirrozin kinazların inhibissyonunu hed defleyerek gerçekleştirm g mektedir (6 66). Gastrointeestinal Stro omal Tümöörler’de (G GIST) VEG GFR ile PD DGFR inh hibisyonunuu sağlayarakk antianjiyo ojenik bir etki oluştu ururken, KIT K ve PD DGFR inhib bisyonu ilee antitümör etkisini gössterir (67). İndol halkkası içeren bileşiklerin b n farklı aktiv vitelere ve özellikle dee antikanserr aktiviteyee sahip olduukları bulun nmuş ve farkklı mekanizzmalarla açıklanan antikkanser aktiv vitenin bazıı tümörler açısından, tirozin kiinaz enzim minin inhibiisyonuyla ortaya çık ktığı ortayaa 34 konulmuştur. Son on yılda, bazı 3-(sübstitüe-benziliden)-1,3-dihidroindol-2-on türevleri tümör büyümesi, metastaz ve anjiyojenezise sebep olan çeşitli RTK’lara karşı potent ve selektif inhibitör olarak rapor edilmişlerdir. Bunlar arasında, SU5416 [Formül 2] ve SU6668’in [Formül 3] VEGF-R (Flk-1/KDR, Flt-1)’ın spesifik inhibitörü oldukları in vitro çalışmalarla kanıtlanmıştır (68). İndol-2-on yapısındaki diğer VGFR tirozin kinaz inhibitörleri SU5416 (Semaksinib®) ve SU6668’dir [Formül 3] (69). Tirozin kinaz inhibitörleri küçük moleküllü bileşikler arasında angiogenesis’i önlemede son yıllarda oldukça önem kazanan bir gruptur. SU 5416 [Formül 2] kodlu bileşik VEGF RTK'ı seçimli olarak inhibe ederek, anti-angiogenik etki göstermiş ve kanser tedavisinde etkili olan en güçlü bileşikler arasında yer almıştır (70). SU5416; klinik olarak test edilmiş ilk VEGF reseptör tirozin kinaz inhibitörüdür. Parenteral uygulanan kinolon derivesi olarak SU5416, VEGFR-2’yi inhibe eder. Kısa yarılanma ömrü, aktif plazma konsantrasyonu için sık aralıklarla kullanılması ve özellikle gemcitabine/cisplatin kemoterapisiyle kombine kullanımda ortaya çıkan pulmoner emboli, myokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olay geliştirmesi kullanımını kısıtlamaktadır (71). AML’de tirozin kinaz mutasyonları olabilmekte ve bunlar genellikle c-kit ve flt3 ile ilişkili olmaktadır. Faz 1 ve faz 2 çalışmalarında; c-kit’e (SU5416 ve SU6668) yönelik çalışmalar mevcuttur (72). SU5416 ve SU6668’in lösemik hücrelerde apoptoza yol açtığı ve bunların AML tedavisinde terapötik bir yaklaşım olabileceği önerilmiştir (73). SU6668; VEGF, bFGF ve PDGF reseptörlerini inhibe eden oral kullanımlı anti- anjiojenik ajandır. Günde tek dozluk uygulamalar hastalar tarafından tolere edilebilirken doz arttıkça nefes darlığı, göğüs ağrısı ve perikardiyal effüzyona sebep olabilmektedir (71). İndol-2-on yapısı örnek alınarak tirozin kinaz inhibitörü olabilecek bileşikler sentezlenmiştir. Guan ve arkadaşlarının yaptığı bir araştırmada, etkili Src tirozin kinaz inhibitörü olan tetrahidroindol içeren indol-2-on türevleri sentezlenmiştir. Bu türevler içinde önder bileşik olan, 3-[3-(3-dimetilamino-propil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2- 355 il-metilen]]-2-okso-2,3 3-dihidro-1H H-indol-5-ssülfonik asiit metilamidd (1a)’in [F Formül 10]] IC50’si 0,1 μM olarak k bulunmuşştur (14). Form mül 10 Bu bileşiiğin indol--2-on halkkasının 5. konumu, tetrahidroinndol halkaası ve 3’.. konumunddan bağlı olan o aminoo yan zinciirinde bazı değişiklikkler yapılarak bir serii tetrahidroiindol içeren n indol-2-oon türevlerii üretilmişttir. (74) E Elde edilen n türevlerinn aktivitelerri incelend diğinde süülfonil gru ubunun ve tetrahidrooindol kısm mının Srcc inhibisyonnu için gerek kli olduğu aanlaşılmıştırr. Maskell ve arkadaaşları taraffından yap pılan çalışm mada, antiianjiyogenik k SU54166 [Formül 2] 2 ve onun 6-hidroksi türevi [Forrmül 11] üzzerinden çeşşitli modifik kasyonlarlaa yeni türevvler sentezleenmiştir (75 ). Formül 2 Formül 11 SU5416’nnın indol azotundann sübstitüssyonlarla bazı b bileşiikler senteezlenmiştir.. Sentezleneen bu bileşiklerden Forrmül 12 ve Formül F 13 en e etkili türrevlerdir. 366 Form mül 12 Form mül 13 Lüth ve arkadaşları FGFR tirrozin kinazzların seçicii ve etkili inhibitörleeri olan 4-anilinokinnazolin yap pısındaki G Gefitinib [F Formül 14 4] (IC50=220 nM) vee Erlotinibb [Formül 15] (IC50=1 nM) bileşiiklerinden esinlenerek e indol i halkassı taşıyan tiirozin kinazz inhibitörleeri üzerine çalışma ç yappmışlardır (148). ( EGFR R tirozin kiinaz inhibittörü olan 4-(indol-3-ill)kinazolin yapısındakki bazı bileşikleri b sentezlemişşler ve ak ktivitelerinii incelemişllerdir (74). Formül 144 Formül 15 2.7. ANTİİOKSİNDA AN ETKİL Lİ İNDOLL LER Doğada buulunan besiinler içerisiindeki antio oksidan mad ddelere bakktığımızda indol i türevii bileşiklerin önemli bir b yere sahhip olduğun nu görmekteeyiz. Örneğğin; brokolii, kabak vee karnabahaar içerisindee bulunan iindol-3-karb binol olduk kça yüksek antioksidan n aktiviteyee sahiptir ve v yapılan araştırmalar a r sonucund da bu madd denin özelliikle göğüs ve prostatt kanserini önlediği ö bellirlenmiştir (16). 377 2.7.1. Mellatonin Günümüzdde serbest radikallerin r n kanser, kaardiyovaskü üler ve nöroodejeneratiff hastalıklarr başta olm mak üzere çeşitli paatolojilerde ve yaşlan nmadaki ro rollerinin gösterilmesi g i antioksidaan kullanım mını gündem me getirmiş ve bu kon nuda çalışm malar gidereek bir ivmee kazanmışttır. Melaton nin [Formül 16] diğer pek p çok antioksidan ile kıyaslandığ ğında gerekk güçlü radiikal süpürücü etkisi geerek antiokssidan enzim m aktivitelerrini artırıcı özelliği ilee güncelliğini korumaaktadır. Anncak melaatoninin kllinikte kulllanıma girmesi içinn mektedir (766). çalışmalarr halen sürm Form mül 16 Kanser ve v birçok nörolojik hastalıklarıın oluşmassı, organizm mada oluşşan serbestt radikalleree bağlıdır. Melatoninin M n oksidatif hasarları h inh hibe edici eetkinliği, çeeşitli kanserr ve nörolojjik hasta mo odellerinde serbest rad dikallerin needen olduğuu koşullar uygulamaya u a konularakk test edilmiiştir. Melatooninin çok toksik t olan hidroksil raadikalini, peeroksi nitritt anyonu vee peroksil raadikalini yaakaladığı biilinmektedirr. Ayrıca ikkincil olarak k superoksitt anyon raddikalini yak kaladığı ve singlet okssijeni söndü ürdüğü rappor edilmişttir. Bunlaraa ilave olarrak süperok ksit dismutaaz enzimi için mRNA A düzeyini sitümüle etmekte vee glutatyon peroksidazz, glutatyoon redüktazz ve gluko oz-6-fosfat dehidrojen nazı aktivee etmektedirr. Melatonin n bazı yerleerde bir pro ooksidatif en nzim olan nnitrik oksit sentetazı s daa inhibe ettmektedir. Melatoniniin hem in n vivo hem m de in vitro deneeyleri lipitt peroksidassyonu ve nükleer n DN NA’nın okssidatif hasaarını azalttıığını gösterrmiştir. Buu etkiler baazı deneyleerde melattoninin farm makolojik dozda kulllanılması ile önemlii derecede antioksidan a özellikte ollduğunu göstermiştir (7 77). Meme kannserinin 1978’de melaatonin eksik kliğinde gellişen bir haastalık oldu uğunun ilerii sürülmesinnden sonra (42) kanserr hastalarınd daki melato onin sekresyyonunu belirlemek içinn birçok klinnik çalışmaa yapılmıştırr. Bazı insaan hücre türlerinde pineeal bez ve melatoninin m n anti-tümörr etkileri billdirilmiştir ((78). 388 Melatoninn biyosentezzi beyindekki pineal beezde (Şekil 2) triptofanndan başlar. Triptofan,, triptofan-55-hidroksilaaz enzimi tarafından 5-hidroksiitriptofana (5-HTP), 5-HTP isee aromatik aminoasit-d a dekarboksilaaz ile seroto onine, serottonin arilalkkilamin-N-tranferaz ilee N-asetilserotonine vee N-asetilseerotonin isee hidroksiin ndol-O-metiiltransferaz enzimi ilee ülür (Şema 224) (17). melatoninne dönüştürü Şek kil 2 Şem ma 24 Triptofanddan melaton nin sentez yolağında yer alan tüm t bileşikklerin belli düzeylerdee antioksidaan aktivitteleri varddır. 5-HT TP’nin melatonin m ve C vitaminiylee karşılaştırııldığında en n etkili radikkal yakalay yıcı olduğu belirlenmişt b tir. Ayrıca melatoninin m n 399 de serotoninden dah ha potansiyyel hidrokssil radikal yakalayıcı olduğu bilinmektedirr (79). Melatoninn ve N-aseetil-serotoniin gibi triptofan türeevleri serbeest radikall yakalamaa aktivitesinne sahiplerd dir. Deney sel çalışmaalar melato oninin önceelikli olarak k hidroksill radikaline daha sonrra ise perokksinitrit any yonuna ve süperoksit anyonuna karşı etkilii otonin [Forrmül 17]; oksidatif strese s karşıı olduğunu göstermişttir (80) N--Asetil-sero biyolojik membranlar m rı stabilize eetme kabiliy yetindedir (81). Form mül 17 İn vivo vee in vitro deneylerle d m melatonin ve v benzeri indolaminleerin DNA ve v hücresell membranlları karsino ojenlerin m meydana getirdiği g ok ksidatif haasardan koruduğu daa belirlenmiiştir. Bu çalışmalar ç m melatoninin n makromo olekülleri ooksidatif haasardan vee kanserdenn korumada ve bu hasaarları azaltm mada oldukçça etkili oldduğunu da göstermiştir g r (82). Hüccresel hasarrlara karşı melatonin ve diger antioksidanl a ların sahip olduğu buu koruma ettkisi, karsino ojenler yüzüünden kanser riskinin arttığı a durum mlarda, indol türevi buu bileşikleri potansiyel terapötik ajjan durumu una getirmek ktedir (83, 884) 6–hidroksimelatonin (6-OHM M) [Forrmül 18 8] ve N-asetil-N N-formil-5-- metoksikinnurenamin, melatoniniin vücuttakii enzimatik metabolitleerindendir. Özellikle Ö 6-OHM’nin oksidatif sttrese karşı i deal bir nörroprotektif olduğu o düşüünülmekted dir (17). Form mül 18 6-OHM’nnin serbest radikal r yakkalama aktiv vitesi beyin n hücrelerinnde in vitro olarak testt edilmiş vee lipid perok ksidasyonunnu azalttığı,, süperoksit anyon oluşşumunu yav vaşlattığı vee potansiyell bir nöropro otektan olduuğu sonucu una varılmıştır (17). 400 Melatoninn canlılarda hızla ana metaboliti olan 6-OHM M’ye dönüüşür. Bu ana metabolitt hidroksil yakalama yeteneğine y sahiptir. 66 OHM’nin kimyasall yapısı meelatonindenn ü fazzladan bir hidroksil grup içerm mesiyle fark klılaşmaktaa sadece 6. karbon üzerinde olmasına ragmen r antiioksidan etkkisi melaton ninden dahaa güçlüdür ( 17). 2.7.1.1. Melatonin M Analoğu A Sen ntetik Antioksidan Bileşikler 2.7.1.1.1. Antioksida an Etki Gössteren Non n-Steroidal Anti-Enflaamatuvar İn ndol Türevi Biileşikler Siklooksiggenaz (COX X), araşidonnik asitten prostanoidle p erin sentezii sırasında rol r oynayann bir enzimddir. Siklook ksigenaz-1 ve 2 olmak k üzere iki izoformu vvardır. Bir indol i türevii olan indometazin sik klooksigenaaz-1 ve 2 yi y inhibe eder e (85). A Ayrıca serb best radikall oluşumunuu önlediği saptanmışttır (86). Siklooksigenaaz-2 inhibiisyonu enflamasyonunn önlenmesiinde kritik bir b rol oynaarken bu in nhibisyon nörodejenera n atif hastalık klar ve bazıı kanser tipllerinin önleenmesi ile dde ilişkilendirilmiştir. Bu B nedenle R ROT’ lerinee karşı anti-enflamatuuvar bileşiklerin kulllanılması terapötik bir değeer ifade etmektedir.. Organizm mada siklook ksigenaz aaktivitesinin n uyarılmassı sonucundda biyolojiik sıvılardaa peroksit radikallerini r in oluştuğuu saptanmıştır. Bununla beraber eenflamasyo on sırasındaa H2O2 oluşştuğu belirleenmiştir. Tüüm bu bulg gular nonsteeroidal antiienflamatuv var ilaçlarınn serbest raadikalleri yakalama y kapasitesi olabileceğini gösterm miştir. Elektron spinn rezonans çalışmalarıı ile etodoolak (1,8-d dietil-1,3,4,9 9-tetrahidroopirano-[3,4 4-b]indol-1-asetik asitt) [Formül 19] 1 ve indom metazin (2-[1-(4-klorob benzoil)-5-m metoksi-2-m metil-indol-3-yl]asetikk asit) [Forrmül 20] yaapılarının direk d süpero oksit yakallama aktivittesi olduğuu belirlenmiiştir. (87). Başka bir ççalışmada in ndometazin n, asemetaziin (1-[p-klo orobenzoil]-5-metoksi-2-metilind dol-3-asetik asit karbo oksimetil esster) [Form mül 21] ve etodolakınn anti-enflam matuvar etk kilerinin birr ölçüde dee ROT ve RAT R yakalaama kapasittesine bağlıı olduğu belirlenmiştir (20, 88). Formül 19 Formü ül 20 Formül 21 41 2.7.1.1.2. İndole Yap pışık Halkaa Sistemi İççeren Antio oksidan Billeşikler Stobadin, ((−)-cis-2,88-dimetil-2,3 3,4,4a,5,9-h hekzahidro- 1H-pirido[4 4,3-b]indol)) [Formül 22] 2 piridoin ndol yapısıı taşıyan kaardiyoprotektif ve anttioksidan özellikte birr bileşiktir (89) Stobad din yapısı eesas alınaraak yüksek antioksidan a etkili, serb best radikall otektif etkilii türevler geeliştirilmiştiir (90). yakalayıcıı ve nöropro Form mül 22 TPBIA (1-p-Toluensülfoniil-6,7,8,9-tetrahidro-N,N N-di-n-proppil-1H-benzz[g]indol-7-- amin) [F Formül 23] dopaminn reseptörrleri ile etkileşerek e antioksidaan aktivitee göstermekktedir (91). Form mül 23 Ayrıca HB DTBH (N-[2-(5-m metoksi-1H H-indol-3-il))etil]-3,5-di--ter-butil-4-- hidroksibeenzamid) [F Formül 24] ve GWC20 [(R,S)-1-(3-metoksiffenil)-2-pro opil-1,2,3,4-tetrahidro--β-karbolin]] [Formül 25] melattoninden daaha etkili antioksidan n bileşiklerr olduğu sapptanmıştır (92). Form mül 24 Formüll 25 422 2.7.1.11.3. Bilinen Antioksidaan Moleküllerle Kond danse İndoll Türevi Biileşikler Antioksidan bileşikleer değişik kiimyasal yap pılara sahipttirler. Bilineen doğal yaa da sentetikk i ya daa melatoninn halkası, antioksidann antioksidaan bileşiklerle kondannse edilen indol aktivitede artış sağlam maktadır (177). Retinoid türevi t bileşikler antiokksidan aktiv viteye sahip p önemli biir sınıfı olu uşturur. Birr seri retinooid-melaton nin türevi bileşik tetrrahidrotetram metilnaftaleen karbokssilik asittenn hareketle sentezlenm miş [Formüll 26] ve etk kili lipid peroksidasyoon inhibe edici e etkidee b ur (93). oldukları bulunmuştu Fo ormül 26 Ayrıca inddol ve lipo oik asit türeevi bileşikler [Formül 27] ile yaapılan çalışm malarda daa önemli anntioksidan aktivite beelirlenmiştirr. Bazı türrevler lipoiik asitten daha etkilii antioksidaan aktivite göstermiştir g (17). Fo ormül 27 433 Benzimidaazol ve indol halkalarıının kondan nse formlarıı da antiokssidan aktiviite gösterenn bileşikler sınıfındadırr. 6-Floro-55-sübstitüe--benzimidazzol türevlerrinin indol ve 1,1,4,4-tetrametil--1,2,3,4-tetrrahidro-nafttalen gruplları ile birrleştirildiği bileşikler çok etkilii süperoksitt anyon yaakalayıcısı oolarak bulu unmuştur [F Formül 28]]. İndol haalkasının 5.. konumundda p-fenil piiperazin bullunan türevllerde en yük ksek aktivitte gözlenmiştir (94). Fo ormül 28 2.7.1.1.4. Alkil ve/veeya Aril Sub bstitüe İnd dol Türevi Bileşikler B nırken indoole-3-propiy yonik asitinn İndol türeevi bileşikleerin antiokssidan aktiviteleri taran (IPA) oksiidatif stresi engellediğii bulunmuşttur (95, 96).. Ayrıca antti lipid pero oksidaz etkiili ve süperoksit oluşum munu engellleyen bazı N-H ve N-sübstitüe indol i ester türevleri (997) sentezlen nmiştir [Formül 29]. N N-sübstitüe indol 2- vee 3-karboksamid türev vlerinin RO OT’ları yaakalama kaapasitesininn yüksek olduğu daa belirtilmişştir (98, 99). Form mül 29 Triazol yaapısı içeren indol türevvleri etkili antioksidan a aktivite gössteren bileşiikler olarakk tanımlanm mıştır [Form mül 30] (1000, 101). Form mül 30 İndol halkkasının 5. konumundaa metoksi ve açilamiino gruplarrı taşıyan türevlerinde t e [Formül 31] 3 halkanın 3. konuumuna bağlı lipofilik//hidrofilik gruplara bağlı olarakk 444 gösterdikleri antiokssidan aktivvite ölçülm müştür (102 2). Melatonnin analoğu N-[2-(5-metoksi-1H-indol-2-iil)etil]asetam mid en etkilli türev olarrak bulunmuuştur. Form mül 31 MAO innhibitörü olarak bbilinen N-(2-propini N l)2-(5-benzziloksi-indoll)metilaminn (PF 9601N N) bileşiğin nin nöroprottektif ve an ntioksidan etkiye e sahipp olduğu kan nıtlanmıştırr (103). Buu bileşikten hareketle sentezlenen n yeni türev vlerde [Forrmül 32] yapılan yapıı aktivite iliişkilerine göre g indol hhalkasının 5. 5 konumun nda yer alann benzilokssi, hidroksill veya metoksi gruplaarının antiooksidan akttiviteyi etk kilediği beliirlenmiştir. Ayrıca 2.. konuma taakılan amin n grupları eele alındığın nda en etkilli türevler pprimer amin n taşıyanlarr olarak belirlenmiştir (17). ( Form mül 32 Fischer indol i senteez yöntem mi kullanılarak senteezlenen 2- fenil indol türevlerii [Formül 33], 3 melaton nine karşı ddenendiklerrinde yüksek oranda liipid peroksidasyonunuu önleyen ettkiler göstermiştir (1044, 105). 2. Konumda K yer y alan fennil üzerinde F, Cl, NO2 gibi elektrron çekici gruplar g buluunduğunda en yüksek aktivite eldde edilmiştir. Deneylerr sonucundaa melatonin n ve 2-fenill indol türev vi bileşiklerrin hidroksiil radikali yakalayıcısı y ı olduğu belirlenmiştir. Form mül 33 455 2.7.1.1.5. Antioksida an Etkili Diiğer Sentetik İndol Tü ürevi Bileşiikler İndol haalkasında yapılan selektif hidrojenasy yon sonuccunda eld de edilenn 2,3- dihiidromelaton nin [Formü mül 34] DPPH D radiikalini yakkalanmada ve lipidd peroksidassyonu önlem mede etkili bir antioksiidan olarak bulunmuştuur (106). Form mül 34 Statin sınııfı bir ilaç olan o Fluvasstatin [Form mül 35] hipeerkolesterollemi ve kard diovaskülerr hastalıklarrın önlenmeesinde kulllanılır. Bu bileşiğin ROT’ R leri yyakalama kaapasitesininn olduğu belirlenerek antioksidan a kkapasitesi olduğu o bulunmuştur (1007). Form mül 35 Antioksidan özellikleeri incelenddiğinde substitüe indollin-2-on ve indolin-2-ttiyon türevii bileşiklerin [Formül 36] 3 iyi bir seerbest radik kal yakalayııcı olduklarıı bulunmuşttur (108). Form mül 36 Karbinol: İn ndol alkol tüürevleri için nde en önem mlilerinden biri olan ollan indol-3-İndol -3-K karbinol (3( indolmetanol) gram min ve metil iyodür ilee metanol soolüsyonund da kimyasall reaksiyon sonucu olu uşturulur. A Ayrıca indoll-3-karboksaaldehitin kaatalitik redü üksiyonu daa bu ürünü verir v (109). 466 Form mül 37 İndol-3-kaarbinol crruciferous sebzelerin nde (lahan na familyaası) bulun nan temell antikanserrojen madd delerden birridir. Bu bileşik b adı geçen fami milyaya ait karnıbahar,, brokoli, lahana l gibi sebzeleriin sıkılmassı ve pişirrilmesi sonnucunda aççığa çıkar.. İndol-3-kaarbinol vücuttaki doğaal detoksifikasyon enzzimlerinin aantioksidanıı ve potentt uyarıcısıdıır. İndol-3--karbinolün akciğer vee prostat kanserlerinde deki tümör hücrelerinee etkili olduuğu ve ayrııca serbest radikaller üzerinde tu utma etkisi yaratarak antioksidann aktivite göösterdiği saaptanmıştır. İndol-3-kaarbinol ile ilgili yapılm mış pek ço ok biyolojikk çalışma mevcuttur m (110). Farklı bir çalışmada Bailey ve arkadaşlarrı doğal anttikarsinojenn indol-3- karbinol k ilee karsinojennezin artısıını incelem mişlerdir vee sonuç olarak o indool-3-karbino olün tümörr insidansınnı azalttığınıı bulmuşlarddır (111). Fong ve ark. a indol-3-karbinol ille antikarsin nojen mekaanizmasını iincelemişlerrdir. Enzim m indüksiyonnu, elektroffil yakalayı cı ve aflato oksin B1 ak ktivasyon innhibisyonun nu çalışarakk indol-3-kaarbinolün anlamlı a dereecede enzim m indüksiy yonuna yarddımcı olduğunu raporr etmişlerdir (112). mopreventif etkisini sıçanda incelemiş vee Stresser, indol-3-karrbinol madddesinin kem indol-3 kaarbinol ve metabolitler m rinin anti-k kanserojen özellik ö göstterdiklerini bildirmiştirr (113). Jacques ve v ark. indo ol-3-karbinoolün majör siklik trim merik ürünüünün estrojeen reseptörr sinyal yollunun güçlü bir agonnisti olduğu unu göstereen bir çalışşma yapmıışlardır. Buu çalışmadaa indol-3-kaarbinolün buu özelliğinin akciğer kanserinde terapötik ajan olarakk kullanılmaasını sağlad dığı gösterilm miştir (114)). Mitomisinn: Mitomisiin [Formül 38], 1958 8 yılında Wakaki W ve arkadaşları tarafındann Streptoccoocus caesp pitosus’dan izole edillmiştir. Kliinik yararllılığı sınırlıdır. Anal,, kolorektall ve akciğerr kanseri teddavisindeki yerini, dah ha etkili ve ddaha az tok ksik ilaçlaraa bırakmıştıır. Bununla beraber farm makolojik ilgi i çekiciliğ ği devam etm tmektedir (5 50). 477 Hücre içi enzimatik ya y da spontaan kimyasal reaksiyon ile kinon ggrubu azalır ve metoksii grubunu kaybeder. k Sonuçta S miitomisin biffonksiyonell ya da triffonksiyonell alkilleyicii ajan olur (59). ( Çeşitlii deneysel m modellerde, redüksiyon nun hipoksikk hücrelerd de oluşmayaa meyilli oldduğu görülm müştür. Mittomisin DNA A sentezini bloke eder (50). Diğer anntibiyotik ilaçlara i gööre daha basit b yapıllı bir bileeşiktir. Hü ücre içindee indirgendiikten sonra etkinlik kaazanır. DNA A’yı çapraz bağ yaparaak alkiller ve v sentezinii bozar. Döneme özgü olmamaklaa beraber; geç g G1 ve erken e S dönnemlerinde etkinliği enn M barsaak kanalınndan absorb be edilmez. Karaciğeerde hızlı bir b şekildee fazladır. Mide metabolizee edilir. Mide M kanserri, küçük hücreli h olmaayan akciğğer kanseri, kolorektall kanser, meme, m servik ks, mesane , pankreas ve özofagu us kanserlerrinde yararrlıdır. Uzunn süreli kem mik iliği basskılanması vve mikroanj njiopatik hem molitik anem mi önemli yan y etkilerii arasında sayılabilir s (1). Mitomi sin, intraveenöz olarak uygulanır. Ekstravazaasyon ciddii lokal hassara neden n olabilir. Yüzeysel mesane kanserindee direkt intravezikal i l uygulanabbilir (115). Form mül 38 Lanreotid:: Lanreotid [Formül 399], deri altın na uygulanaan enjeksiyyonluk bir çözeltidir vee büyüme hormonu h antagonistlerri olarak bilinen b bir ilaç grubuuna dahildiir. Gelişmee tamamlanddıktan sonrra büyüme hormonun nun fazla salgılanmasıı sonucu kemikler k ilee vücudun sivri s kısımllarında meyydana gelen n kalınlaşm ma ve büyüüme şeklind de seyredenn akromegalli hastalığın nı uzun dönnem tedavisinde, belirrtilerin gideerilmesinde ve sinirsell kökenli saalgısal tümö örlerin (nörooendokrin tü ümörlerin) (özellikle kkarsinoid tüm möre bağlı)) belirtilerinn giderilmessinde kullannılan bir ilaççtır (116). 488 Form mül 39 2.8. İNDO OL İÇEREN N ALKAL LOİTLER Alkaloitler, genellikle bitkilerdee bulunan, insan i ve haayvanlar tarrafından alındıklarındaa belli fizyoolojik etkilleri olan vee kimyasall yapılarınd da en az bbir azot ato omu içerenn karmaşık yapılı doğaal organik bileşiklerdiir. En çok bilinen alkkaloitlere örrnek olarakk morfin, nikotin, strikn nin, kafein, kokain, efeedrin ve kinin verilebiliir (22). mamakla beeraber, alkaaloitler genellikle şuu Tam bir tarifini yaapmak müümkün olm özellikleree sahiptirlerr: 1. Bittkisel kaynaaklıdırlar (ççok azı hayv vani kaynak klıdır). 2. Zaayıf baz özelliğindedirleer. Bundan dolayı, amo onyak benzeeri bir karak kter göstererek asiitlerle tuz olluştururlar. 3. Azzot içerirler.. 4. İnssan ve hayv vanlarda bazzı fizyolojik k etkileri varrdır. Alkaloitler tatları acı,, bazik karaakterli, azotllu heterosik klik bileşikleer olup, bu bileşiklerinn mi üzerinde belirgin etk kileri vardır. Biyolojik aktiviteye sahip s ve ilkk canlıların sinir sistem ğu alkaloitllerdir. Bun nun nedenii olarak saaf halde izzole edilmiiş bileşenleerin birçoğ alkaloitlerrin kolay izole i edilebbilmesidir. Bitkilerden n ekstraksiiyonu için uygulanann metotlarınn detayları değişik olssa da bu metotların m heepsi alkaloiitli bileşikleerin üç anaa karakteristtik özelliğin ne dayanır. İlk olarak alkaloitler suda önem msenmeyeceek kadar azz 499 miktarda çözünürler ç fakat benzeen, kloroform m, eter gibii organik çöözücülerde çözünmeyee yatkındırlaar, ikinci olarak o alkaaloitler asittler ile tuz oluştururlaar ve bu tuzlar t sudaa çözünmeyye yatkındıırlar fakat organik çözücülerdee çözünmeezler, üçün ncü olarakk alkaloitlerr tuz form munda ikenn baz ile muamele edilerek kkolayca seerbest halee geçirilebillirler (117). İndol alkaaloitleri kim myasal yapılları ve farm mokolojik ettkileri ile diikkat çeken n önemli birr alkaloit grrubudur. Bilinen indol alkaloitlerd den eczacılııkta kullanıllanların say yısı oldukçaa fazladır. İndol çekiirdeği birççok doğal ürünün yaapısında m mevcuttur. Rauwolfia,, Aspidospeerma, Strycchnos ve V Vinka bitki türlerinde değişik yaapısal şekillerde indoll alkaloitlerre sıkça rasttlanır (117). Triptofan molekülünden türeyenn gramin [F Formül 40]] bazının önncü madde olduğu buu alkaloitlerr, genelliklee 2 halkallı indol gru ubu içerirleer. Bunlar nispeten basit b yapılıı gramindenn oldukça karmaşık k yappılı striknin n [Formül 41] ve reserppine [Formü ül 42] kadarr değişir. Grramin, kloro ofil taşımayyan arpa yap praklarından n elde edileebilir. Strikn nin, çok acı,, oldukça zehirli bir biileşiktir ve strychnos nuxvocima n tohumlarınndan çıkarılıır. Striknin,, merkezi sinir s sistem mini uyarır ve ilaç olarak o düşü ük dozda m merkezi sinir sistemii depresyonnlarında kulllanılmaktaddır. Reserp pin, yerel tııpta yüzyılllardır yılan n kökündenn (Rauwolfiia serpentin na) elde eddilir ve tıp pta yatıştırııcı ve kan basıncını düşürmedee kullanılmaaktadır (22)). Formüll 40 Fo ormül 41 mül 42 Form 500 2.8.1. Elliiptisin Tipi Alkaloitlerr Elliptisin [Formül 43], bitkilerdee doğal olarrak bulunan n, düzlemseel yapıya saahip olan vee österen bileeşikleridir. İlk olarak Ochrasia eelliptica (Şekil 3) adıı antitümör özelliği gö verilen vee her mevsim m yeşil kalaabilen tropiik bir ağacın yapraklarrından izolee edilmiştir.. Bu bitki bazı b Pasifik k adalarındaa yetişmekteedir. Ochraasia ellipticca bitkisi Ellliptisin tipii alkaloitlerrden en öneemlileri ellipptisin ve ollivasindir [F Formül 44]]. Ayrıca elliptisinyum m [Formül 45] 4 ve izoellliptisin [Forrmül 46], ellliptisin türevleridir (222). Şek kil 3 Form mül 43 Form mül 44 Formüül 45 Forrmül 46 2.8.1.1. Ellliptisin ve Türevlerin nin Antitüm mör Aktifliği Elliptisin, Apocyanacceae bitkileerinden (Occhrosia borb bonica, Exccavatia cocccinea) izolee edilen, baazı türevleri önemli aantitümör ve anti-HIV V aktifliği ggösteren alk kaloitlerdir.. Elliptisin ve suda dah ha çözünebbilir olan tü ürevleri (9-h hidroksi elliiptisin, 9-hidroksi-N2–– metil ellliptisinyum m, 9-kloroo-N2–metil elliptisin nyum ve 9-metokssi-N2–metill elliptisinyyum), göğüs kanseri, bööbrek kanseeri, beyin tümörleri ve llöseminin tedavisi içinn umut verici sonuçlar sergilemekktedir. Kliniik amaçlar için elliptissin ve türev vlerine olann 51 ilginin temel nedeni, farklı kanser türlerine karşı etkililiği, oldukça sınırlı toksik yan etkileri ve kan zehirlenmesi oluşturmamalarıdır. Bununla birlikte, elliptisinlerin gen mutasyonuna neden olmaları, bu anti kanser ajanlar için potansiyel bir risk faktörü olarak değerlendirilmelidir (22). Elliptisinler, tam etki mekanizmaları henüz açıklanmamış hücre öldürücülerdir. Sitotoksik ve anti kanser etki mekanizmalarının, 1)DNA’ya eklenme (4 halkalı düzlemsel yapının DNA baz çiftleri arasına yerleşmesi), 2) topoizomeraz II’ nin inhibisyonu 3) makromoleküllerin kovalent alkilasyonu ve 4) sitotoksik serbest radikallerin oluşumu sonucu gelişen DNA kırılmaları olduğu düşünülmektedir (22). Elliptisinin antitümör aktifliği, ilk kez 1967’de Dalton ve çalışma grubu tarafından rapor edilmiştir. Daha sonra elliptisin ve türevlerinin antitümör aktifliklerini kıyaslayan bir çok sistematik çalışma yapılmıştır. Elliptisin ve türevlerinin antitümör aktifliklerinin tam mekanizması henüz anlaşılamamışsa da bu özelliklerinin DNA’nın tek veya çift ipliklerinde kırılmalara neden olup DNA’ya eklenmelerinden dolayı olduğu düşünülmektedir. Paoletti ve çalışma grubu, elliptisin türevlerinin 9 pozisyonunda kolayca oksitlenebilecek bir H atomu veya – OH grubuna dönüşebilecek bir grubun olması gerektiğini savunmuşlardır. Bu çalışmada, 9-hidroksi elliptisin ve türevlerinin hidrojen bağları yaparak DNA’ya bağlanma yeteneğinin daha fazla olduğu görülmüştür. Aynı çalışma grubu, 1-alkil amino -9-metoksi elliptisin serisi hazırlayarak, bu serinin çok yüksek antitümör aktiviteye sahip olduğunu ortaya koymuşlardır (22). DHE (N-2-(dietil amino etil)-9-hidroksi elliptisinyum klorür) Avrupa’da göğüs kanseri tedavisi denemelerinde kullanılan bir ajandır. NMHE (N-2-metil -9-hidroksi elliptisin), ileri düzeydeki 57 göğüs kanserli hastaya uygulanmış ve 12 ay sonunda hastalardan 2’sinde tam gerileme, 7’sinde ise %50 nin üzerinde gerileme gözlenmiştir. 1997 yılında R. Devraj ve M. Cushman’ın 9-sübstitüe elliptisinlerin farklı kanser hücrelerindeki seçici sitoksisitesi üzerine yaptıkları çalışmalarında, birçok elliptisin bileşiği sentezlemişler, bu bileşikler arasında 9-hidroksi metil elliptisin bileşiğinin kanserli hücrelerin büyümesini engellediği ve hücre ölümlerine neden olduğu ispatlanmıştır (22). Elliptisin, DNA ve DNA tamir enzimi olan topoizomeraz II ile kompleks oluşturur. Bu kompleks, çift sarmallı DNA üzerinde kırıklara ve daha sonra da hücre ölümüne neden 522 olur. Ayrııca elliptisiin ve 9-hiddroksi ellipttisin, birçok k kanser tüürüne neden n olan p533 proteinininn fosforilasy yonunu olum umsuz etkileer (22). 1990 yılınnda, ön klin nik çalışmaalarda kardiovasküler toksiklenm me ve kan hücrelerinin h n parçalanm ması olaylarıı gözlendiğiinden ana bileşik b ellipttisinin kullaanımı durdu uruldu. İlgi,, 9-sübstitüe türevlere kaydırıldı ((9-metoksi ve v hidroksi elliptisin vve elliptisiny yum dahil).. 9-metoksi ve 9-hidrroksi elliptiisinler klin nik denemellerde sınırllı aktivite gösterdiler.. Elliptisinyyum faz III klinik teddavilerde umut u vericii sonuçlar göstermesiine rağmenn elliptisin ailesinin hiçbir üüyesi Birleeşmiş Millletlerde kklinik uyg gulamalardaa kullanılmaamıştır. Faakat, etki m mekanizmaları ve tüm mörlerdeki aktivitelerri daha iyii anlaşılırsaa, elliptisin ailesi üyeeleri klinik k olarak yaararlı anti kanser ilaçlar olarakk kullanılabilirler (22). 2.8.2. Vin nka Alkaloidleri ve Diğğer Bitkiseel Kaynaklıı İlaçlar Bir mersinn ağacı türü ü olan Maddagaskar meenekşesi Caatharanthus roseus (daaha öncelerii vinca rosee olarak billinen) (Şekkil 4) adlı bitkinin b fay ydalı özellikkleri Tıp taarihinde yerr almaktadırr (50). Şek kil 4 Bu gruptaa bulunan an ntineoplastikk ilaçlar Vinca rosea bitkisinin dim merik alkaloidleri olann vinkristin,, vinblastin n ve yarı seentetik türeevleri vindeesin ve vinnorelbin, Po odophyllum m bitkilerindden elde ediilen podofillotoksin ve yarı sentetiik türevleri etopozid ve v tenipozidd ile Taxus türü t bitkilerrden elde eddilen taksan nlar olan pak klitaksel ve dosetakseld dir (1). Vinka alkkaloidleri, hücre h sikluusuna özel ajanlardır ve v kolşisin,, podofiloto oksinler vee taksanlar gibi hücre mitozunu engellerler. Vinka alk kaloidlerininn biyolojik etkisi özell olarak α-tübüline bağlanabbilmesi ve v β-tüb bülin e i ile açıklan nır (51). polimerizaasyonunun engellemesi içerren mikrrotübüllerinn 533 Mitoz dönnemine özgü ü ilaçlardır ve DNA seentezini vey ya yapısını bbozmazlar. Nöronlarınn mikrotübüüllerinin olu uşmasını daa bozduklarrından nörottoksik tesirrleride vard dır. Vezikann ve teratojeeniktirler (1). Yüksek konsantrasyo onda nonprroliferatif hü ücrelerinde ölümüne dde neden olurlar. Ortaa i presif etkilerri de vardır.. Yapı benzerliklerine rrağmen etkiin olduklarıı derecede immunosup tümörler farklıdır f ve aralarında a kkarşılıklı rezzistans oluşm maz (52). Vinka alkkaloidleri yaapısal olarak ak birbirlerin ne benzemeelerine rağm men klinik etkililiklerii birbirin benzemez. b Birçok deeneysel mo odel çaprazz dirençte paylarının n olduğunuu göstermişttir. Antitüm möral etkileeri çoklu ilaaç direnci ile bloke oolur. Tek illaçla tedavii edildiktenn sonra kimy yasal olarakk bu ilaçlarra benzemey yen çok sayyıda ajana karşı k tümörr hücrelerinnde çapraz direnç d gelişiir (118). Vinblastinn: Vinblastin sülfat [[Formül 47 7] intraveenöz yolla kullanılır. Uygulamaa sırasında ekstravazy yon sonucuu ilacın deri d altına kaçması, ağrılı irrittasyona vee ülserasyonna neden old duğu için çook dikkatli olunmalıdırr (50). Form mül 47 Vinkristinn: Vinkristiin sülfat [F Formül 48 8], çocukluk k çağı lössemilerinin remisyonaa girmesi için glukokorrtikoidler ilee beraber ku ullanılır (50 0). Form mül 48 544 Vinorelbinn ve vindessin: Vinorelb lbin [Formü ül 49] ve Viindesin [Forrmül 50] in ndol halkasıı taşıyan anntinoplastik ilaçlardanddır. Form mül 49 Form mül 50 3. TARTIŞMA VE SONUÇ İndol halka sistemi üzerinde yapılan çalışmalar, antikanser etki bakımından ümit verici sonuçlar doğurmuştur. Sutent ® (Sunitinib Maleat), indol halkası taşıyan ilk tirozin kinaz inhibitörüdür ve gastrointestinal tümörler ve metastatik renal kanserinin tedavisi için FDA tarafından onay almıştır. Sutent, ilerlemiş pankreatik nöroendokrin tümörü hastaları için Türkiye’de onaylanan ilk hedefe yönelik tedavi olmuştur. Sağlık Bakanlığı tarafından da NET tedavisinde anti-VEGF olarak onaylanmıştır. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarla 3-(sübstitüe-benziliden)-1,3- dihidroindol-2-on türevlerinin tümör büyümesi, metastaz ve anjiyogenezise olan etkileri öğrenilmiştir. Bu kapsamda indol-2-on türevi olan SU5416 ve SU6668’in olumlu etkileri ispatlanmıştır. İndol-2-on yapısı örnek alınarak önder bileşik olan, 3-[3-(3-dimetilamino-propil)4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il-metilen]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-sülfonik asit metilamid sentezlenmiştir. IC50’si 0,1 μM olarak bulunmuştur. SU5416 ve onun 6-hidroksi türevi üzerinden yapılan çeşitli modifikasyonlarla Formül 12’deki bileşik en aktif türev olmuştur. Kanser ve birçok nörolojik hastalıkların oluşmasının, organizmada oluşan serbest radikallere bağlı olduğunun anlaşılması ve melatoninin oksidatif hasarları inhibe edici etkinliğinin görülmesiyle melatoninin antioksidan etkileriyle kansere karşı etkili olabileceği görülmüştür. Aynı şekilde melatonin analoğu olan birçok sentetik madde de kansere karşı sevindirici sonuçlar doğurmuştur. Örneğin; indometazin, etodolak, asemetazinm vb. 56 Stobadin yapısı taşıyan, TPBIA ve DTBHB gibi bileşiklerin de antioksidan aktivitelerinin olduğu görülmüştür. Bilinen doğal ya da sentetik antioksidan bileşiklerle kondanse edilen indol ya da melatonin halkasının, antioksidan aktivitede artış sağladığı görülmüştür. Bir seri retinoid-melatonin türevi bileşik tetrahidrotetrametilnaftalen karboksilik asitten hareketle sentezlenmiş ve etkili türevler elde edilmiştir. Yapılan bazı araştırmalarla da indole-3-propiyonik asit veya triazol yapısı içeren bazı indollerin antioksidan aktiviteleri de görülmüştür. İndol halkasında yapılan selektif hidrojenasyon sonucunda elde edilen 2,3-dihidromelatonin etkili bir antioksidan olarak bulunmuştur. Lahana familyası bitkilerinde bulunan indol-3-karbinolün özellikle akciğer ve prostat kanserinde etkili olduğu görülmüştür. Elliptisin ve suda daha çözünebilir olan türevleri (9-hidroksi elliptisin, 9-hidroksi-N2– metil elliptisinyum, 9-kloro-N2–metil elliptisinyum ve 9-metoksi-N2–metil elliptisinyum) , göğüs kanseri, böbrek kanseri, beyin tümörleri ve löseminin tedavisi için umut verici sonuçlar sergilemektedir. Ayrıca, Vinka alkaloitlerinden elde edilen vinkristin sülfat veya vinblastin sülfat da bazı kanser türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır. 57 4. KAYNAKLAR 1. Kayaalp O. Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar. In: Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, Cilt 1, 11. Basım, Feryal Matbaacılık, Ankara, 2005: 317-343. 2. Roche VF, Lemke TL, Williams DA, et al. Cancer Chemotheraphy, Principles of Medicinal Chemistry, Ed.: D. Troy, Pennsylvania, 6th Ed, 2007: 1147. 3. Arora A, Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Perspectives in Pharmacology. 2005; 315(3): 971-979. 4. Yenerel MN. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML dışı kullanımı, XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi, 3-7 Kasım 2010, Belek, s 97-99. 5. Noonberg SB, Benz CC. Tyrosine kinase inhibitors targeted to the epidermal growth factor receptor subfamily: Role as anticancer agents. Drugs 2000; 59(4): 753-767. 6. Rahman A. Anwer B. Frontiers in natural product research series, vol.2, In: Indole Alkaloids, Taylor&Francis, 1th Ed, 1998. 7. Daşbaşı T. İndol ve Türevlerinin Michael Tipi Katılma Reaksiyonları, Yüksek Lisans Tezi, Niğde Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı, Niğde 2007: 14-34. 8. Joule JA, Smith GF. Heterocylıc Chemistry. In: Van Nostrand Reinhold Co, 2th Ed, London, 1979. 9. Gu X, Zhuo W, Jiang B. Bioorg. Med. Chem. Lett, vol 9, 1999: 569. 10. Sun L, Tran N, Liang C, et al. Identification of substituted 3- [(4,5,6,7-tetrahydro1H-indol-2-yl)methylene]-1,3-dihydro indol-2-ones as growth factor receptor inhibitors for VEGFR-2 (Flk-1/KDR), FGFR-1, and PDGFR-β tyrosine kinases. J. Med. Chem 2000; 43: 2655-2663. 11. Fong TAT, Shawer LK, Sun L, et al. SU5416: is a potent and selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibitor tyrosine kinase catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types. J. Cancer Res 1999; 59: 99-106. 58 12. Atkins M, Jones CA, Kirkpatrick P. Sunitinib maleate. Nat. Rev. Drug Discov 2006; 5: 279-280. 13. Milkiewich KL, Marsilje TH, Woodworth RP, et al. The design, synthesis and activity of non-ATP competitive inhibitors of pp60c-Src tyrosine kinase. Part 2: Hydroxyindole derivatives. Bioorg Med Chem Lett 2000; 10: 483-486. 14. Guan H, Laird AD, Blake RA, et al. Design and synthesis, of aminopropyl tetrahydroindole-based indolin-2-ones as selective and potent inhibitors of src and yes tyrosine kinases. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2004; 14: 187-190. 15. Ölgen S, Akaho E, Nebioğlu D. Evaluation of indole esters as inhibitors of p60(csrc) receptor tyrosine kinase and investigation of the inhibition using receptor docking studies. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2003; 18(6): 485-490. 16. Süzen S, Büyükbingöl E. Anti-cancer activity studies of indolalthiohydantoin (PIT) on certain cancer cell lines. Il Farmaco 55(4): 246-248. 17. Gürkök AG, Biyolojik Önemi Olan İndol Türevi Bileşiklerin Sentezleri, Yapı Aydınlatmaları ve Aktivitelerinin Değerlendirilmesi, Yüksek Lisans Tezi, Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Ankara 2007: 124. 18. Nıwa K, Haensel C, Ross ME, Iadecola C. Cyclooxygenase-1 participates in selected vasodilator responses of the cerebral circulation. Circ. Res. 2001; 88: 600-8. 19. Torres L, Anderson C, Marro P, Mishra OP, Delivoriapapadopoulos M. Cyclooxygenase-mediated generation of free radicalsduring hypoxia in the cerebral cortex of newborn piglets. Biomed. Life Sci 2004; 29: 1825-30. 20. Mouithys-Mickalad AML, Zheng SX, Deby-Dupont GP, et al. In vitro study of the antioxidant properties of non steroidal anti-inflammatory drugs by chemiluminescence and electron spin resonance (ESR). Free Radic. Res. 2000; 33: 607-21. 21. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Antineoplastik İlaçlar Tedavinin Farmakolojik Temeli, Öner Süzer, Goodman&Gilman, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2009:1315-1403. 22. Gülle S, Antitümör Aktifliğe Sahip Elliptisin Türevlerinin Sentezi ve Spektroskopik Çalışmaları, Yüksek Lisans Tezi, Dokuz Eylül Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, İzmir 2007: 45. 59 23. Jiang B, Gu X. Syntehesis and Bioactivity Evaluation of Ethyl-6-Amino-2substituent indole-3-carboxylates and Their Derivatives. Bioorg. Med. Chem 2000: 36. 24. Houlihan W.J. The Chemistry of Heterocyclic Compounds- Wiley Interscince, 1972, New York 1 edition, Indoles Part I, Chapter II. 25. Tüzün C. Organik Kimya, Okan Yayınları, 4. Basım, Ankara, 1989:485. 26. İkizler A. Organik Kimyaya Giriş, Karadeniz Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Yayınları, 1985: 398. 27. Lindel T. Heterocyclen-und Naturstoffchemie” Vorlesung, “Drug and Alcohol Dependence”, LMU München, 1998,189. 28. Craig F. Bohren and Eugene E. Clothiaux “Fundamentals of Atmospheric Radiation”. Wiley-VCH. , ISBN: 3527405038, 2006. 29. Graham, Lanier F.The Rainbow Book, Berkeley “Indigo”, San Francisco 6 edition, 1976: 152-153. 30. Hollihan WJ. The Chemistry of Hetereocylic Compounds, John Wiley and Sons, Ed 1th New Jersey, 1972: 1-212. 31. E. Fischer, F. Jourden. Fisher indole reaction, Chem. Ber. 1883; 16. 2241-2245. (From Wikipedia, the free encyclopedia/htm). 32. Smith MB. J.March in March, Anvanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York 5., 2001: 1452-1453. 33. Bradford P. Muddy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro JR., “Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis”, 2005, 2nd Ed., 307-312, 404, 458, 550. 34. Joule JA, Mills K. Heterocyclic chemistry, Oxfort 2000. 35. Gainor JA, Weinreb SM. Journal of Organic Chemistry 1982; 47: 2833. 36. Abdullah Mİ, Jackson AH, Lynch PP, et al. Electrophilic Substitution on indoles, part 18, Hammet correlations of the coupling of Aryl diazonium tetrafluoroborates with indoles, Heterocycles, vol. 30, No 1,1990: 317-320. 37. Houlihan WJ, Parrino VA, Uike Y. Journal of Organic Chemistry, 1981, 46, 4511. (rsc.org/ej/P1/2000/a909834h). 38. Bergman J, Venemalm L. Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, 2495- 2497. (DOI:10. 1021/jo00034a058). 39. Sundberg RJ. Indoles. San Diego: Academic Pres. 1996, ISBN 0-12-676945-1. 40. Bergman J, Venemalm L. Journal of Organic Chemistry, 1992; 57: 2495-2497. 60 41. Lynch SM, Bur SK, Padwa A. Org. Lett. 2002; 4: 4643-4645. 42. Kayaalp SO. Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar. In: Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, cilt 1, 8.basım, Feryal Matbaacılık, Ankara, 1998: 1007-1072. 43. Gilman A, Goodman LS. Chemotherapy of Neoplastic Diseases, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th edition, Pergamon Press, U.S.A., 1991: 1240-1306. 44. Calabresi P, Welch AD. Chemotherapy of neoplastic diseases, Annu Rev Med 1962; 13: 147-202. 45. Kantemir İ. Antineoplastikler, Farmakoloji, Ayyıldız Matbaası, Ankara, 1975: 340358. 46. Jacob LS. Kanser Kemoterapisi, Farmakoloji, Prof Dr. Sezen Koşay, 4. Baskı, Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 1998: 253-273. 47. Süzer Ö. Antikanser İlaçlar, Farmakoloji Ders Kitabı, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul, 2008: 515-530. 48. Akyol H. Kemoterapinin Temel İlkeleri, XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi, Hemşire Programı, 18-22 Mayıs 2004: 159-163. 49. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist 4-aminopteroylglutamic acid (aminopterin), N. Engl. J. Med. 1948; 238: 787-793. 50. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Antineoplastik İlaçlar Tedavinin Farmakolojik Temeli, Öner Süzer, Goodman&Gilman, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2009:1315-1403. 51. Smets LA. Programmed cell death and response to anti-cancer drugs. Anticanser Drugs 1994; 5: 3-9. 52. Berk Ö. Onkoloji’de Genel İlkeler, Tedavi Olanakları, Gata Yayınları, Ankara, 1986. 53. Dennis E, Casciato A. Kanser Kemoterapi Ajanları, Klinik Onkoloji El Kitabı, Prof. Dr. Osman Manavoğlu, Palme Yayıncılık, Ankara, 2004. 54. Chabner BA, Lynch TJ, Longo DL. Harrison Onkoloji El Kitabı, Uz. Dr. Binnur Dönmez Yılmaz, Nobel Kitabevleri, 2009: 61 55. Dipalma JR. Kanser Kemoterapisinde Kullanılan Droglar In: Temel Tıp Farmakolojisi, Prof. Dr. Alaeddin Akcasu, Prof. Dr. Zeki Özüner, Prof. Dr. Esat Eşkazan, 2th Ed, 1989. 56. Hermon C, Beral V. Breast cancer mortality rates are levelling off or beginning to decline in many western countries: analysis of time trends, age-cohort and ageperiod models of breast cancer mortality in 20 countries. 1996; 73: 955-960. 57. Robertson JF, Estrogen receptor downregulators: New antihormonal therapy for advanced breast cancer. Clin Ther 2002; 24: A17-A30. 58. Howell SJ, Johnston SR, Howell A. The use of selective estrogen receptor modulators and selective estrogen receptor down-regulators in breast cancer. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 47-66. 59. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al. Comparison of Fulvestrant Versus Tamoxifen for the Treatment of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Women Previously Untreated With Endocrine Therapy: A Multinational, DoubleBlind, Randomized Trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1605-1613. 60. Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003; 348: 2431-2442. 61. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasseiblad V. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic rewiev and meta-analysis. Ann İntern Med 2000; 132: 566-577. 62. Smith MR, Goode M, Zietman AL, et al. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide monotherapy for prostate cancer effects on bone mineral density and body composition. J Clin Oncol 2004; 22: 2546-2553. 63. Steinberg MH. therapies to increase fetal hemoglobin in sickle cell disease. Curr Hem Reports 2003; 2: 95-101. 64. Sherman CD, Calman KC, Eckhardt S, et al. Klinik Onkoloji, Uluslar Arası Kanserle Savaş Birliği, 4. baskı, Sağlık Bakanlığı Türk Kanser Araştırma ve Savaş Kurumu Ortak Yayını, 1990: 66-85. 65. Roskoski R JR. A VEGF and PDGF receptor-protein kinase and angiogenesis inhibitor. Biochemical and Biophysical Research Communications 2007; 324 (4): 1155-1164. 66. Tüzel E, Kırkalı Z. İleri evre böbrek hücreli kanser tedavisinde yeni gelişmeler. Türk 138. Ürol Derg 2007; 33(4): 385-391. 62 67. Baskın Y, Çalışbaşı G. Kanser hastalarında farmakogenetik uygulamaları ve farmakoekonomi. Türk Hij ve Deney Biy Derg 2011; 68(3): 152-164. 68. Ölgen S. Çeşitli indol türevlerinin p56lck tirozin kinaz inhibitörleri olarak doking çalışmaları ile analizi. Ankara Ecz Fak Derg 2005; 34(4): 231-249. 69. Krystal GW, Honsawek DK, Liang C, et al. Indolinone tyrosine kinase inhibitors block kit activation and growth of small cell lung cancer cells. Cancer Research 2001 61: 3660-3668. 70. Ölgen S, Bıçak I, Nebioğlu D. Angiogenesis ve kanser tedavisinde yeni yaklaşımlar. Ankara Ecz Fak Der 2002; 31(3): 193-214. 71. Güllü İ. Anjiojenez ve antianjiojenik tedaviler. XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi, Non-Hodgkin Lenfoma, s 34-39 18-22 Mayıs 2004. 72. Ali R. Hemetolojide hastalığa hedeflenmiş yeni tedaviler, Türk Hemetoloji DerneğiMoleküler Hematoloji Kursu, Bursa, s 21-22. 73. Özçelik T, Ali R, Özkalemkaş F. Akut Lösemili Hastalarda Anjiogenezisin Değerlendirilmesi. Uludağ Üni Tıp Fak Derg 2003; 29(2): 1-6. 74. Kılıç Z. İndol Türevi Bazı Yeni Bileşiklerin Sentezleri ve Anti-Kanserojen Etkilerinin Araştırılması, Yüksek Lisan Tezi, Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Ankara, 2008: 175. 75. Maskell L, Blanche EA, Colucci MA, Whatmore JL, Moody CJ. Sythesis and evaluation of prodrugs for anti-angiogenic pyrrolylmethylidenyl oxindoles. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007; 17: 1575-1578. 76. Şener G. Karanlığın hormonu: Melatonin. Mar Ecz Derg 2010; 14: 112-120. 77. Alagöz Ateş Z. Antioksidan etkili melatonin türevi bazı bileşiklerin yapı-etki ilişkileri. Ankara. J. Fac Pharm 2005; 34 (2): 73-93. 78. Çam A, Erdoğan FE. Melatonin. Ankr Üni Tıp Fak Mec 2003; 56 (2): 103-112. 79. Wrona M. Dryhurst G. Oxidation of serotonin by superoxide radical: implications to neurpdegenerative brain disorders. Chem Res Toxicol 1998; 11: 639-650. 80. Allegra M, Reiter RJ, Tan DX et al. The chemistry of melatonin's interaction with reactive species. J Pineal Res 2003; 34: 1-10. 81. Garcia JJ, Reiter RJ, Karbownik M. N-acetyl serotonin suppresses hepatic microsomal membrane rigidity associated with lipid peroxidation. Eur. J. Pharmacol 2001; 428: 169-75. 63 82. Reiter RJ. Antioxidant actions of melatonin. Adv. Pharmacol 1997; 38: 103-117. 83. Karbownik M. Potential anticarcinogenic action of melatonin and other antioxidants mediated by antioxidative mechanisms. Potential anticarcinogenic action of melatonin and other antioxidants mediated by antioxidative mechanisms. Neuro Endocrinol Lett 2002; 1: 39-44. 84. Tarzia G, Zusso M, Franceschini D, Giusti P. Indole-based analogs of melatonin: in vitro antioxidant and cytoprotective activities. J Pineal Res 2004; 36: 95-102. 85. Niwa K, Haensel C, Ross ME, Iadecola C. Cyclooxygenase-1 participates in selected vasodilator responses of the cerebral circulation. Circ Res 2001; 88: 600-8. 86. Torres L, Anderson C, Marro P, Mishra OP, Delivoriapapadopoulos M. Cyclooxygenase-mediated generation of free radicals during hypoxia in the cerebral cortex of newborn piglets. Biomed Life Sci 2004; 29: 1825-30. 87. Ikeda Y, Matsumoto K, Dohi K, et al. Direct superoxide scavenging activity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: determination by electron spin resonance using the spin trap method. Headache 2001; 41: 138-41. 88. Dannhardt G, Kiefer W. Cyclooxygenase inhibitors--current status and future prospects. Eur J Med Chem 2001; 36: 109126 89. Majekova M, Koprda V, Bohacik L, et al. Skin permeation of acyl derivatives of stobadine. Pharmacol Toxicol Pharm Pharm 2006; 13: 51-4. 90. Stolc S, Snirc V, Majekova M, et al. Development of the new group of indolederived neuroprotective drugs affecting oxidative stress. Cell Mol Neurobiol 2006; 26: 1495-504. 91. Demopoulos VJ, Gavalas A, Rekatas G, Tanı EK. Synthesis of 6,7,8,9-TetrahydroN,N-Fi-Propyl-1H-Benz[g]indol-7-amine. A Potential Dopamine Receptor Agonist. J Heterocyclic Chem 1995; 32: 1145. 92. Gozzo A, Lesieur D, Duriez P, Fruchart JC, Teissier E. Structure-activity relationships in a series of melatonin analogues with the low-density lipoprotein oxidation model. Free Radic Biol Med 1990; 26: 1538-43. 93. Ateş-Alagöz Z, Çoban T, Büyükbingöl E. Synthesis and antioxidant activity of new tetrahydro-naphthalene-indole derivatives as retinoid and melatonin analogs. Arch Pharm (Weinheim) 2006; 339:193-200. 64 94. Ateş-Alagöz Z, Çoban T, Süzen S. A Comparative Study: Evaluation of Antioxidant Activity of Melatonin and Some Indole Derivatives. Med Chem Res 2005; 14(3): 169-179. 95. Morita I, Kawamoto M, Yoshiba H. Difference in the concentration of tryptophan metabolites between maternal and umbilical foetal blood. J. Chromatogr. 576:334-9. 96. Karbownik M, Stasiak M, Zasada K, et al. Comparison of potential protective effects of melatonin, indole-3-propionic acid, and propylthiouracil against lipid peroxidation caused by potassium bromate in the thyroid gland. J Cell Biochem 2005; 95(1):131-8. 97. Ölgen S, Çoban T. Antioxidant evaluations of novel N-H and N substituted indole esters. Biol Pharm Bull 2003; 26: 736 -738. 98. Ölgen S, Çoban T. Synthesis and antioxidant properties of novel N-substituted indole-2-carboxamide and indole-3-acetamide derivatives. Arch Pharm Pharm Med Chem 2002; 7: 331-338. 99. Aboul-Enein HY, Kruk I, Lichszteld K, et al. Scavenging of reactive oxygen species by Nsubstituted indole-2 and 3-carboxamides. Luminescence 2004; 9: 1-7. 100. Andreaadou I, Tasouli A, Bofilis E, et al. Antioxidant activity of novel indole derivatives and protection of the myocardial damage in rabbits. Chem Pharm Bull 2002; 50: 165-8. 101. Andreadou I, Tsantili-Kakoulidou A, Spyropoulou E, Siatra T. Reactions of indole derivatives with cardioprotective activity with reactive oxygen species. comparison with melatonin. Chem Pharm Bull 2003; 51: 1128-31. 102. Mor M, Sılva C, Vacondio F, et al. Indole-based analogs of melatonin: in vitro antioxidant and cytoprotective activities. J. Pineal Res 2004; 36: 95-102. 103. Sanz E, Romera M, Bellik L, Marco JI, Unzeta M. Indolalkylamines derivatives as antioxidant and neuroprotective agents in an experimental model of Parkinson's disease. Med Sci Monit 2004; 10: BR477-84. 104. Süzen S. Recent developments of melatonin related antioxidant compounds. Com Chem High T Synt 2006; 9(6): 409-419. 105. Süzen S, Bozkaya P, Çoban T, Nebioğlu D. Investigation of in vitro antioxidant behaviour of some 2-phenylindole derivatives: discussion on possible antioxidant mechanisms and comparison with melatonin. J Enzyme Inh Med Chem 2006; 21(4):405-411. 65 106. Gasparova Z, Stolc S, Snirc V. In vitro physiological evidence of enhanced antioxidant and neuroprotective action of 2,3-dihydromelatonin, a melatonin analogue. Pharmacol Res 2006; 53: 22-7. 107. Bandoh T, Sato EF, Mıtani H. Antioxidative potential of fluvastatin via the inhibition of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase activity Biol Pharm Bull 2003; 6: 818-22. 108. Aboul-Enein HY, Kladna A, Kruk I, et al. Scavenging of reactive oxygen species by novel indolin-2-one and indoline-2-thione derivatives. Biopolimers 2005; 78:171-178. 109. Elderfield RC. Heterocyclic compounds. John Wiley & Sons, inc. London. 1960. 110. Kaymaz S, İndol-3 Karbinol’ün İn Vitro Mikrozomal Metabolik Reaksiyonların İncelenmesi, Yüksek Lisans Tezi, İstanbul 2006: 51. 111. Bailey GS, Hendricks JD, Shelton DW, Nixon JE, Pawlowski NE. Enhancement of carcinogenesis by the natural anticarcinogen indole-3-carbinol. J Natl Cancer Inst 1987; 78: 931-4. 112. Fong AT, Swanson HI, Dashwood RH, Williams DE, Hendricks JD, Bailey GS. Mechanisms of anti-carcinogenesis by indole-3-carbinol. Studies of enzyme induction, electrophile-scavenging, and inhibition of aflatoxin B1 activation. Biochem Pharmacol 1990; 39, S. 19-26. 113. Stresser DM. Mechanism of inhibition of chemical carcinogenesis by indole3– carbinol in the rat. Disseration Abstracts International B 1995; 55: 3268-3269. 114. Riby JE, Feng C, Chang YC, Schaldach CM, Firestone GL, Bjeldanes LF. The major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogen receptor signaling pathway. Biochemistry 2000; 39: 910-8. 115. Boccardo F, Cannata D, Rubagotti A, et al. Prophylaxis of superficial bladder cancer with mitomycin or interferon alfa-2b: results of a multicentric Italian study. J Clin Oncol 1994; 12: 7-13. 116. Somatuline Autogel 120 mg uzatılmış salınımlı enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır sırınga, Kullanma Talimatı. 117. Karaboyacı M, β Karbolin Alkaloitler İçin Ara Ürünlerin Sentezi, Yüksek Lisans Tezi, Isparta 2004: 33. 118. Berk Ö. Onkoloji’de Genel İlkeler, Tedavi Olanakları, Gata Yayınları, Ankara, 1986. 66 ÖZ GEÇMİŞ KİŞİSEL BİLGİLER Adı, Soyadı: Mustafa Kamil ULUDAĞ Uyruğu: Türkiye (TC) Doğum Tarihi ve Yeri: 15 Ekim 1988, Kayseri Medeni Durumu: Bekar Tel: 0505 262 23 10 Email: [email protected] EĞİTİM Derece Kurum Mezuniyet Tarihi Lisans EÜ Eczacılık Fakültesi 2012 Lise İstikbal Lisesi, Kayseri 2005 İlköğretim Atatürk İ.Ö.O, Kayseri 2002 YABANCI DİL İngilizce
