Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi İstanbul
advertisement
-T.CDr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi İstanbul KORONER KALP HASTALIĞI MEVCUT HASTALARDA BRAİN NATRİURETİK PEPTİT İLE SOL ATRİAL VOLÜM İNDEKSİ VE DİĞER DİYASTOLİK FONKSİYON PARAMETRELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ Kardiyoloji Uzmanlık Tezi TEZ YÖNETİCİSİ: DOÇ. DR. MEHMET EREN DR. ÖZGÜR SÜRGİT İSTANBUL 2005 TEŞEKKÜR Türkiye’ de Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelişmesinde büyük emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla anıyorum. Sayın Başhekimimiz Prof. Dr.İbrahim Yekeler’e Başta tez çalışmamda yönlendirme ve desteklerini benden esirgemeyen Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Mehmet Eren olmak üzere; klinik şefim Doç. Dr.Neşe Çam ve ihtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım Kardiyoloji Klinik Şefleri Dr. Aydın Çağıl, Dr. Birsen Ersek, Dr. Tanju Ulufer, Dr. Tuna Tezel, Doç. Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Kemal Yeşilçimen’ e, Doç. Dr. Osman Bolca ‘ya , Doç Dr. Gülşah Teyyareciye Kardiyoloji Şef Muavinlerimiz Dr. Hasan Sunay, Dr.Öner Engin, Dr. Recep Öztürk, Doç. Dr.İzzet Erdinler, Doç. Dr . Şevket Görgülü’ye ve Doç.Dr Seden Çelik ‘e Kalp Damar Cerrahisi, Göğüs Cerrahisi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Şef ve Şef Muavinlerine, başasistan, uzman ve asistanlarına, Tez çalışmamda büyük destek ve yardımlarını gördüğüm Doç. Dr Mehmet Eren ‘e ve Dr Nevzat Uslu’ya ve diğer başasistan ve uzmanlarımıza ve asistan arkadaşlarıma, Hastane hemşireleri, personeli ve tüm çalışanlarına, Bugünlere gelmemde katkısı olan aileme ve dostlarıma, Teşekkürlerimi sunarım. -2- İÇİNDEKİLER Sayfa No GİRİŞ ve HİPOTEZ 4 GENEL BİLGİLER BİRİNCİ BÖLÜM 7 GENEL BİLGİLER İKİNCİ BÖLÜM 15 MATERYAL VE METOD 38 BULGULAR 41 TARTIŞMA 47 SONUÇ 50 KAYNAKLAR 51 -3- GİRİŞ Geleneksel olarak kronik kalp yetersizliği , sol ventrikül doluş basıncı ve volümünde artışla beraber azalmış sistolik ventriküler fonksiyonuna atfedilen bir kesim olmuştur. Bununla beraber son 1yılda pek çok hastanın yukarıda tanımlanan sistolik disfonsiyonun yerine kalbin doluş ve relaksasyonunda bozukluklarla birlikte olan diyastolik disfonksiyona sahip oldukları ortaya konmuştur. Diyastolik fonksiyonlar birbiri ile ilşkili tanısı ve tedavisini zorlaştıran pek çok kompleks olaydan etkilenebilir ve semptomlar sıklıkla başka hastalıklarda da bulunabilecek şekilde genellikle non- spesifiktir. Diyagnostik strateji objektif olarak diyastolik fonksiyonların Dopler ekokardiyografi ile ölçülmesine dayanır. Bununla beraber bu metodunda bazı eksiklikleri mevcuttur. İlk olarak bu inceleme her merkezde yapılamamaktadır. İkinci olarak pek çok ölçüm tekniğinin yüke bağımlı (load-dependent) olması, yaş ile varyasyonlar göstermesi ,ölçüm zamanı ve ilaç tedavisine bağlı olarak yanlış sınıflamaya yol açabilecek olması diğer sakıncalardır. Bu nedenlerle dopler ekokardiyografi sol ventrikül diyastolik doluş hemodinamiklerini araştırmada kullanılsada ,bu tekniğin kısıtlılkları sebebiyle diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesinde başka ekokardiografik yöntemlere araştırılmıştır. Bunlardan en önemlilerinden biride sol atriyal volüm indeksidir. Çünkü sol atriyumun boyutlarındaki artış diyastolik fonksiyon bozukluğunun en erken belirtecidir.Sol atriyal volüm diyastolik disfonksiyonun süresini ve şiddetini değerlendirmedeki rolü diyabette HbA1c nin rolü gibidir. Ayrıca sol atriyal volün indeksi kardiyak yükten bağımsız bir eko parametresidir. Ayrıca diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesinde alternatif bir diyagnostik yaklaşım kardiyak disfonksiyonla ilişkili biyokimyasal markırların bir tanesi olan natriüertik peptidlerin ölçülmesidir. Bir nörohormon olan BNP primer olarak ventriküler miyositler tarafından üretilir ve bu nedenle BNP’deki artışlar ventriküler yapı ve fonksiyonlardaki bozuklukları doğrudan yansıtabilir.BNP ‘nin semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda yükseldiği ve NYHA sınıfı ve prognozla korelasyon gösterdiği saptanmıştır.BNP seviyeleri aynı zamanda diyastolik disfonksiyonu da yansıtabilir. -4- Yapılan çalışmalarda sistolik kalp yetersizliği tanısında ,prognozun belilenmesinde ve tedavisinde BNP ‘nin kullanılanileceği bildirilmiştir.Ancak diyastolik disfonksiyon patofizyolojisinde BNP ‘nin yeri , kan düzeylerindeki değişiklikler ve tanıdaki yeri henüz tam olarak açıklığa kavuşmamıştı. Üzerinde durulan bir diğer konuda BNP nin koroner arter hastalığı bulunan kişilerdeki kullanımıdır. Son dönemde yapılan klinik çalışmalarda akut koroner sendromla başvuran hastalarda BNP düzeyinin daha yüksek olduğu ve BNP düzeyinin direk prognostik bir parametre olarak kullanılabileceği yönündedir (1-4). BNP nin sistolik ve diyastolik sol ventrikül disfonksiyonu ile ilgili çok sayıda klinik araştırma yapılmış olmasına rağmen; BNP nin sol atriyal volüm indeksi ile ilişkisi ayrıntılı olarak çalışılmamıştır. BNP nin koroner arter hastalığındaki prognostik değeri her geçen gün artmasına karşın; BNP nin anjiyografik olarak saptanan koroner arter hastalığı damar tutulumu ile ilgili bir araştırmada yapılmamıştır. BNP nin fizyolojik etkileri göz önüne alındığında; koroner arter hastalığı tanısı almış kişilerde, BNP düzeyinin, bu hastalardaki diyastolik fonksiyonların ve anjiyografi ile saptanan koroner arter hastalığı yaygınlığını tahmin etmede faydalı olabileceği öngörülebilir. -5- Tezin amaçları: - Koroner arter hastalığı mevcut hastalarda BNP ve LAVi ve diğer diayastolik fonksiyon parametreleri arasındaki ilişkinin saptanması; - Koroner arter hastalığının anjiyografik olarak yaygınlığı ile BNP düzeyleri arasındaki ilişkinin saptanması; - Koroner arter hastalığının anjiyografik olarak yaygınlığı ile LAVi ve diğer diyastolik fonksiyon parametreleri arasındaki ilişkinin saptanması amaçlandı. -6- GENEL BİLGİLER BİRİNCİ BÖLÜM BRAİN NATRİÜRETIK PEPTİD (BNP) Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olduğu şüpheleri yaklaşık olarak 50 yıl önce atriyumların dilatasyonu ile natriürez olduğunun gösterilmesiyle doğmuştur (5). Atriyal miyositlerde elektron mikrosikobu ile endokrin hücrelerdekine benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini desteklemiştir (6). 1988 yılında Sudoh ANP benzeri bir natriüretik peptidin domuz beyninde varlığını göstererek beyin (brain) natriüretik peptid (BNP) adını vermiştir (7). Takip eden araştırmalarda BNP nin kardiyak miyositlerde sentezlendiği ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir (8). Bilinen diğer natriuretik peptid olan C-tipi natriuretik peptidin (CNP) kardiyak fonsiyonlara olan etkisinin ise minamal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Natriuretik peptid ailesinin yapısı şekil 1 de gösterilmştir. Şekil 1: Kardiyak natriuretik peptidlerin yapısı. Belirtilen aminoasitler her üç peptidtede ortak olarak bulunmaktadır. ANP= Atriyal natriuretik peptid, BNP= Brain natriuretik peptid, CNP= C tipi natriuretik peptid -7- BNP sekresyonu: Dolaşımdaki BNP’ nin majör kaynağı kardiyak miyositlerdir. Son zamanlarda kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP’ nin dolaşımdaki BNP düzeyine ne oranda katkıda bulunduğu bilinmemektedir. Hem ANP hem de BNP salınımı için asıl uyarıcı duvar gerilimidir (wall stress) (9). Artmış duvar gerilimi pek çok kardiyak hastalığın ortak paydası olması nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların “klinik marker”ı olarak hizmet edebilir. ANP ile BNP depolanması ve salınımı arasında açık farklılıklar mevcuttur. ANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. Bunun tersine BNP hücrelerde granüllerde sadece az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber ANP ile karşılaştırıldığında BNP gen aktivasyonu daha hızlı oluşur. BNP nin kardiyak myositlerden sekresyonu şekil 2 de özetlenmiştir. Şekil 2: Brain natriuretik peptidin (BNP) kardiyak myositten sekresyonu. aa= aminoasit, NTproBNP= N-terminal proBNP -8- BNP Fizyolojik Etkileri: BNP’ nin fizyolojik etkileri intakt organizmaya BNP injeksiyonu, hücre ya da organlara artan konsantrasyonlarda BNP uygulanması, veya aşırı BNP ekspresyonu yapan genetik fare modelleri oluşturularak araştırılmıştır. Bu çalışmalarda BNP ANP’ ye benzer şekilde natriüretik reseptör tip A ile bağlanarak intraselüler cGMP yapımına neden olur. (Şekil 3) Sonuç olarak biyolojik etkiler diürez, vazodilatasyon, renin ve aldesteron üretiminin inhibisyonu, kardiyak ve vasküler miyosit büyümesinin inhibisyonu şeklinde gerçekleşmektedir. BNP aşırı salgılayan tarnsgenik fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyoları gözlenmiştir. BNP üretimi tamamen durdurulmuş fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmiş ancak hipertansiyon gelişmemiştir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayrı bir BNP reseptörü olduğu spekülasyonlarını doğurmuştur. Moleküler Özellikler: İnsan BNP’ si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır. Messanger RNA’ sı ise RNA’ nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3’ bölgesinde dört adet AUUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP öncü geninin post-translasyonel işlenmesi insan atrial natriuretic peptid (ANP) öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında yer alır. İnsan BNP’ si kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP “pro-BNP” şeklinde patlamalar-ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif, olgun 32-aminoasit BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C-terminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N-terminal fragmandır “NT-proBNP”. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoaist proBNP ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay testleri ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino-terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir. -9- İnhibisyo BAĞLI DEĞİL Kinaz Guanilat Homolog Siklaz Domain NATRİURETİK PEPTİD GT HÜCRE ZARI İNTRASELLÜLE EKSTRASELLÜLE İnhibisyo Kinaz BAĞLI Guanilat Homolog Siklaz Domain GT HÜCRE ZARI EKSTRASELLÜLE İNTRASELLÜLE Şekil 3: Natriuretik peptid reseptör A nın yapısı. Normalde reseptörün kinaz homolog domain kısmı guanilat siklazı inhibe ederek cGMP oluşumunu baskılar. Natriuretik peptid reseptörüne bağlandığında kinaz homolog domain baskılanır ve guanilat siklaz aktive olur. Bunun sonucunda cGMP oluşarak hücre içindeki etkilerini gösterir. Atriyal ve daha büyük bir miktarda ventriküler kardiyomiyositler BNP ile ilişkili peptidlerin majör kaynağı olsa da son bilgiler kardiyak fibroblastlar gibi diğer hücrelerin de BNP üretebileceğini göstermiştir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında ara oyuncu olarak görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Normal kişilerde NT-proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı -10- şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. Kalp Yetersizliğinde BNP : Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farklı olarak BNP’ nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP’ yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Randomize bir çalışmada sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaksızın natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon artışının olduğu gösterilmiştir (10). Asemptomatik evrede ve kalp yetersizliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu peptidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir. Bunun yanısıra BNP yatak başında hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülebilmesi ile diğer nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajlıdır (11). Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun değerlendirilmesi için ekokardiyografik inceleme planlanmış olan olgularda eş zamanlı BNP düzeyine bakıldığında (12) olguların yarısında sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (328 pg/ml karşılık 30 pg/ml, p<0.001). Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu daha önceden gösterilmiş olan gruptaki hastaların hepsinde ise anormal ekokardiyografik bulgulara saptanmış ve bu grupta BNP düzeyi çok daha yüksek bulunmuştur (545 pg/ml). Maisel dispne yakınması ile başvuran hastalarda yatak başı hızlı BNP düzeylerini ölçmüş klinik ve laboratuar bulguları ile kalp yetersizliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyini 1076 pg/ml, kalp yetersizliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetersizliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, akciğer hastalığı tanısı alanlarda ise 86 pg/ml saptamıştır (13). Yine aynı çalışmada New York Heart Association (NYHA) sınıfı ile BNP düzeyleri arasında doğru orantı saptanmıştır. (Şekil 4). Dispneye yol açan başka hastalıkları olan hastalarda ise BNP düzeyi 46 pg/ml bulunmuştur. Bu araştırmanın sonuçlarına göre BNP düzeyi için 80 pg/ml sınır alındığında kalp yetersizliği tanısında BNP %98 sensitivite, %92 spesifite göstermiştir. -11- BNP, ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetersizliği ile yüksek derecede korelasyon göstermesi üzerine, ACC/AHA ve Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzlarında B-tipi Natriuretik Peptid (pg/ml) kalp yetersizliği tanısında değerli bir yöntem olarak yerini almıştır (14,15). NYHA Sınıfı Şekil 4: NYHA sınıfı ile BNP düzeyi arasındaki ilişki.NYHA: New York Heart Association. Hemodinamik profildeki akut düzelmelerin nörohormonal profil üzerine yansımalarını araştıran bir çalışmada doluş basıncı ve sistemik vasküler rezistansı azaltmaya yönelik tedavinin nörohormonal aktivasyonda hızlı bir gerileme sağladığı gösterilmiştir (16). BNP düzeyinin kalp yetersizliği tedavisi ile hızla düşmesi, dekompanse kalp yetersizliğinde hemodinamik izlem yerine ardışık BNP düzeyi takibinin kullanıla bilineceğini akla getirmektedir. Uzun dönem prognozun ön görülmesinde de BNP düzeyleri değerlidir. Ejeksiyon fraksiyonu <%45 olan 85 hastanın iki yıl takibinde serum BNP düzeyi ve pulmoner kapiller basıncının -12- mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir (17). Stanek tek bir BNP ölçümünden daha çok ardışık serum BNP ölçümlerinin tedavinin etkinliğini izlemede değerli olduğunu ilk kez göstermiştir (18). Bir başka çalışmada NYHA sınıf III-IV kalp yetersizliği olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve 3. ayda inceleme yapılmış ve tedaviye rağmen süren BNP ve IL-6 yüksekliğinin mortalitenin bağımsız öngörücüsü olduğu gösterilmiştir (19). Hastaların BNP yada semptom varlığı kılavuzluğunda tedavi etmek üzere randomize edildiği bir araştırmada ise BNP kılavuzluğundaki tedavi grubunda daha düşük BNP seviyesine ulaşılmış ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yatış ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi ataklarının azaldığı gözlenmiştir (20). İyi bir kalp yetersizliği tedavisinin serum BNP düzeyini düşürdüğü bilinmektedir. Sol ventrikül yükü uygun bir tedavi ile düşürülürse, duvar gerilimi azalır ve sonuç olarak BNP düzeyleri de düşer (21). Sistemik vasküler rezistansı azaltması, diüretik etkisi, kardiyak debi üzerine yararlı etkileri ve katekolamin ve anjiyotensin salınımını sınırlandırması ile beraber aritmik ölümleri azaltabilmesi dikkate alındığında vücuda dışarıdan verilen BNP’ nin kalp yetersizliği tedavisinde faydalı olabileceği düşünülmüştür. Rekombinant BNP, “nesiritid” hacim yüklenmesi ve dekompansasyonunun iyileştirilmesinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır. Hemodinamik olarak bu etkiler tolerans olmaksızın dengeli vazodilatasyon yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz basıncın düşmesini sağlar ve düşük doluş basıncıyla daha iyi ileri kardiyak debinin sağlanmasına katkıda bulunur. Ek olarak ventrikül doluş basıncının azaltılması özellikle koroner arter hastalığı olanlarda miyokardiyal pefüzyonu düzelterek sol ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlarını iyileştirir. Nesiritid tüm bu olumlu etkileri yaparken kan basıncı, ya da kalp hızını etkilemediğinden miyokardiyal oksijen tüketimini arttırmamaktadır. Sonuç olarak BNP tanı değeri yanında iyi bir nörohormonal prognostik marker olup akut kalp yetersizliği tedavisinde, tedavi başarısının değerlendirilmesinde oldukça önemli bir nörohumoral marker’ dır. -13- Koroner Arter Hastalığında BNP: Koroner arter hastalığında iskemik hasarı saptamak için biyokimyasal markırlara sıkça başvurulur. Örnek olarak kreatin kinaz, kreatin kinaz MB fraksiyonu, laktat dehidrogenaz ve troponinler sayılabilir. Tüm bu markırların ortak özelliği ölmüş hücrelerden salınmış olmalarıdır. Bu markırlardan farklı olarak BNP sadece ölmüş myositlerden salınmamaktadır. BNP canlı myositlerden ventrikül yüzey geriliminin artması sonucu salınmaktadır ve kalpte düzenleyici bir mekanizmanın unsuru olduğu düşünülmektedir.. Buradan hareketle BNP nin koroner arter hastalığında iskeminin ciddiyetini daha doğru olarak yansıtacağı varsayılmıştır. BNP nin bu özelliği ortaya konduktan sonra çeşitli klinik çalışmalarla BNP nin koroner arter hastalığında prognoz ile ilişkisi araştırılmıştır. Kikuta ve arkadaşlarının yaptığı klinik çalışmada; göğüs agrısı ile başvuran hastalar üç gruba ayrılmış ve unstabil angina pektoris grubundan saptanan BNP değerlerinin stabil angina ve kontrol grubundan yüksek olduğu görülmüştür (22). Daha sonra yapılan çok sayıda klinik çalışmada BNP nin akut koroner sendromlarda önemli bir prognostik değer taşıdığı anlaşılmıştır (23-27). Akut ST elevasyonlu MI tanısıyla yatırılan hastalarda erken dönemde saptanan BNP yüksikliğinin kontrol grubuna göre erken dönem mortalite artışıyla birlikte olduğu saptanmıştır. BNP yüksek grupta hastane içi kalp yetersizliği gelişimi ve ani kardiyak ölüm insidansı daha fazla bulunmuştur. Akut koroner sendromlardaki erken BNP artışının myokard nekrozundan çok iskemiye maruz kalmış miyokard doku genişliği ile bağlantılı olabileceği söylenmeketedir . Bu nedenle BNP nin akut koroner sendrom öntanısıyla başvuran hastalarda risk sınıflaması yapılırken akılda tutulması gerektiği vurgulanmaktadır. BNP nin koroner arter hastalığında uzun dönemli prognostik etkisinin olduğu da saptanmıştır. Omland T ve arkadaşları N-terminal pro BNP nin akut koroner sendromlarda uzun dönem mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir (28). Akut koroner sendromlarda erken dönem BNP artışının uzun dönem kalp yetersizliği gelişimi ve EF de düşme ile birlikte olduğu görülmüştür. -14- Diğer bir üzerinde durulması gereken konuda BNP nin akut myokard enfarktüsü sonrasındaki fonksiyonudur. Kawakami ve arkadaşları yaptıkları deneysel çalışmada; yüksek BNP düzeyinin enfarklı kalp dokusundaki nötrofil infiltrasyonunu arttırdığı ve bunun sonucunda matriks metaloproteinaz (MMP)-9 oluşumunun arttığını göstermişlerdir . MMP-9 un enfark sonrası remodeling ve doku tamirinde ana düzenleyici enzimlerden biri olduğu düşünülmektedir (29). Buda bize BNP nin enfarktüs sonrası remodellingde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Plasma BNP düzeyleri enfarktüs sonrası ilk 24 saatte yükselip pik yapmakta daha sonra gerilemektedir. İkinci pikini ise 3 ile 7. günler arasında yapmaktadır. Bu dönem aynı zamanda infartüs sahasında nötrofil infiltrasyonunun olduğu döneme denk gelmektedir. Bu da BNP nin remodeling üzerinde rolü olabileceği tezini desteklemektedir. Ancak bu konuyla ilgili daha büyük klinik çalışmalar gerekmektedir. GENEL BİLGİLER İKİNCİ BÖLÜM SOL VENTRİKÜL DİASTOLİK FONKSİYONARININ DEĞERENDİRİLMESİ Normal Kalp Döngüsü Kalp, dokuların ihtiyaç duyduğu kanı normal doluş basınçları altında pompalayarak dağılımını sağlayabilme görevini kontraksiyon, relaksasyon ve dolum evrelerinden oluşan bir döngü içinde yerine getirir. Sistolik evre kalbin kasılabilirlik ve ileri atım gücünü, diyastolik evre ise kalbin relaksasyon kapasitesinini belirler. Hem sistol hem de diyastol kendi içinde her biri enerji gerektiren ve farklı görevleri olan evrelerden oluşmuştur. Bu evreler ilk olarak Wiggers tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra adı ile anılan Wiggers kalp döngüsü ( Şekil 5) (30) sistol ve diyastolün evrelerine ilişkin bilgiler vermektedir. -15- Sistolik Fazlar: İzovolümik kontraksiyon fazı: Genellikle mekanik döngünün, hemen sistol öncesinde ventrikül içi basıncının hızla artıp ventriküllerin aktif olarak basınç meydana getirdiği diyastol sonunda başladığı farzedilir. Ventriküllerin içinde oluşan sistolik basınç henüz kan ventrikülden atılmadan yükselerek atriyal basınçları geçer ve bunun sonucunda da mitral ve triküspid kapaklar yukarıya doğru itilerek kapanır. Bu faz esnasında ventrikül basıncı henüz aort ve pulmoner arter basıncı değerlerine ulaşmamıştır ve semilunar kapaklar kapalıdır. Ventrikül hacmi sabit kalırken basınçta artmanın olduğu bu evreye izovolümik veya izovolümetrik kasılma fazı denir. Bu evre elektrokardiyografideki “R” dalgasının zirve noktası veya birinci kalp sesinin başlaması ile başlar ve semilunar kapakların açılmasına kadar devam eder. Ejeksiyon fazı: Ventrikül basıncının aort ve pulmoner arter basıncını aşması ile semilunar kapaklar açılır; sistemik ve pulmoner dolaşıma kanın atılması gerçekleşir. Bu döneme ejeksiyon fazı denir. Sistolik zirveye kadar olan bölüm “erken ejeksiyon”, zirveden sonraki bölüm ise “geç ejeksiyon” olarak adlandırılır. Erken bölümde kanın aortaya atılması ventrikül volümünde hızlı azalma yapar, geç bölümde ise volüm azalması ile birlikte basınç azalması da vardır. Geç ejeksiyon ventrikül gevşemesi ile diyastolik fazın başladığı dönemdir. Semilunar kapakların kapanması ile son bulur. -16- Şekil 5: Wiggers döngüsü. b ve c sistol; d,e,f,g ve a diyastole ait bölümleri göstermektedir. Eşzamanlı basınç, fono ve EKG beraberliğinde her atımda gerçekleşen olaylarla ilişkisi belirtilmiştir. -17- Diyastolik Fazlar: İzovolümik Gevşeme Fazı: Sistolün geç ejeksiyon fazında, ventrikül içinde hızla basınç düşmesi olur. Ventrikül içi basınç aort sistolik basıncının altına indiğinde aortik kapak kapanır. Ancak bu esnada ventrikül içi basınç hala sol atriyum basıncından yüksek olduğu için mitral kapak kapalıdır. Ventrikül içi hacim sabit kalırken miyokardın relaksasyonu ile basınç azalması devam eder ve bir süre sonra ventrikül içi basınç sol atriyum basıncının altına düşüp mitral kapağın açılmasına neden olur. Aort kapağının kapalı olduğu ve mitral kapağın açılmasına kadar devam eden bu döneme izovolümik veya izovolümetrik gevşeme fazı denir. Mitral kapağın tam açılmasına kadar süren bu dönem normal insanlarda 90-110 msn arasındadır. Hızlı Doluş Fazı: Erken diyastolik hızlı doluş fazı mitral kapak açılması ile başlar ve ventrikül içi basınç sol atriyum basıncına eşitlendiğinde veya bunu geçtiğinde sona erer. Mitral kapağın açılması ile birlikte sol ventriküle hızla kan doluşu olur. Bu dolum bir kaç mmHg atriyoventriküler basınç farkı ile pasif olarak gerçekleşir. Ancak atriyoventriküler kan akımının hızı; atriyoventriküler basınç farkı yanında, her iki boşluğun kompliyanslarına/esneyebilirliğine ve ventrikül gevşemesine bağlıdır ve bu faktörler sol ventrikül erken diyastolik doluşunda sol atriyum basıncından çok daha önemli yere sahiptir. Her ne kadar pasif doluş fazı olarak adlandırılsa da ventrikül gevşemesi enerji gerektiren bir süreçtir ve bu fazda ATP harcanır. Sol atriyum basıncı kanın sol ventriküle geçmesi ile azalır ancak ventrikül gevşemesi sayesinde, ventrikül basıncıda kan doluşunun başlamasının hemen sonrasında birkaç mmHg düşer, en düşük değerlerine ulaşır ve hızlı doluş devam ettirilir. Kan sol ventriküle geçtikçe ventrikül içi basınç artmaya başlar. Başlangıçta dengelenebilen basınç değeri miyokard gevşemesinin de azalması ile hızla yükselmeye başlar. Sol atriyum basıncındaki düşüş, sol ventrikül basıncındaki artış sonucunda atriyoventriküler basınç farkı ve dolayısıyla kanın sol ventriküle doluşu giderek azalır. Normalde sol ventrikül diyastolik doluşunun yaklaşık olarak %80’ i bu safhada olmaktadır. -18- Diyastazis: Bu fazda sol atriyum ve sol ventrikül basınçları hemen hemen eşittir, atriyoventriküler basınç farkı ortadan kalkmıştır ve pulmoner venlerden sol atriyuma gelen kanın sol ventriküle akması ile ilave sol ventrikül doluşu gözlenir. Bu faz, diyastolik doluş periyodu nisbi olarak uzun ise görülür ve özellikle egzersizde olduğu gibi yüksek kalp hızlarında ortadan kalkar. Geç Dolum Fazı: Sinüs ritminde sol atriyal elektriksel uyarısı sonrası sol atriyal kasılma oluşur. Atriyal kasılma yeni bir transmitral basınç farkı oluşturup, diyastazis fazında yarı açık konuma gelen mitral yaprakçıkları tekrar açarak, geç diyastolde kanın atriyumdan ventriküle geçişini sağlar. Bu dönem geç dolum fazı olarak adlandırılır ve normal kalplerde tüm sol ventrikül doluşunun %15-20’ si bu dönemde gerçekleşir. Atriyum kasılmasının olmadığı atriyal fibrilasyon varlığında bu katkı ortadan kalkar. -19- Sol Ventriküler Diyastolik Fonksiyonlarının Ekokardiografik Olarak Değerendirilmesi Sol Ventrikül Relaksasyonunun Değerendirilmesi İzovolumetrik Gevşeme Zamanı(IVGZ):IVGZ ,sol ventrikül hacminin sabit kaldığı aort kapağın kapanmasından mitral kapağın kapanmasına kadar geçen süredir.dolayısıyla IVGZ aort kapağın kapanması ve mitral kapağın açılması üzerine etkili bütün faktörlerden etkilenir.(31) Basınç Azamasının Zirve Hızı(-dp/dt):İnvaziv bir gösterge olan ve kateter sırasında ölçüebilen –dp/dt birim zamandaki basınç azalmasını verir .Peak –dp/dt değeri ,gevşeme sırasında sol ventrikü basınç azalmasının aldığı en yüksek değerdir ve bu aort kapağının kapanması sırasında ya da hemen öncesinde olur.Sol venrtikül gevşeme hızının azaldığı durumlarda azalırken , gevşeme hızının arttığı durumlarda artar.Peak – dp/dt relaksasyon süresince sadece bir anı yansıtması ve sol ventrikül ve aort basınçarından etkilenmesi en önemli dezavantajıdır. Gevşeme zaman sabiti(tau ):İlk kez 1976 da Weiss ve arkadaşları tarafından ortaya atılan formüle göre hesaplanan önemli bir diyastolik performans göstergesidir.Tau izovolümetrik gevşeme periyodu sırasında sol ventrikü basıncının herhangibi bir basınç değeri için , o değerin yarısına düşmesine kadar geçen süre olarak düşünülebilir.Dolayısıyla tau,aort kapağın kapanmasından mitral kapağın kapanmasına kadar olan basınç azama dalgasının herhangibi bir noktasından hesaplanabilir.Ard yükten etkilenmesine rağmen ön yükten etkilenmemektedir. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun değerlendirimesinde en sık kullanılan ekokardiografik metodlar mitral ekokardiografidir(32.-33)Bu ve teknikler pulmoner primer ven sol infow pulsed venrikül –wave dopler relaksasyonunu değerlendirmez,fakat bunun yerine değişmiş sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun özelliklerinin etkilerini diyastolik akım velositelerini ölçerek değerlendirir.Diyastolik akım velositelerindeki değişiklikler pulmoner venlerdeki de mitral orifisdeki basınç gradienti değişikliklerinden ve sistolik ve diastolik akım velositelerindeki değişikliklerden -20- kaynaklanmaktadır.Bu tür doplerlerde elde edilen indekslerin diagnostik değeri kalp hızından ve ventrikül yüklenme durunundan güçlü bir şekilde etkilenmesi nedeniyle bir miktar sınırlıdır.(34,35) Son zamanlarda iki yeni teknik PW dopler doku görüntüleme ile miyokardial veya mitral annüler hareketin değerendirilmesi ve sol ventrikül kavitesi içinde renkli M- mod velosite propogasyon yöntemi sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun değerlendirilmesinde kullanılmaktadır.Doku dopleri miyokardial relaksasyon miyokardial velosıte dinamiklerini değerlendirmesi nedeniyle avantajlıdır.(36-37).Oysa renkli M- mod sol ventrikül relaksasyonunun intraventriküler basınç gradiyenteri üzerine etkisini ve sol ventrikül kavitesi içinde kan akımı propogasyonunu ölçer.( 38)Mitral infow ve pulmoner ven doplernden farklı şekilde doku dopleri ve renkli m- mod relatif olarak yükten bağımsızdır. Sol Ventrikül Doluş Gradyenterinin Pulsed –Wave Dopler ile İncelenmesi Doluş basınçlarının ölçülmesinde en doğru sonuçların alındığı standart yöntem kalp kateterizasyonudur.Bu yöntem girişimsel olması ve her hastaya uygulanamaması, zor ve pahalı bir işlem oluşu takip amacıyla tekrarının mümkün olmayışı gibi nedenlerle pratikte kullanım alanı kısıtlı kalmıştır.Ekokardiografi ise kolay uygulanabilir , tekrarlanabilir ,güvenilir ve zararsız oluşu ile gerek tanı gerekse takipte kullanılabilir.Pulsed wave (PW)dopler kullanılarak transmitral akım hızlarının kaydı ile sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi ilk kez 1982 de Kitabake ve ark. tarafından uygulanmıştır.(39) Ventriküler doluş esnasında intraventriküler gradyentler dopler velosite değişiklikleri arasındaki ilişki invazif olarak sol ventrikül basınç ölçümleri ile aynı anda dopler ölçümleri yapılarak gösterilmiştir.(40)Şekil 6‘da erken diyastol esnasında sol ventrikül basınç değişikliklerini ,PW dopler mitral inflowu göstermektedir.İzovolumik gevşeme zamanı ve miyokardial doku dopler paternini (IVGZ ) esnasında,miyokardiyumun depolarizasyonondan önce dış miyokard duvarının aktif relaksasyonuna ve hızlı sol ventrikül basınç değişiminin başlamasına yol açar .IVGZ ölçümü sample volümü mitral yaprakçıkların uçlarına yerleştirip sol ventrikül çıkış yoluna doğru ,aort kapağın kapanması tespit edilene kadar kaydırmakla yapılabilir.Ayrıca continious wave (CW) dopler ile eş zamanlı aort ve mitral akım kayıtları alınarak hesaplanabilir.Aort ileri akımının bittiği nokta ile mitral -21- diyastolik akımının (E)başladığı nokta arasıdır.IVGZ genellikle deselerasyon zamanıyla (DZ) paralellik gösterir.Aort kapağın kapanması ile mitral kapağın açılması üzerine etkili bütün faktörlerden etkilenir.(41).Düşük aort diyastolik basıncı veya yüksek sol atrium basıncı gevşeme hızından bağımsız olarak bu süreyi etkileyerek kısaltır.IVGZ uzaması sol atrial doluş basıncı artmadan ,65-90 ms,50 yaş üstünde 70-110 ms gibi değerler normal kabul edilir. Ventriküler kan kitlesi sabit olurken sol ventrikül diyastolik volümünde artma kavite basıncında ani ve mutlak bir azalmaya neden olur.Miyokardial duvar relaksasyon ve intraventriküler basınç düşmesi devamlılık gösterdiğinden sol ventrikül basıncının sol atrial basınçtan daha düşük hale gelmesini sağlar ve böylece IVGZ biterek mitral kapak açılır.Sol atrium- sol ventrikül basınç gradiyenti ve IVGZ ‘yi takiben emme etkisi erken sol ventrikül doluşuna (E dalgası )olanak sağlar.Erken diyastolde E velositesinin azalma hızı (DZ) ventrikül basıncındaki artma hızına bağlıdır. Bu süre E dalgasının tepesi ile bitimine kadar olan süredir.DZ mitral kapak açıldığındaki sol atrium –sol ventrikül basınç gradienti ,sol atrium kompliyansı ,sol ventriküler kompliyansı (42),relaksasyon hızı (43) ,miyokard vizkoelastik güçleri ,perikardial sınırlama - gerilme ve sol –sağ ventrikül etkileşimi gibi birçok kuvvetin kombinasyonu ile belirlenir.(44).basınçlar middiastolde eşitlendiği anda inertial güçler nedeni ile içeri doğru akım devam eder.Sonrasında sol atrial kontraksiyon tekrar sol artial- sol ventrikül gradyente yol açarak geç sol ventrilül doluşuna neden olur. (A dalgası) .Sol atriyuml kasılması genellikle sol ventrikül gevşemesini tamamladıktan sonra oluşması nedeniyle peak velosite ve süre sol ventriküler boşluk kompliansı ,atriyal volüm ve atriyal kontraktiliteye bağlıdır. Mitral inflow PW dopler örnek volümünün mitral yaprakçıklarının uçları arasına yerleştirilerek kayıt edilir.Mitral inflow E/A oranı yaşa bağlıdır ve dört majör paterni mevcuttur.(Şekil 7 ).Normal mitral inflow 60 yaşa kadar sağlıklı insanlarda E/A oranı >1.0 (45)Diyastolik disfonksiyonun erken evrelerinde relaksasyon süresi mid yada geç diastolde uzamıştır. Ve böylece sol ventrikül basıncında daha yavaş bir azalmaya neden olur.Bununla beraber normal sol ventrikül ve sol atriyum kompliansı ile atriyal ve ventriküler basınçları normal seviyede kalır.Küçük E dalgası ,uzamış İVRZ ve DZ ve E/A oranının ters dönmesi yüksek rezidüel atrial preload ve normal atriyal kontraktiliteden kaynaklanır.Sol ventrikül -22- hipertrofisinin derecesi ile mitral inflow A dalgası (46) arasındaki yakın bir ilişkinin olması atriyal katkının sol ventrikül hipertrofisinin artışıyla daha önemli hale geldiğini göstermektedir.Sağlıklı bireylerin aksine ki bu kişilerde atriyal kontraksiyon kardiyak output ‘a 20% oranında katkıda bulunur , anormal relaksasyon lu hastalarda kardiyak outputa 35% katkı yapacak şekilde sol atrial kontraksiyona sahip olabilirler.(47).İleri evrelerdeki hastalarda ise artmış miyokardial stiffness diyastolik doluş esnasında boşluk kompliasında azalma ile sonuçlanır.Sonuç olarak sol atriyum basıncının artışı bozulmuş sol ventrikül relaksasyonunu aşar ve altta yatan sol ventrikül relaksasyon anormalliğini gizleyerek Şekil 6: sol ventrikül doluş örnegi. psödonormal mitral inflowa neden olur.(48) Transmitral akım velositesinin önyüke ve sol ventrikül relaksasyonuna bağımlılığı mitral inflow akımı ile invazif olarak sol ventrikül diyastolik özellikleri arasındaki kötü korelasyona neden olur.(49).Valsalva manevrası ,nitrogliserin veya diüretik uygulaması gibi önyük azaltan girişimler E/A oranında azalmaya (0.5 den daha fazla bir değişim ile beraber ),DZ uzamasına neden olan psödonoramal mitral inflow akımı anormal relaksasyon veya hatta normal inflow patternine dönüşebilir.(grade 2 diyastolik disfonksiyon )(50) Ventrikül kompliansındaki ciddi anormalliklerde belirgin E dalga velositesindeki artış ile karakterize ileri diyastolik disfonksiyon gelişir.Nonkomliyan -23- ventrikülde sol ventrikül ve sol atriyum basınçlarının erken diyastolik doluşu takiben hızla eşitlenmesi nedeni ile DZ oldukça kısalır.Kötü sol atrial fonksiyon ve sol ventrikül diyastolik basınç yükselmesi sonucunda sınırlı geç diyastolik sol atriyum –sol ventrikül basınç gradyenti olması nedeni ile A dalga amplitüdü küçülür.başlangıçta restriktif mitral inflow patterni valsalva manevrası, nitrogliserin veya diüretik uygulaması ile önyük azlmasına cevap olarak düzelebilir.ancak sonuç olarak önyük azaltılması ile düzelmeyen geri dönüşümsüz.restriktif patern oluşur. Şekil 7 ;Farklı diyastolik fonksiyon derecelerinde transmitral akımlarının karşılaştırılması Bir arada incelemek gerekirse anormal dopler örnekleri aşağıdaki şekilde sınıflanabilir Uzamış Relaksasyon(grade 1):Uzamış gevşemeye neden olan tipik örnekler ;sol ventrikül hipertrofisi ,hipertrofik kardiomiyopati ve miyokard iskemisidir.Uzamış gevşeme örneğimde İVGZ ve DZ uzar .E hızında azalma A hızında artma olur ve E/A oranı 1 den küçük olur.(Şekil 8) A hızındaki artma atrium katkısının artığının göstergesidir.E/A oranı 1 den küçük olduğunda daima bozulmuş ve uzamış gevşeme vardır.Ancak ileri yaş için fizyolojiktir.Uzamış gevşeme örneğinde pvd (pulmoner ven diyastolik dalgası),E hızı ile benzerdir ve azalır, pvs(pulmoner ven sistolik dalgası) artar pvs/pvd oranı artar.Pva dalga hızı ve süresi genellikle normaldir,ancak sol ventrikül diyastol sonu basıncı yükseldiğinde artmaya başlar.Kalp kateterizasyonu ile eş zamanlı yapılan çalışmalarda , sol ventrikül diyastol sonu basıncı normal değerlerde bulunmuştur.Uzamış gevşeme örneği grade 1 diyastolik disfonksiyon bozukluğunda izlenir. -24- Şekil 8: Grade 1 diastolik disfonsiyon . Psödonormal Patern (grade 2):Uzamış gevşeme örneğinin görüldüğü grade 1 diyastolik fonksiyon bozukluğundan daha ileri diyastolik fonksiyon bozukluklarında geçişte , transmitral akım pulsed wave dopler analizinde , normal diyastolik doluş örneğine benzeyen kayıtların alındığı bir dönemle karşılaşılır.E/A oranı 1 ile 1,5 arasındadır ve DZ normaldir (160200).Bu durum sol atriyum basıncındaki orta düzeyde olan artışın , gevşeme bozukluğuna eklenmesi ile oluşur. Burada yalancı normal örnekte SV doluş basıncı normalin üst sınırlarını aşmış olup genelde bu değer 15 mmHg nın üstü olarak belirlenmiştir.(51) Yalancı normal örnegin birbirinden ayrılması oldukça önemlidir.Bu noktada en önemli yardımcılardan biri pulmoner ven akımı PW dopler eğrisidir.Sol atriyum doluş basıncındaki artma durumunda pvs dalga hızı azalır, pvd dalga hızı artar ve pvs/pvd oranı tersine döner. Pva dalga hızında artma ve süresinde uzama olur.Hastalarda SV anormal boyutları ,sistolik fonksiyon bozukluğu veya artmış duvar kalınlığı ile birlikte tespit edilen normal E/A oranı ,sol atriyum basıncı ile maskelenen bozulmuş gevşemeden şüphelenmemizi sağlayabilir.İlave olarak , ayrının yapılabilmesi için ön yükü düşürücü veya yükseltici çeşitli testler geliştirilmiştir. -25- Valsalva manevrası ve nitrogliserin , yalancı normal örnekte altta yatan sol ventrikül gevşeme bozukluğunu ortaya çıkarabilir. E hızında anlamlı derecede düşme olur, A hızında düşme olmaz veya artma vardır ve sonuçta E/A oranı < 1.0 olur. Böylece yalancı normal örnek uzamış gevşeme örneğine döner.Oysa ki gerçek normal örnekte E ve A hızlarında birlikte ,orantılı bir düşüş meydana gelir. E/A oranı 1-2 arasında seyreder. Geri dönüşümlü restriktif patern ( gadre 3 ); Restriktif diyastolik doluş terimi veya restriktif fizuoloji ,restriktif kardiomyopatiden ayrılmalıdır. Restriktif fizyoloji , sol ventrikül kompliansında azalma ve sol atrium basıncında belirgin artış yapan herhangibi bir kalp hastalığı sonucu görülebilir.Dekompanse konjestif kalp yetersizliğini ilerlemiş restriktif kardiomiyopati , ciddi koroner arter hastalığı , akut ciddi aort yetersizliği bunlara örnek sayılabilir. Sol atrium basıncında meydana gelen artış sonucunda mitral kapak daha erken açılır , İVGZ kısalır ve büyük bir başlangıç transmitral basınç farkı ile yüksek E hızı gelişir. Erken diastolik doluş, esneyemeyen sol ventriküle olduğundan erken diyastolik basınç hızlı bir artış gösterir. , sol atriyum ve sol ventrikül basınçları çabuk eşitlenir ve bu da kısa bir DZ ‘ye neden olur. Atrial kasılma sol atriyum basıncını arttırır, ancak A hızı ve süresi kısadır , çünkü sol ventrikül basıncı önceden hızlı bir şekilde yükselmiştir. Sol ventrikül diyastolik basıncı belirgin yükseldiğinde , diyastol ortasında veya atriyal gevşeme anında diyastolik mitral kaçak görülebilir. Sonuçta restriktif fizyoloji ;artmış E hızı ( > 1 m/sn ) , azalmış A hızı ( A<<E ) ve kısalmış DZ (< 160 ) ve İVGZ ( <70 msn ) ile karakterizedir. (Tablo 1) Tipik olarak E/A oranı > 2 dir,ve bazen 5 den büyük olabilir.bu dönemdeki bulgular testlerle geri çevrilebilir olduğundan geri dönüşümlü restriktif örnek olarak adlandırılır ve grade 3 diyastolik fonsiyon bozukluğunu gösterir.(Şekil 7 ) Geri Dönüşümsüz Restriktif Patern ( grade 4): Mevcut kalp hastalığının ilerlemesi ,sol ventrikül kompliansının daha da azalması ve sol atriyum basıncındaki artış neticesinde saptanan bulgular testlere cevap vermez hale gelir. Geri dönüşümsüz restriktif örnek olarak adlandırılan bu dönem grade 4 diyastolik disfonksiyon bozukluğunu gösterir. Bu bulgu sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğuna bağlı olmaksızın kötü prognozun işaretidir. Fonksiyonel kapasite NYHA sınıf 4 ile uyuludur. Restriktif örnekte doluş basıncı çeşitli çalışmalarda 25 mmhg ‘nın üzerinde tespit edilmiş.(52) Geri dönüşümsüz restriktif örnekte , -26- yüksek sol atriyal basıncı belirgin olarak azalmış sol ventrikül komliansında hızlı ve kısa süreli doluşa neden olur ve yükselen sol ventrikül basıncı A hıznın ileri derecede azalmasına neden olur.aynı zamanda artmış art yük nedeniyle pva ters akım kaybolmasıda izlenir. Bu dönemde atriyum fibrozuna bağlı atriyum fonsiyon bozukluğu ve atriyal sistolik yetersizlik tespit edilmiştir.bazen sağlıklı gençlerde hızlı gevşeme ve hızlı emme nedeniyle yüksek sol ventrikül doluş basınçlı restriktif örneği taklit eden normal örneklere rastlanabilir. NORMAL GRADE 1 GRADE 2 GRADE 3-4 DZ(msn) 160-240* >240 160-200 <160 İVGZ(msn) 70-90 > 90 <90 < 70 E/A 1-2 < 1,0 1-1,5** <1,5 A > PVa veya A< PVa A< PVa PVs2>>PVd PVs2< PVd PVs2 << PVd N-+ ++ +++ + + ++ A süresinin- A > PVa Pva süresi A < PVa*** ilişkisi PVs2-PVd PVs2>PVd* ilişkisi Ortalama sol N atriyum basıncı tau N Tablo 1: Degişik diyastolik fonksiyon parametrelerinin normalde ve farklı diyastolik fonksiyon bozukluğu derecelerinde aldığı değerler arasındaki ilişki gösterilmiştir.* Özellikle gençler bazen DZ <160 msn ve PVs2<PVd olabilir. ** önyük düşürücü uygulamalarla E/A oranı <1 olur. *** sol ventrikül diyastol sonu basıncına göre değişir. Pulmoner Ven PW Dopler İncelemesi:Pulmoner ven akımı PW dopler eğrisi diyastlik fonksiyon bozukluğunun iyi bir belileyicisi olup normal örnekten ayrılmasına yardım olmakiçin kullanılmaktadır.(53-54) Transmitral akımın dopler analizinin yeterli olmadığı durumlarda pulmoner ven akımının dopler analizi faydalı ek bilgiler verebilir. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi yanında ,sol atriyal doluş basıncının bilinmesi gereken her durumda pulmoner ven akımı dopler analizinin faydalı olduğu gösterilmiştir. -27- Pulmoner venlerden sol atriyal doluşunda dopler velosite değişikliklerini tespit etmek amacıyla kullanılır. Pulmoner ve dopler kayotları renkli akım rehberliğinde PW sample volümünün 1-3 cm pulmoner ven içine akıma paralel olarak yerleştirilmesi ile elde edilir. Mitral akımları bu akımlara uyan pulmoner akımlar şekil 9 da gösterilmiştir. PVs2 Hız PVd PVs1 PVa Şekil 9 ;Normal pulmoner ven PW dopler ile sol atrial doluş örneği Ventriküler doluştan farklı olarak sol atriyal doluş hem sistol de hemde diyastolde olur. Sonuç olarak sağlıklı insanlarda pulmoner ven akımları sistolik (S) ve diyastolik (D) dalgalardan oluşur. Sistolik komponent belki tekrar alt gruplara bölünebilir;erken komponent (S1 , atriyal relaksasyondan ) , ve geç komponent (S’ ,sağ ventriküler sistoli takip eden pulmoner venöz akımın artışına bağlı ve mitral annulusun descentini takip ederek sol atriyal alanın artışına bağlı ). Atriyal kontraksiyonu takiben sistolik doluş ayrıca sol atriyum kompliansı , ortalama sol atriyum basıncı (55 ),sol ventrikül basıncı (53) ve mitral regürjitasyon varlığı ya da yokluğundan da (56) etkilenir. Diyastolik atriyal doluş (D dalgası ) pulmoner ven ile sol atriyum arasındaki basınç gradiyenti nedeni ile olur. Bu basınç gradiyenti atriyoventriküler doluş sırasında erken sol ventrikülün diyastolu esnasında oluşur -28- ve erken sol ventrikülün diyastolu sırasında oluşur ve erken velosite ve onun DZ ile aynı faktörlerden etkilenir. Normal sol atriyum basıncı varlığında sistolik akım dominattır, ve sol atriyumun sistolik doluş fraksiyonu genellikle %60 dan daha fazladır. S ve D dalgalarını takiben atriyal kontraksiyonu yansıtan (A dalgası ) küçük bir ters komponenti mevcuttur. Bu akım pulmoner ven – sol atriyal bileşkede kapakçıklar olmamasından kaynaklanmaktadır.(57) ve önemsizdir. Normal gradyent ve komliyans atriyoventriküler doluşun sol atriyum kontraksiyonu esnasında ileri doğru olmasını sağlar.(58). Sol atriyum basıncı arttıkça antegrad sistolik akım azalır ve diyastolik dalgalar daha belirgin hale gelir.DZ ve D dalgasıda mitral inflw E dalgası ve DZ ile aynı mekanizma ile daha kısa hale gelir. Anormal sol ventrikül releksasyonu ve kompliansı ile sol ventrikül end diyastolik basınçtaki bir artış atriyal kontraksiyon ile minimal atriyoventriküler doluşa ve belirgin ve uzamış pulmoner ven A dalgası ters dönmesine neden olur(a-dur reverse pulmonner ven a dalgası süresi olarak tanımlanır). Bu süre mitral inflow (A) dalgası süresindan daha uzun hale gelir. Son olarak mekanik atriyal yetersizlik sonucunda sol atriyal kontraksiyon pulmoner ven a dalgasının süre ve amplitüdünde azalmaya neden olur.(59) Mitral inflow ve DZ’ye benzer şekilde ki bunlar U şeklinde bir patern göstermekteydiler , pulmoner ven S/D oranı artan sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu ters dönmüş bir U paterni ile takip eder.sol atriyum basıncını azaltan valsalva ,nitrogliserin ,diüretik uygulaması pulmoner ven akımlarındaki bu değişikliklerin bazılarını düzeltebilir. Birçok çalışmada izole diyastolik disfonksiyonda ve normal sol ventrikül sistolik fonksiyonunda mitral ve pulmoner akımı doluş basınçları ile açıkça ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Buna ek olarak doluş basınçlarını öngören mitral ve pulmoner venöz indeksler sinüs ritminin varlığına bağımlıdır. Yeni dopler parametreleri doku dopleri ,renli M-mod velosite propogasyonu atriyal fibrillasyonda yada füzyon yada yakın füzyonda doğruluklarını korurlar. -29- Doku Dopler Görütüleme (DDG): Dopler kayıtlarında iki ana kaynak ultrasonografik dalgaların geri yansımasına neden olur. Bunlar eritrosit ve yavaş hareket eden ventrikül duvarlar ve kardiyak kapaklardan oluşan solid yapılardır. Hareket halindeki eritrositler (kan akımı ) velositeleri 150 cm /sn ulaşabilirken katı dokular 15 m /sn ‘nin üzerindeki hızlara çıkabilirler.(60-64). Ultrason dopler sinyalinin frekans spektrumu iki ana komponente sahiptir; kan akımına uygun şekilde yüksek frekans , düşük amplitüd bandı , ve kalbin hareketleri ile ilgili olan düşük frekans , yüksek amplitüd bandı. Kan akımı için dizayn edilmiş konvansiyonel dopler sistemlerinde doku hareketlerinden yansıyan sinyaller ‘gürültü – artefakt ‘ olarak kabul edilerek filtrelerle elimine edilirler. Doku dopler görüntülemede ise anlamlı bilgi düşük frekanslı , yüksek amplitüdlü miyokardial hareket sinyallerinden elde edilir. Mitral inflow PW dopler incelemesi global sol ventrikül doluşu ile ilişkili bilgiler verirken Pulsed DDG miyokardial duvar relaksasyonunu değerlendirir.(65-71) PW miyokardial dopler örnekleme seçilmiş olan miyokardial bölgenin zamana karşı kayıtlarını göstererek yüksek temporal rezolüsyon ,güvenilir direkt miyokardial relaksasyonun kantifiye edilmesini sağlar. PW sample volüm miyokardın üzerine tipik olarak da bazal miyokard segmentlere yerleştirilerek segmenter duvar hareketlerini değerlendirir. Global diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi için mitral annüler hareketin DDG apikal 4 boşluk açısından alınır ve mitral annulusun lateral köşesinde E dalgası kullanılır.(72-73). Septal köşeninde değerlendirilmesinin benzer sonuçlar verdiği gösterilmiştir. Sağlıklı bir kişide lateral mitral annulusundan kayıt edilmiş olan PW DDG şekil 10 da gösterilmiştir. -30- Şekil 10 : Normal mitral annüler doku dopler görüntüsü Bu dalganın yönleri kalp siklusuna uygun şekilde değişmektedir .Sistol esnasında sol ventrikül ejeksiyonuna tekabül eden ,QRS komleksinin sonundan başlayarak T dalagasının sonunda biten tek bir pozitif dalga (S) ,diyastol esnasında ise iki negatif dalga ; sırasıyla miyokardial relaksasyona uyan erken (E’) hızlı dalga ve atriyal kontraksiyona uyan geç (A’) dalga görülür.İVGZ DDG ‘de s dalgasının bitimi veya fonografideki ikinci kalp sesinin bitimi ile erken diyastolik E’ dalgasının başlangıcı arasındaki zaman aralığıdır.(74) Transmitral PW Dopler ve Doku Dopler İlşkisi:Mitral inflow akımından kayıt edilen PW dopler velositeleri ile mitral annüler / miyokardial dopler velositeleri arasında direkt bir ilişki mevcuttur. DDG geleneksel PW doplerin değiştirilmiş şeklidir.İlk olarak İsaz ve ark. Tarafından 1980 li yıllarada tarif edilmiştir.(75) .Geleneksel dopler tekniği ile kalp içerisindeki düşük frekans ve yüksek hızlarla hareket eden kan akımı görüntülenerek yüksek frekanslı ve düşük hızlı duvar hareketleri filtre edilmektedir.DDG tekniği ile duvar filtresi kaldırılarak NL 10-20 cm / sn ye kadar düşürülerek ve kazanç ayarı akım hızları kayboluncaya kadar kısılmak suretiyle sample volümün konulduğu miyokarda ait hızların görüntülenmesi sağlanmaktadır. -31- DDG ile diyastolik fonksiyonların belirlenmesinde geleneksel yöntemlere ilave olarak sample volümünün konulduğu yere ait hızlar döngü boyunca elde edildiğinden bölgesel sistolik ve diyastolik fonsiyonlar hakkında bilgi edinilebilir.Bu özelliği ile iskemik kalp hastalığının tanısında kullanım alanı bulmuştur. İskeminin tetiklenmesiyle ,ilgili bölgede önce diyastolik hızların ve ardındanda sistolik hızların bozulduğu gösterilmiştir. Ayrıca DDG ile global diyastolik fonksiyonlar hakkında bilgi toplanabilir. Sol ventrikül global fonksiyonlarını en iyi yansıtan yerleşim olması nedeniyle sample volümün ,mitral annulus – lateral duvar kesişmesine konarak elde edilen diyastolik dalgalar doluş basıncından nispeten bağımsız olduğu için diyastolik fonksiyon ilerledikçe küçülür ve doluş basıncından nispeten bağımsız olduğu için diyastolik fonksiyon bozukluğunun hiçbir evresinde tekrar normal halini almaz. A B C Şekil 11; Mitral kapak paterninin A) Standart doplerde B)doku doplerinde C) renkli M – mod görüntüleri -32- Mitral inflow velositesinden farklı olarak tepe erken miyokardiyal annüler diyastolik velositesi relatif olarak yükten bağımsızdır ve sol ventrikül doluş basıncının daha doğru değerlendirilmesini sağlar.(76) İnvazif olarak ölçülen izovolümik relaksasyon zaman sabiti ile korelasyon gösterir.(77) Bifazik mitral inflow E dalgası ve E/A oranından farklı olarak DDG E’ dalgası ve E’/A’ oranı progresif diyastolik relaksasyon anormalliği gösterir.(78) Böylece psödonormal ile normal dopler mitral inflow paternini ayırd edebilir. Miyokardial DDG E’/A’ oranı hipertansif hastalarda (79),transplant rejeksiyonunda (80) veya restriktif kardiyomiyopatide (81) diyastolik disfonksiyonun erken değerlendirilmesini sağlar.Son zamanlarda özellikle sağlıklı normal sol ventrikül relaksasyonu olan kişilerde , DDG E’ dalgasının yüke bağlımlı olduğunu ileri süre gözlemler olsada (81) hayvan modellerinde anormal relaksasyon varlığında önyükün DDG E’ dalgası üzerine minimal etkisi olduğu saptanmıştır.DDG ile değerlendirilen zamansal olaylarda sol ventrikül relaksasyonunu değerlendirmeye olanak verir. Sağlıklı gönüllüler , sol ventrikül hipertrofisi olan ve olmayan normal sistolik fonksiyonlu hastalarda yapılan bir çalışmada (82) miyokardial İVGZ ve miyokardiyal A dalgası-dur üç grup arasında anlamlı derecede farklı bulunmuştur. Miyokardiyal DDG E’ dalgası , İVGZ ,ve A- dur sol ventrikül kalınlığı ile korrelasyon göstermiştir. Sadece mitral A dalga velositesi sol ventrikül hipertrofisi ile korelasyon göstermiştir. Sol ventrikül hipertrofisi derecesi ,mitral inflow A dalgası ve miyokardiyal A dalgası arasındaki bu yakın ilişki atriyal katkının öneminin sol ventrikül hipertrofisine paralel olarak arttığının göstergesidir. Konvansiyonel yöntemlerle ölçülen İVGZ ‘den farklı olarak miyokardiyal DDG ile ölçülen İVGZ sol ventrikül hipertrofisine paralel olarak progresif şekilde uzamaktadır ve bu da psödonormal ile normal mitral inflow paternini ayırmada yardımcı olmaktadır. Renkli M – Mod Akım Yayılım Hızı (Velocity Propogation ): Sol ventrikül erken doluş akımının ventrikül içerisine yayılım hızı , ilk olarak Brun ve ark. Tarafından renkli Mmod kullanılarak ortaya konan bir sol ventrikül gevşeme göstergesidir.(39) Renkli M- mod ekokardiogarfi hem uzaysal (yaklaşık olarak 1 mm ) , hemde temporal ( 2,5 – 10 ms ) olarak mitral annulustan sol ventrikül apeksine kadar tüm sol ventrikül kavitesi içindeki akım propogasyonunun gözlenmesine olanak verir.(39, 83) Renkli M- mod ile elde -33- edilen bilgiler çok sayıda eş zamanlı olarak kayıt edilen dopler eğrilerinde elde edilen ve seri olarak mitral orifisden apekse doğru farklı seviyelerden kayıt edilen dopler eğrilerinde elde edilen bilgilerle karşılaştırılabilir doğruluktadır. Single – gated PW dpoler ekokardiogarfi aynı temporal rezolüsyonu sunabilir , ancak farklı lokasyonlarda eş zamanlı bilgi sağlamaz. 2-D renkli dopler ultrason aynı uzaysal rezolüsyonu sağlayabilsede temporal rezolüsyonu olduça kötüdür.(yaklaşık olarak 20 frame/sn ).Renkli m- modile kılavuz kürsörün geçtiği bir hat boyunca renkle kodlanmış hız zaman değişimi görüntülenmektedir. Elde edilen bilgi , bir hat üzerinde belli aralıklarla dizilmiş çok sayıda noktanın oluşturduğu uzaysal bir kesite aittir ve belli hız aralıkları belli renkler ile kodlanmıştır. Bu verinin analizi ile 5 ms ile zamansal , 1mm lik uzaysal keskinlik ve ortalama 5 cm /sn lik hata payı ile renkli m- mod görüntüsü oluşur (şekil 12) Sol ventrikül erken doluş akımının mitral annulustan apekse ulaşma hızını belirlemek için iki yaklaşım mevcuttur.Birinci teknikte renkli M-mod görüntü üzerinde mitral annulus ve apeksten kaydedilen zirve hızları arasındaki gecikme zaman olarak ölçülür. İkinci teknikte ise erken doluş dalgasının mitral annulustan apekse doğru düşük hızlarla oluşturduğu siyah – kırmızı geçiş sınırının eğimi ölçülmektedir. Renkli görüntüdeki mavi ilk alising dalgasının görüntülenebilmesi için Nyquist limitinin (NL) hastadan hastaya optimal değerde ayarlanması gerekmektedir. İlk fazda görülen renklenmenin sol ventrikül içerisinde diyastol öncesinden kalan kanın izovolümetrik gevşeme sırasında apekse hareketlenmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Renkli M mod ekokardiografide propogasyon miktarı hem erken hemde geç doluş fazında analiz edilebilir. Sol atriyumdan sol ventrikül apeksine ilk ilerleyen dalga erken diyastolik relaksasyonu yansıtır ; ikinci dalga ise sol atriyal kontraksiyona karşılık gelir. Normal diyastolik doluş ile hızlı sol ventriküler relaksasyonu başlangıçta mitral orifisde olmak üzere dinamik bir basınç gradiyenti oluşturur. İlk kez Ling ve arkadaşları tarafından tanımlanan sol ventrikül bazali ile apeksi arasındaki bu erken diyastolik intraventriküler basınç gradyenti erken doluş fazında bazalde apikale doğru olan akımın hareket ettiren gücü temsil eder.(bernolli eşitliğine uygun olarak)(84). İntraventriküler minimal basınç anlamlı derecede artmaz ve diyastol esnasında sol ventrikülün ortasında devam ettirilir. Böylece peak -34- sol ventriküler doluşu hızla zincirleme olarak mitral orifisden apekse doğru ilerler. Buna karşılık sol atriyal kontraksiyonla ilişkili olan doluş ventrikülün orta kısmını geçmez.Yaşlı normal bireylerde erken ve geç doluş apekse doğru eşit hızla ilerler. Diyastolik disfonksiyon durumunda bozulmuş relaksasyon nedeni ile transmitral basınç gradyenti azalır ve dolayısıyla azalmış transmitral akım velositesine neden olur.(35) Erken diyastolik intraventriküler gradyent hızlı artan sol ventrikül minimal basıncı nedeni ile kaybedilir, buda erken doluş akımının daha yavaş ilerlemesine neden olur.Psödonormal mitral akımı durumunda artmış transmitral basınç gradyenti artmış erken transmitral velositesine neden olur. Ciddi derecede azalmış sol ventrikül distensibilitesi durumlarında ise başlangıç sol ventrikül doluşunu takiben aniden yükselir.(85) Böylece geniş atriyoventriküler fark aniden azalır ve mitral orifis yakınında sol ventrikül gücü hızla küntleşir.(86) Sonuç olarak doluş akım propogasyonu artmış erken transmitral velositesine rağmen hızla azalır. Bu durumda erken/geç tepe inflow velosite oranı normal kaldığı zaman renkli M- mod patern genç sağlıklı bireylerde gözlenen patern ile aynı olur, fakat apekse doğru olan ilerleme gecikmiştir ve tüm kardiyak siklusu içine alabilir. Mitral inflow velositesi anormal olduğunda erken doluş her zaman apekse kadar ulaşmaz, bunun yerine sol atriyal kontraksiyonla ilişkili akım ile ulaşır. Dilate ve restriktif kardiyomiyopatili hastalarda hem erken hemde geç pik transmural velositeler düşük olduğunda akım sol ventrükülün orta kısmının ötesine geçemez. Normal sol ventrikül relaksasyonu erken diyastol esnasında hızlı Vp’ye neden olur. Genç sağlıklı erişkinlerde renkli M-mod velpsitesi (Vp)> 50 cm 7sn dir.(87-88) Vp’nin <50 cm /sn olması tüm derecelerinde diyastolik disfonksiyon tanısı koydurur.(89) Gecikmiş erken relaksasyon , örneğin ileri yaşlarda olduğu gibi sol ventrikül hipertrofisi veya restriktif kardiomiyopatis velosite propogasyonunun yavaşlamasına ve yavaş Vp ye neden olur. Hem mitral annüler PW dopler hemde renli M- mod velosite propogasyonu mitral inflow ve pulmoner ven akımına göre relatif olarak yükten bağımsız olmalarına (90) rağmen Vp ‘nin sol ventrikül sistolik bozuluğunda en doğru sonucu verdiğini(91) hatırlatmakta fayda vardır. İzole disfonsiyonlu hastalarda bu velosite sol ventrikül volümleri noramal yada artmış olduğunda uygulanabilir. -35- Şekil 12 :Renkli M- mod görüntülerden propogasyon velositesinin ölçümü Sol Atriyal Volüm İndeksi : Sol atriyum sağ atriyumdan daha küçük olmasına rağmen duvar kalınlığı daha fazladır. Sol atriyum kalp tabanının büyük bölümünü oluşturur. Sol atriyum sağ atriyumun arkasında, aortun altında, oval şekilli, ince duvarlı bir bölmedir. Alttan mitral anulus, iç yandan interatriyal septum tarafından sınırlandırılmıştır. Arka, üst ve diş yandan kalbin diğer bölmeleri ile temasta değildir. Sağ pulmoner arter ve pulmoner venler sol atriyumun üst kenarı boyunca uzanır. Sol atriyumun arka duvarı özefagus, ön duvarı ise aort ile komşudur. Sol atriyumun sağında ve önünde sağ atriyum, sol ön kısmında ve altında sol ventrikül bulunur. Sol atriyumun altı duvarlı bir yapısı vardır. Sol atriyum, esas olarak sol atriyum kavitesi ve sol atriyal appendiks (auricula sinistra) olmak üzere iki bölümden oluşur. Bu iki boşluk dişarıdan sol atriyal koroner ven ve Marshall ligamenti, içeriden ise apendiks ostiumu ile birbirinden ayrılır. Sol atriyumun arka duvarı düzgün, geniş ve oldukça konkavdır. Bu bölgede dört adet pulmoner ven orifisi bulunur. Sağ ve sol pulmoner venlerin orifisi sol atriyal boşluğun posterolateral (sol pulmoner venler) ve posteromedial (sağ pulmoner venler) tarafında bulunur. Sol ve sağ üst pulmoner venler anterosüperiora doğru yönelirken, alt pulmoner venler posterior atriyal duvara dik bir açıyla sol atriyuma girerler. Sol atriyumda ve pulmoner venlerin girişinde gerçek kapaklar bulunmaz fakat sol atriyal kas kitlesi pulmoner venlerin içine doğru bir miktar uzanır. Sonuçta ortaya çıkan kas kelepçesi atriyal sistolde sfinkter gibi davranır ve atriyal sistol ve mitral regürjitasyonu esnasında reflüyü azaltan bir yapı oluşturur fakat bu kas demeti fokal atriyal fibrilasyon kaynağı olabilir. Sol atriyumun üst ve alt duvarları dar olup önemli bir yapı içermez. İç yan duvar aynı zamanda interatriyal septumun sol yüzünü oluşturur. İnteratriyal septumun alt kısmında açıklığı yukarı ve öne bakan foramen ovalenin kalıntısı falx septi atriorum bulunur. Konkavitesi yukarıya doğru -36- yönelmiş bu çukurun kenarları yarım ay şeklinde görülür. Sol atriyumun ön tarafında mitral kapak bulunur. Dış yan ve sol duvar yapısı oldukça düzdür. Bu duvarın ön-üst kısmından sol atriyal apendiks çıkmazına ulaşılır. Sol atriyum boşluğunun iç yüzeyi düz olmasına rağmen sol atriyal apendiks iç yüzeyi pektinat kaslara bağlı olarak kaba bir duvar yapısına sahiptir. Sol atriyum anatomisinden bahsettikren sonra sol atriyal volüm herhangibi bir kapak hastalığı yapısal diğer hastalıklar ve eşlik eden atriyal aritmiler olmadığı sürece diastolik disfoksiyonun değerlendirilmeside önemli bir parametredir.Diastol sırasında sol atriyum direkt olarak sol atriyum azalmış komplians sebebiyle artmış basınca maruz kalır. Sol atriyal basınç yeterli dolumu sağlıyabilmek için atriyal duvar basıncı artar bu da atriyal miyokardın gerilip genişlemesine neden olur.Böylece sol atriyum volümü sol atriyumun ne kadar süre yüksek ventrikül basıncına maruz kaldığının göstergesidir. Sol atriyum boyutunun değerlendirilmesi diyastolik disfonksiyon değerlendirilmesi açısından oldukça önemlidir.Anormal sol ventrikül diyastolik disfonksiyonun en erken manifestasyonu sol atriyal büyümedir.Sol atriyal genişlemenin diyastolik disfonksiyonun süresini ve şiddetini değerlendirmedeki rolü diyabetteki hbA1c nin yaptığı göreve benzer değerdedir. Sol atriyal volününün değerlendirilmesinde çeşitli metodlar tarif edilsede hiçbiri standartize edilmemiştir.İlk ve en sık kullanılan yöntem mofifiye simpson yöntemi ile sol atriyum endokardial yüzeyinin taranarak sol atriyal volümün elde edilmesidir. İkinci kullanılan yöntemse eliptik yöntemdir.Bu yöntemde apikal 4 boşluk uzun aks enddiyastolik boyutu ile apikal 4 boşluk enddiyastolik kısa boyutu alınır ve aşağıdaki formülle sol atriyal volüm hesaplanır.( Şekil 13) Sol atriyal volüm indekside sol atriyal volümün vücut yüzey alanına bölünmesiyle bulunur. LAV= (π/6) . LAD. ( Lx ) . ( Sx) LAVi = LAV/BSA(vücut yüzey alanı) (Lx ;apikal 4 boşluk end diyastolik uzun aks boyutu , Sx apikal 4 boşluk end diyastolik kısa aks boyutu , LAD parasternal uzun aks M – mod end diyastolik antero posterior boyutu) -37- Şekil 13 :Sol atriyal volümün eliptik yöntemle hesaplanması Materyal ve Metod Hasta popülasyonu ve Araştırmaya Dahil Edilme Kriterleri: Araştırma popülasyonu Şubat 2004-Ekim 2004 tarihleri arasında poliklinik muayenesi takiben koroner arter hastalığı tanısı veya şüphesi ile koroner anjiografi istenen hastalar arasından oluşturuldu. Araştırmaya 96 hasta dahil edildi.Her hastaya araştırmanın kapsamı hakkında bilgi verildi ve katılım için onay alındı..Bu hasta grubundan kateter öncesinde rutin -38- biyokimyasal testler ve BNP için venöz kan örnekleri alındı. Daha sonra hastalar Ekokardigrafi laboratuvarına alındı.Tanısal amaçla koroner anjiografi yapılan ardışık 96 hasta (56±10) çalışmaya dahil edildi. Araştırmaya Dahil Edilmeme Kriterleri: - Orta veya ileri kapak darlığı hastalığı olan hastalar, - Orta veya ileri kapak yetersizliği hastalığı olan hastalar, - Kardiyomyopati tanısı konmuş hastalar, - Atriyal fibrillasyonu, atrial flutter, diğer taşiaritmi ve bradiaritmi mevcut hastalar, - Elektrokardiyografik dal bloğu gelişmiş hastalar, - Erken dönem akut myokard enfarktüslü veya kararsız angina pektorisli hastalar, - Konjenital kalp hastalığı olan hastalar - Semptomatik kalp yetersizliği bulunan hastalar Ekokardiogarfik İnceleme: Tüm hastaların M- mod ve 2-D imajlar ve spektral ve renkli akım dopler kayıtları 3,5 Mhz prob kullanınılarak GE Vingmed vivid 7 ekokardiografi cihazı ile alındı. İki boyutlu ekokardiogarfik inceleme standart şekilde parasternal uzun ve kısa eksen ,apikla 4 ve apikal 2 boşluk görüntülemede sample volüm mitral lifletlerin uçlarına gelecek şekilde yerleştirilerek , pulmoner ven kayıtları ise renkli dopler akım ile en iyi akım örneği gözlenen ve cursör ‘e dik düşerek maksimal amplitüdde sinyaller alınacak şekilde sample volüm pulmoner ven içine yerleştirilerek yapıldı .İki boyutlu ekokardiografi ve M mod ekokardiografi bölgesel kontraktil anormallikler sistolik ve diastolik çap ve volümler, ejeksiyon fraksiyonu ve kalp boşluklarının çapları arasında değerlendirildi.Transmitral PW dopler velosite kayıtları ardışık üç siklusun incelenerek yapıldı. E ve A velositeleri sırasıyla erken diastolde ve atriyal kontraksiyondan sonra ulaşılan en yüksek değerler olarak tanımlanırken ,deselerasyon zamanı E tepe noktası ile akımın baseline ‘a dönmesi arasında geçen süre olarak alındı. İlave olarak pulmoner venöz ve diyastolik akım maksimal velositeleri ve pulmoner venöz A reversal değerlendirildi. Sol ventrikül izovolümetrik gevşeme zamanı (IVGZ) ise apikal 5 boşluk görüntülemede PW sample volümü sol ventrikül çıkış yolu ile mitral orifis arasına -39- yerleştirilerek ejeksiyon bitişi ile mitral kapağın açılması arasında geçen süre olarak tanımlandı. Ayrıca lateral mitral annulustan doku dopleri ölçümleri alındı.E mitral annüler velosite ‘Em ‘ A mitral annüler velosite ‘ Am2 sistolik hareket ise ‘Sm’ olarak ifade edildi.Sol atriyal volume (SAV) biplane modifiye Simpson’s kuralı ile ölçüldü ve vücut yüzey alanına bölünerek SAVi elde edildi. Apikal 4 boşluk görümtüsünden mitral propagation velocity (PV) alındı. SV sistolik parametereler olarak ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve doku .Basit ve multivariate lineer regresyon analizleri bu parameterelerle SAVi arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için kullanıldı. Angiografik İnceleme Tüm hastaların koroner anjiografi kayıtları Shimadzu AUD 150 G-Digitex Premier-MH 2005 (Kyoto-Japonya;2001) cihazı ile yapıldı. Basınç kaydı ile birlikte tüm hastalardan EKG kaydıda alındı. Basınç kayıt işlemi sonrası hastalara standard koroner anjiografi ve kontrast ventrikülografi uygulandı Hastalara öncelikle transfemoral yaklaşımla ve transdusere bağlı sıvı dolu 6F pigtail kateter ile sol ventriküle ulasıldı. Basınç kaydı ile birlikte tüm hastalardan EKG kaydıda alındı. Basınç kayıt işlemi sonrası hastalara standard koroner anjiografi ve kontrast ventrikülografi uygulandı Anjiografik inceleme yapılırken damar lezyonu olamayanlar, ventrikül duvar hareket bozukluğu olmaksızın intimal düzensizlik ve damar yapısında %20 den küçük plak bulunan hastalar normal gruba dahil edildi. Damar yapısı yaygın plaklı hastalar damar lezyonu bulunan gruba alındı. Hasta damar sayısı belirlenirken, %40 üzerindeki darlıklar anlamlı olarak kabul edildi. Daha sonra hasta grubu, anjiyografi sonuçlarına göre normal grup, tek damar hastalığı olan grup ve çok damar hastalığı olan grup şeklinde üç gruba ayrıldı BNP Laboratuvar İncelemesi: BNP laboratuvar incelemeleri hastaların klinik ve anjiografik özelliklerinden habersiz bir uzman tarafından yapıldı. BNP için kan örnekleri EDTA’ lı tüplere alınarak santrifüj edildi, ve plazma ayrılarak –20 0C’ de donduruldu. BNP ölçümleri rapid fluorescence immunoassay cihazı ile (Biosite Diagnostics, CA) yapıldı. Bu test 5pg/ml ile 5.000 pg/ml aralığındaki BNP -40- düzeylerini doğru olarak saptayacak özellikteydi. Test öncesi örnekler oda ısısına getirilerek homojen olması sağlandı, hemolizli örnekler kullanılmadı. 250 µl örnek sample porta transfer edilerek murine BNP monoklonal antikorları ile reaksiyona girmesine izin verildi ve poliklonal antikorlar fluorecent boya ile işaretlendi. Test cihazı iki internal kontrol ve iki eksternal likit kontrolü içermekteydi, ayrıca QC simülator de kontrol amaçlı kullanıldı. İstatistik Yöntemler: Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 11.0 programı kullanıldı. Parametrik veriler ortalama ± standard deviyasyon olarak, nonparametrik veriler ise % olarak ifade edildi. Gruplar arasındaki sayısal verilerin karşılaştırılması için ‘’one-way ANOVA’’ testi, çoklu karşılaştırmalar için ise ‘’post-hoc Tukey HSD’’ testi kullanıldı. Gruplar arasındaki oranların karşılaştırılması ‘’χ²’’ testi ile yapıldı. Değişkenler arasındaki korelasyon için ‘’Pearson ve Sperman’ın rho’’ testi kullanıldı ve 2-yönlü anlamlılık testi uygulandı. BNP’nin bağımsız belirleyicileri multiple lineer regresyon analiziyle saptandı. KKH yaygınlığının belirleyicilerini saptamak için lojistik regresyon analizi yapıldı.İstatistiksel analizler yapılırken p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. -41- Bulgular Hastaların demografik özellikleri: Çalışmamız, yaş ortalaması 56.1 ± 97 (37 ile 78 arası) olan 30 kadın, erkek toplam 96 hastadan oluşmaktaydı. Anjiografik değerlendirme sonrasında, hasta damar sayısına göre üç grup oluşturuldu. Grup 1 damar hastalığı olmayan hastalar, grup 2 tek damar hastalağı olan hastalar ve grup 3 iki ve daha fazla damar hastalığı olan hastaları içeriyordu.Gruplar arasında yaş,cinsiyet, total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliserit yönünden fark yoktu. Grup 3’te BNP, SVEDP diğer iki gruba göre anlamlı derecede daha yüksekti. Grup 2’de erkekler daha fazla idi. Ayrıca kalp hızı grup 3’te grup 2 ve grup 1’e göre anlamlı derecede daha fazlaydı. (Tablo-1). Hasta Gruplarının Ekokardiografik parametrelerle ilişkisi : Hastaların koroner arter hastalığı bulunan ve normal hastalarla ekokardiogarfik parametreler arasında yapılan istatiksel analizde(tablo 2) ise 2 veya daha fazla damar hastalığı bulunan hastaların normal hastalara göre sol atriyum çapları anlamlı olarak yüksek çıkmış.ayrıca sol atriyal volüm indeksi özellikle grup 3 de grup 2 ve grup 1 e göre anlamlı olarak yüksek izlenmiştir .diğer parametrelerle olan ilişki tablo 2 de gösterilmiştir. Tablo 4 sol atriyal volüm indeksinin <32 cm3/m2 altında olanlar ve LAVi > 32 cm3/m2 olanlar karşılaştırılmıştır.Özellilkle LAVi >32cm3/m2 üzerinde olanların BNP değerleri ,kalp hızı solventrikül enddiastolik basıncı anlamlı olarak daha yüksek olduğu gözlenmiş EF , CMM ve PV S/D oranı anlamlı olarak daha düşük izlenmiştir.Ancak E/A , E/Em oranı ve açlık kan şekerinin p değeri anlamsız olarak izlenmiştir. -42- Korelasyon analizi: Sol atriyal volüm indeksi ile ile risk parametrelerinin ve ekokardiografi parametrelerinin korelasyonları tablo-3 de sunulmaktadır.LAVi ile kalp hızı,SVDSB, ve ejeksiyon fraksiyonu ,BNP,hasta damar sayısı arasında anlamlı doğrusal ilişki vardı. HDL-kolesterol ,TG,total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliserit ve açlık kan şekeri ile LAVi arasında anlamlı ilişki saptanmadı. .Tablo-1: Hastaların demografik özellikleri ile koroner arter hastalığı olan ve olmayanlar arasındaki ilişki N(n=30)(Gup1) Grup2(n=16) Grup3(n=50) BNP, pg/ml (SS) 23,4±(44.7) 21.6± (30.5) 116.5± (155,5) Erkek cinsiyet, n (%) 18(54) 13(94) 35 (73) Yaş, yıl (SS) 53,9 ±11 57± (9) 57±(9) Aile öyküsü, n (%) 2 (6) 3 (19) 6 (8) Kalp hızı, vuru/dak (SS) 77± (12) 68± (12) 80± (14,4)* SVDSB, mmHg (SS) 8±(2) 10.8±(6) 19.8± (8.1) Total kolesterol, mg/dl (SS) 186 ± (44) 197 ± (45) 187 ± (44) LDL kolesterol, mg/dl (SS) 110 ± (35,4) 121.3± (48) 113 ± (40) HDL kolesterol, mg/dl (SS) 44,4± (8) 43 ± (8) 45.3 ±(9) Trigliserit, mg/dl (SS) 147± (95) 143± (85) 149 ±(94) AKŞ 98,3 ± (3) 101,4 ± (34,3) 132,1 ±(58) * Grup 3, grup 1 ve grup 2 ye göre anlamlı farklılık gösteriyor (p<0.01) BNP: Brain natriüretic peptid, SVDSB: Sol ventrikül diyastol sonu basıncı SS: Standart sapma -43- Tablo 2;Ekokardiografik parametrelerle koroner arter hastalığı olan ve olmayan gruplar arasındaki ilişki Grup 1 Grup 2 Grup3 Aort cm 2.9± (0,37) 3 ±(0,27) 3 ± (0,33) La çapı cm 3,5 ± (0,37) 3,5 ±(0,27) 3,97 ±(0,56)αβ LVDD cm 4,7± (0,35) 4,8 ±(0,4) 5,3 ±(0,8)γδ LVSD cm 2,96 ± (0,25) 2,99 ±(0,37) 3,7 ± (1,1)εζ EF % 65,3 ±(4,8) 64,1± (6,2) 54,4 ± (14,3)ηθ MVE m/sn 69 ±(14) 68 ± (21) 76 ± (24) MVA m7sn 75 ± (25) 74 ± (13) 79 ± (25) DT sn 222,6 ±(71) 246 ±(66) 228 ± (76) IVRT sn 101 ±(19,9) 107 ±(26) 104 ±(28) CMM 69± (22) 48,4 ±(16) 46,4 ±(21,4)ι PVsist m/sn 65 ± (10) 69 ±(15) 60 ±(13) PVdiast m/sn 50 ±(12) 53,9± (15) 51,6± (13) PVar 31,4 ± (5) 34 ± (7,3) 33,7± (7,2) PA -A süresi sn 106,1± (19,3) 100 ±(17) 109 ± (25) Em m/sn 10,4 ±(2,9) 9,4 ± (3,4)µ 8,6 ± (2,5)λ E/Aoranı 0,99± (0,32) 0,92 ± (0,24 ) 1,04 ± (0,49 PV S/D oranı 1,3 ± (0,3) 1,3± (0,2 ) 1,24 ±(0,4) E/Em oranı 7 ± (2,2) 7,5 ± (5,1) 9 ±(3,3)Ω LAVi ml 19,5 ± (5,8) 20,6 ± (3,2) 32,7 ± (16)ΨΧ BNP: Brain natriüretik peptid, SVDSB: Sol ventrikül diyastol sonu basıncı ,La :sol atriyum,LVDD:soll ventrikül diyastolik çapı,LVSD:sol ventrikül sistolik çapı,EF :ejeksiyon fraksiyonu,MVE; mitral kapak E velositesi,MVA: mitral kapak A velositesi,DT:deselerasyon zamanı IVRT:izovolümetrik gevşeme zamanı,Em :erkendiyastolik miyokardial dopler -44- velositesi Am:Geç diyastolik miyokardial dopler velositesi , Sm sistolik miyokardial dopler velositesi Ω ; grup 3 ile grup 1 arasında anlamlı fark (p =0,012) Ψ ; grup 3 ile grup 1 arasında anlamlı fark (p < 0,001 ) Χ ; grup 3 ile grup 2 arasında anlamlı fark ( p =0,002) α ; grup 3 ile grup1 arasında anlamlı fark (p=0,002) β ; grup 3 ile grup 2 arasında anlamlı fark (p =0,002) γ ; grup3 ile grup 2 arasında anlamlı fark ( p< 0,001) δ ; grup3 ile grup 1 arasında anlamlı fark (p<0,001) ε ; grup 3 ile grup 1 arasında anlamlı fark (p=0,011) ζ ; grup 3 ile grup 2 arasında anlamlı fark (p=0,008) η ; grup 3 ile grup1 arasında anlamlı fark (p<0,001) θ ; grup 3 ile grup 2 arasında anlamlı fark (p=0,008) λ ; grup 3 ile grup 1 arasında anlamlı fark (p=0,024) ι ; grup 3 ile grup 1 arasında anlamlı fark (p<0,001) µ ; grup 2 ile grup 1 arasında anlamlı fark (p=0,006) Tablo 3 ;LAVi ile korelasyon analizi r p yaş 0,32 0,001 kalp hızı 0,33 0,001 EF -0,56 <0,001 LVEDP 0,53 <0,001 BNP 0,55 <0,001 hasta damar sayısı 0,44* <0,001 T .kolesterol 0,03 AD HDL 0,25 0,027 LDL 0,07 AD TG -0,1 AD AKŞ 0,14 AD -45- Tablo 4 ; LAVi ile demografik ve ekokardiografik parametreler arasındaki ilişki Grup 1 Grup 2 LAVi<32 LAVi>32 Kalp hızı 74±± (11) 86,2 ± (17,5) 0,005 BNP 35,6 ± (52) 185 ± (198) 0,002 LVEDD 11,9 ± (63) 23,1± (8,98) <0,001 AKŞ 114,± (52) 122 ± (43) AD EF 62,5± (8) 49,5± (17,1) 0,002 CMM 58,4 ± (22) 39,6± (21,5) 0,001 E/A oranı 0,96± (0,28) 1,16 ±(0,66) AD E/Em oranı 8 ± (2,7 ) 8,7± (3,6) AD PV S/D oranı 1,34± (0,31) 1,09 ± (0,38 0,003 Şekil 1 ;Hasta damar sayısı ile LAVi arasındaki ilişki -46- p Tartışma Kalbin aynı zamanda bir endokrin fonksiyonunun olduğu ve natriuretik peptid salınımında rol oynadığı anlaşıldıktan sonra; natriüreitik peptidlerin etkileri üzerinde geniş çalışmalar yapılmıştır. Bu peptidlerden ilk keşfedilen ANP nin kalp yetersizliğinde yükseldiği saptanmış ve yüksek ANP değerlerinin artmış SVDSB ile birlikte olduğu görülmüştür (3). ANP den sonra bulunan natriuretik peptidlerden BNP, ventrikülden salındığı için sol ventrikül disfonksiyonunu daha iyi göstereceği savunulmuştur. Yapılan klinik çalışmalar sonrasında BNP nin özellikle EF düşüşünü saptamada ANP den daha duyarlı olduğu saptandı (7). Sonrasında yapılan çok sayıda klinik çalışmayla BNP nin konjestif kalp yetersizliği tanısındaki yeri sağlamlaştı. Ve BNP, tanı ile birlikte prognoz tayini ve tedaviye cevabı değerlendirmede kullanılmaya başlandı (13) . Ancak BNP nin,diyastolik disfoksiyonun en iyi prognoz tayin edici belirteçlerinden olan LAVi (sol atriyal volüm indeksi) ile ilişkisi yeterince irdelenmeyip, daha çok semptomatik kalp yetrsizliğindeki tanı ve prognoz tayini üzerindeki etkisi üzerinde durulmuştur. BNP nin LAVi ile birlikteliğini gösteren kısıtlı sayıda -47- çalışma olup, bu çalışmalarda; semptomatik kalp yetersizliği olan hasta grubunda BNP çalışılmış ve BNP ile LAVİ değeri doğru orantılı bulunmuştur (22-23) Yaptığımız klinik çalışmada semptomsuz, sadece koroner arter hastalığı yada şüphesi olan hasta grubundaki hastaların LAVi nın ve diğer diyastolik disfoksiyon parametrelerinin BNP ile orantısını ortaya koymayı amaçladık. Sonuçta hasta semptomsuz dahi olsa yüksek BNP değerlerinin güçlü bir şekilde artmış LAVi nı gösterdiğini ortaya koyduk. Diyastolik disfonksiyon artmış sol ventrikül diastolik basıncı nefes darlığı, yorgunluk ve azalmış egzersiz toleransının ile ilişkilidir.Sol ventrikül basınç yüklenmesi miyosit gerilmesine ve azalmış enerji yapımına neden olur. Buda uzun dönemde ventriküler yapılanmsına ,nörohormonal aktivasyona ve artmış pulmoner arter basıncına neden olmaktadır.Bütün bu faktörler prognozu kötü yönde etkiler .Bu da ilerlemiş sol ventriküler diyastolik disfonksiyon artmış E/A oranı kısalmış DZ ve artmış LAVi ile karakteridir ve artmış kardiovaküler mortalite ile ilşkilidir. Ayrıca LAVi(sol atriyal volüm indeksi) bize hasta prognozunun hem klinik hemde standart ekokardiogarfik belirteçlerinden biri olarak önemli bilgiler sağlamaktadır. LAVİ özellikle koroner arter hastalığındada hastalığın mortalitesi ve yaygınlığıyla ilişkili olarak yükselmektedir.Sol atriyal volümü daah öncede bahsettiğimiz gibi artmış sol atriyal basıncın süresi ve ciddiyeti konusunda bilgi vermektedir yani özellikle bize kronik süreçle seyreden koroner arter hastalığı ve hipertansiyon gibi hastalıkların etkileri üzerine önemli bilgiler verir ancak anlık bilgi veren parametreler (örnegin DT, IVRT) ile kombine edildiğinde daha önemli prognostik sonuçlar verecektir. Ayrıca psödonormal doluş paterni veren hastaların ayrımında da önemli bir parametredir.Ve diğer çalışmalarda da olduğu gibi korone arter hastalarının Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonun tek başına diyastolik fonksiyonlar değerlendirilmeden prognostik belirteç olarak yeterli olmadığı anlaşılmıştır. Sol atriyal volüm indeksinin BNP ve stabil koroner arter hastalığı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Ancak Seward JB ve arkadaşları (92) Akut miyakard enfarktüsünde sol atriyal volüm indeksinin prognostik değerinin yüksek olduğunu saptamışlardır ayrıca T Tsang ve M. Barnes (93)ve arkadaşlarıda sol atriyal volüm indeksinin diyastolik fonksiyonların hassas morfofizyolojik göstergesi olduğunu ve ileriki dönem kardiovasküler -48- mortalite ve morbidite açısından kullanışlı bir parametre olduğunu belitmişlerdir.. Yapmış olduğumuzu klinik çalışmada anjiyografik olarak hasta damar tsayısını, LAVİ ve BNP düzeyi ile güçlü bir bağlantı gösteriyordu. BNP düzeyleri, normal grup ve tek damar hastalığı grubu arasında farklılık göstermezken; çok damar hastalığı ve normal grup arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki gösteriyordu. Çalışmadaki kısıtlamalar : Çalışmaya nisbeten az sayıda hasta alınmış ve erkek cinsiyeti daha fazla sayıda olmuştur. Özellikle tek damar hastalığı olan grup, diğer iki gruba göre az sayıda kalmıştır ve erkek cinsiyet % 90 nın üzerinde saptanmıştır. Tek damar hastalığı olan grupla normal grup arasında BNP ve LAVi farkı olmaması buna bağlı olabilir. Yine LAVi ve BNP arasında güçlü ilşki gösterilmiş olmasına rağmen, hasta grubundaki kısıtlılık nedeniyle iki değişken arasındaki odds oranı ve hazard oranı hesaplanamamıştır. Hasta ve kontrol grubunun daha büyük olduğu çalışmalarda BNP ve LAVi patolojik sınır değerleri arasındaki odds ve hazard oranı daha doğru bir biçimde saptanabilir. Diğer bir kısıtlamada çalışmaya alınan hasta grubunun daha önceki altta yatan sol ventrikül performansının (EF) tam olarak bilinmemesidir. Özellikle BNP nin anjiyografik olarak saptanan hasta damar sayısını belirlemede bu kısıtlama sözkonusu olup, BNP yükseklği önceki altta yatan sol ventrikül disfonksiyonuna bağlı olabilir. Bu etkiyi en aza indirmek için, BNP düzeylerinin yükselebileceği akut koroner sendrom, semptomatik kalp yetersizliği, kardiyomyopati, orta ve ileri ciddiyetteki kapak hastalıkları olan kişiler çalışmaya dahil edilmemiştir.Ayrıca sol atriumun apikal pencereden ekokardiografik görüntülemesinde sol atriyumun ultrasonson sinyallerinin uzak bölgesinde kalması sebebiyle sol atriyal endokardının iyi görüntülenememesi sebebiyle sol atriyal volümün modifiye simpson ile hesaplanmasında kısıtlılık oluşturabilir. -49- Sonuç BNP özellikle semtomatik kalp yetersizliği tanısında ve prognozu tayin etmede önemli bir biyokimyasal parametredir.Son dönemlerde yapılan çalışmalarda BNP ve sol atriyal volüm indeksinin koroner kalp hastalığında prognozu gösteren bir faktör olduğu söylenmektedir. Yaptığımız klinik çalışmaya dayanarak BNP nin ve sol atriyal volüm indeksinin koroner kalp hastalığı olan hastalarda, hasta semptomsuz dahi olsa, hasta prognoz tahmin etmede başvurulabilecek, ölçümü kolay bir biyokimyasal ve ekokardiografik yöntem olduğu söylenebilir. Yine çalışmamızda, yüksek BNP ve artmış sol atriyal volüm indeksinin çok damar hastalığı varlığı ile ilişkili bulunmuştur. Ancak BNP ve sol atriyal volüm indeksinin diğer etkenlerden bağımsız tek başına çok damar hastalığının göstergesi olduğunu ortaya koymak için geniş hasta gruplarının alındığı klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. -50- KAYNAKLAR 1. Omland T, de Lemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, Braunwald E. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002 Feb 89:463-5. 2. Haug C, Metzele A, Kochs M, Hombach V, Grunert A. Plasma brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide concentrations correlate with left ventricular enddiastolic pressure. Clin. Cardiol. 16:553-57. 3. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, Hisanaga T, Kinoshita M. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of left ventricular end-diastolic pressure in patients with syptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J May 1998 135:825-32. 4. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors influencing urine flow. Circ Res 1956;4:85-90. 5. Kisch B. Electronmicroscopy of the atrium of the heart. Exp Med Surg 1956;14:99112. 6. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988;332:78-81. 7. Suga S, Nakao K, Hosoda K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992;130:229-39. 8. Magga J, Marttila M, et al. Brain natriuretic peptide in plasma, atria, and ventricles of vasopressin- and phenlephrıne-infused conscious rats. Endocrynology 1994;134:250515. 9. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, et al: Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 1990;82:1724-9. 10. Peacock WF. The B-type natriuretic peptide assay: a rapid test for heart failure. Cleve Clin J Med 2002; 69: 243-51. 11. Kaan J, Hope J, Garcia A, et al: A rapid bedside test for brain natriuretic peptide accurately predicts cardiac function in patients referred for echocardiography. J Am Coll Cardiol 2000; 135:419A. 12. Maisel A. B-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of congestive heart failure. Cardiol Clinics 2001;19:557-71 -51- 13. Guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:2101-13. 14. Remme WJ, Swedberg K: Guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527-60. 15. JohnsonW, Omland T, Hall C, et al: Neurohumoral activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1623-9. 16. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al: Attenuation of compansation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997;96:509-16. 17. Stanek B, Frey B, Hülsmann M, et al: Prognostic evaluation of neurohormonal plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;38:436-42. 18. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, et al: High levels of plasma natriuretic peptide and interleukin 6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for morbidity and mortality in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1587-93. 19. Troughton RW, Framton CM, Yandle TG, et al: Treatment of heart failure guided by plasma N-terminal brain natriüretic peptide (N-BNP)concentrations. Lancet 2000; 355:1126-30 20. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al: Effect of spiranolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodelling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;37:1228-33. 21. Kikuta K, Yasue H, Yoshimura M, Morila E, Sumida H, Kato H, et all. Increased plasma levels of B-type natriuretic peptide in patients with unstabil angina. Am Heart J 1996;131:101-7. 22. de lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et all. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001; 345:1014-1021. 23. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk strafication of patients with chest pain and no STsegment elevation. JACC 2002 Aug 40:437-45. 24. Omland T, deLemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, Braunwald E. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002 Feb 89:463-5. -52- 25. James SK, Lindahl B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong P, Barnathan ES, Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the seperate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of Stategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation 2003 Jul 108:275-81. 26. Galvani M, Ottani F, Oltrona L, Ardissino D, Gensini GF, Maggioni AP, Mannucci PM, Minini N, Prando MD, Tubaro M, Vernocchi A, Vecchio C. N-terminal pro-brain natriuretic peptide on admission has prognostic valuu across the whole spectrum of acute coronary syndromes. Circulation 2004 Jul 110:128-34. 27. Omland T, Persson A, Ng L, et all. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106:2913-18. 28. Heymans S, Luttun A, Nuyens D, et al. Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardiac failure Nat Med. 1999;5: 1135-1142. 29. Tezel T.Kardiyoloji derlemeleri. 2000;10: 18-19. 30. Nishimura Ra , Abel MD , Hatle LK ,Tajik AJ .Assesment of diastolic function of teh heart : background and current applications of doppler echocardiography.2.climical studies. Mayo clin. Proc. 1989 ; 64: 181 -204 31. Oh JK , Appleton CP , Hatle LK , et al .The non invasive assesment of left ventricular diastolic dysfunction with two dimensional and doppler echocardiogarpy. J Am Soc Echocardiogr. 1997;10:271-292 32. Appleton CP , Hatle LK , Oh JK, Jensen JL. Doppler evaluation of left and right ventricular diastolic function a technical guide for obtaining optimal folw velocity recordings.J Am Soc echocardiogr.1997,10.271-292 33. Kuecherer HF , Kusumoto F ; Muhiudeen IA et al .Pulmonaey venous flow patterns by trans esophagial pulsed doppler echocardiography ; relation to parameters of left ventricular systolic and diastolic funct5ion Am. Heart journal 1991;122:1693-93 34. Ishida Y, meisner Js ,tsujioka k ,et al. Left ventricular filling dynamics ;influence of left ventricular relaxation and left atrial pressure, circulationn 1986 ;74 ;187-189 35. Choong CY , harrmann HC, WEyman AE, Fifer MA. Preload dependency of doppler derived indices of left ventricular diastolic function in humans.J Am.Coll. Card.1987;10;800-80 36. Fleming AD ,Xia X, Mc dicken WN, et al. Myocardial velocity gradients detected by doppler imaging .Br J radiol. 1994 ;67,679-688 -53- 37. Rashinghani A, Danoghey L, Nozaki S,et al. New approaches to evaluation of LV function ;Assesment of transmural myocardial velocity gradients and diastolic relaxation rates by doppler tissue imaging,Circulation 1994 ;90:!-327 38. Pakla P,Lange A ,Fleming AD, et al .differences in myocardial velocity gradients measured throughout teh cardiac cycle in patients with hypertrophic cardiomyopathy ,athletes and patiennts with left ventricular hypertrophy due to hypertension J.Am Col.Card.1997;30;760-768 39. Uematsu M,Miyataker K,Tanaka N,et al.Myocardial velocity gradient as anew indicator of regional left ventricular contraction;detection by two dimensional tissue doppler imaging technique J Am Coll Card.1995;26;217-223 40. Brun P,Triboilloy C, Duval AM,et al.left nentricular flow propogation during early filling is related to wall relaxation;a colr M mod doppler analysis J Am.cool. af cardiology 1992 ;20:420 -432 41. Kitabake A;Inoue M,Asao M,Tanouchi J,Masuyanma T,Abe H,Morita h, Seanda S,Transmitral blood flow reflecting diastolic behaviourof the Left ventricle in the health and disease study by pulsed doppler technique.Jpn.Circ. J: 1982;46;92. 42. Appleton CP, Hatle L,Popp RL .Relation of transmural velocity patterns to left ventricular diastolic dysfunction;new sights from a combined hemodynamic and doppler echocardiographic study. J.Am.Coll.Card:1988 ;12;426-440 43. Little WC,Ohno M,Kitzman DW,etal.Determination of left ventricular chamber sttiffness from the time for deceleration of early left ventricular filling,Circ.1995;92;1933-1939 44. Courtois M,Kovasc SJ,Ludbrook PA,transmitral pressure flow velocity relation ;importance of regional pressure gradients in the left ventricle durin diastole .Circ.1988;78,661-667 45. Thomas JD,Weyman AE,Echocardiordiographic doppler evaluation of left ventricular diastolic dysfunction ;phsysics and physiology.Circ.1991;84;997-990 46. Miyatake K,Okomoto M;Kinosito N et al.Augmentation of left atrial contribution of left ventricular inflow with aging as assessed by intrtacardiac doppler flowmetryAm Coll.Card.1984;53;586-589 47. Naqvi TZ, Neyman G, Broyde A,etal.Comparison of myocardial tissue doppler wih conventional transmitral doppler in lef ventricularhypertrophy .J. Am Soc.Echo 2001 ;14;1153-1160 48. matsuda Y,Tomöa Y;Moritani K,et al.Assessment of left atriyal function in patients with hypertensive heart disease.Hypertension 1986 ;(:779-789) -54- 49. Courtois M, Verrd Z, Barzilai B et al.The transmitral pressure –flow velocity relation ;effect of abrupt preload reduction .Circ. 1988;78;1459-1468 50. Sohn DW, Chai IH, Lee DJ,et al . Assessment of mitrl annular velocity by doppler tissue imagingh in evaluation of left ventricular diastolic dysfunction .J Am Coll.Card.1997;30;760-768 51. Brunnazzi MC,Chirillo F, Pasquillani M, et al. Estimation of lef ventricular diastolic pressures from precordial pulsed wave doppler analysis of pulmonary venous and mitral flow.Am .Heart Jour. 1994 ;128 ;293. 52. Nishimura RA, Abel MD , Hatle HK, Tajik J, Relation of pulmonary vein to mitral flow velocities by transesophagial doppler echocardiogarhy;Effect of different loading condition Circ.1990 ;81;1488 53. Masuyama T, Lee JM, Tamai M,Tanouchi J,Kitabake A, Kamada T et al . Pulmonary venous folw velocity pattern as assessed with transthoracic PW doppler echocardiograpyin subjects without cardiac disesase Am J. Card.1991 ; 67;1396 54. Appleton CP,Gonzales MS, Basnight MA Relationship of left atrial pressure and pulmonarty venous flow vlocities J Am Soc.Echo: 1994 ;264;275 55. Keren G, Sherez J, Megidish R;et al. Pulmonary venous flow pattern its relation to cardiac dynamics ;apulsed doppler echocardiographic study.Circ.1985 ;71 ;1105-11 56. De marchi SF , Boden muller M,Lai DL, seiler C,Pulmonary Venous flow velocity patterns in 404 individuals without cardiovascular disease.Heart 2001;85;23-29 57. Rossvoll O, Hatle LK, Pulmonary venous flow velocities recorded by transtorasic Doppler ultrasound: relation to pleft ventricular diastolic pressures. J Am Coll Cardiol 1993;21:1787-1796 58. Plehn JF, Southworth J, Cornwell GG III. Brief report: atrial sistolic failure in ppprimary amiloidosis. N Engl J Med. 1992;327:1570-1573 59. Fleming AD, McDicken WN, Sutherland GR, Hoskins PR. Assessment of color Doppler tissue imaging using test-phantoms. Ultrasound Med Biol. 1994;20:937-951 60. Miyatake K, Yamagishi M, Tanaka N, et al. New method for evaluating left ventricular wall motion by color-coded tissue doppler imaging: in vitro and in vivo studies.J Am Coll Cardiol 1995;25:717-724 61. Donovan CL, Armstrong WF, Bach DS. Quantitative Doppler tissue imaging of the left ventricular myocardium: validation in normal subjects. Am Heart J 1995;130:100104 -55- 62. Derumeaux G, Ovize M, Loufoua J, et al. Doppler tissue imaging quntitates regional wall motion during myocardial ischemia and reperfusion. Circulation 1998;97:19701977 63. Fleming AD, Palka P, McDicken WN, et al. Verification of cardiac Doppler tissue images using gray-scale M-mode images. Ultrasound Med Biol. 1996;22:573-581 64. Myers JH, Stirling MC, Choy M, et al. Direct measurement of inner and outer wall thickining dynamics with epicardial echocardiography. Circulation. 1986;74:164-172 65. O’Boyle JE, Parisi AF, Nieminen M, et el. Quantitative detection of regional left ventricular contraction abnormalities by two-dimensional echocardiography. I. Patterns of contraction in in the normal left ventrcle. Circulation. 1983;51:1732-1738 66. Shapiro E, Marier DI, St John Sutton MG, Gibson DG. Regional non uniformity of wall dynamics in normal left ventricle. Br. Heart J 1981;45:264-267 67. Haendehen RV, Wyath HL, Maurer G, et al..Quantitation of regional cardiac function by two-dimensional echocardiography I. Patterns of constriction in the normal left ventricle. Circulation 1983;67:1234-1245 68. Kondo H, Masuyama T, Ishira K, et al. Digital subtraction high-frame-rate echocardiography in detectingdelayed onset of regional left ventricular relaxation in ischemic heart disease. Circulation 1995;91:304-312 69. Sutherland GR, Stewart MJ, Groudstroem KWE, et al. Colour Doppler myocardial imaging: a new tecnique for the assessment of myocardial function. J Am Soc Echocardiogr 1994;7:441-458 70. Isaaz K, Thompson A, Ethevenot G, et al. Doppler echocardigraphic measurement of low velocity motion of the left ventricular posterior wall. Am J Cardiol. 1989;64:6675 71. Nagueh SF, Mikati I, Kopelen HA, et al.Doppler Estimation of left ventricular filling pressure in sinus tashycardia: A new application of tissue Doppler imaging. Circulation 1998;9816:1644-1650 72. Nagueh SF, Kopelen HA, Quinones MA. Assessment of left ventricular filling pressures by Doppler in the ppresence of atrial fibrillation. Circulation 1996;94:21382145 73. Garcia-Fernandez MA, Azevedo J, Moreno M, et al. Segmental isovolumic relaxation time of the left ventricular myocardium by pulsed Doppler tissue imaging: a new index of regional diastolic function and normal pattern description. Eur Heart J 1996;17(suppl):P3050 -56- 74. Nagueh SF, Middleteon KJ, Kopelen HA,et al. Doppler Tissue imaging: A noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of fillin pressures. J Am Coll Cardiol 1997;30:1527-1533 75. Oki T, Tabata T, Yamada H, et al. Left ventricular diastolic pproperties of hypertensive patients measured with pulsed tissue doppler imaging. J Am Soc Echocardiogr 1998;11:1106-1112 76. Farias CA, Rogriguez L, Garci MJ, et al. Assessment of diastolic function by tissue doppler echocardiography: comparison with standart transmitral and pulmonary venous flow. J Am Soc Echocardiogr 1999;12:609-617 77. Azevedo J, Torrecilla E, San Roman D, et al. Pulsed Doppler tissue imaging in the functional study of arterial hypertension: the tissue pattern and its clinical significance in assessing the regional diastolic function of the ventricular myocardium. Rev Port Cardiol 1997;16: 75-79 78. Puleo JA, Aranda JM, Weston MW, et al. Noninvasive detection of allograft rejection in heart transplant recipients by use of Doppler tissue imaging. J Heart Lung Transplant 1998;17:176-184 79. Garcia MJ, Rodriguez L, Ares M, et al. Diferetiation of constrictive pericarditis from restrictive cardiomyopathy: assessment of left ventricular diastolic velocities in longitudinal axis by Doppler tissue imaging. J Am Coll Cardiol 1996;27:108-114 80. Jacques D, Pinsky MR, Harrigan P, Gorcsan III J. Influence of acute alterations in loading conditions on mitral anular diastolic velocities measured by tissue Doppler echocardiography. J Am Coll Cardiol 2001;37:43A 81. Naqvi TZ, Neyman G, Broyde A et al. Compparison of tissue Doppler vith conventional transmitral doppler in left ventricular hypertrophy. J Am Soc Echocardiogr 2001;14:1153-1160 82. Nagueh SF, Sun H, Kopelen HA, et al. Hemodynamic determinants of the mitral annulus diastolic velocities by tissue Doppler J AM Coll Cardiol 2002;37:278-285 83. Stugaard M, Smisteh DA, Risoe C, Ihlen H. Intraventricular early filling during acute myocardial ischemia: assessment by multigated color M-mode Doppler echocardiography. Circulation 1993;88:2705 84. Ling D, Rankin JS, Edwards CH II, et al. Regional diastolic mechanics of the left ventricle in the conscious dog. Am J Physiol 1979;236:H323-H330 85. Grossman W, McLaurin LP,mRolett EL. Altering in the left ventricular relaxation and diastolic compliance in congestive cardiomypathy. Cardiovasc Res 1979;13:514-522 -57- 86. Yamamoto K, Masuyama T, Tanouchi J, et al. İmpportance of left ventricular minimal presuure as a determinant of a transmitral flow velocity ppattern in the presence of left ventricular systolic disfunction. J Am Coll Cardiol 1993;21:662-672 87. Cohen GI, Pietrolungo JF, Thomas JD, Klein A. A practical guide to assessment of ventricular diastolic disfunction using doppler echocardiography. J Am Coll Cardiol 1996;27:1753-1760 88. Garcia MJ, Thomas JD, Klein AL. A new Doppler echocardiographic applications for the study of diastolic function.J Am Coll Cardiol 1998;32:865-875 89. Scalia GM, Melville RE, Burstow DJ, Clinical utility of color Doppler M-mode in the routine assessment of diastolic function. J Am Coll Cardiol 2001;37:1A-648A 90. Garcia MJ, Smedira NG ,Greengerg NL, et al. Color M- mod doppler flow propogation velocity is a preload insensitive index of left ventricular relaxation ;animal and human validation J.Am.Coll.Card:2000;35;201-208 91. Moller JE,Poulsen SH ,Sondergaard E, Egstrup K. Preload dependence of color Mmode doppler flow propogation velocity in controls and in patients with left ventricular dysfunction. J. Am. Soc. Echo.2000;13;902-909 92. Sewar JB,Jakob E et al . Left atrial volume ,a powerful predictor of survival after myocardial infarction Circ.2003; 107 ;2207-2212 93. Teresa S, Tsang M , Marion E et al; Left atrial volume as a morhophysiologic expression of left ventricular diastolic dysfunction and relation to cardiovascular risk burden Am J Card. 2002 ;)90 ;1284-1289 -58-
