GENEL BİLGİLER
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Başhekim: Opr. Dr. Haldun ERTÜRK Şef: Doç. Dr. F. Feriha ÖZER İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞINDA DEPRESYON, ANKSİYETE VE KOGNİTİF DURUM (Uzmanlık Tezi) Dr. Oya ÖZTÜRK 1 İstanbul-2006 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim süresince her konuda destek ve yardımlarını gördüğüm, kendisini her zaman yanımda hissettiğim, engin bilgi ve deneyimlerinden yararlanma fırsatı bulduğum değerli hocam sayın Doç.Dr.F.Feriha Özer’e sonsuz teşekkür ederim. Eğitimim süresince birlikte çalışma fırsatı bulduğum şef yardımcımız Dr. Vildan Yayla ve eski şef yardımcımız Dr. Sibel Karşıdağ’a, Psikiyatri, Çocuk Nörolojisi ve İç Hastalıkları rotasyonlarımda deneyimlerinden yararlandığım Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 5. Psikiyatri klinik şef vekili Uzm. Dr. Latif Alpkan’a, Doç.Dr.Timuçin Oral’a, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı başkanı Prof. Dr. Ayşin Dervent’e, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi III. Dahiliye klinik şefi Doç.Dr. Baki Kumbasar’a, tezimin yapılışı esnasında desteklerini esirgemeyen Uzm. Dr. Lütfü Hanoğlu’na, her konuda yardımlarından dolayı tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline herşey için teşekkür ederim. Hayatımın her anında yanımda oldukları ve beni her konuda sabır ve anlayışla destekledikleri için değerli aileme teşekkür ederim. Dr. Oya Öztürk KISALTMALAR 2 BDI:………………………….Beck Depresyon Envanteri BFR:....................................Benton face recognition test BLOT:.................................Benton judgement line orientation test BOS:...................................Beyin omurilik sıvısı DSM:………………………..The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders GABA:………………………γ-aminobuturik asit GPi:.....................................Globus pallidus internus GPe:....................................Globus pallidus eksternus HAM-A:……………………..Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği HAM-D:...............................Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği İPH:......................................İdyopatik Parkinson Hastalığı KMDT:.................................Kısa mental durum değerlendirme testi MADRS:……………………..Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeği MAO-B:………………………Monoamin Oksidaz-B MPTP:..................................1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropridin MSA:.....................................Multipl sistem atrofi OKB:………………………….Obsesif-kompulsif bozukluk PET:.......................................Pozitron emisyon tomografi SBST:....................................Sözel bellek süreçleri testi SN:.........................................Substansiya nigra SNr:........................................Substansiya nigra pars retikülata STN:.......................................Subtalamik nukleus UPDRS:..................................Unified Parkinson’s disease rating scale VTA:…………………………...Ventral Tegmental Alan WCST:....................................Wisconsin card sorting test WMS:......................................Wechsler memory scale 5-HIAA:………………………..5-hidroksiindoloasetik asit 5HTT:…………………………..Serotonin taşıyıcısı İÇİNDEKİLER 3 Giriş ve Amaç:......................................................................................5 Genel Bilgiler:.......................................................................................7 Gereç ve Yöntem:.................................................................................35 Bulgular:...............................................................................................42 Tartışma:...............................................................................................49 Sonuç ve Özet:.....................................................................................57 Kaynaklar:.............................................................................................59 GİRİŞ VE AMAÇ İdyopatik Parkinson hastalığı (İPH) bradikinezi, rijidite, tremor ve postural instabilite ile karakterizedir ve Alzheimer hastalığından sonra en yaygın 4 nörodejeneratif hastalıktır. Bilimsel ve klinik dikkat motor bozukluklara yönlendirilmiş olmakla beraber İPH’da gözlenen nöropsikiyatrik problemler ve kognitif bozukluklar da en az motor semptomlar kadar hastayı ve ailesini etkilemektedir (1,2). Kognitif disfonksiyon, depresyon, anksiyete, apati, psikoz ve uyku bozukluklarını kapsayan bu nonmotor semptomlar hastalığın tüm evrelerinde morbiditenin önemli bir nedenini oluşturmaktadırlar (3). Depresif semptomlar İPH hastalarının yaklaşık yarısında gözlenmektedir ve hastaların fonksiyonel kötüleşmelerinin önemli bir nedenidir (1). Diğer kronik hastalıklarla karşılaştırıldığında depresyon görülme sıklığı İPH’da daha yüksek bulunmuştur. İPH’da gözlenen depresyonun primer depresyondan en belirgin farkları; İPH’da yüksek oranda anksiyetenin eşlik etmesi, suçluluk düşüncelerinin düşük düzeyde olması, suisid düşüncelerinin olmasına karşın seyrek suisid girişimi gözlenmesidir (1,4). İPH’da anksiyete de depresyon gibi genel populasyondan ve multipl skleroz gibi diğer kronik nörolojik hastalıkların çoğundan daha fazla görülmektedir (5,6). Yaygın anksiyete bozukluğu, panik atak ve sosyal fobiyi kapsayan anksiyete bozuklukları İPH’lı hastalarda %40 dolayında bulunur (7,8). Depresyon ve anksiyete uzun süren kronik hastalığa sekonder olarak ortaya çıkabilecekleri gibi hastalığın nörodejeneratif sürecinin bir parçası da olabilirler (1). Hem depresyon hem de anksiyete İPH’nın motor semptomlarından önce ortaya çıkabilmektedirler (2). İPH’nın orjinal tanımında mental fonksiyonları etkilemediği bildirilmekle beraber günümüzde kognitif fonksiyonlardaki değişiklikler daha iyi anlaşılmıştır ve İPH’nın klinik semptomlarının bir parçası olarak sayılmaktadırlar (4). İPH’da belli kognitif alanlardaki hafif defisitlerden aşikar demansa kadar değişen aralıkta mental disfonksiyon tanımlanmıştır (9). Belirgin kognitif bozukluktan çok hafif ve geçici düzeyde kognitif bozukluklara daha sık rastlanmaktadır (10,11). İPH’da kognitif bozukluk temel olarak yönetici ve vizyospasyal (görsel-mekansal) fonksiyonları tutar, bellek rölatif olarak tanımanın korunması ile ikincil olarak etkilenir (9). İPH’da depresyonlu olgular ötimik olgulardan (bilhassa frontal lob/yürütücü işlevler açısından) daha fazla kognitif bozukluk sergilemektedir (12,13). İPH’nın erken safhasında görülen depresyonda daha hızlı bir kognitif bozulma (13) ve yüksek demans insidansı görülmektedir (14). Buna karşıt olarak, kognitif bozukluk da depresyon gelişimi riskini arttırabilir (15). İPH’da depresyon ve kognitif bozuklukların sık olarak bir arada görülmesi depresyonun nörokimyasal temele dayandığını 5 destekleyen bir bulgu olarak görülmektedir. Bununla beraber İPH’da demans ve depresyon arasındaki ilişki henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Primer demansta anksiyete oranının arttığına dair kanıtlar bulunsa da (17) İPH’da, kognitif bozukluklar ve demans ile anksiyete arasındaki ilişki belirsizdir (16). Birkaç çalışmada Parkinson hastalarında demans ile anksiyete arasında ilişki bulunamamıştır (18,19). Stein ve ark. İPH hastalarında anormal dopaminerjik regülasyonun anksiyeteye neden olabileceği ve anksiyete prevalansının demansı olmayan hastalarda yüksek olabileceğini ileri sürmüşlerdir (6). Anksiyete nedeni olarak varsayılan noradrenalin düzeyleri demansı olan İPH’lı hastaların beyinlerinde anlamlı olarak düşüktür (20). Dopamin, noradrenalin ve serotonin nörotransmiter sistemleri üzerinde farklı hipotezler İPH’da depresyon, anksiyete ve kognitif bozuklukların etyopatogenezi için öne sürülmüştür (1). Çalışmamızda, İPH hastalarında kesitsel olarak depresyon ve anksiyete sıklıklarını gözden geçirmeyi ve depresyon veya anksiyete saptanan İPH olgularında kognitif etkilenme karakteristiklerini inceyeleyerek bu nöropsikiyatrik problemlerin spesifik kognitif bozukluklarla birlikte bulunup bulunmadığını araştırmayı amaçladık. GENEL BİLGİLER İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI 6 İPH, ilk olarak 1817 yılında ingiliz hekim James Parkinson tarafından ‘’shaking palsy (titrek felç)’’ adı altında tanımlanmış olan nörodejeneratif bir hastalıktır. Klinik olarak istirahat tremoru, dişli çark rijiditesi, bradikinezi ve postural reflekslerde bozulma ile karakterizedir. Patolojik olarak en fazla substansiya nigradaki (SN) pigmentli nöronlarda kayıp ve buna eşlik eden tipik eosinofilik sitoplazmik inklüzyon cisimlerinin (Lewy intranöral inklüzyon cisimleri) varlığı ile karakterizedir. Tanı kardinal belirti ve bulguların oluşturduğu klinik tabloya göre konur (21). İPH, diğer tüm dejeneratif ve semptomatik parkinsonizm tabloları arasında en sık görülenidir (22). Diğer parkinsonizm tabloları değişik nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir (23) (Tablo 1). İPH’nın klinik olarak parkinsonizmin diğer nedenlerinden, özellikle Parkinson artı sendromlarından ayırt edilmesi, bunlarda tedaviye yanıtın kötü olması ve progresyonun daha hızlı olması nedeniyle önemlidir. Tablo 1: PARKİNSONİZM KLASİFİKASYONU I- Primer (İdyopatik) Parkinsonizm - Parkinson Hastalığı II- Sekonder (Edinsel, semptomatik) Parkinsonizm - İnfeksiyöz: Postensefalitik, yavaş virüs enfeksiyonu, AIDS - İlaçlar: Dopamin reseptör blokerleri (Antipsikotikler, antiemetikler), rezerpin, tetrabenazin, alfa metil dopa, lityum, flunarizin - Toksinler: MPTP, CO, Mn, Hg, CS2, metanol, etanol - Vasküler: Multienfarkt demans, Binswanger hastalığı - Travma: Boksör ensefalopatisi - Hipoksi - Metabolik: Paratiroid hastalıkları, hipotiroidi, hepatoserebral dejenerasyon - Hemiparkinsonizm-hemiatrofi - Strüktürel: Beyin tümörleri, normal basınçlı hidrosefali, siringomezensefali III- Parkinson Artı Sendromlar - Progresif supranükleer paralizi (PSP) - Kortikobazal-Gangliyonik dejenerasyon 7 - Multisistem Atrofiler (MSA) • Shy-Drager sendromu (SDS/MSA-a) • Striatonigral dejenarasyon (SND/MSA-p) • Sporadik olivopontoserebellar atrofi (OPCA/MSA-c) - Guam’ın parkinsonizm-demans-ALS kompleksi - Parkinsonizm-primer demans kompleksi - Progresif pallidal atrofi – pallidonigral dejenerasyon - Pallidopiramidal hastalık IV-Heredodejeneratif Parkinsonizm - Huntington hastalığı - Wilson Hastalığı - Hallervorden- Spatz hastalığı - Familyal Olivopontoserebellar atrofi - Familyal bazal gangliyon kalsifikasyonu (Fahr Hastalığı) - Seroid-lipofuksinoz - Gerstmann-Straussler-Scheinker hastalığı - Otozomal dominant serebellar ataksiler (Machado-Joseph hastalığı) - Periferik nöropatili ailesel parkinsonizm - Nöroakantositozis - Lubag (Filipino X’e bağlı distoni ve parkinsonizm tablosu) - Striatal nekrozlu mitokondrial sitopatiler İPH nörodejeneratif hastalıkların en sık görülenlerinden biridir ve dünyanın her yerinde, tüm ırklarda ve her türlü sosyoekonomik koşulda ve meslekte görülmektedir. Tipik olarak orta ve ileri yaşın hastalığı olup, ortalama 50-60 yaşlarında başlayıp, yaklaşık 10-20 yıllık bir süreçte progresif olarak ilerlemektedir (24,25). Hastaların %5’inde 40 yaşından önce başlamakta ve erken başlangıçlı Parkinson hastalığı olarak tanımlanmaktadır (26). Yirmi yaşından önce başlayanlarda juvenil parkinsonizm adını alır. İnsidans ve prevalans yaşla birlikte yükselir. Erkeklerde biraz daha sıktır. 65 yaş üstü populasyonun %1’ini etkiler (27). Hastalığın prevalans değerleri değişkenlik göstermektedir ve yapılan çalışmalarda 80,6-187/100000 olarak 8 bildirilmiştir (28). Eskişehir’de yapılan bir çalışmada Türkiye için prevalans değeri 111/100000 olarak bildirilmiştir (29). Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilse de, genel olarak parkinsonizmin yıllık insidansının 4,5-21/100 000 arasında değiştiği bilinmektedir (24,25). PARKİNSON HASTALIĞI’NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ İPH’nın kardinal klinik bulguları tremor, bradikinezi, rijidite ve postural instabilitedir. Hastalık sıklıkla asimetrik olarak, vücudun bir yarısında başlar. Belirtiler sinsi başlayıp yavaş yavaş ilerler ve zamanla hastalık vücudun diğer yarısına da geçer. Olguların %50-75’inde ilk motor semptom olarak tremor ortaya çıkar (30). Tremor tipik olarak istirahatte ortaya çıkar fakat kollar ileri yukarı doğru uzatıldığında da görülebilir (postural tremor). Postural tremorun ayırt edici özelliği kolların ileriye uzatılması ile tremorun ortaya çıkması arasında saniyeler ile bir dakikaya kadar süren bir latent evrenin olmasıdır (31). Klinik izlem boyunca hafiften belirgine kadar değişen ölçülerde tremor saptanma sıklığı %85’e ulaşır. Ancak %15 oranında hastada hastalığın hiçbir döneminde tremor gözlenmez (32). İPH’da klasik 4-6 Hz istirahat tremoru yanında olguların %40-60’ında daha hızlı frekanslı (5-8 Hz) postural-kinetik tremor tabloya eşlik eder (31). İPH’da tremor sıklıkla başparmak ve işaret parmağının birbirine ritmik sürtmesi olarak ortaya çıkar ve bu niteliğiyle para sayma tremoru olarak da adlandırılır. En sık ellerde görülmekle beraber, bazen de ayaklar, dil, çene ya da dudakta olabilir. İPH’da ses ve baş tremoru görülmez. Tremor stres ile, mental aktivite sırasında (örneğin bir aritmetik işlevi yaparken), yürürken, diğer ekstremitenin motor hareketi sırasında artar. O ekstremitenin harekete başlamasıyla ve uyku sırasında kaybolur (33). Rijidite, agonist ve antagonist kasların eş zamanlı olarak kasılmalarına bağlı olarak ortaya çıkan, o bölgenin pasif hareketi esnasında bir kurşun boruyu bükercesine devamlı bir direnme şeklinde kendini gösteren kas tonusundaki artışı ifade eder (33). El bileğini hareket ettiren kaslarda olduğunda dişli çark belirtisi alınır. Rijiditenin derecesi değişkendir ve genellikle tremor gibi unilateral başlar ve daha sonra karşı tarafa yayılabilir (34). Proksimal (boyun, omuz, kalça) ve distal (el ve ayak bilekleri) yerleşimli olabilir. Karşı ekstremitenin kuvvetle innerve edilmesi esnasında rijidite artar. Rijidite sıklıkla boyun ve gövdede fleksiyon gibi postural 9 deformitelerle birliktedir (33). İPH’da rijidite görülme sıklığı açık bir biçimde yalnızca bazı serilerde bildirilmiştir ve oranlar %89-99 arasında değişmektedir (34). Bradikinezi hareketleri başlatmakta güçlük, uygulamada yavaşlık ve zorluk, genel olarak hareketlerin fakirleşmesi olarak tanımlanır. İPH’da bazal gangliyon disfonksiyonunun en karakteristik semptomu bradikinezidir. ‘’UK Brain Bank’’ tanı kriterlerine göre İPH tanısı için bradikinezi varlığı şarttır (35). Bradikinezinin manifestasyonları arasında yüzün ifadesiz görünüm alması (bradimimi), monoton konuşma (hipokinetik dizartri), yutma işlevinin azalmasına bağlı ağızda salya birikimi ve akması (siyalore), yürüme sırasında otomatik kol hareketlerinin azalması veya kaybolması (assosiye hareketlerin kaybı) sayılabilir. Bradikinezi de diğer parkinsonien bulgular gibi hastanın emosyonel durumu ile bağlantılıdır. Bunun en önemli görüntüsü paradoksal hiperkinezi (paradoksal kinezi) adı verilen fenomendir (33). Postural instabilite, ayakta veya otururken normalde otomatik olarak devreye giren, alınan vücut pozisyonunun devamını sağlayan postural reflekslerin bozulması veya kaybıdır. İPH’nın en az spesifik, ancak en fazla özürlülük yaratan kardinal bulgusudur (31). Sıklıkla hastalığın geç evrelerinde ortaya çıkar. Postural instabilite sonucu hastalar oturdukları yerden desteksiz kalkmada zorluk çekerler, otururken veya ayakta spontan veya hafif itmeler sonucu öne, arkaya veya yana düşme eğilimi gösterirler. Düşmenin yönüne göre buna anteropulsiyon, retropulsiyon ya da lateropulsiyon denir. Postural instabilitenin derecesini değerlendirmek için ‘’ çekme (pull) testi’’ kullanılır. Bu test ile hastanın omuzlarına uygulanan ani bir çekmeye verdiği postural yanıt değerlendirilir. Postural instabilitesi olan olgularda, özellikle gövdede fleksiyon postürü varlığında, ‘’festination’’ şeklinde giderek hızlanan bir yürüyüş ortaya çıkar. Bu arada hasta adeta düşmemek için ağırlık merkezini yakalamaya çalışır şekilde yürür ve durmakta güçlük çeker (33). Postural instabilite dopaminerjik tedaviye en dirençli klinik bulgudur (24). İPH tanısı için değişik tanı kriterleri geliştirilmiştir. Bunlar arasında en sık kullanılan Hughes ve arkadaşlarının 1992 yılında yayınladıkları tanı kriterleridir. Bu kriterlere göre tanı 3 basamaktan oluşmaktadır (35,36) (Tablo 2). Tablo 2: İdyopatik Parkinson Hastalığı’nın klinik tanısı____________________ 10 1- Parkinsonien sendromun tanısı: - Bradikinezi - Aşağıdakilerden en az birinin bulunması • 4-6 Hz istirahat tremoru • Vizüel, vestibuler, serebellar veya proprioseptif fonksiyon bozukluğunun neden olmadığı postural instabilite 2- İPH için dışlama kriterleri - Parkinsonizme yol açabilecek inme, kafa travması, ensefalit, nöroleptik ilaç kullanımı, hidrosefali veya beyin tümörü gibi belli bir neden saptanması - Okülojirik kriz - Supranükleer bakış paralizileri - Serebellar bulgular - Erken şiddetli otonomik yetmezlik - Erken şiddetli demans - Yüksek doz levodopaya kötü yanıt 3- İPH için destekleyici kriterler - Aşağıdakilerden en az üçünün bulunması • Unilateral başlangıç • Progresif seyirli olması • Hastalığın başladığı tarafta bulguların asimetrik olarak daha belirgin devam etmesi • Levodopaya çok iyi (%70-100) yanıt olması • En az 5 sene veya daha fazla levodopaya yanıtın devam etmesi • Levodopaya bağlı diskinezilerin ağır olması • Klinik seyrin 10 yıl ya da daha fazla devam etmesi ___________________________________________________________________ İPH’lı hastalarda baskılanamayan nazopalpebral refleks, artmış snout refleksi, pozitif palmomental refleks gibi canlı yüz refleksleri görülebilir (37). İPH’da motor 11 semptomlarının dışında depresyon, demans, anksiyete, psikoz, uyku bozuklukları, otonomik disfonksiyon ve seksüel disfonksiyon da yaygındır. Uyku bozuklukları İPH’lı hastaların %70’inden fazlasında görülür. Bu non-motor semptomlar motor semptomların öncesinde de gelişebilir (4). RİSK FAKTÖRLERİ İPH’nın etyolojisi henüz net olarak belirlenebilmiş değildir. Son zamanlarda gerçekleştirilen birçok klinik araştırma, İPH’da çevresel faktörlerin yanı sıra kalıtsal özelliklerin de önemli bir rolü olabileceğini göstermektedir (38). Genetik ve biyokimyasal veriler ışığında genetik ve/veya çevresel nedenlerle hasara uğrayan ubiquitin-proteozom sisteminin İPH’nın patogenezinden sorumlu ana mekanizma olduğu düşünülmektedir (39). Yaş İPH, 40 yaşından önce ender olmasına rağmen ilerleyen yaşla beraber insidansta artma görülür. İlerleyen yaşla İPH’nın artan prevalansı arasında görülen korelasyon için olası açıklamalar, nöronal zayıflamanın yaşla ilgisini ve zaman dilimine bağlı bir etyolojik mekanizmanın varlığını kapsamaktadır (22). Cinsiyet Çalışmaların çoğunda, İPH’nın prevalansı erkek ve kadınlar arasında önemli bir farklılık göstermemektedir. Ancak aynı yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan çalışmalarda erkeklerde İPH için orta derecede (1,2-1,5 kat) artmış risk gösterilmiştir (22,40). Çevresel Risk Faktörleri Genç narkotik bağımlılarında, MPTP (1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridin) içeren sentetik eroinin intravenöz enjeksiyonu ile ortaya çıkan toksik parkinsonizm olguları, bazı durumlarda eksojen ajanlara maruz kalmanın, İPH’ya yol açabileceğini düşündürmüştür. MPTP’ye bağlı parkinsonizmin çarpıcı özelliği, daha yaygın santral sinir sistemi harabiyeti yapması beklenirken, tamamen İPH’nın anatomik ve klinik özelliklerini göstermesidir (41). Diğer eksojen nörotoksinler, eser elementler, siyanid, vernik incelticileri, organik solventler, karbonmonoksid, karbondisülfid, hidrojen sülfid ve nitrik oksiddir (22). Hastalığa yol açabilecek çevresel faktörler, kırsal alanda 12 yaşama, kuyu suyu içme, tarım böceklerinin ilaçlanması olarak sıralanmaktadır. Betakarbolinler ve tetrahidroizokuinolinler gibi toksinler dopamin hücre ölümüne yol açarak hastalığa neden olabilirler (22). Travma Bazı epidemiyolojik çalışmalar kafa travması ile İPH gelişimi arasında pozitif bir ilişki olduğunu göstermekle beraber diğer araştırmacılar belirgin bir artış olmadığını belirtmişlerdir (42-44). Genetik Faktörler İPH’nın genetik özellikleri son yıllarda moleküler genetik teknolojinin hızla gelişmesiyle çok daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Parkinson hastalarının %15’inde, en az bir, birinci derecede akrabada İPH vardır. Postmortem incelemeler, Lewy cisimciği saptanma prevalansının klinik olarak ortaya çıkan İPH’dan 10 kez daha sık olduğunu göstermiştir. İkiz çalışmalarında monozigotik ikizlerde %8, dizigotik ikizlerde %5 oranında İPH görüldüğü bildirilmiştir. PET (Pozitron emisyon tomografi) çalışmalarında, İPH olanların ikizlerinde subklinik İPH insidansının yüksek olduğu gösterilmiştir (45). Diğer yandan ailevi Parkinson hastalığında yapılan çalışmalar sonucunda mutasyonu halinde doğrudan hastalığa yol açan ondan fazla genetik lokus saptanmıştır. Bunlar 4. kromozom üzerindeki alfa-sinnüklein (otozomal dominant) ve UCH-L1 (Ubiquitin karboksi terminal hidrolaz L1) (otozomal dominant) genleri, 6. kromozom üzerindeki parkin geni (otozomal resesif), 1. kromozom üzerindeki DJ-1 geni (otozomal resesif) ve 1,2,4,12 kromozomlar üzerinde yeri saptanan ancak henüz tam olarak tanımlanmayan gen lokuslarıdır (46). İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI’NIN NÖROPATOLOJİSİ İPH beyinde tanımlanmış dopaminerjik yolakların en büyüğü olan nigrostriatal yolakta oluşan nöronal hasar ile doğrudan ilişkilidir. Bu yolak substansiya nigranın (SN) pars kompakta bölgesindeki nöronların aksonlarından kaynak alır, diensefalonda median ön beyin içine girer ve korpus striatumda sonlanır. Korpus striatumdaki uçları beyindeki total dopaminin yaklaşık %75’ini içerir. Yolaktaki nöronlarda oluşan dejenerasyona bağlı olarak yeterince dopamin üretilememesi ve dopaminerjik etkinliğin azalması hastalığın başlıca nedenidir (47-49). SN’daki 13 melanin içeren dopaminerjik hücrelerin kaybı ve kalan hücrelerin içinde de Lewy cisimciği olarak adlandırılan, ağırlıklı olarak ‘’ubiquitin’’ denen bir protein içeren küresel inklüzyon cisimciklerinin varlığı İPH için tanımlayıcı sayılır (49,50). İPH’nın patolojik belirleyicisi olan Lewy cisimciği, ilk kez 1912 yılında F.H. Lewy tarafından Parkinson hastalarının beyin sapında, SN’nın nöromelanin içeren nöronlarının sitoplazmasında yer alan küre biçiminde inklüzyonlar olarak tanımlanmıştır (51). Çoğu zaman lokus seruleus, Meynert’in bazal çekirdeği, vagusun dorsal motor çekirdeği, hipotalamus ve başka bazı eğilimli bölgelerde de Lewy cisimciği vardır. Tipik klinik özelliklerle birlikte bu patolojik bulguların gözlendiği hastalarda İPH tanısı nettir. Bununla birlikte, bazen nöropatolojik bulgular bu denli açık değildir ve karışıklığa neden olmaktadır. Lewy cisimciği, Alzheimer hastalığı, motor nöron hastalığı, subakut sklerozan panensefalit, ataksik telenjiektazi, kortikobazal gangliyonik dejenerasyon ve Hallervorden-Spatz hastalığı bulunan bireylerin %1040’ında görülmektedir. Lewy cisimciğinin dağılımının da önemi iyi anlaşılamamıştır. Bazı bildirilerde, Parkinson hastalarının tümünde ya da tümüne yakınında neokortekste Lewy cisimciği bulunduğu bildirilmektedir. Bunun gibi, Lewy cisimciği bulunan Parkinson hastalarının çoğunda Alzheimer hastalığına özgü patolojik bulgular da (nöritik plaklar ve nörofibriler yumaklar) vardır (52,53). Parkinson Hastalığında Frontostriatal Devreler Frontal ve subkortikal yapılar arasında motor, okulomotor, dorsolateral prefrontal, lateral orbitofrontal ve anterior singulat olmak üzere beş devre bulunmaktadır. Bütün devreler frontal korteksten köken alır. Striatuma, internal globus pallidus/substansiya nigra (GPi/SN) ve talamusa, oradan frontal kortekse geri projekte olurlar. Her devrenin striatumdan GPi/SN’ya direkt ve indirekt yolakları vardır. Devreler birbirine komşu fakat anatomik olarak ayrışmış devrelerdir. Her devrenin daha ince planda fonksiyonel görevleri olan, yine paralel olarak çalışan alt devrelerden oluştuğu düşünülmektedir (54,55). Putamen suplementer motor alanla bağlantıdadır ve motor fonksiyonlarla ilgilidir. Kaudat nükleus ise dorsolateral prefrontal korteks ve lateral orbitofrontal korteksle bağlantılıdır ve kognisyonla ilgilidir (57) (Şekil 1). Ana görevi kontrol, ince ayar ve modülasyon olduğu düşünülen bazal ganglionlar bu işlevi yerine getirebilmek için kontrol edip, ince ayarını yapacağı bölgelerden bilgi almak (afferent uyarılar) ve o bölgelere bilgi vermek (efferent uyarılar) durumundadır. Bazal ganglionların afferent girdilerinin önemli bir kısmı frontal korteksten (motor 14 korteks, premotor alan, suplamenter motor alan, singulat korteks, dorso-lateral ve orbito-lateral frontal korteks) bir kısmı da parietal korteksten gelir. Bu afferent sinyallerin bazal gangliyaya giriş yaptığı tek kapı, striatum (putamen, nukleus kaudatus ve ventral striatum)’dur. Bazal ganglionlarda işlem gören bilgilerin çıkış kapısı da sınırlıdır. Bu çıkış kapıları GPi ve substansiya nigra pars retikülata (SNr)’dır. Efferent sinyallerinin çok büyük bir kısmı talamusa, küçük bir kısmı ise beyin sapındaki pedinkülopontin nukleusa giderler. Şekil 1. Frontostriatal devreler (ACA:Anterior singulat alan, DLPFC:Dorsolateral prefrontal korteks, FGA:Frontal göz alanı, GPi:Globus pallidus internus, KAU:Kaudat nükleus, LOF:Lateral orbitofrontal korteks, MD:Mediodorsal, PUT:Putamen, SMA:Suplementer motor alan, SNr:Substantia nigra pars retikülata, VA:Ventral anterior, VLm:Ventrolateral medialis, VLo:Ventrolateral oralis, VS:Ventral striatum). Serebral korteks ve bazal gangliyonlar arasındaki direkt yol korteksin aktivitesini arttırırken, indirekt yol inhibe eder. Direkt yolda korteksten putamene giren sinyaller bazal ganglion içindeki diğer yollara uğramadan doğrudan GPi ve SNr’ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. İndirekt yolda ise korteksten putamene giren sinyaller globus pallidus eksternus (GPe), subtalamik nukleus (STN) ara istasyonlarından geçtikten sonra çıkış kapısına, yani GPi/SNr’ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. Direkt ve indirekt yollar nigrostriatal projeksiyon tarafından farklı yönlerde modüle edilmektedir. Dopamin, D1 reseptörleri 15 aracılığı ile striatumdaki direkt yol nöronlarında mevcut eksitasyon durumunu fasilite ederken, indirekt yolu başlatan projeksiyon nöronlarında ağırlıkla bulunan D2 reseptörleri aracılığı ile inhibisyon yapmaktadır. Dopaminerjik uyarılar neticede talamokortikal projeksiyon nöronlarının aktivasyonunu destekler ve korteks aktive olur. Normalde bu iki yol dengededir. İPH’da dopamin azalması sonucunda bu denge indirekt yolun lehine bozulur. Sonuçta talamus üzerine indirekt yolun artmış etkisi ortaya çıkar. Bazal gangliyonlardan talamusa çıkışın artması sonucunda kortikal aktivasyonda azalma olur. Bu parkinsonien belirtilerin çoğunun oluşmasından sorumludur (57-59). PARKİNSON HASTALIĞI’NDA DEPRESYON Depresyon İPH’da en sık bulunan nonmotor semptomlardan biridir (60). Parkinson hastalığının en erken tanımlamalarından itibaren, depresyondan eşlik eden olası bir sendrom olarak söz edilmiştir. Depresif semptomlar İPH’lı hastaların yaklaşık olarak yarısında gözlenir ve hastaların fonksiyonel kötüleşmelerinin önemli bir nedenidir. İPH’nın motor ve kognitif semptomları depresyondakilerle iç içe geçtiği için, İPH’da depresyonu teşhis etmek zordur. İleri evre Parkinson hastalarında uyku bozukluğu, yorgunluk, psikomotor yavaşlama, konsantrasyon güçlüğü ve cinsel fonksiyon azalması sıklıkla bulunur ve ötimik hastalarda depresyon görünümü verebilirler (1). EPİDEMİYOLOJİ İPH’da bildirilen depresyon prevalansı teşhiste kullanılan metodolojiye bağlı olarak farklı sonuçlar içerir (61). Major depresyon, minör depresyon ve distimili hastaları kapsayan literatürlerin gözden geçirilmesi ile ortalama sıklık %40-50 (%4-70) olarak belirlenmiştir (62-64). Slaughter, DSM-II (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı-2. baskı) ya da DSM-III-R kriterlerine uygun olarak 1984 ile 2000 yılları arasında yapılmış çalışmaları incelemesi sonucunda Parkinson hastalarının %22.5’inde distimi, %36.6’sında minör depresyon ve %24.8’inde major depresyon saptamıştır (65). Distimi, minör depresyon ve major depresyon birlikte değerlendirildiğinde, tüm depresif semptomların görülme sıklığı %42.4 olarak bildirilmiştir. Beş ülkeyi kapsayan bir araştırmada Parkinson hastalarının yarısına yakın kısmında belirgin depresif semptomlara rastlanmıştır (66). Bazı ülkelerdeki toplumsal bazlı çalışmalarda ise 16 daha düşük sonuçlar alınmıştır: Norveç’te %5.1 (62), İngiltere’de 19.6 (67), Finlandiya’da % 24 (68), Çin’de %16.5 (69). Bunun aksine, Kuzey Galler’de yaptıkları çalışmada Meara ve ark. hastalarının %64’ünde depresyon teşhis ettiklerini bildirmişlerdir (70). İPH’da komorbid depresyonun insidans tahminleri ise %4-75 arasında değişir (71-73). Santral sinir sistemi dışındaki hastalıklarda görülen depresyon sıklığı ile İPH’da görülen depresyon sıklığını karşılaştıran birkaç çalışma hariç (73), çalışmaların çoğunluğu, İPH hastalarındaki depresyon oranını daha yüksek bulmuştur (74,75). Bu fark genellikle İPH’da görülen depresyonun yalnızca bir tepki yetersizliği olmadığı, biyolojik bir temele dayandığı şeklinde yorumlanmaktadır. KLİNİK ÖZELLİKLER Deprese İPH hastaları Parkinson hastalığı olmayan deprese hastalardan farklı bir semptom profiline sahiptirler (1). İPH’da, somatik olmayan depresyon primer olarak üzüntü, rahatsızlık hissi, iritabilite, gelecek hakkında karamsarlık, intihar eğilimi şeklinde kendini belli etmekte ve primer depresyona nazaran daha az suçluluk duygusu, kendine kızma ya da yenilgi hissi sergilemektedir (76). İPH depresyonunda sık olarak görülen anksiyete semptomları ciddi nitelikte olabilir (73). İntihar eğilimi sık görülmesine karşın intihar teşebbüsü azdır (64). Geniş olarak araştırılmamış olsa da, İPH depresyonunda halüsinasyonlar ve delüzyonlar daha düşük oranda gözükmektedir (77). İPH hastalarının %12-37’sinde depresyon motor semptomlardan önce ortaya çıkar (78), bu bulgu etyolojinin reaktif olmasından çok biyolojik olduğuna bir işaret olarak sayılmaktadır. İPH depresyonundaki semptomların ciddiyetinin saptanması büyük farklılıklar göstermektedir. Cummings ve ark.’nın DSM kriterlerinin kullanıldığı ve 1967 ile 1990 yılları arasında gerçekleştirilen bildiriler üzerinde yaptıkları bir araştırmada, İPH depresyonunda, olguların %54’ünün orta-ağır seviyede semptomlar (major depresyon; %9-81), % 45’inin ise hafif semptomlar (distimi ya da minör depresyon; %11-91) sergilediklerini tespit etmişlerdir (64). Buna karşın, DSM kriterlerini uygulamış 11 çalışma üzerinde Slaughter’ın yaptığı inceleme major depresyona, distimi ve minor depresyona oranla yarı yarıya daha az rastlandığını göstermektedir (65). Depresif ve ötimik İPH hastaları arasındaki pek çok iç içe geçmiş semptom somatiktir. Leentjens ve ark. (79) Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeği (MADRS) 17 (80) ile Hamilton Depresyon Ölçeğinin (HAM-D) (81) non-somatik öğelerinin depresyon teşhisiyle, somatik öğelerden daha fazla korelasyon gösterdiğini bildirmişlerdir. RİSK FAKTÖRLERİ İPH’da görülen depresyon için, Parkinson hastalığı semptomlarının erken başlaması (82), kadın cinsiyet, sağ taraf parkinsonizmi (83), akinetik-rijid prezentasyon (84), kognitif fonksiyon bozukluğu ve psikoz varlığı (15) risk faktörleri olarak farklı çalışmalarda bildirilmiştir. İPH semptomlarının ortaya çıktığı yaşın bir risk faktörü olarak önemi, üzerinde tartışılan bir konudur. Bazı çalışmalar erken yaşta başlangıç halinde riskin yüksek olduğunu (85,86), bazıları yaşlılarda daha yüksek risk olduğunu (15) öne sürmekte, bazıları ise yaşı bir risk faktörü olarak değerlendirmemektedir (60, 87). Aynı şekilde, kadınların daha yüksek risk taşıyıp taşımadığı konusunda da kesin bir bulgu yoktur. Bazıları daha yüksek risk taşıdıklarını (15) bazıları ise taşımadıklarını (62,70) belirtmektedir. Bazı çalışmalarda (65,88) sağ hemiparkinsonizm görülen hastaların depresyon açısından daha yüksek risk taşıdıkları bildirilmekle beraber bazılarında ise (89,90) bu görüş doğrulanamamıştır. İPH üzerine ne yapısal ne de işlevsel görüntüleme çalışmaları lezyonların bir tarafta toplanmasının major ya da minör depresyon gelişimi ile bağlantısı olduğunu göstermemiştir (91,92). Depresyon ve işlevsel aktivite bozukluğu geçmişine sahip Parkinson hastaları hem major hem de minör depresyon açısından risk altındadırlar (69). Buna karşın, ailede depresyon öyküsü olması ve İPH’nın süresi depresyon riskine katkıda bulunmaz (64). Depresyon ve Hoehn-Yahr evrelemesi arasında da güvenilir bir bağ kurulamamıştır (93). Pek çok araştırmacı bir bağlantı gösteremezken (74,94), diğerleri kompleks ve non-lineer bir bağlantı olduğu görüşünü savunmaktadırlar (65,95). Çalışmaların çoğunluğu depresyon ve motor semptomlar arasında (rijidite, bradikinezi, tremor) güçlü bir ilişki bulunduğunu doğrulayamamaktadır (74,85,65,96). İki çalışmaya göre, klasik Parkinson hastalarına oranla (tremoru mevcut), akinetik rijid Parkinson hastalarında ya da ağır duruş instabilitesi ve yürüme zorluğu gösteren hastalarda depresyon daha sık görülmektedir (84,97). Racette ve ark., depresyon ve “on-off” fenomeni arasında pozitif bir korelasyon bulunduğunu göstermişlerdir (98). “Off” safhasında kısa süreli disfori halleri de ortaya çıkabilir. En sık rastlanan yorum, 18 duygu durumu değişimlerinin ciddi motor değişimlerinden kaynaklandığı şeklindedir (99-101). Ancak, metodolojik olarak ayrıntılı iki çalışmada duygu durumu değişimleri ile motor değişimler arasında zamanlama açısından bir bağlantı bulunmadığı gösterilmiştir (102,103). Antiparkinsonien ilaçların duygudurum üzerine etkisi hakkında tartışma halen sürmektedir. L-dopa’nın duygudurum üzerine olumlu ya da olumsuz etkisi olabilir (104). Dopa agonistlerine bağlı depresyonun tanımlandığı olgu öyküleri olmasına rağmen, genellikle duygudurumu düzelttikleri öngörülmektedir. Postsinaptik D3 reseptörlerine yüksek afiniitesi olan yeni selektif dopamin agonistlerinin Parkinson hastalarında antidepresan etkinliği olabileceği düşünülmektedir (3). Pramipeksolün nonparkinsonien major depresyonlu hastalarda antidepresif etkinliği bildirilmiştir (105). Kognitif bozukluk İPH’nın sık görülen nonmotor komplikasyonlarındandır ve major depresyon tarafından kötüleştirilebilir (7,12,106,107). İPH’nın erken safhasında görülen depresyon daha hızlı bir kognitif düşüş (13) ve yüksek demans insidansı (14,108) sergilemektedir. Bunun tersi de doğru olabilir yani, kognitif bozukluk depresyon gelişmesinde etkili olabilir (15). Hipotiroidizm, testesteron yetersizliği ve yüksek plazma homosistein seviyeleri de Parkinson hastalarında depresyon ile ilişkili bulunmuştur (1). İPH’da hipotiroidizm insidansı artmıştır (109). Hipotiroidizm ve testosteron yetersizliğinin İPH semptomları ile iç içe geçmesinden ötürü, bu teşhisler İPH’da atlanabilir (1). FİZYOPATOLOJİ Parkinson hastalarında saptanan depresyonun, kronik progressif hastalığa karşı gelişen bir reaksiyon olabileceği veya hastalığın nörokimyasal değişikliklerinin sonucu gelişebileceği ileri sürülmüştür. Üçüncü bir hipotez de ikisinin karışımıdır. Bununla beraber, bazı hastalarda depresyon gelişiminin neden olduğu açık değildir (4). Reaktif Depresyon Parkinson hastalarının fiziksel (motor semptomlar), kognitif (hafıza zayıflaması, dikkat dağılması, konsantre olamama ve vizyospasyal fonksiyonlarda bozulma) ve sosyal kayıplar (iş problemleri, evliliğe dair sorunlar ve izolasyon) şeklinde pek çok 19 sorunu vardır. Bu kayıplara karşın akut üzüntü beklenen bir sonuçtur ve sürekli bir depresyon halinin de görülmesi olasıdır. Özellikle yeni teşhis konulduğunda gelişen depresyon, hastaların pek çoğunda reaktif depresyon görünümündedir. Hastalığın erken başladığı Parkinson olguları (<65 yaş) geç başlayanlara kıyasla daha yüksek depresyon oranlarına sahiptir. Belki de, yaşlı hastalara nazaran bu hastalar sosyal problemler açısından daha fazla sıkıntıyla karşılaşmakta, fiziksel ve kognitif açıdan daha yoğun bir kayıp yaşamakta ve bu yüzden de reaktif depresyona daha yüksek oranda yakalanmaktadırlar (1,82,83,110). Bununla beraber İPH’da gözlenen yüksek depresyon oranlarını hastalığın stresine reaksiyon şeklinde açıklamak yetersizdir. Depresyonun motor ve kognitif semptomlardan önce başlayabilmesi, depresyon şiddetinin bu semptomlarla korelasyon göstermemesi ve eşdeğer yetersizliklerin görüldüğü diğer hastalıkların daha düşük depresyon oranları sergilemesi, semptomlara karşılık bir reaksiyonun bazı hastalarda depresyona sebep olabilecek olmasına karşın, sadece reaktif olmadığına da işaret etmektedir (15,74,111). Parkinson Hastalığında Nörodejenerasyonun Sonucu Olarak Depresyon İPH’nın patolojisi primer olarak subkortikal bazlı olduğundan ve aminerjik nükleusları etkilediğinden, İPH depresyonu üzerine biyolojik teoriler bu nukleuslar üzerine ve onların kortikopedal, kortikofugal yolları ile modifiye ettikleri beyin bölgelerine yoğunlaşmışlardır. Çalışmalar serotonin, dopamin ve norepinefrin üzerine odaklansa da, pek çok diğer kimyasala karşı da potansiyel olarak önemli olabilecek patolojik durumlar gelişebilmektedir. Parkinson hastası olmayan olgulardaki depresyonu aydınlatıcı bulgular sağlamasından dolayı da, bu nörotransmiterler tarafından modüle edilen nükleuslar ve beyin bölgeleri, İPH olgularında depresyonun nedeni olma açısından en çok araştırılan alanlardır. İPH’da ventral tegmental alan (VTA), hipotalamus, dorsal rafe ve lokus seruleus gibi depresyona yol açabilecek bazı subkortikal nükleusların dejenerasyonu gelişir (1). Komorbid depresyonu olan Parkinson hastalarının nonparkinsonien depresyonlu hastalara benzer şekilde subkortikal nükleuslarında küçülme olduğu görüntüleme çalışmaları ile gösterilmiştir (112,113). Striatum ile mezokortikal ve mezolimbik bölgelere projeksiyonları olan VTA ve SN’nın dejenerasyonu dopamin, serotonin ve norepinefrin deplesyonu ile sonuçlanır (1). Dopamin sistemi 20 İPH üzerine yapılan morfolojik çalışmalar, sonuçlar farklı olsa da, VTA’da hücre kaybına işaret etmektedir (114-117). VTA’dan mezokortikal ve mezolimbik bölgelere olan projeksiyonlarda dopamin azalması da açıkça bellidir (118). Görüntüleme çalışmaları bu bölgelerin işlevselliğinde bozulma olduğunu göstermektedir. İPH’da depresyon fizyopatolojisinde dopaminerjik hipotez 1984’de Fibiger tarafından oluşturulmuştur (119). Dopaminerjik sistemin mezolimbik ve mezokortikal dejenerasyonunun depresyon için bir risk faktörü olduğunu öne sürmüştür. Bu yolaklar ‘’kendi kendini ödüllendirme mekanizmaları’’ olarak adlandırılan mekanizmada önemli bir rol oynamaktadır ve bu mekanizmaların yıkılmasının depresyon riskini arttırdığı düşünülmektedir. BOS’taki homovanilik asit seviyeleri depresyonla zayıf bir korelasyon göstermekte (120) ve dopamin tedavisi duygu durum üzerine az miktarda etkili olmaktadır (121). Serotonin sistemi İPH’da depresyonla ilgili olarak serotonerjik hipotez 1984’de Mayeux ve ark. tarafından kurulmuş olup Parkinson hastalarında serotonerjik aktivitenin azalmış olması bulgusuna dayanmaktadır (122). Serotoninin striatal dopamin salınımını azaltabilme yeteneğinin olması nedeni ile serotonerjik aktivitenin azalması sıklıkla azalmış dopamin aktivitesine fizyolojik kompensatuar bir mekanizma olarak görülmektedir. Aynı zamanda serotonerjik tonusun azalması depresyon için bir risk faktörüdür (123). Serotonerjik hipoteze çeşitli gözlemler için bir açıklama getirmesi nedeniyle başvurulmaktadır. Bu kompansatuar mekanizmanın klinik belirtiler ortaya çıkmadan uzun zaman önce kullanıma girmesi nedeni ile, bu durum bu hastalarda Parkinson tanısından önce gelişen depresyonu açıklayabilir. Dorsal rafe nükleusunda serotonin nöronlarının sayısında azalma depresyon öyküsü olan Parkinson hastalarının postmortem incelemelerinde tespit edilmiştir (124). Transkranial sonografi ile deprese Parkinson hastalarının mezensefalik rafesinde İPH’da depresyon patogenezinde bazal limbik sistemin bağlantısını düşündürecek şekilde anlamlı ekojenite azalması gösterilmiştir (125). Genetik çalışmalar da, Parkinson hastalığında depresyon ile serotonin sistemi arasında ilişki olduğunu işaret etmeye başlamıştır. Komorbid depresyon ile serebrospinal sıvıda mojor serotonin metaboliti olan 5-hidroksiindoloasetik asit (5-HIAA) seviyelerinin azalması ilişkili olabilir ve 5-HIAA miktarı depresif semptomların şiddeti ile de ters olarak koreledir (122,126). İPH’da komorbid depresyon sinaptik aralıkta serotonin 21 taşıyan serotonin taşıyıcısının (5HTT) disfonksiyonu ile de ilişkili olabilir. Serotonin taşıyıcısının sentezinde fonksiyonel polimorfizm vardır ve bu polimorfizmin kısa alleli sinaptik aralıkta düşük seviyede serotonin bulunmasına neden olur ve depresyon ile ilişkilidir (127,128). Norepinefrin sistemi Parkinson hastalığında lokus seruleusda da dejenerasyon gelişir (116). Bazı bulgulara göre, deprese İPH olgularında bilhassa nukleusun kaudalinde ötimik hastalara kıyasla daha fazla hücre kaybı görülmektedir (129). Dorsal asendan norepinefrin yolu (130) Parkinson hastalığında anormaldir ve tedavi görmemiş hastaların trombositlerinde alfa-2 adrenoseptörleri düşük seviyede (131) bulunmuştur. Parkinson dışı olgulardaki anksiyete bozukluklarında, norepinefrin fonksiyon bozukluğunun önemi olduğundan (132), bu bulgular genellikle İPH’daki depresyonla ilişkili olan anksiyete semptomlarının altında yatabilecek bir norepinefrin fonksiyon bozukluğuna işaret etmektedir. Deprese İPH’lı hastalar nondeprese olanlarla karşılaştırıldığında PET ile kaudat, anterior temporal korteks ve orbital-inferior frontal korteks metabolik aktivitesinde azalma gösterilmiştir (91). Parkinson hastalarında frontal korteks-bazal gangliatalamik devrede azalmış metabolizma nonparkinsonien major depresyonlu hastaların metabolik çalışmalarında gözlenene benzerdir (1). Subtalamik nukleus’un (STN) içindeki ve çevresindeki derin beyin stimülasyonu, motor semptomları etkilemesinin yanında, akut ve gecikmeli depresif ve öforik duygu durumu değişimleriyle de ilişkilidir (133,134). STN; motor, limbik ve asosiyatif bölgeleriyle heterojenik bir yapıda olup, pallidum ve striatumun farklı alanlarına etki etmektedir (135). Bu sebeple, STN’den geçen anatomik devreler akut duygu durumu değişimlerinin altında yatan sebep olabilir (134) ya da depresyona yol açan kronik lokal ve adaptif değişimlerle ilişkili olabilir (133,136). Son zamanlarda öne sürülen, anatomik ve biyokimyasal açıdan daha az spesifik olan bazı hipotezlere göre; dopamin, serotonin, norepinefrin ve asetilkolin azalması ile motor, kognitif ve duygu durum semptomları arasında detayları bilinmeyen bir çeşit ilişki bulunmaktadır. Bir genetik modülasyonun da rol oynaması muhtemeldir. Ayrıca, Parkinson hastaları arasında; demans, depresyon ve psikoz gibi nonmotor 22 sendromların heterojenitesi açılarından rastlanan farklılıklar, etkilenen nukleusların değişen derecelerde dejenerasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkabilir (1,137). İPH hastalarının kullandığı ilaçların depresyona yol açtığına pek ihtimal verilmemektedir. Rezerpin’in dopamin seviyesinde azalmaya sebep olması depresyona yol açabilir (138). Levodopa, amantadin ve MAO-B inhibitörleri (selejilin), zayıf etkili antidepresanlardır (64,100,102). D2 dopamin reseptör agonistleri (pramipeksol) etkin antidepresanlardır (139). PARKİNSON HASTALIĞI’NDA ANKSİYETE BOZUKLUKLARI İPH’da anksiyete prevalansı genel populasyondan ve multipl skleroz gibi diğer kronik nörolojik hastalıkların çoğundan daha yüksektir (5,6). Yaygın anksiyete bozukluğu, panik atak ve sosyal fobiyi kapsayan anksiyete bozuklukları İPH’lı hastalarda %40 dolayında bulunur (7,8). Anksiyete parkinsonien semptomların kötüleşmesine neden olabilir (140). İPH’da anksiyetenin başlangıcı özellikle panik ataklar olmak üzere hastalığın geç döneminde olma eğilimindedir (141). İPH’nın semptomatolojisi ve depresyon ile anksiyete semptomları iç içe geçebilir ve bu gibi faktörler Parkinson hastalarında anksiyetenin teşhisini güçleştirebilir (142). EPİDEMİYOLOJİ Araştırmalara göre İPH olgularının %25-50’sinde anksiyete bozuklukları görülmektedir (6,143). Genel popülasyondakine göre yüksek görülme oranlarına ilave olarak, İPH’lı hastalardaki anksiyete bozukluğu görülme oranları araştırmacıların çoğunluğu tarafından, diğer nörolojik ya da medikal hastalığı olan hastalardan daha yüksek olarak bulunmuştur. Vazquez ve ark., 131 İPH’lı hastanın 31’inin (%24), panik bozukluğu için pek çok DSM-III-R kriterini karşılayan tekrarlı panik ataklar sergilediklerini tespit etmiştir (143). Schiffer ve ark., 16 İPH ile depresyonu olan hasta ve 20 multipl skleroz ve depresyonu olan hastayla gerçekleştirdiği klinik psikiyatrik görüşmelerde, İPH hastalarında anksiyete bozukluklarına daha sık rastlandığını belirtmişler ve İPH hastalarının %75’inin geçmiş ya da mevcut yaygın anksiyete bozukluğu kriterlerine uygunluk gösterdiğini, multipl skleroz hastalarında ise bu oranın yalnızca %10 olduğunu saptamışlardır (5). Menza ve ark. 42 İPH olgusu ile 21 uygun medikal kontrol olgusunu (yaş ve hastalık süresi açısından uygun seçilmiş olan kronik zayıflatıcı osteoartrit hastaları) 23 DSM-III-R kriterlerini ve değişik psikiyatrik ölçüm testlerini kullanarak karşılaştırmışlar ve İPH hastalarından on ikisinde (%29), medikal kontrol grubunun ise yalnızca birinde (%5) anksiyete bozukluğu saptamışlardır (144). Menza ve ark., bunu takiben İPH’lı 104 hasta ve 61 uygun kontrol üzerinde yaptıkları incelemede, İPH’lı hastaların depresyon ve anksiyete açısından kontrollere göre çok daha yüksek görülme oranlarına sahip olduğunu belirtmişlerdir (111). Berrios ve ark., İPH’lı hastalardaki otonomik semptomların yanlış yorumlanarak anksiyete olarak değerlendirilebileceğini ve bu popülasyonda anksiyetenin olduğundan fazla teşhis edilebileceğini öne sürmüştür (142). KLİNİK ÖZELLİKLER İPH hastalarında bir çok anksiyete bozukluğu görüldüğü bildirilmiştir. Yaygın anksiyete bozukluğu, panik bozukluk ve sosyal fobi bunlardan en sık rastlananları olmakla beraber obsesif-kompulsif bozukluk (OKB), agorafobi ve başka türlü adlandırılamayan anksiyete bozukluğu da İPH’lı hastalarda tanımlanmıştır (6,144,145). Ayrıca, pek çok hasta depresif bozukluk kapsamında anksiyete sergilemektedir. Menza ve ark., İPH’lı hastalarda primer teşhislerin; panik bozukluk, fobik bozukluk ve yaygın anksiyete bozukluğu şeklinde dağıldığını belirtmektedir (144). Stein ve ark., İPH’lı hastaların birden fazla anksiyete bozukluğunu yaşayabildiklerini gözlemlemiştir (6). Yaygın Anksiyete bozukluğu DSM-IV’e göre, yaygın anksiyete bozukluğu, bazı aktiviteler için aşırı anksiyete ve endişe ile karakterizedir ve yerinde duramama, yorgunluk, konsantre olamama, iritabilite, kas gerginliği ya da uyku bozuklukları ile ilişkilidir (146). Panik Bozukluk Panik bozukluğu olan hastalar tekrarlayan, beklenmedik panik ataklar yaşarlar. Bir panik atak, bir süre devam eden ve aşırı bir korku ya da rahatsızlığın hissedildiği ve ansızın çeşitli semptomların gelişebildiği ve 10 dakika içinde tepe noktasına ulaşabildiği bir süreçtir. Rastlanan semptomlar arasında; çarpıntı, terleme, titreme, nefes darlığı, sersemlik, depersonalizasyon ve ölüm korkusu sayılabilir (146). 24 Yaşlılar arasındaki anksiyete bozukluklarının epidemiyolojisi ve komorbiditesi incelendiğinde, Flint, yaygın anksiyete bozukluğu ve fobilerin ileri yaşlardaki pek çok anksiyetenin sebebi olduğunu, panik bozuklukların ise bu yaşlarda daha az görüldüğünü belirtmiştir (141). Bazı yazarlar anksiyete teşhisinin ileriki yaşlarda gözden kaçabildiğine değinmekte ve yaşlılardaki düşük görülme oranlarına bunun da etkisinin olabileceğini ve yaşlılık döneminde diğer hastalıkların da (kronik obstruktif pulmoner hastalık gibi) bu yaşlarda panik bozukluğun başlamasında etken olabileceğini belirtmektedirler (147,148). Sosyal Fobi DSM-IV’e göre, sosyal fobi, ısrarcı ve belirli bir şekilde bir ya da birkaç sosyal durumdan korkulmasıyla karakterizedir. Kişi kendisini sıkıntıya sokacak şekilde hareket edeceğinden endişe etmekte, ancak duyduğu korkunun şiddetine yenik düşmektedir (146). İPH’lı bazı hastaların sosyal durumlardan korkuları doğrudan İPH semptomları ile ilişkili gibi gözükmektedir. Diğerleri ise İPH’nın semptomları ile bağlantısı olmayan, hatta ondan önce gelişen sosyal fobilere sahiptir (145,149). Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) OKB, ısrarcı ve tekrarlayan düşüncelerin (obsesyon) ya da davranışların (kompulsiyon) görülmesidir. Düşüncelerinin ya da davranışlarının alakasız olduğunun farkında olsa da kişi kendini devam etmek zorunda hissetmekte ve etmediği takdirde sıkıntı duymaktadır (146). Alegret ve ark., demans ve depresyonu olmayan bir grup İPH hastasında yaptıkları çalışmada parkinsonien bulguların şiddetli olduğu hastalarda normal kontrollere göre daha obsesif özellikler izlendiğini, İPH’nın hafif seyrettiği olgularda ise normal kontrollere göre bir farklılık gözlenmediğini bildirmişlerdir. Yazarlara göre hastalık ilerledikçe obsesif kompulsif semptomlar, bazal gangliadaki bazı nörokimyasal değişim altgrupları ile ilişkili olarak ortaya çıkabilir (150). Antiparkinsonien İlaçlar ve Anksiyete İPH hastalarında görülen bazı anksiyete semptomlarına antiparkinsonien ilaçların yol açıp açmadığı konusunda fikir birliği yoktur (16). Henderson ve ark., levodopa 25 kullanan ve anksiyete semptomları bulunan İPH hastalarının %44’ünde anksiteye semptomlarının levodopaya başlamadan önce ve %56’sında ise sonra başlamış olduğunu belirtmişlerdir (151). Menza ve ark., levodopa dozu ile anksiyete ölçümleri arasında anlamlı korelasyon bulamamışlar ve İPH’lı hastalarda gözlenen anksiyetenin levodopa tedavisinin yan etkisi olmadığını ileri sürmüşlerdir. Yazarlar ayrıca, anksiyete ölçümlerinin selegilin ya da pergolid alan ya da almayan hastalar arasında farklılık göstermediğini de belirtmişlerdir (144). Vasquez ve ark. ise panik ataklar ile levodopa tedavisi arasında ilişki bulurken diğer agonist ilaçlarla bir bağlantı olmadığını bildirmişlerdir. Araştırmacılar, uzun dönem levodopa tedavisi gören İPH hastalarının %24’ünün tekrarlayan panik ataklara maruz kaldıklarını görmüşlerdir. Ayrıca panik bozukluk görülen İPH hastalarının panik bozukluk bulunmayanlardan daha önce levodopa tedavisi almaya başladıklarını ve panik bozukluğu olan hastaların daha yüksek dozlara ihtiyaç duyduklarını belirtmişlerdir (143). Anksiyete ve Motor Dalgalanmalar Arasındaki İlişki Bazı araştırmacılar ‘’on-off ’’ dalgalanmaları yaşayan hastalarda diğerlerine kıyasla daha yüksek seviyede anksiyete bildirirken (104,144,151), bazıları ise bu ilişkiyi doğrulamamışlardır (6,138,145). Pek çok yazar ‘’on-off ‘’ sendromunu yaşayan hastalarda, anksiyetenin daha çok ‘’off’’ aşamasında görüldüğünü bildirmiştir (6,143,151,152). Anksiyete ve Depresyon Arasındaki İlişki Psikiyatrik popülasyonlarda, anksiyete ve depresif bozuklukların beraber bulunmasına sık rastlanılır (153); bu beraber görülme durumu bilhassa yaşlılarda daha sıktır (154). Bir çalışmaya göre anksiyete bozukluğu görülen İPH’lı olguların %92’sinde depresif bozuklukta görülmektedir ve depresif bozukluk gösterenlerin %67’sinin ise anksiyete bozukluğu da gösterdiği ortaya konulmuştur (144). Diğer çalışmalarda da İPH hastalarında depresyon ve anksiyete arasında yakın bir korelasyon gösterilmiş olsa da (143), anksiyete depresyonun yokluğunda da ortaya çıkabilir. FİZYOPATOLOJİ İPH olan hastalar olmayanlarla karşılaştırıldığında daha fazla stres altındadırlar ve anksiyete hastalığın semptomlarına psikolojik bir cevap olabilir (155). Bununla 26 beraber İPH’lı hastalardaki anksiyete hastalığın temelindeki nörokimyasal değişikliklerle de ilişkili olabilir (16). Norepinefrin, serotonin, dopamin ve γaminobuturik asit (GABA) anksiyete patogenezi ile ilişkilendirilmiştir (132,156-158). Bu nörotransmiter sistemlerinde anormallikler İPH’lı hastalarda gösterilmiştir (120); fakat bunların anksiyete patogenezi ile direkt ilişkisi ispat edilememiştir. Primer psikiyatrik popülasyonda anksiyetenin patogenezinde rol aldığı öne sürülen esas nörotransmiterler norepinefrin ve GABA olmakla beraber son zamanlarda, kolesistokinin’in panik bozukluğun patogenezinde ve dopaminin de sosyal fobinin gelişmesinde rolleri olabileceğine dair bulgular elde edilmiştir (132,157,159,160). Norepinefrin Primer anksiyete bozukluklarının gelişiminde (bilhassa panik bozukluğunda), özellikle alfa-2-adrenerjik reseptörlerde ve lokus seruleusun kendisinde, noradrenerjik fonksiyon bozukluğu görüldüğüne dair güçlü deliller bulunmaktadır (132,157,161-163). Noradrenerjik sistemin pek çok anomalileri İPH hastalarında da tespit edilmiştir (115). Bilhassa dorsal asendan noradrenerjik yol etkilenmekte (161163) ve değişiklikler hem merkezi hem de periferal adrenerjik reseptörlerde ortaya çıkmaktadır (164). Bazı çalışmalarda Parkinson hastalarında lokus seruleus inhibisyonunun ortadan kaldırılmasının (disinhibisyon) sekonder panik ataklara neden olabileceği belirtilmiştir (19,143,145). Serotonin Anksiyete bozukluklarında serotonin nörotransmiter sisteminin de, rol oynadığı üzerine hipotezler bulunmaktadır (164,165). İPH hastalarının da serotonerjik sistemlerinde anomaliler olduğu belirtilmektedir (166,167). Menza ve ark. 32 hastada genotip-fenotip üzerine korelasyon çalışmalarında, serotonin taşıyıcı geninin kısa alelinin Parkinson hastalarında anksiyete ve depresyon gelişimi açısından önemli bir risk faktörü olabileceğini ileri sürmüşlerdir (127). GABA Panik bozukluğun ve yaygın anksiyete bozukluğunun tedavi edilmesinde benzodiyazepinlerin oynadığı etkin rol anksiyetenin oluşumunda GABA’nın potansiyel 27 rolüne işaret etmektedir, bu ilaçlar beyindeki GABA reseptörlerini aktive ederek etkilerini göstermektedirler (165). Parkinson hastalarının beyinlerinin incelenmesi sonucunda pek çoğunda, putamen ve pallidumda yüksek konsantrasyonda, kortikal alanlarda ise düşük konsantrasyonda GABA tespit edilmiştir (115). Dopamin OKB’de hem dopamin hem de serotonin sistemleri rol oynuyor olabilir (168,169), bazı yazarlar panik bozuklukda dopeminerjik bir disregülasyondan söz etmişlerdir (170). İki nöro-görüntüleme çalışması da (171,172), dahil olmak üzere pek çok yeni bulgu, sosyal fobi görülen hastalarda striatal dopaminerjik fonksiyon anomalilerini destekler niteliktedir (166). Dopamin reseptör ve dopamin taşıyıcıyıcısı polimorfizmleri üzerine genetik çalışmalar panik bozukluğu ile genetik bir bağlantı ya da ilişki bulmaya çalışmaktadır (173). Parkinson hastaları üzerinde Maricle ve ark.’nın sürdürdükleri levodopa infüzyon çalışmaları anksiyetede açıkça bir dopaminerjik yetersizlik durumunu ortaya koymaktadır (174). Tomer ve ark. (167), striatum’daki azalmış dopaminerjik aktivitenin İPH hastalarındaki OKB’den sorumlu olabileceği tezini ortaya atmıştır (167). Dopamin lokus seruleusun ateşleme oranını azaltır (175). Bazı araştırmacılar İPH’daki dopamin yetersizliğinin noradrenerjik sistemlerde değişikliğe yol açtığını ve bunun bazı anksiyete bozukluklarından sorumlu olabileceği tezini savunmaktadırlar (19,143,176). Beyin Lokalizasyonu Bazı bulgular anksiyetenin oluşumunda lateralize serebral faktörlerin önemli olabileceğine işaret etmektedir. Birkaç çalışmada parkinsonien semptomların lateralizasyonu ile anksiyete arasında ilişkiyi incelenmiştir. Bu çalışmalarda Parkinson hastalarında gözlenen anksiyetenin hastalığın semptomlarının başlıca sol tarafta görülmesi ile ilişkili olduğu bulunmuştur (5,18). PARKİNSON HASTALIĞI’NDA KOGNİTİF FONKSİYONLAR İPH’nın orjinal tanımında motor bir bozukluk olduğu, mental fonksiyonları etkilemediği bildirilmekle beraber hastalığın tanımlandığı erken dönemlerde bile Charcot ve Vulpian tarafından İPH’da mental değişikliklere dikkat çekilmiştir. 1882 28 yılında da ilk kez 7 Parkinson hastasında olası demans varlığından söz edilmiştir. Günümüzde kognitif fonksiyonlardaki değişiklikler daha iyi anlaşılmıştır ve İPH’nın klinik semptomlarının bir parçası olarak sayılmaktadırlar (4,37,177-179). EPİDEMİYOLOJİ Demansı olmayan İPH hastalarında, hatta erken evrelerde çeşitli kognitif defisitler gözlenmektedir, bir çalışmada kontrol grubuna göre %93 sıklıkta bildirilmiştir (180). Demans ise hastaların daha küçük bir bölümünü etkilemektedir. İPH’da demans prevalansını, Brown ve ark. ortalama %35.1 olarak bildirmişlerdir (181). Cummings ve ark. ise 27 çalışmanın değerlendirildiği bir meta analizde prevalansın %40 oranında olduğunu ortaya koymuşlardır (182). Nöropsikolojik testlerin yapıldığı hasta populasyonlarında %37-44 arasında değişen prevalans oranlarının, populasyona dayalı çalışmalarda %28-41 olduğu gözlenmiştir (183-186). Demans, 50 yaş altı hastalarda gözlenmezken, 80 yaşın üzerinde ki hastalarda %69 oranında görülmektedir. Benzer şekilde prevalans, hastalığı 70 yaşından önce başlayanlarda %9 iken, 70 yaşından sonra başlayanlarda %37 oranında saptanmıştır (186). İPH’da demans insidansı hastane ve toplum temelli çalışmalarda yılda 1000 kişi başına 42.6-112.5 olarak bildirilmiştir (108,179,187-190). İPH hastaları kontrollerle karşılaştırıldığında 5 yılın üzerinde izlenenlerde 4-6 kat, 2 yılın üzerinde izlenenlerde 1.7 kat daha fazla demans görülmektedir (187,188,191). RİSK FAKTÖRLERİ İPH’da demans gelişimi ile ilgili olarak; hastalık başlangıç yaşının ileri olması, özellikle bradikinezi olmak üzere ekstrapiramidal semptomların şiddeti, aile öyküsü, depresyon, levodopaya bağlı psikozun varlığı, psikolojik stres ve düşük sosyoekonomik durum ya da eğitim düzeyi risk faktörleri olarak bildirilmiştir (4,183,187,192-194). Başlangıç yaşının ileri olması ve atipik klinik özellikler temel risk faktörleri olarak görünmektedir (195). KLİNİK ÖZELLİKLER İPH’lı hastalarda bellek, dikkat ve yürütücü işlev bozuklukları ile bilişsel yavaşlama olur. Vizyospasyal becerilerde bozukluk en yaygın olandır (54,196,197). İPH ilişkili demans, vizyospasyal disfonksiyon ve önde giden davranış semptomları ile ilişkili diseksekütif bir sendromdur (198,199). Niteliksel olarak demansı olan ve olmayan 29 hastaların nöropsikolojik profilleri, aynı tipte defisitleri kapsar, fakat demansı olan olgularda bulgular daha ciddidir (11). Vizyospasyal İşlevler Vizyospasyal işlevler, uzaydaki objelerin pozisyonlarını ayırt etmeyi, bu objeleri uygun mekan çerçevesi içinde birleştirmeyi, bu tür mekanlarla ilgili kavramları gerektiren mental işlemleri yerine getirebilmeyi içermektedir (200). Vizyospasyal disfonksiyon İPH’da çok yaygındır ve entelektüel yetilerin korunduğu ve az motor komponent gerektiren testlerde bile kanıtları bulunabilir (201,202). Kategori oluşturma, yanıtın kendiliğinden oluşturulması ve ileri planlama kapasiteleri gerektiren işlevler bozulur (203-205). İPH’daki vizyospasyal bozukluklardan vizyospasyal fonksiyonda spesifik bir değişiklikten çok santral işleme kaynaklarındaki defisitler sorumludur (54). Yürütücü Fonksiyonlar İPH’da yürütücü fonksiyonlar da değişmiştir (54) ve bu fonksiyonların bozukluğu, kognitif bozulmaya işaret eden en erken bulgulardan biridir (206). Yürütücü fonksiyonlar yeni, rutin olmayan problemin çözüm işlemidir. Bekleme, hedef seçimi, ön planlama ve sonuçları gözlemleme aşamalarından oluşur. Yürütücü fonksiyon bozuklukları prefrontal korteks hasarı veya bazal gangliyonlarla anatomik veya strüktürel bağlantıların bozukluklarında görülür (199). Bu defisitler, kavram oluşturma ve kural bulma, problem çözme, ayrıntılara girme, planlama ve dikkatini bir yöne kaydırmada bozukluğunu içeren birkaç farklı paradigma kullanılarak demansı olmayan İPH’larda daha iyi ortaya çıkarılmıştır (207). Perseveratif hatalar daha az sıklıktayken, güçlükler yeni uyarana dikkati kaydırmaya bağlı olarak ortaya çıkar. Bu nedenle İPH’da yürütücü fonksiyon bozukluğunun tipi frontal kortikal tutuluma bağlı olandan ayrılır (208). İPH’lı olgular frontal lob işlevlerini değerlendiren Wisconsin Kart Eşleme Testi (WCST), kelime akıcılığı, Stroop testi ve kule testlerinin kullanıldığı nöropsikolojik ölçümlerde düşük performans gösterirler (54, 209,210). Dikkat İPH’lı hastalar dikkati düzenlemede bozukluk olduğu için çift görev testlerinde (iki farklı görevi eş zamanlı yapmaları istendiğinde) zorlanırlar (197). Görsel dikkat görevlerinde çeldirici unsurların varlığında İPH’lı hastaların kontrol grubundakilere 30 göre dikkatlerinin daha kolay kesintiye uğradığı bildirilmiştir (211). Demans bulunan İPH’lı hastalarda ise, kognitif reaksiyon zamanı ve uyanıklık gibi dikkat ölçüm parametreleri bozulmuştur (212). Bellek İPH’lı hastalarda birkaç bellek fonksiyonunda bozukluk olabilir (54). Bellek bozukluğu limbik tipte değildir ve daha çok bellek trasesine ulaşmada güçlüğe bağlıdır (207,213). Kısa süreli bellek kapasitesi normal olmasına karşın akılda tutma süresi kısalmıştır. Amnezi olmamakla birlikte multipl bellek içeriğini işlemlemek zorlaşmıştır. Anlamsal ilişkili kelimelerin çağrışımı bozuktur (197). İPH’lı hastalarda olaylara ilişkin materyalin bilinçli toplanması ve direkt ölçümü fonksiyonu ile ilgili açık bellek bozulmuştur. Bellek depolama şifrelemesi sağlam olduğundan otomatik ve örtük bellek sağlamdır (214). Demansı bulunan İPH hastalarında, çalışma belleği, uzun dönem bellek, vizyospasyal bellek ve metodlu öğrenme bozulmuştur. Defisitler, yeni bilgiyi öğrenmede bildirilmişse de bellek bozukluğu, Alzheimer hastalığında görülenden farklı bir paternde ve daha az ciddidir (215). Dil İPH’da dilde bozulmuş verbal akıcılık temel özelliktir ve Alzheimer hastalığında ortaya çıkandan daha ciddidir (200,206-208,213,215). Demansı olan ve olmayan Parkinson hastalarında isimlendirme güçlükleri, spontan konuşmanın azalmış bilgi içeriği, bozulmuş cümle kavrayışı, özellikle kompleks cümlelerin kavrayışında bozulma gibi diğer defisitlerin hepsi Alzheimer hastalığına göre anlamlı derecede azda olsa tanımlanmıştır (216). İPH’da bozulmuş verbal akıcılık, isimlendirme güçlükleri gibi tanımlanmış dil defisitleri, daha çok yürütücü fonksiyon bozukluğu ile ilişkilidir (207,217). Praksi Demansı olan İPH’lı hastalar benzer şiddette demansı olan Alzheimer hastaları ile karşılaştırıldığında praksi genellikle bozulmamıştır (218). Bununla beraber bazı otörler yaş eşleştirmeli kontrollerle karşılaştırıldığında demansı olmayan İPH’lı hastalarda ideomotor apraksi bildirmiştir (219). 31 Davranış ve kişilik değişiklikleri Davranış değişiklikleri demansı olan İPH’lı hastalarda sıktır. Vizüel halüsinasyonlar, Alzheimer hastalığı olan hastaların %25’inde görülmesine karşın demansı olan İPH’lı hastalarda bu oran %70’tir. Ciddi kognitif defisitler, İPH’da vizüel halüsinasyonların ortaya çıkışı için bağımsız bir risk faktörü olarak gösterilmiştir (215,220). Bazı araştırıcılar, İPH’nın demansın farklı tipleri ile ilişkide olabileceğini ileri sürmüştür. İPH’da yürütücü fonksiyon bozukluğuna ilaveten bazı hastalarda, Alzheimer hastalığında görülene benzer dilin erken bozukluğu ile ilişkili, limbik veya hipokampal tipte amnezili demansın diğer tipi gelişebilir. Bu bireyler, Alzheimer hastalığı ve İPH ile birlikte olan hastalar veya klinik semptomları anlamlı derecede katkıda bulunan Alzheimer tipi patolojisi olan hastalar olabilir (55,216,221). KOGNİTİF DİSFONKSİYONUN FİZYOPATOLOJİSİ Demansı olan İPH hastalarında orta beyindeki Lewy cisimciklerine ek olarak beyin ve kortekste de Lewy cisimcikleri bulunmaktadır. Bu Lewy cisimcikleri ortabeyindeki Lewy cisimciklerinden daha küçük ve daha irregülerdir. Bununla beraber beyin ve beyinsapı Lewy cisimcikleri muhtemelen ortak orjinlidir. Nekropsi çalışmalarında yüksek dansitesili kortikal Lewy cisimcikleri demans ile çoğunlukla ilişkili bulunmuştur (4). İPH’daki kognitif bozuklukların patogenezinde dopaminerjik, kolinerjik, noradrenerjik ve serotonerjik mekanizmalardaki defisitler ileri sürülmüştür (4). Noradrenerjik defisitler bozulmuş dikkatten, serotonerjik defisitler depresif semptomlardan, dopaminerjik defisitler diseksekutif sendromun bir bölümünden sorumlu iken, kolinerjik defisitler ise dikkat ve frontal fonksiyonda bozulmalara neden olabilir (207,222). Dopaminerjik Defisitler İPH’da major lezyon, nigrostriatal dopaminerjik nöronların dejenerasyonudur. İPH’nın motor semptomlarından akinezi güçlü bir şekilde dopamin tüketimi ve zihinsel bozuklukla ilişkilidir. Bu nedenle İPH’da kognitif bozukluğun, motor semptomlara neden olan aynı subkortikal lezyonun sonucu olduğu savunulmuştur (nigrostriatal dopaminerjik sistem lezyonu) (223). Kognitif disfonksiyon nigrostriatal ve mezokortikal dopaminerjik sistemlerde dopamin eksikliğinden kaynaklanabilir (54). 32 Bir çalışmada, İPH’lı hastalarda kaudat nükleus ve frontal kortekste fluorodopa [18F] emiliminde azalma verbal akıcılık, çalışma hafızası ve dikkat fonksiyonunu (planlama, organize etme ve değişiklik yapma) ölçen nöropsikolojik testlerde bozulma ile ilişkili bulunmuştur. Bu dopaminerjik sistem disfoksiyonunun İPH’lı hastalarda kognitif bozulma üzerine bir etkisi olduğunu gösterebilir (4). Demansı olan ve olmayan İPH’lı hastaların substansiya nigrasındaki nöronal kayıpla ilgili bir çalışmada demansın, frontal-subkortikal devrenin bölümü olan kaudat nukleusa projekte olan substansiya nigranın medial bölümünde dopaminerjik hücre kaybı ile korele bulunması kognitif bozuklukta dopaminerjik tutulumu destekler (224). Neokortikal alanlarda dopamin konsantrasyonu düşüklüğünün demanslı İPH hastalarında demansı olmayanlara göre daha belirgin olması demans gelişiminde mezokortikal dopaminerjik sistemin dejenerasyonunun bir rol oynadığını göstermiştir (207). Bununla birlikte kognitif bozukluk ve motor semptomlar arasındaki ilişkinin daha detaylı analizi kognitif bozukluğun yürüyüş ve postür bozukluğu ile dizartri gibi levodopa cevabı iyi olmayan motor semptomlarla güçlü bir korelasyon gösterdiğini ortaya çıkardı. Bu bulgular kognitif bozuklukta nondopaminerjik sistemin de sorumlu olduğunu göstermiştir (225). Eksperimental çalışmalarda bazı kognitif defisitler levodopa ile tedaviden fayda görmekle beraber levodopa tedavisi ile demansı iyileştiremeyen günümüz klinik deneyimi dopaminerjik defisitin İPH’da demans için sorumlu temel nörokimyasal bozukluk olmadığını ileri sürer (207). Noradrenerjik Defisitler Kognitif bozukluğu olan İPH’lı hastaların beyinlerinde lokus seruleusta nöronal kayıp saptanması İPH demansının nöropatolojisinde noradrenerjik sistemin rolünü desteklemektedir. Lokus seruleusta nöronal kayıp genel olarak İPH’da tespit edilmekle beraber demansı olan İPH’lı hastalarda dejenerasyonun boyutu daha fazla olarak bildirilmiştir (226,227). Bir çalışmada ise serebral neokorteks ve hipokampustaki norepinefrin konsantrasyonu düşük olarak bulunmakla birlikte demanslı ve nondemanslı hastalar arasında farklılığın olmadığı görülmüştür (228). Defektif noradrenerjik transmisyonun dikkat defisiti açısından önemli olduğu düşünülmektedir (4). 33 Kolinerjik Defisitler Meynert’in bazal nükleusunda ciddi hücre kaybı ve serebral korteksin kolinerjik innervasyonunda bir azalma İPH’da tanımlanmıştır (229). Kognitif bozukluğun en açık ilişkisi temporal ve arkikortikal alanlardaki kolinerjik defisitlerdir (230). İPH’lı hastalarda Meynert’in bazal nükleusunda nöronal kayıp bulunmakla beraber (231) Whitehouse ve ark. demansı olan İPH’lı hastalarda Meynert’in bazal nükleusu ve media septum/Brocca’nın diagonal bandında ki nöronal kaybın daha fazla olduğunu göstermişlerdir (232). Otörler hipokampusa giden septal/Brocca’nın diagonal bandı yollarının disfonksiyonunun İPH’da bellek defisitine yol açabileceğini, Meynert’in bazal nükleusunda nöron kaybının ise işleme hızında bozulma gibi diğer kognitif defisitlerde rolü olabileceğini ileri sürmüşlerdir (232). Son klinik çalışmalar, İPH ile ilişkili demansta önemli rol oynayan kolinerjik defisit varsayımından hareketle İPH demansı olan hastalarda kolinesteraz inhibitörlerinin etkili olabileceğini savunmaktadır (233). Serotonerjik Defisitler İPH’da serotonerjik etkilenim dorsal rafe nükleusunda nöronal kaybı bildiren çalışmalar sonucunda ileri sürülmüştür (234,235). Dorsal rafe nükleusunda artmış nöronal kayıp demansı olan İPH’lı hastalarda bildirilmiştir. Medial frontal korteks ve striatumda serotonin, serotonin metaboliti ve reseptörlerinin azaldığını ve bu bulguların İPH’da kognitif bozuklukla ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar İPH demansında serotonerjik patolojinin rolünü desteklemektedir (235). Bununla beraber dorsal rafe nükleusunda nöronal kayıp İPH demansından çok depresyonla ilişkili olabilir (124). 34 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamıza, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hareket Bozuklukları polikliniğinde takip edilen; yaş ortalamaları 65,86±8,53 (min:47-maks:82) ve K/E oranı 20/45 olan toplam 65 İPH hastası alındı. Hastalar uygulanan HAM-D (81) ve HAM-A (236) skalalarına göre gruplara ayrıldı. Depresyon ya da anksiyete saptanmayan, yaş ortalamaları 68,38±7,19 (min:49-maks:78) olan 4K/17E, 21 İPH hastası kontrol grubu olarak alındı. Depresyon saptanan 26 hasta depresyon grubu, anksiyete saptanan 18 hasta ise anksiyete grubu olarak alındı. Anksiyete grubu yalnız anksiyete saptanan hastalardan oluşturuldu, depresyon grubunda ise anksiyetenin yüksek oranda eşlik etmesinden dolayı anksiyete saptanan hastalarda mevcuttu. Her iki grup klinik, demografik özellikler ve nöropsikolojik test puanları açısından kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Çalışmamız hastanemiz etik kurulundan onaylandıktan sonra, tüm hastalar çalışma hakkında bilgilendirilerek, onayları alındı. Çalışmaya dahil edilme ve dışlanma kriterleri • DSM IV kriterlerine göre demans tanısı alan hastalar çalışmadan dışlandılar (146). • Piramidal bulgular, serebellar bulgular, belirgin bakış parezisi, dispraksi, otonomik disfonksiyon ya da öyküde Lewy body demansı düşündürebilecek özellikleri olan hastalar çalışmadan dışlandılar. • Öyküde kafa travması, ensefalit ve toksik maddeye maruz kalma gibi olası diğer parkinsonizme neden olabilecek özellikleri barındıran hastalar çalışmadan dışlandılar. • Çalışmaya alınan hastaların hepsi İPH’nın klinik özelliklerini taşımaktaydı (kardinal bulguların varlığı, yavaş progresif seyir, unilateral başlangıç, levodopaya belirgin klinik yanıt vs.) • Testlere koopere olamayan hastalar çalışmadan dışlandılar. • İPH dışında test performanslarını etkileyebilecek düzeyde sistemik hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldılar. Hastalığın evrelendirmesi Hoehn-Yahr skalası ile yapıldı, klinik ciddiyet derecesi ise Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ile değerlendirildi (93,237). Hoehn-Yahr skalası, hastalığı 5 evrede incelemektedir (93). 35 • Evre 1: Tek taraflı tremor, rijidite, akinezi veya postural dengesizlik • Evre 2: İki taraflı tremor, rijidite, akinezi veya bradimimi, yutma güçlükleri, aksiyel rijidite (özellikle boyun), öne eğilmiş postür, yavaş veya ayağını sürüyerek yürüme ve genel katılık gibi aksiyel bulgularla birlikte veya tek başına postural anormallikler • Evre 3: Evre 2‘deki bulgulara ilaveten hastada denge bozukluğunun olması, ancak hasta tüm aktivitelerini bağımsız olarak yapabilir. • Evre 4: Hasta günlük yaşam aktivitelerinin bir kısmında veya tamamında yardım gereksinimi duymaktadır. • Evre 5: Hasta tekerlekli sandalyeye veya yatağa bağımlıdır. UPDRS, motor (total 92 puan), günlük aktivite (total 52 puan), duygu-düşünce (total 16 puan), tedavi komplikasyonu (total 23 puan) olmak üzere hastaları 4 klinik özellik açısından değerlendirmektedir (total 183 puan) (237). Hastalarda depresyon Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HAM-D) ile değerlendirildi (81). HAM-D, 17 maddeli ve 0-52 puan arasında puanlanmaktadır (81). Sonuçlar; 0-7 puan: Depresyon yok, 8-15 puan: Minor depresyon, 16 puan ve üstü: Major depresyon olarak değerlendirilmektedir. Anksiyete Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği (HAM-A) ile değerlendirildi (236). HAM-A, 14 maddeli ve 0-56 puan arasında puanlanmaktadır (236). Sonuçlar; 0-5 puan: Anksiyete yok, 6-14 puan: Minör anksiyete, 15 puan ve üzeri: Major anksiyete olarak değerlendirilmektedir. Nöropsikolojik testler ve kognitif değerlendirme Çalışmaya alınan hastalara, genel kognitif performansı belirlemek ve demans tarama amacı ile KMDT (Kısa mental durum değerlendirme testi) uygulandıktan ve bu test sonuçlarına göre demans saptanan hastalar çalışma dışı bırakıldıktan sonra: 1. Yürütücü fonksiyonlar (Frontal işlevler): Wisconsin kart eşleme testi (Wisconsin Card Sorting Test- WCST), Saat çizme testi (Clock drawing test), Stroop renk-kelime testi ve verbal akıcılık testi 36 2. Vizyospasyal işlevler: Benton yüz tanıma testi (Benton face recognition testBFR), Benton çizgi yönünü belirleme testi (Benton line judgement orientation test - BLOT ) 3. Bellek: • Verbal bellek: Sözel bellek süreçleri testi (SBST) • Görsel bellek: Weshler bellek ölçeği (Wechler Memory Scale - WMS) testleri uygulandı. KMDT: Oryantasyon (8 puan), dikkat-anlık hafıza (11 puan), hesaplama (4 puan), soyut düşünce (3 puan), konstrüksüyon (4 puan), enformasyon (4 puan) ve hafıza (4 puan) olmak üzere 7 alt gruptan oluşmuş olup, maksimal skoru 38 puandır. Okuryazar olmayanlar için bu testin okuma, yazma ve aritmetik hesap gerektiren bölümleri değerlendirme dışı bırakıldı, bu hali ile total 30 puan üzerinden değerlendirilerek tam KMDT puanı ile orantı kuruldu. Mayo klinik tarafından geliştirilen bu test, bilişsel işlevlerdeki ciddi değişmeleri, bozulmaları güvenilir bir şekilde gösterebilir. Bu açıdan hastanın izlenmesinde güvenle kullanılabilir. Tanı açıdan ise, orta düzeye yaklaşmış demansları ayırt edebilen bu tarama ölçeği, başlangıç düzeyindeki demansiyel değişimleri göstermede yetersiz kalır (238). WCST: Frontal bölgenin bilişsel, davranışsal mekanizmalar ve özellikle yönetici işlevler üzerinde önemli rol oynadığı bilinir. Bir frontal bölge testi olarak kabul edilen WCST, 4 adet uyarıcı kartı ile her biri 64’er adet olmak üzere 2 deste tepki kartından oluşur. Hastadan üzerinde farklı renklerde (kırmızı, yeşil, mavi, sarı) ve sayılarda (1,2,3,4) şekiller (üçgen, yıldız, artı, daire) bulunan bir kart destesinden bu kartları bir kural dahilinde tek tek sınıflandırması istenmektedir. Deneğin destedeki her bir tepki kartını, doğru olduğunu düşündüğü uyarıcı kartı ile eşlemesi gerekmektedir. Ancak doğru eşleme kategorisi test boyunca değişmektedir; her tepkiden sonra, deneğe tepkisinin doğru veya yanlış olduğu bildirilmekte fakat doğru tepkinin ne olduğu konusunda bilgi verilmemektedir. Kartların önce renk, sonra şekil ve daha sonra sayıya göre sınıflandırılması gerekmektedir. Her kategoriden 10 yanlışsız deneme tamamlandıktan sonra diğer kategoriye geçilir. Test, 6 kategori bu şekilde tamamlanırsa ya da önündeki 64 kartlık iki test kartı destesi tükenince sona erer. Test sonucunda 13 farklı puan hesaplanmaktadır. 1.Toplam cevap sayısı, 2.Toplam yanlış sayısı, 3.Toplam doğru sayısı, 4.Tamamlanan kategori sayısı, 37 5.Perseveratif tepki sayısı, 6.Persevaratif hata sayısı, 7.Persevaratif olmayan hata sayısı, 8.Persevaratif hata yüzedesi, 9.İlk kategoriyi tamamlamada kullanılan deneme sayısı, 10.Kavramsal düzey tepki yüzdesi, 11.Kurulumu sürdürmede başarısızlık puanı, 12. Öğrenmeyi öğrenme puanı, 13. Öğrenmeyi öğrenme başarısızlık puanı (239). STROOP renk-kelime testi: Bu test uygunsuz uyaranın baskılamasının en seçici biçimde değerlendirilebildiği testtir. Dolayısı ile orbitofrontal işleve özellikle duyarlıdır. Çalışmamızda dünyada farklı uyarlamaları ile uygulanan STROOP renk-kelime testinin, TUBİTAK-BİLNOT bataryası içinde düzeltilmiş ve uyarlanmış biçimi kullanılmıştır. Beş aşamada yapılan testin birinci aşamasında siyah-beyaz ile yazılmış mavi kırmızı, yeşil ve sarı sözcüklerin okuma hızı kayıt edilmiştir. Toplam 30 sözcükten oluşan aynı renk isimlerinin gene dört değişik renk ile yazılmış renkli uyarlamasının okunması ikinci aşamayı oluşturmuştur. Üçüncü aşamada testin ana hedefi olan farklı renklerle yazılmış renk isimlerinde yazıyı okumak yerine sözcüklerin hangi renkle yazıldığının söylenmesi istenmiştir. Okur yazar insanlarda genel eğilim elbette ki yazıyı okumak şeklindedir. Uygunsuz uyarıyı baskılayabilenler normal okuma yada renk tanıma hızından daha yavaş bir biçimde bu görevi yerine getirebilirler. Ancak frontal işlev bozukluklarında bu süreç çok uzamakta, ya da çok fazla hata ve düzeltme yapılmaktadır. Bu nedenle testin her aşamasında zaman, hata ve düzeltme sayısı kaydedilmiştir (240). Verbal akıcılık testi: Karmaşık dikkat işlevlerinin değerlendirilmesinde kullanılan bir testtir. Burada hastadan önce bir dakika boyunca belli bir kategoriden kelimeler söylemesi beklenir: örneğin biz hastadan bir dakika bozunca önce hayvan isimlerini, daha sonra yine aynı sürede bir meyve bir insan ismi söylemesini istedik (241). Saat çizme testi: Bilişsel işlevlerin planlama bölümünü değerlendirmek için kullanılan bir testtir. Hastaya çapı 8 cm’den aşağı olmayan kaba bir daire çizip vererek bunu büyük bir saat olarak kabul edip rakamlarını da kendisinin yerleştirmesi ve saatin örneğin 11:20’yi göstermesi istenir. Puanlamada 10=en iyi, 1=en kötü olmak üzere 10-6 arası puanlarda saat kadranı ve numaraları genellikle doğru çizilmiş, 5-1 arası puanlarda saat numarası ve kadranları yanlış çizilmiştir. 10.Akrep ve yelkovan doğru yerleşimlidir, 9.Akrep ve yelkovanın yerleştirilmesinde hafif 38 yanlışlık vardır. 8.Akrep ve yelkovanın yerleştirilmesinde daha belirgin hata vardır, 7.Akrep ve yelkovanın ayırımında belirgin bozukluk, 6.Akrep ve yelkovanın uygunsuz kullanımı (örneğin açıklamaya rağmen dijital görünümünde çizme gibi), 5.Saat numaralarının bir yerde yoğunlaşmış olarak yada ters yönde çizilmesi, 4.Numaraların sıralamasında daha belirgin bozukluk vardır, 3.Saat kadranı ile numaraların yerleşimi ilişkisizdir. 2.Çizim sonunda elde edinilen izlenim açıklamanın kısmen de olsa anlaşılmış olduğudur, ancak şekil saate benzememektedir, 1.Çizme girişimi yada açıklama yoktur (242). BLOT (Benton çizgi yönünü belirleme testi): Vizyospasyal işlevleri görsel, algısal düzeyde değerlendirmede arka assosiasyon korteksinin daha yukarı (parietal) bölümlerini yani şeklin hareketle ilgili özelliklerini incelemede kullanılır. Bu testte 2 farklı yöndeki çizgi karışık şekilde sıralanmış 11 farklı yöndeki çizgiler içinde aynı yöndeki olanlarla eşleştirilir. Burada hasta, test öncesi iki kez aynı soruların yöneltildiği 5 maddelik alıştırmadan geçirilir. Daha sonra 30 soruluk test verilir. Verilen her cevap kaydedilir ve hatalı cevaplar yuvarlak içine alınır. Her iki çizginin doğru olarak bilindiği toplam doğru cevap sayısı hesaplanır (240). BFR (Benton yüz tanıma testi): Vizyospasyal işlevleri görsel, algısal düzeyde değerlendirmede arka assosiasyon korteksini daha aşağı (temporal) bölümlerini yani şeklin daha aşağıdan giden ‘’Ne’’ yolunun taşıdığı durağan özelliklerinin algılanmasını incelemede kullanılır. Burada hastaya önce bir kişinin fotoğrafı gösterilerek bu fotoğrafın aynı anda gösterilen 6 farklı kişinin fotoğrafından aynı olan bir tanesi ile eşlemesi istenir. Daha sonra yine hastaya bir kişinin fotoğrafı gösterilerek kendisine aynı anda gösterilen 6 fotoğraftan aynı kişinin farklı pozdaki 3 fotoğrafı ile eşlemesi istenir. Toplam doğru cevap sayısı hesaplanarak kısa form uzun formla eşleştirilir ve hastaların yaşları, eğitim düzeylerine göre ayarlanan puanlar eşleştirmeden elde edilen puanlara eklenir (240). SBST (Sözel bellek süreçleri testi): Bu test sözel öğrenme ve anımsama sırasında kullanılan strateji ve süreçleri değerlendirmek için kullanılır. On beş kelimeden oluşan bir liste deneğe okunarak, aklında kalan kelimeleri sırasına bakmadan söylemesi istenir. Aynı deneme on kez tekrarlanır. Deneğin, öğrenirken belli bir yöntem izleyip izlemediğini, kelimeler arasında bir bağlantı kurup kurmadığını görmek mümkün olur. 39 Kırk dakika sonra denekten bu kelimeleri (kelimeler kendisine tekrar okunmaz) anımsadığı kadarı ile tekrar söylemesi istenir; bu geciktirilmiş kendiliğinden anımsama denemesidir. Deneğin anımsayamadığı kelimeler için tanıyarak anımsama denemesi yapılır. Bu amaçla, kayıt formunun arkasında her bir kelime, o kelime ile anlamsal olarak aynı kategoriden bir kelime ve sessel olarak benzeyen bir kelime arasına karıştırılarak daha önce yazılmıştır (Örn; listedeki ‘’Ev’’ kelimesi için: ‘’Ev, Oda, El’’ gibi). Bu liste deneğe verilerek, bunlar arasında daha önce öğretilen kelimeleri tanıyabilirse işaretlemesi istenir. Biz çalışmamızda sadece sözel işlevleri değerlendirebilmek amacı ile deneğe kelimeleri kayıt formundan işaretletmek yerine, kelime gruplarını sözel olarak vererek deneğin tanımasını ve bize söylemesini tercih ettik. Deneğin doğru olarak kendiliğinden anımsadığı ve daha sonra doğru olarak tanıdığı kelimelerin toplamı o deneğin toplam anımsama skorunu oluşturur (243). WMS (Weshler bellek ölçeği, Görsel bellek alt test): WMS Görsel bellek alt testi, üzerine geometrik desenler çizili olan üç karttan oluşur. Birinci ve ikinci kartlarda birer, üçüncü kartta ise yan yana iki şekil vardır. Kartlardan her biri deneğe on saniye gösterildikten sonra kaldırılır ve o şekli çizmesi istenir. Deneğin doğru olarak anımsayıp çizdiği her bir unsur için belli puanlar verilir. Üç kartın bütününden alabileceği en yüksek puan 14’tür. Russel, WMS’nin bütün bellek alt testlerine, olguya haber vermeden yapılan bir geciktirilmiş anımsama denemesi eklemiştir ve artık genel olarak bu uyarlama kullanılmaktadır. Bizde çalışmamızda olgulardan testin verilişinden 40 dakika sonra bunları tekrar anımsamasını istedik. Eğer olgu kartların hepsini anımsayamadı ise tanıyarak anımsama denemesine geçtik ve birbirine yakın şekiller arasından bizim olgumuzdan anımsamasını istediğimiz şekli seçmesini istedik. Bu yanıtlar arasından da tanıyarak anımsama puanını oluşturduk (244). İstatistiksel değerlendirme: Çalışma sonrasında elde edilen veriler, ‘’SPSS (Statistical package for the social sciences) 13.0 for Windows’’ paket programına girildi. Elde edilen verilerin normal dağılıma uygunluğu her bir grupta Kolmogorov Smirnov testi ile incelendi. Depresyon saptanan ve kontrol grubu İPH hastaları arasında klinik ve demografik özellikler ile nöropsikolojik test puanları Student-t test ve Mann-Whitney U test ile karşılaştırıldı. Anksiyete saptanan ve kontrol grubu İPH hastaları arasında klinik ve demografik özellikler ile nöropsikolojik test puanları Mann- 40 Whitney U test ile karşılaştırıldı. Gruplar arasında cinsiyet dağılımı ve Hoehn-Yahr evrelemesi açısından farklılık olup olmadığı ki-kare testi ile değerlendirildi. HAM-D ve HAM-A puanları ile klinik ve demografik özellikler ve nöropsikolojik test puanları arasında korelasyon analizi Pearson ve Spearman’s korelasyon analizleri ile değerlendirildi. P<0,05 olması anlamlı, p<0,005 olması ileri derecede anlamlı olarak kabul edildi. Korelasyon analizlerinde r katsayısının 0,2-0,4 arasında olması hafif, 0,4-0,6 arasında olması orta, 0,6-0,8 arasında olması iyi, 0,8 üzerinde olması ileri derecede korelasyon olarak kabul edildi. BULGULAR Çalışmamıza, yaş ortalamaları 65,86 ± 8,53 (min:47-maks:82) ve K/E oranı 20/45 olan toplam 65 İPH hastası alındı. Hastalar uygulanan HAM-D ve HAM-A skalalarına göre gruplara ayrıldı. Depresyon ya da anksiyete saptanmayan, yaş ortalamaları 41 68,38±7,19 (min:49-maks:78) olan 21 İPH hastası kontrol grubu olarak alındı. Kontrol grubunda K/E oranı 4/17 idi. Hastaların 26’sında (%40) HAM-D skalasına göre depresyon saptandı (Grafik1). Depresyon saptanan hastaların yaş ortalamaları 64,96 ± 9,38’di (min:47-maks:76), K/E oranı ise 12/14 idi. Depresyon saptanan hastaların 5’inde (%7,7) major depresyon mevcuttu. HAM-D skalasında 11/12 kesme puanı kullanıldığında ise 11 (%17) hastada depresyon saptandı. Depresyon saptanan İPH hastalarında kontrol grubuna göre UPDRS ve UPDRS kognitif total (p=0,026) (p=0,046) altgrup puanları anlamlı olarak yüksekti. Çalışmaya alınan hastaların tamamı evre 1 ve 2’den oluşuyordu. Depresyon saptanan grubun %81’i evre 2’de iken kontrol grubundaki İPH hastalarının %52’si evre 2’de idi (p=0,038) (Kikare testi). Diğer klinik ve demografik özellikler açısından iki grup arasında anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 3) (T-Test). Grafik1. Çalışmaya alınan hastalarda depresyon yüzdesi 40,00% 60,00% Tablo 3. Depresyonu olan ve olmayan İPH hastalarının klinik ve demografik özellikleri Yaş Depresyon(+) Kontrol grubu p (n=26) 64,96 ± 9,38 (min:47-maks:76) (n=21) 68,38±7,19 (min:49-maks:78) 0,179 42 K/E oranı Hastalık başlangıç yaşı Hastalık süresi (yıl) Evre 1 (%) Evre 2 (%) HAM-D puan HAM-A puan İlk semptom levodopa (yıl) Levodopa dozu (mg/gün) Levodopa süre (yıl) UPDRS total UPDRS kognitif UPDRS motor UPDRS günlük yaşam UPDRS tedavi komplikasyonu 12/14 58,04 ± 10,02 6,82 ± 4,09 5 (%19) 21 (%81) 12,96 ± 5,88 16,50 ± 9,46 2,71 ± 3,44 373,21 ± 227,50 4,01 ± 3,56 36,28 ± 14,53 3,08 ± 2,33 23,40 ± 9,76 9,12 ± 4,91 0,68 ±1,25 4/17 61,86 ± 8,48 5,88 ± 2,94 10 (%48) 11 (%52) 4,43 ± 2,23 3,67 ± 1,39 1,20 ± 0,79 361,11 ± 203,32 4,54 ± 2,90 25,90 ± 16,07 1,95 ± 1,32 17,24 ±11,09 6,48 ± 5,59 0,24 ± 0,54 0,051 0,178 0,367 0,038* 0,000** 0,000** 0,411 0,618 0,290 0,026* 0,046* 0,054 0,095 0,139 *P<0,05:anlamlı **P<0,005:ileri derecede anlamlı Depresyon saptanan grupta kontrol grubuna göre genel kognitif değerlendirmede kullanılan KMDT puanları, vizyospasyal değerlendirmede kullanılan BFR ve BLOT puanları ile WMSkısa süreli bellek ve WMSuzun süreli bellek puanları anlamlı olarak düşüktü (p<0,05). SBST puanları açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Tablo 4) (T-test ve Mann-Whitney U Test). Tablo 4 . Depresyonu olan ve olmayan hastaların nöropsikolojik test puanları (Genel kognitif değerlendirme, vizyospasyal işlevler ve bellek testleri) Nöropsikolojik testler KMDT BFR BLOT WMS kısa süreli bellek WMS uzun süreli bellek SBST toplam SBST uzun süreli bellek SBST recognition Depresyon (+) (n=26) 25,28 ± 6,55 39,00 ± 3,69 11,90 ± 9,01 4,74 ± 3,41 2,05 ± 2,68 70,33 ± 22,43 7,62 ± 3,84 3,81 ± 2,38 Kontrol grubu (n=21) 29,57 ± 5,04 42,74 ± 6,87 21,06 ± 4,85 8,75 ± 2,40 4,94 ± 3,91 68,60 ± 23,47 8,60 ± 3,49 4,50 ± 2,28 P 0,018* 0,023* 0,000** 0,000** 0,024* 0,956 0,571 0,351 *P<0,05:anlamlı **P<0,005:ileri derecede anlamlı Depresyon saptanan grupta yürütücü fonksiyonlarla ilişkili testlerden WCST doğru , WCST , WCST toplam yanlış perseveratif yanlış ve WCST toplam ’nde kontrol perseveratif yanlış yüzdesi grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık oluşturacak düzeyde bozulma saptandı (p<0,05). Stroop testi, verbal akıcılık testi ve saat çizme testi puanları 43 açısından iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo 5) (Mann-Whitney U Test). Tablo 5. Depresyonu olan ve olmayan hastaların nöropsikolojik test puanları (Yürütücü fonksiyonlar) Nöropsikolojik testler Depresyon(+) (n=26) 48,00 ± 54,78 1,89 ± 3,54 14,32 ± 5,01 5,83 ± 3,47 2,26 ±1,94 53,65 ±26,70 48,78 ± 20,82 44,87 ± 32,16 36,39 ± 24,78 17,04 ± 12,88 34,83 ± 20,28 22,26 ± 20,54 33,13 ± 20,28 1,50 ± 0,85 -2,07 ± 11,55 STROOP süre STROOP hata Verbal akıcılık testi Saat çizme testi WCST kategori WCST toplam yanlış WCST toplam doğru WCST perseveratif cevap WCST perseveratif yanlış WCST perseveratif olmayan yanlış WCST perseveratif yanlış yüzdesi (%) WCST ilk kategoriyi tamamlama WCST kavramsal düzey WCST kurulumu sürdürmede başarısızlık WCST öğrenmeyi öğrenme Kontrol grubu (n=21) 30,79 ± 26,35 0,79 ± 1,55 17,50 ± 4,87 7,43 ± 2,89 3,62 ± 2,29 36,85 ±25,93 63,40 ± 16,83 27,68 ± 23,48 22,68 ± 18,55 16, 05 ± 12,93 20,91 ± 16,90 23,61 ± 29,43 50,00 ± 19,55 1,58 ± 0,67 1,31 ± 8,54 p 0,286 0,557 0,490 0,089 0,058 0,036 0,013* 0,026* 0,027* 0,670 0,018* 0,688 0,017* 0,628 0,437 *P<0,05:anlamlı Korelasyon analizlerinde HAM-D puanları ile UPDRS total (r=0,499) ve UPDRS günlük yaşam (r=0,493) puanları arasında orta derecede, UPDRS kognitif (r=0,345) puanları arasında hafif derecede pozitif korelasyon saptandı. Diğer motor (r=0,380) ve UPDRS klinik ve demografik özellikler ile HAM-D puanları arasında korelasyon saptanmadı. HAM-D puanı ile HAM-A puanı arasında orta derecede pozitif korelasyon (r=0,546), BFR (r=-0,407) ve BLOT (r=-0,448) puanları ile orta derecede negatif korelasyon, KMDT (r=-0,263), WMSkısa süreli bellek(r=-0,372) ve WMSuzun süreli bellek (r= -0,407) puanları arasında hafif düzeyde negatif korelasyon saptandı. HAM-D puanları ile diğer nöropsikolojik test puanları arasında korelasyon saptanmadı (Tablo 6) (Pearson ve Spearman’s korelasyon analizleri). Tablo 6. HAM-D puanları ile klinik özellikler ve nöropsikoljik test puanları arasında korelasyon analizi. Klinik özellikler r 44 HAM-D puan UPDRS total UPDRS kognitif UPDRS motor UPDRS günlük yaşam UPDRS tedavi komplikasyonu 0,499** 0,345** 0,380** 0,493** 0,162 Nöropsikolojik testler HAM-D puan HAM-A puan KMDT WMS kısa süreli bellek WMS uzun süreli bellek BFR BLOT STROOP süre Verbal akıcılık testi Saat çizme testi WCST kategori 0,546** -0,263* -0,372** -0,310** -0,407** -0,448** 0,196 -0,151 -0,091 -0,165 *r:0,2-0,4 arası hafif derecede korelasyon **r:0,4-0,6 arası orta derecede korelasyon HAM-A skalasına göre 43 (%66,2) hastada anksiyete saptandı (Grafik 2), bu hastaların 20’sinde (%30,8) major anksiyete mevcuttu. Anksiyete saptanan hastaların yaş ortalamaları 64,67±9,03 (min:47-maks:82), K/E oranı ise 15/28 idi. Anksiyete saptanan 43 hastanın 25’inde (%38,5) anksiyete ile birlikte depresyon da mevcuttu. Depresyon saptanan 26 hastanın 25’inde anksiyete, 25 hastanın 13’ünde de major Grafik 2. Çalışmaya alınan hastalarda anksiyete yüzdesi anksiyete saptandı. 66,15% Anksiyete saptanan toplam 43 hastadan aynı zamanda depresyon da saptanan 25 hasta çıkartıldı. Yalnız anksiyete saptanan, yaş ortalamaları 64,17 ± 8,50 olan 18 İPH hastası ile anksiyete ya da depresyon saptanmayan kontrol grubu 33,85% 21 İPH hastası, klinik ve demografik özellikler ile nöropsikolojik test puanları açısından karşılaştırıldı. Anksiyete saptanan grup ve kontrol grubu arasında klinik ve 45 demografik özellikler açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Tablo 7) (Mann-Whitney U Test, ki-kare testi). Tablo 7. Anksiyetesi olan ve olmayan İPH hastalarının klinik ve demografik özellikleri Yaş K/E oranı Hastalık başlangıç yaşı Hastalık süresi (yıl) Evre 1 Evre 2 HAM-A puan HAM-D puan İlk semptom levodopa (yıl) Levodopa dozu (mg/gün) Levodopa süre (yıl) UPDRS total UPDRS kognitif UPDRS motor UPDRS günlük yaşam UPDRS tedavi komplikasyonu Anksiyete (+) Kontrol grubu (n=18) 64,17 ± 8,50 (min:49-maks:82) 4/14 58,11 ± 9,62 5,89 ± 4,01 6 (%67) 12 (%33) 13,06 ± 4,95 5,28 ± 1,71 2,15 ± 2,10 318,18 ± 186,11 3,04 ± 2,70 22,56 ± 12,38 2,00 ± 1,28 15,33 ± 9,55 4,89 ± 3,94 0,44 ± 0,92 (n=21) 68,38±7,19 (min:49-maks:78) 4/17 61,86 ± 8,48 5,88 ± 2,94 10 (%48) 11 (%52) 3,67 ± 1,39 4,43 ± 2,23 1,20 ± 0,79 361,11 ± 203,32 4,54 ± 2,90 25,90 ± 16,07 1,95 ± 1,32 17,24 ±11,09 6,48 ± 5,59 0,24 ± 0,54 p 0,057 0,807 0,163 0,686 0,366 0,000** 0,268 0,201 0,967 0,200 0,549 0,922 0,693 0,477 0,770 **P<0,005:ileri derecede anlamlı Anksiyetesi olan grupta kontrol grubuna göre nöropsikolojik testlerden WMS süreli bellek ve WCSTtoplam yanlış kısa puanları anlamlı olarak düşüktü. Değerlendirilen diğer nöropsikolojik testlerde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo 8 ve 9) (Mann-Whitney U Test). Tablo 8. Anksiyetsi olan ve olmayan hastaların nöropsikolojik test puanları (Genel kognitif değerlendirme, vizyospasyal işlevler ve bellek testleri) Nöropsikolojik testler KMDT BFR Anksiyete (+) (n=18) 27,83 ± 5,70 41,39 ± 4,95 Kontrol grubu (n=21) 29,57 ± 5,04 42,74 ± 6,87 P 0,359 0,271 46 BLOT WMS kısa süreli bellek WMS uzun süreli bellek SBST toplam SBST uzun süreli bellek SBST recognition 19,23 ± 7,05 6,13 ± 3,27 4,27 ± 3,53 71,47 ± 19,00 10,06 ± 3,51 3,53 ± 2,53 21,06 ± 4,85 8,75 ± 2,44 4,94 ± 3,91 68,60 ± 23,47 8,60 ± 3,49 4,50 ± 2,28 0,621 0,022* 0,654 0,530 0,198 0,209 *P<0,05:anlamlı Tablo 9. Anksiyetesi olan ve olmayan hastaların nöropsikolojik test puanları (Yürütücü fonksiyonlar) Nöropsikolojik testler STROOP süre STROOP hata Verbal akıcılık testi Saat çizme testi WCST kategori WCST toplam yanlış WCST toplam doğru WCST perseveratif cevap WCST perseveratif yanlış WCST perseveratif olmayan yanlış WCST perseveratif yanlış yüzdesi (%) WCST ilk kategoriyi tamamlama WCST kavramsal düzey WCST kurulumu sürdürmede başarısızlık WCST öğrenmeyi öğrenme Anksiyete(+) (n=18) 25,69 ± 13,41 0,94 ± 1,73 16,39 ± 5,40 6,83 ± 3,05 2,78 ± 2,18 55,50 ± 25,03 56,94 ± 20,48 36,94 ± 28,48 30,94 ± 21,10 24,67 ± 18,74 30,74 ± 23,30 25,67 ± 27,64 40,06 ± 23,35 1,71 ± 0,95 -0,84 ± 2,86 Kontrol grubu (n=21) 30,79 ± 26,35 0,79 ± 1,55 17,50 ± 4,87 7,43 ± 2,89 3,62 ± 2,29 38,74 ± 25,19 63,58 ± 17,27 27,68 ± 23,48 22,68 ± 18,55 16,05 ± 12,93 20,91 ± 16,90 23,61 ± 29,43 50,00 ± 19,55 1,58 ± 0,67 1,31 ± 8,54 p 0,883 0,806 0,426 0,394 0,308 0,026* 0,228 0,158 0,119 0,149 0,199 0,190 0,141 0,902 0,536 *P<0,05:anlamlı **P<0,005:ileri derecede anlamlı Korelasyon analizlerinde HAM-A puanları ile klinik ve demografik özellikler arasında korelasyon saptanmadı. HAM-A puanı ve BFR puanı arasında hafif derecede negatif korelasyon (r=-0,395), WCSTtoplam yanlış arasında orta derecede pozitif korelasyon (r=0,452), WCSTperseveratif cevap (r=0,367), WCSTperseveratif yanlış (r=0,397) ve WCSTperseveratif yanlış yüzdesi (r=0,388) arasında hafif derecede pozitif korelasyon saptandı (Tablo 10) (Spearman’s korelasyon analizi). Tablo 10. HAM-A puanları ile nöropsikolojik test puanları arasında korelasyon analizi. 47 Nöropsikolojik testler HAM-A puan KMDT BFR BLOT Verbal akıcılık testi Saat çizme testi WCST kategori WCST toplam yanlış WCST perseveratif cevap WCST perseveratif yanlış WCST perseveratif yanlış yüzdesi (%) r -0,067 -0,395* -0,082 -0,172 -0,109 -0,246 0,452** 0,367* 0,397* 0,388* *r:0,2-0,4 arası hafif derecede korelasyon **r:0,4-0,6 arası orta derecede korelasyon TARTIŞMA 48 İPH’da depresyon, anksiyete, kognitif disfonksiyon, ilaca bağlı psikoz, apati, yorgunluk ve uyku bozuklukları gibi çeşitli davranışsal ve psikiyatrik problemler görülebilmektedir. Bu nonmotor semptomlar hastalığın tüm evrelerinde en az motor semptomlar kadar bazen de daha fazla oranda hastayı etkilemektedirler (3). İPH’nın motor semptomlarından önce de ortaya çıkabilirler (4). Aarsland ve ark.’nın 139 Parkinson hastasından 4 yıl boyunca elde ettikleri bulgulara göre hastaların %61’inde en az bir psikiyatrik semptom ortaya çıkmaktadır. Hastaların %45’inde ise iki ya da daha fazla psikiyatrik semptom izlenmiştir. Depresyon en sık rastlanan semptomdur, onu halüsinasyon ve anksiyete takip etmektedir (245). İPH’da frontal ve subkortikal yapılar arasında motor, okülomotor, dorsolateral prefrontal, lateral orbitofrontal ve anterior singulat olmak üzere beş devrenin tanımlanması, subkortikal lezyonların duygu durum ve kognisyon gibi daha kompleks kortikal fonksiyonları etkileyebileceğini varsayan anatomik ağların geliştirilmesine neden olmuştur (246). Son üç devre kognisyon ve emosyonu da içeren farklı nörodavranışsal işlevlerle ilgilidir. Bazal ganglianın da yalnızca bazı rudimenter duysal ya da motor transformasyonu yapmadığı, daha çok bu kompleks işlemleri duygu durum ve kognisyon açısından bir orkestra şefi gibi idare ettiği şeklinde günümüzde geniş bir görüş birliği oluşmuştur (247). Parkinson hastalığı patolojisi tarafından etkilenen aminerjik nörotransmiterler bu frontal-subkortikal devreler ve bazal ganglia üzerinden faaliyet gösterdiklerinden dolayı, aminerjik fonksiyon bozukluğu sonucu meydana gelen major subkortikal ve kortikal fonksiyon bozuklukları; duygu durum, kognisyon ve motor fonksiyonlar gibi değişik alanlardaki anormallikler şeklinde kendilerini belli edebilirler. Major depresyon, minör depresyon ve distimili hastaları kapsayan literatürlerin gözden geçirilmesi ile İPH’da depresyon sıklığı ortalama %40-50 (%4-70) olarak belirlenmiştir (62-64). Bir meta-analizde ise prevalans %31 olarak bildirilmiştir (65). Çalışmamızda ise HAM-D skalası ile İPH’lı hastaların 26’sında (%40) depresyon saptandı. Major depresyon ise çalışmaya dahil edilen hastaların %7,7’sinde mevcuttu. Yüzden fazla depresyon testi bulunmasına karşın (248), bunlardan hiçbirisi İPH’da görülen depresyon için spesifik nitelikte değildir ve sadece birkaç tanesi İPH’da kullanılabilir olarak onaylanmıştır. En çok kullanılan testler; Beck Depresyon Envanteri (Beck Depression Inventory- BDI) (249), MADRS (80) ve HAM-D (81) olarak sayılabilir. Bu testler, ötimik İPH hastalarında depresyon teşhisine 49 götürebilecek somatik geçiş öğelerine sahiptirler. Depresyon için derecelendirme ölçeklerinin DSM-IV ölçütleri ile eşzamanlı geçerliliğinin değerlendirildiği çalışmalar, İPH gibi somatik hastalığı olan olgularda uyarlanmış, daha yüksek kesme puanlarının kullanılması gerektiğini göstermektedir (250,251). Leentjens ve ark., sensitivite ve spesifisite değerlendirmelerinde, BDI için 8/9 kesme puanının depresyon olgularının çoğunu saptarken, 13/14 kesme skorunun ise depresyon ve ötiminin ayırt edilmesini arttırdığını bulmuşlardır (252). Aynı şekilde değerlendirilerek, MADRS 14/15 ile kabul edilebilir bir sensitivite ve spesifisite göstermiş, HAM-D-17 ise 11/12 kesme puanı ile maksimum sensitivite ve 13/14 kesme puanı ile maksimum spesifisite sergilemiştir (251). Çalışmamızda HAM-D skalasında 11/12 kesme puanı kullanıldığında 11 (%17) hastada depresyon saptandı. Parkinson hastalarında depresyonun ortaya çıkışı ile ilgili olarak farklı hipotezler ileri sürülmüştür. Bunlardan biri depresyonun kronik hastalığa karşı bir reaksiyon sonucu geliştiğidir (4). Fakat depresif semptomlar motor semptomların başlamasından önce de ortaya çıkabilmektedir (78). Diğer bir hipotezde ise İPH’daki nörokimyasal değişikliklerin depresyondan sorumlu olduğu ileri sürülmektedir. Bu konudaki çalışmalar serotonin, dopamin ve norepinefrin üzerine odaklansa da, bazı diğer nörotransmiter sistemlerinde de potansiyel olarak önemli olabilecek patolojik durumlar gelişebilmektedir (1). İPH’daki depresyonun nörokimyasal temele dayandığını destekleyen başka bir bulgu da, depresyon ve kognitif bozuklukların sık olarak bir arada görülmesidir. İPH hastalarının %30 kadarında demans saptanmakta (183) ve eğer uygun frontal lob işlevleri test edilirse, %90’a varan oranda kognitif bozukluk gözlenmektedir (180). İPH’da demans ve depresyon arasındaki ilişki henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Depresyonlu olgular ötimik olgulardan (bilhassa frontal lob/yürütücü işlevler açısından) daha fazla kognitif bozukluk sergilemektedir (13,99-102,107,180,183). Starkstein ve ark., major depresyonun kognitif fonksiyonlarda, günlük aktivitelerde ve hatta motor semptomlarda daha fazla kötüleşmeye sebep olduğunu öne sürmektedir (106). Ayrıca, İPH’nın erken safhasında görülen depresyonda daha hızlı bir kognitif bozulma (13) ve yüksek demans insidansı görülmektedir (14,108). Buna karşıt olarak, kognitif bozukluk da depresyon gelişimi riskini arttırabilir (15). Troster ve ark. Parkinson hastalarını geniş kapsamlı nöropsikolojik testlerle değerlendirmişler ve depresyonu olan Parkinson hastaları ile olmayanların kognitif bozulma paterninin 50 benzer olduğunu, depresyonun bazı hafıza ve dil bozukluklarını kötüleştirebileceğini ileri sürmüşlerdir (7). Çalışmamızda da depresyon saptanan grupta frontal lob fonksiyonlarıyla ilişkili testlerden WCST toplam doğru , WCST , WCST toplam yanlış perseveratif yanlış ve WCST perseveratif yanlış ‘nde kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık oluşturacak yüzdesi düzeyde bozulma saptandı (p<0,05). Ayrıca genel kognitif değerlendirmede kullanılan KMDT puanları, vizyospasyal değerlendirmede kullanılan BFR ve BLOT puanları ve WMSkısa , WMSuzun süreli bellek süreli bellek puanları depresyon saptanan grupta anlamlı olarak düşüktü (p<0,05). SBST, Stroop, verbal akıcılık ve saat çizme testleri puanları arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Korelasyon analizlerinde ise HAM-D puanı ile BFR ve BLOT puanları arasında orta derecede negatif korelasyon, KMDT, WMS kısa süreli bellek ve WMS uzun süreli bellek puanları arasında hafif düzeyde negatif korelasyon saptandı. Sonuç olarak deprese İPH hastalarında kontrol grubuna göre nöropsikolojik testlerde tek bir alana spesifik bozulmadan çok farklı alanlarda etkilenme görüldü. WCST’de bozulma saptanması yürütücü fonksiyonlarda ki bozulmayı yansıtmaktadır. İPH’da yürütücü fonksiyonların bozukluğu, kognitif bozulmaya işaret eden en erken bulgulardan biridir (206). Çalışmamızda depresyon saptanan İPH hastalarında depresyonu olmayanlara göre yürütücü fonksiyonlarda daha fazla bozulmanın saptanması İPH’daki depresyonun hastalığın temelindeki patolojiyle ilişkisini yansıtabilir. Kuzis ve ark. da benzer şekilde İPH ve major depresyonu olan hastalarda frontal lob fonksiyonlarıyla ilişkili testlerde bozulma saptamışlardır (253). Araştırmacıların major depresyonu olan ve olmayan Parkinson hastaları ile yalnız major depresyonu olan hastaları dahil ettikleri çalışmalarında; Parkinson hastalığı olan ve olmayan depresyonlu hastalar verbal akıcılık ve işitsel dikkat testlerinde depresyonu olmayan Parkinson hastalarına ve kontrollere göre anlamlı olarak daha ciddi defisitler göstermişlerdir. Major depresyonu olan Parkinson hastaları frontal lob fonksiyonları ile ilişkili testlerde yalnız major depresyonu ve yalnız Parkinson hastalığı olan hastalar ile kontrollerden anlamlı olarak daha ciddi defisitler göstermişlerdir. Otörler bu bulguların depresyon varlığının Parkinson hastalarında bazı nöropsikolojik defisitleri açıklayabileceğini, frontal lob fonksiyonu ile ilişkili defisitlerin ise Parkinson hastalığı ile major depresyona spesifik nöropatolojik değişikliklerle ilişkili olabileceğini ileri sürmüşlerdir (253). 51 Torack ve Morris çalışmalarında; Parkinson hastalarında gözlenen major depresyonun dopaminejik mezokortikolimbik sistemin disfonksiyonu sonucu olabileceğini ileri sürmüşlerdir (254). Mayberg ve ark. florodeoksiglukoz [18F] ile yapılan pozitron emisyon tomografi (PET) çalışmasında major depresyonu olan Parkinson hastalarında olmayanlarla karşılaştırıldığında inferior frontal korteksin metabolik aktivitesinde anlamlı olarak azalma tespit etmişlerdir (91). Ring ve ark. da İPH ve major depresyonu olan hastalarda, depresyonu olmayan İPH hastaları ile karşılaştırıldığında anteromedial frontal ve singulat bölgelerde bilateral olarak daha düşük aktivite saptamışlardır (255). Bu metabolik değişiklikler primer major depresyonu olan hastalarda bulunanlara benzer şekildedir (253). Bu kortikal bölgeler başlıca dopaminerjik liflerin afferentlerini ventral tegmental bölgeden alır. Bazı çalışmalarda dopaminerjik mezokortikolimbik sistem disfonksiyonun Parkinson hastalığı olan ya da olmayan depresyonlu hastalarda hafıza defisitleri ile de ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür (106). Ayrıca demans ve depresyonun beraber görüldüğü İPH olgularında tek tek görüldükleri olgulara oranla serotonin metaboliti olan 5-HIAA düzeylerinin BOS’da daha düşük olduğu bulunmuştur (256). Ventral tegmental bölgeye gelen serotonerjik afferentler tarafından mezokortikolimbik dopaminerjik nöronların aktivitesinin depresyonunda frontal modüle lob edildiği fonksiyonu gösterilmiştir ile ilişkili (257). defisitlerin Böylece İPH patogenezinde dopaminerjik mezokortikolimbik sistem disfonksiyonu olabileceği düşünülmekte ve serotonerjik sistemin dopaminerjik sistemle etkileşimi üzerinde de durulmaktadır (253). Bu bulgular çalışmamızda depresyonu olan İPH hastalarında saptadığımız yürütücü fonksiyonlarda ki bozulmanın patogenezine de ışık tutabilir. Vizyospasyal işlevlerde bozulma da İPH’da çok yaygındır ve entelektüel yetilerin korunduğu ve az motor komponent gerektiren testlerde bile kanıtları bulunabilir (201,202). İPH’daki vizyospasyal bozukluklardan, vizyospasyal fonksiyonda spesifik bir değişiklikten çok santral işleme kaynaklarındaki defisitler sorumludur (54). Primer depresyonda da vizyospasyal işlevlerde bozulma olduğu bildirilmiştir (258). Çalışmamızda deprese İPH hastalarında depresyonu olmayan İPH hastalarına göre vizyospayal fonksiyonları yansıtan BFR ve BLOT testlerinde belirgin bozulma saptanmıştır. Nesne algılama ve vizyospasyal algılamaya aracılık eden iki işlevsel yol bulunmaktadır. Her iki yolda primer görme korteksinden (V1) başlamaktadır: Oksipitotemporal yolak ve oksipitoparyetal yolak. Oksipitotemporal yolak ya da ventral yol nesne algısı için önemlidir. Oksipitoparyetal yolak ya da dorsal yol ise 52 nesnenin kendi parçaları, nesnenin yeri ve diğer nesnelere göre olan pozisyonunun algılanması ve nesnelere doğru görme temelli yapılan hareketler açısından önemlidir (259). Dorsal yol nesnenin ‘’nerede’’ olduğuyla, ventral yol ise nesnenin ‘’ne’’ olduğuyla ilgilidir. Fakat günlük yaşamda nesne ve yer algısı bütün olarak değerlendirilmektedir. Rao ve ark. ‘’ne’’ ve ‘’nerede’’ bilgisinin birlikte kullanıldığını ve bu birleştirici işlevi de prefrontal korteksin üstlendiğini ileri sürmüşlerdir (260). Hem primer depresyonda hem de İPH’daki depresyonda medial prefrontal kortekste nöronal disfonksiyon olduğu ileri sürülmüştür (255). Görüntüleme çalışmaları da depresyonu olan Parkinson hastalarının frontal kortekslerinde metabolik aktivitede azalma olduğunu bildirmişlerdir (91,255). Primer olarak oksipitotemporal ve oksipitoparyetal lokalizasyonlar vizyospasyal işlevlerle ilişkili bulunsa da prefrontal korteksin de bu işlevlerde rol aldığının ileri sürülmesi İPH ve depresyonun patolojisinin lokalizasyonları ile örtüşebilir. Dolayısıyla çalışmamızda deprese İPH hastalarında saptanan vizyospasyal fonksiyonlarda bozulma İPH’daki prefrontal etkilenmeyi yansıtabilir. Bununla beraber Mentis ve ark.nın major depresyonu ve demansı olmayan İPH’lı hastalarda yaptıkları [18F] florodeoksiglukoz PET çalışmasında hastaların vizyospasyal fonksiyonları ile paryeto-oksipito-temporal ve medial temporal beyin bölgelerindeki glukoz metabolizmasının korele olduğunu, disfori ile de lateral frontal ve anterior limbik korteks metabolizmasının korele olduğunu bildirmişlerdir. Araştırmacılar İPH’daki kognitif bozukluk ve duygudurum semptomlarının tek bir patofizyolojik süreç ile açıklanamayacağını ileri sürmüşlerdir (92). Benzer çalışmalar depresyonu olan İPH hastalarında da yapılabilir ve dolayısıyla bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Ayrıca çalışmamızda deprese İPH hastalarında bellek, yürütücü fonksiyonlar ve vizyospasyal işlevlerde depresyonu olmayan İPH hastalarına göre bozulma saptamamız farklı alanlardaki bu kognitif bozukluklara depresyonun da katkısının olabileceğini düşündürtmüştür. İPH olgularının %40’ında klinik olarak anlamlı anksiyete bozuklukları görülmektedir (8). İPH depresyonunda da anksiyete semptomları sık olarak görülür ve ciddi nitelikte olabilir (64,261). Bir çalışmaya göre anksiyete bozukluğu görülen İPH’lı olguların %92’sinde depresif bozuklukta görülmektedir ve depresif bozukluk gösterenlerin ise %67’sinin anksiyete bozukluğu da gösterdiği ortaya konulmuştur (144). Anksiyete ve depresyon arasındaki ilişki İPH hastası yaşlılarda son derece güçlü gözükmektedir. Cummings, İPH’lıların depresyon olguları üzerine bir 53 incelemesinde, İPH olgularındaki depresyonun diğer depresif bozukluklardan daha şiddetli anksiyete ve daha az kendini cezalandırıcı düşünceler içerdiğini belirtmektedir (64). İPH’lı depresif hastalarda anksiyete ve panik bozukluğun depresif multipl sklerozisli hastalardan daha sık görüldüğünün bulunmasından sonra, Schiffer ve ark., İPH hastalarının atipik bir depresyon yaşayabileceklerini öne sürmüştür (73). Vasquez ve ark.’nın çalışmasında, panik atak sergileyen İPH hastaları alt grubunda, aynı zamanda depresyonda tespit edilmiştir (154). İPH hastalarına yohimbin (α 2 antagonist) verilmesi ile yapılan bir çalışmada, anksiyete bozuklukları olanlar panik bozukluğu olan primer psikiyatrik hastalardakiyle karşılaştırılabilir sıklıkta panik ataklar sergilemişlerdir. İlginç olarak, yalnızca major depresyon geçmişi olan bir İPH hastasının (anksiyete bozukluğu olmayan), yohimbinden kaynaklanan bir panik atak yaşadığı gözlenmiştir (261). Psikiyatrik popülasyonlarda yapılan çalışmalar yalnızca major depresyon görülen hastaların panik atak geliştiremeyeceklerini göstermiştir (153). Major depresyonu olan İPH hastasında yohimbinin atak oluşmasına sebep olması İPH’lardaki depresyonun atipik karakterde olabileceğini ve primer psikiyatrik hastalarda olduğundan daha fazla oranda anksiyete ve panik atak ile ilişkili olabileceğini gösterebilir (73). Diğer çalışmalarda da İPH hastalarında depresyon ve anksiyete arasında yakın bir korelasyon gösterilmiş olsa da (143), anksiyete depresyonun yokluğunda da ortaya çıkabilir. Lui ve ark.nın yapmış olduğu bir çalışma da standart değerlendirme ölçeklerine göre belirlenen anksiyete ve depresyon derecelerinin genellikle korelasyon gösterdiğini ortaya koymuştur (262). Çalışmamızda HAM-A skalasına göre 43 (%66,2) hastada anksiyete saptandı, bu hastaların 20’sinde (%30,8) major anksiyete mevcuttu. Depresyon saptanan 26 olgunun 25’inde anksiyete de (%96) mevcuttu. Anksiyete saptanan toplam 43 hastanın ise 25’inde depresyon mevcuttu (%56). Çalışmaya alınan tüm İPH hastalarında depresyon ve anksiyete birlikteliği ise %38,5 oranında saptandı. İPH’da anksiyete teşhisi de depresyonda olduğu gibi zorluklar içermektedir. İPH’nın özellikle otonomik semptomları olmak üzere bazı semptomlarının anksiyete semptomları ile örtüşmesi nedeni ile çalışmamızda anksiyete oranı literatürde bildirilene oranla yüksek çıkmış olabilir. Anksiyete ölçeklerinin de İPH hastaları gibi somatik semptomu olan hastalarda DSV-IV ölçütleri ile eşzamanlı olarak geçerliliğinin değerlendirilmesi ve daha yüksek kesme puanlarının saptanması uygun olabilir. Parkinson hastalarında gözlenen anksiyetenin motor yetersizliklere bir cevap olarak gelişebileceği ya da depresyonda olduğu gibi İPH’daki patolojik değişikliklere bağlı 54 olarak gelişen anormallikler sonucu olabileceği düşünülmektedir (132,156,157). Direkt olarak dopaminerjik bir defisitten ya da dopaminerjik defisitler ile İPH’da geliştiği bilinen noradrenalin ve serotonin sistemlerindeki defisitler arasındaki etkileşimlerden kaynaklanabileceği ileri sürülmektedir (145,176). Ventral tegmental alan ve lokus seruleusda anlamlı nöronal kayıp İPH’da gösterilmiştir. Dopamin lokus seruleusun ateşlenme hızını inhibe eder ve dopaminerjik inhibisyonun kaybı İPH’lı hastalarda anksiyete bozukluklarının sık olarak görülmesini açıklayabilir (176). İPH’daki anksiyete patogenezinde genetik defektlerin de rolü olabilir. Menza ve ark. serotonin taşıyıcısının kısa allelini taşıyan İPH’lı hastaların anksiyete skorlarının taşımayanlardan anlamlı olarak daha yüksek olduğunu bulmuşlardır (127). Hollander ve ark. İPH’lı hastalarda ve OKB’si olan hastalarda vizyokonstruksiyonel testlerde bozulma tespit etmişlerdir (263). Bu bulgu her iki hastalığın temelinde ortak selektif defisitlerin olabileceğini akla getirebilir. Primer demans bozukluğunda anksiyete oranının arttığına dair kanıtlar bulunsa da (17), İPH’da, kognitif bozukluklar ve demans ile anksiyete arasındaki ilişki belirsizdir (16). Birkaç çalışmada Parkinson hastalarında demans ile anksiyete arasında ilişki bulunamamıştır (18,19). Stein ve ark. İPH hastalarında anormal dopaminerjik regülasyonun anksiyeteye neden olabileceği ve anksiyete prevalansının demansı olmayan hastalarda yüksek olabileceğini ileri sürmüşlerdir (6). Iruela ve ark., eğer demans meydana gelirse, İPH olgularında anksiyetenin azalabileceğini öne sürmüştür (176) çünkü anksiyete nedeni olarak varsayılan noradrenalin düzeyleri demansı olan İPH’lı hastaların beyinlerinde anlamlı olarak düşüktür (20). Bu konu ile ilgili olarak, Lauterbach (38), ailevi parkinsonizm görülen 38 hasta üzerinde bir çalışma yürütmüş ancak demans ve anksiyete semptomlarının ilişkisiyle alakalı bir bulguya rastlamamıştır (19). Fleminger ise, anksiyete varlığına göre iki gruba ayrılan İPH hastalarına, iki kognitif fonksiyon testi uygulanması sonucunda farklılık göstermediklerini belirtmiştir (18). İPH hastalarında anksiyeteyi inceleyen çalışmaların çoğunluğu, ya hastaların kognitif statüleri üzerine yorum getirmekte yetersiz kalmış ya da demanslı hastaları hariç tutmuştur (73,151). Böylece, bu hastalıkta kognitif bozulma ile anksiyete arasında bir ilişkinin var olup olmadığına dair sağlam bir sonuca ulaşmak mümkün olamamıştır. Çalışmamızda anksiyetesi olan grupta kontrol grubuna göre nöropsikolojik testlerden WMS yanlış kısa süreli bellek ve WCST toplam puanları anlamlı olarak düşüktü. Değerlendirilen diğer nöropsikolojik testlerde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Çalışmaya alınan tüm 55 hastaların HAM-A puanı ve BFR puanı arasında hafif derecede negatif korelasyon, WCST WCST toplam yanlış puanı arasında orta derecede pozitif korelasyon, WCST perseveratif yanlış korelasyon ve WCST saptandı. Sonuç perseveratif yanlış yüzdesi olarak anksiyete perseveratif cevap , arasında hafif derecede pozitif grubunda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında belirgin ve özellikle bir kognitif alana yönelik farklılık saptanmadı. Çalışmaya alınan tüm İPH hastalarının HAM-A puanı ile nöropsikolojik test puanları arasında korelasyon değerlendirmesinde ise özellikle frontal lob fonksiyonlarını ilgilendiren testlerde anksiyete puanı arttıkça bozulmanın gözlenmesi, hastaların %40’ında aynı zamanda depresyon saptanması ile de ilişkili olabilir. Bunu göz önünde bulundurursak anksiyetenin nöropsikolojik değerlendirmelerde belli bir kognitif alan üzerinde kötüleştirici etkisi ayırt edilememiştir. SONUÇ VE ÖZET 56 İPH’da gözlenen nöropsikiyatrik problemler ve kognitif bozukluklar hastalığın seyri sırasında hastaların büyük bölümünde ortaya çıkmakta ve en az motor semptomlar kadar hastayı etkilemektedirler. İPH’daki nörokimyasal değişikliklerin bu bozukluklardan sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir ve farklı nörotransmiter sistemleri üzerinde hipotezler üretilmiştir. İPH’lı hastalarda özellikle depresyonun kognitif bozukluklarla birlikte bulunmasının İPH ve depresyonun nöropatolojik faktörleri arasındaki etkileşimler sonucu olabileceği vurgulanmakla beraber depresyonun da kognitif fonksiyonları etkileyebileceği belirtilmektedir. Çalışmamızda esas olarak İPH hastalarında kesitsel olarak depresyon ve anksiyete sıklıklarını gözden geçirerek, aynı zamanda hastaların kognitif etkilenme karakteristiklerini de değerlendirip depresyon ve anksiyetenin İPH hastalarında spesifik kognitif bozukluklarla birlikte bulunup bulunmadığını değerlendirdik. HAM-D skalası ile İPH’lı hastaların 26’sında (%40) depresyon saptandı. Major depresyon ise %7,7 oranında mevcuttu. HAM-D skalasında daha yüksek kesme puanı (11/12) kullanıldığında 11 (%17) hastada depresyon saptandı. HAM-A skalasına göre 43 (%66,2) hastada anksiyete saptandı, bu hastaların 20’sinde (%30,8) major anksiyete mevcuttu. Literatüre benzer şekilde anksiyete grubunda yüksek oranda (%56) depresyon da eşlik ediyordu. Çalışmaya alınan tüm İPH hastalarında depresyon ve anksiyete birlikteliği ise %38,5 oranında saptandı. Çalışmamızda depresyon saptanan grupta bazı bellek, frontal lob fonksiyonlarıyla ilişkili ve vizyospasyal değerlendirmede kullanılan testlerde kontrol gruna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bozulma saptandı. Özellikle yürütücü fonksiyonlarda ve vizyospasyal işlevlerde kontrol İPH hastalarına göre deprese İPH hastalarında daha fazla etkilenme saptanması İPH’daki depresyonun hastalığın temelindeki patolojiyle ilişkisini yansıtabilir. Fakat spesifik kognitif etkilenmeden ziyade farklı alanlarda etkilenme saptanması bize deprese İPH hastalarında depresyonun da kognitif fonksiyonları etkilemiş olabileceğini düşündürttü. Bu hastaların çoğunluğunda depresyona eşlik eden anksiyetenin bulunması da test adaptayonunu bozarak test puanlarını kötüleştirmiş olabilir. Çalışmamızda anksiyete grubunda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında belirgin ve özellikle bir kognitif alana yönelik farklılık saptanmadı. Çalışmaya alınan tüm İPH hastalarında frontal lob fonksiyonlarını ilgilendiren testlerde anksiyete puanı arttıkça 57 bozulmanın gözlenmesinin bu hastaların %40’ında aynı zamanda depresyon saptanması ile ilişkili olabileceği düşünüldü. Sonuç olarak anksiyetenin nöropsikolojik değerlendirmelerde belli bir kognitif alan üzerinde kötüleştirici etkisi ayırt edilemedi. Dolayısıyla İPH hastalarında kognitif bozukluk ve anksiyete arasında ilişki tespit edilemedi. Depresyon grubunda ise her ne kadar çoğunluğuna anksiyete de eşlik etmiş olsa da bellek testleri, yürütücü fonsiyonlar ve vizyospasyal fonksiyonlarda bozulma tespit edilmesi, bunların İPH ve depresyonun temelindeki fizyopatolojik değişiklerin etkileşimleri sonucu olabileceğini düşündürttü. Bununla beraber depresyonun kognitif fonksiyonlar üzerine etkisini ayırtedebilmek ve İPH depresyonunda daha spesifik kognitif etkileme olup olmadığını saptayabilmek için daha ileri çalışmalarla antidepresan tedavi öncesi ve sonrasında hastaların kognitif fonksiyonlarının değerlendirilmesi uygun olabilir. 58 KAYNAKLAR 1. McDonald WM, Richard IH, DeLong MR. Prevalence, etiology, and treatment of depression in Parkinson’s disease. Biological Psychiatry 2003;54(3):363-375. 2. Bodis-Wollner I. Neuropsychological and perceptual defects in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders 2003;9(2):83-89. 3. Rabinstein AA, Shulman LM. Management of behavioral and psychiatric problems in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders 2000;7(1):41-50. 4. Thanvi BR, Munshi SK, Vijaykumar N, ve ark. Neuropsychiatric non-motor aspects of Parkinson’s disease. Postgraduate Medical Journal 2003;79:561-565. 5. Rubin A J, Kurlan R, Schiffer R, ve ark. Atypical depression and Parkinson's disease. Ann Neurol 1986;20:150. 6. Stein M, Henser IJ, Juncos JL, ve ark. Anxiety disorders in patients with Parkinson's disease. Am J Psychiatry 1990;147:217–220. 7. Troster AI, Stalp L, Paolo A, ve ark. Neuropsychological impairment in Parkinson's disease with and without depression. Arch Neurol 1995;50:1164–1169. 8. Richard IH, Schiffer BB, Kurlan R. Anxiety in Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;84:383–392. 9. Emre M. What causes mental dysfunction in Parkinson’s disease. Mov Disord 2003;18(6):63-71. 10. Talland GA. Cognitive functions in Parkinson’s disease. J Nerv Ment Dis 1962;135:196-205. 11. Bloom JC, Thal LJ, Galasko D, ve ark. Diagnosis and evalution of dementia. Neurology 1995;45:211-218. 12. Mayeux R, Stern Y, Rosen J, ve ark. Depression, intellectual impairment, and Parkinson’s disease. Neurology 1981;31(6):645-650. 13. Starkstein SE, Bolduc PL, Mayberg HS, ve ark. Cognitive impairments and depression in Parkinson’s disase: a follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53(7):597-602. 14. Stern Y, Marder K, Tang MX, ve ark. Antecedent clinical features associated with dementia in Parkinson’s disease. Neurology 1993;43(99):1690-1692. 15. Tandberg E, Larsen JP, Aarsland D, ve ark. Risk factors for depression in Parkinson’s disease. Arch Neurol 1997;54(5):625-630. 59 16. Walsh K, Bennett G. Parkinson's disease and anxiety. Postgrad Med J 2001;77:89-93. 17. Wands K, Merskey H, Hachinski V, ve ark. A questionnaire investigation of anxiety and depression in early dementia. J Am Geriatr Soc 1990;38:535-538. 18. Fleminger S. Left-sided Parkinson's disease is associated with greater anxiety and depression. Psychol Med 1991;21:629-638. 19. Lauterbach EC. The locus ceruleus and anxiety disorders in demented and nondemented familial parkinsonism [letter]. Am J Psychiatry 1993;150:994. 20. Cash R, Dennis T, L'Heureux R, ve ark. Parkinson's disease and dementia: norepinephrine and dopamine in locus ceruleus. Neurology 1987;37:42-46. 21. Forno LS. Neuropathology of Parkinson’s disease. J Neuropathol Exp Neurol 1996;55:259-272. 22. Current Clinical Practice. Parkinson’s disease and Movement Disorders. Ed. Adler C, Ahlskog JE. New Jersey 2000. 23. Apaydın H. Alfa-Sinüklein hastalıkları. Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları dergisi 1999;2(1):23-30. 24. Rajput AH, Birdi S. Epidemiology of Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 1997;3:175-186. 25. Tanner CM, Hubble JP, Chan P. Epidemiology and genetics of Parkinson’s disease. Mov Disord 1997:137-152. 26. Ross RAC, Jongen JCF, van der Velde EA. Clinical course of patients with idiopathic Parkinson’s disease. Mov Disord 1996;11(3):236-246. 27. Raming LA, Gould WJ. Speech characteristic in Parkinson’s disease. Neurol Consult 1986:4:1-8. 28. Harada H, Nishikawa S, Takahaski K. Epidemiology of Parkinson’s disease in Japanase city. Arch Neurol 1983;40:151-154. 29. Torun Ş, Uysal M, Gücüyener D, ve ark. Parkinson’s disease in Eskişehir, Turkey. Eur J Neurol 1995;2(1):44-45. 30. Rajput AH. Clinical features of tremor in extrapyramidal syndromes. In:Findley LJ, Koller WC, eds. Handbook of tremor Disorders, Marcel Dekker Inc, New York, 1995:275-291. 31. Jankovich J. Pathophysiology and Clinical Assessment of Parkinsonian Symptoms and signs. In:PahtaR, Lyons KE, Koller WC, eds. Handbook of Parkinson’s Disease, 3rd edition, Marcel Dekker Inc, New York, 2003:71-107. 60 32. Martin WE, Loewenson RB, Resch JA, ve ark. Parkinson’s disease:clinical analysis of 100 patients. Neurology 1983;23:783-790. 33. Çakmur R. Parkinson hastalığının epidemiyolojisi ve klinik özellikleri. Türkiye klinikleri Nöroloji Dergisi 2003:15-17. 34. Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. The clinical features of Parkinson’s disease in 100 histologically proven cases. Adv Neurol 1993;60:595-599. 35. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, ve ark. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-184. 36. Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE ve ark. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson’s disease: A clinicopathological study. Neurology 1992;42:1142-1146. Erratum in: Neurology 1992 Jul;42(7):1436. 37. Stacky M. Managing late complications of Parkinson’s disease. Medical Clinics of North America. 1999;83(2):469-480. 38. Payami H, Zareparsi S, James D, ve ark. Familial aggregation of Parkinson’s disease: A comparative study of early-onset and late-onset disease. Arch Nerol 2002;59:848-850. 39. Samuel MG, Tanner C. Etiology of Parkinson’s disease. In:Jankovic J, Tolosa E. Eds. Parkinson’s disease and movement disorders. Lipincott Williams & Wilkins. Baltimore. 1998;7:133-159. 40. Schoenberg BS. Descriptive epidemiology of Parkinson’s disease: disease disribution and hypothesis formulation. Adv Neurol 1987;45:277-283. 41. Przedborski S, Jackson-Lewis V. Mechanisms of MPTP toxicity. Mov Disord. 1998;13(1):35-38. 42. Stern M, Dulaney E, Gruber S ve ark. Risk factors for Parkinson’s disease: a case control study of young and old onset patients. Ann Neurol 1990;28:294-295. 43. Semchuk KM, Love EJ, Lee RG. Parkinson’s disease: a test of multifactorial etiologic hypothesis. Neurology 1993:43:1173-1180. 44. Michele GD, Filla A, Volpe G, ve ark. Enviromental and genetic risk factors in Parkinson’s disease: A case control study in Southern Italy. Mov Disord 1996;11(1):17-23. 45. Burn DJ, Mark MH, Playford ED, ve ark. Parkinson’s disease in twins studied with 18 F-dopa and positron emission tomography. Neurology 1992;42:1894-1900. 61 46. Alan E, Guttmacher M, Collins FS. Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. The New England J of Med 2003;348:1356-1364. 47. Carvey PM. Drug Action in the Central Nervous System. New York, Oxford University Pres, 1998, s.224-242. 48. Thompson FR. The Brain Introduction to Neuroscience. New York, WH Freeman and Company, 1985, s.117-127 ve 235-237. 49. Kuzuhara S, Mori H, Izımiyama N, ve ark. Lewy bodies are ubiquitinated. Acta Neuropathol (Berl) 1988;75:345-353. 50. Gibb WRG, Lees AJ. The relevance of the Lewy body to pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:745-752. 51. Pollanen MS, Dickson DW, Bergeron C. Pathology and biology of the Lewy Body. J Neuropathol Exp Neurol 1993:52:183-191. 52. Louis ED, Goldman JE, Powers JM, ve ark. Parkinsonian features of eight pathologically diagnosed cases of difuse Lewy body disease. Mov Disord. 1995;10:188-194. 53. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Parkinson Hastalığında tanı ölçütleri. Nöroloji arşivi. 1999;56:33-39. 54. Dubois B, Pillon B. Cognitive deficits in Parkinson’s disease. J Neurol 1997;244:2-8. 55. Foti DJ, Cummings JL. Neurobehavioral aspects of movement disorders. Movement Disorders Neurologic Principles and Practice. RL Watts, WC Koller (Ed), New York, Mc Graw Hill, 1997. s.15-30. 56. Brück A, Portin R, Lindell A ve ark. Positron emission tomography shows that impaired frontal functioning in Parkinson’s disease is related to dopaminerjic hypofunction in the caudate nucleus. Neurosci Lett 2001;311:81-84. 57. Zileli T, Baysal Aİ. Nöroanatomi-Nörofizyoloji esasları. Hacettepe Ünv. Yayınları B32 Ankara, 1989.10-15. 58. Marsden CD. Function of the basal ganglia as revealed by cognitive and motor disorder in Parkinson’s disease. Can J Neurol Sci 1984,11:129-135. 59. Taner D. Fonksiyonel nöroanatomi ODTÜ geliştirme vakfı yayıncılık ve iletişim AŞ, METU press, Ankara 1998:170-179. 60. Dooneief G, Mirabello E, Bell K, ve ark. An estimate of the incidence of depression in idiopathic Parkinson’s disease. Arch Neurol 1992;49:305–307. 62 61. Chow TW, Masterman DL, Cummings JL. Depression (chap. 17). In: W.J. Weiner and S.A. Factor, Editors, Parkinson's disease: diagnosis and clinical management, Demos Medical Publishing, Inc, New York (2000). 62. Tandberg E, Larsen JP, Aarsland, ve ark. The occurrence of depression in Parkinson's disease. A community-based study. Arch Neurol 1996;53(2):175–179. 63. Starkstein SE, Preziosi TJ, Bolduc PL, ve ark. Depression in Parkinson's disease. J Nerv Mental Dis 1990;178:27–31. 64. Cummings JL. Depression in Parkinson's disease: a review. Am J Psychiatry 1992;149: 443–454. 65. Slaughter JR, Slaughter KA, Nichols D, ve ark. Prevalence, clinical manifestations, etiology and treatment of depression in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001;13(2):187-196. 66. Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committee. Factors impacting on quality of life in Parkinson’s disease: results from an international survey. Mov Disord 2002;17:60-67. 67. Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. What contributes to quality of life in patients with Parkinson’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000:69(3):308-312. 68. Kuopio AM, Marttila RJ, Helenius H, ve ark. The quality of life in Parkinson’s disease. Mov Disord 2000;15:216-223. 69. Liu CY, Wang SJ, Fuh JL, ve ark. The correlation of depression with functional activity in Parkinson’s disease. J Neurol 1997;244(8):493-498. 70. Meara J, Mitchelmore E, Hobson P. Use of the GDS-15 geriatric depression scale as a screening instrument for depressive symptomatology in patients with Parkinson’s disease and their carers in the community. Age Ageing 1999;28(1):3538. 71. Allain H, Schuck S, Mauduit N. Depression in Parkinson’s disease. BMJ 2000;320:1287–1288. 72. Ranoux D. Depression et maladie de Parkinson. Encephale 2000;26(3):22–26. 73. Schiffer RB, Kurlan R, Rubin A, ve ark. Evidence for atypical depression in Parkinson’s disease. Am J Psychiatry 1988;145(8):1020-1022. 74. Ehmann TS, Beninger RJ, Gawel MJ, ve ark. Depressive symptoms in Parkinson’s disease: a comparison with disabled control subject. J Geriatr Psychiatry Neurol 1990;3(1):3-9. 63 75. Warburton JW. Depressive symptoms in Parkinson patients referred for thalamotomy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1967;30(4):368-370. 76. Huber SJ, Freidenberg DL, Paulson GW, ve ark. The pattern of depressive symptoms varies with progression of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry1990;53(4):275-278. 77. Brown RG, MacCarthy B. Psychiatric morbidity in patients with Parkinson’s disease. Psychol Med 1990;20(1):77-87. 78. Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE, ve ark. Parkinson’s disease and depression. A critical re-evaluation.Brain 1986;109(2):279-292. 79. Leentjens AF, Marinus J, Van Hilten JJ, ve ark. The contribution of somatic symptoms to the diagnosis of depressive disorders in Parkinson’s disease: a discriminant analytic approach. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003;15(1):74-77. 80. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979;134:383-389. 81. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:56-62. 82. Kostic VS, Filipovic SR, Lecic D, ve ark. Effect of age at onset on frequency of depression in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:1265– 1267. 83. Cole SA, Woodard JL, Juncos JL, ve ark. Depression and disability in Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;8:20–25. 84. Starkstein SE, Petracca G, Chemerinski E, ve ark. Depression in classic versus akinetic-rigid Parkinson's disease. Mov Disord 1998;13:29–33. 85. Starkstein SE, Berthier ML, Bolduc PL, ve ark. Depression in patients with early versus late onset of Parkinson’s disease. Neurology 1989;39(11):1441-1445. 86. Santamaria J, Tolosa E, Valles A. Parkinson’s disease with depression: a possible subgroup of idiopathic parkinsonism. Neurology 1986;36(86):1130-1133. 87. Gotham AM, Brown RG, Marsden CD. Depression in Parkinson’s disease:a quantitative an qualitative analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49(4):381389. 88. Direnfeld LK, Albert ML, Volicer L, ve ark. Parkinson’s disease. The possible relationship of laterality to dementia and neurochemical findings. Ach Neurol 1984;41(9):935-941. 64 89. Barber J, Tomer R, Sroka H, ve ark. Does unilateral dopamine deficit contribute to depression? Psychiatry Res 1985;15(1):17-24. 90. Huber SJ, Freidenberg DL, Shuttleworth EC, ve ark. Neuropsychological similarities in lateralized parkinsonism. Cortex 1989 1989;25(3)461-470. 91. Mayberg HS, Starkstein SE, ve ark. Selective hypometabolism in the inferior frontal lobe in depressed patients with Parkinson’s disease. Ann Neurol 1990;28(1):57-64. 92. Mentis MJ, McIntosh AR, Perine K, ve ark. Relationships among the metabolic patterns that correlate with mnemonic, visuospatial and mood symptoms in Parkinson’s disease. Am J Psychiatry 2002;159(5):746-754. 93. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: Onset, progression and mortality. Neurology 1967;17:427-442. 94. Bieliauskas LA, Glantz RH. Depression type in Parkinson’s disease. J Clin Exp Neuropsychol 1989;11(5):597-604. 95. Brown R, Jahanshahi M. Depression in Parkinson’s disease: a psychosocial viewpoint. Adv Neurol 1995;65:61-84. 96. Vogel HP. Symptoms of depression in Parkinson’s disease. Pharmacopsychiatria 1982;15(6):192-196. 97. Jankovic J, McDermott M, Carter J, ve ark. The Parkinson Study Group. Variable expression of Parkinson’s disease: a base-line analysis of the DATATOP cohort. Neurology 1990;40(10):1529-1534. 98. Racette BA, Hartlein JM, Hershey T, ve ark. Clinical features and comorbidity of mood fluctuations in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002;14(4):438-442. 99. Friedenberg DL, Cummings JL. Parkinson’s disease, depression and the on-off phenomenon. Psychosomatics 1989;30(1):94-99. 100. Menza MA, Sage J, Marshall E, ve ark. Mood changes and ‘’on-off’’ phenomena in Parkinson’s disease. Mov Disord 1990;5(2):148-151. 101. Hardie RJ, Lees AJ, Stern GM. On-off fluctuations in Parkinson’s disease. A clinical and neuropharmacological study. Brain 1984;107(2):487-506. 102. Maricle RA, Nutt JG, Carter JH. Mood and anxiety fluctuation in Parkinson’s disease associated with levodopa infusion: preliminary findings. Mov Disord 1995;10(3):329-332. 65 103. Richard IH, Justus AW, Kurlan R. Relationship between mood and motor fluctuations in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001;13(1):3541. 104. Factor SA, Molho ES, Podskalny GD, Brown D. Book: Parkinson’s disease: drug-induced psychiatric states. In:Weiner WJ, Lang A, eds. Behavioral neurology of movement disorders. Advences in neurology. New York:Raven Press Ltd, 1995:115138. 105. Szegedi A, Hillert A, Wetzel H, ve ark. Pramipexole, a dopamine agonist, in major depression: antidepressant effects and tolerability in an open-label study with multiple doses. Clin Neuropharmachology 1997;20:36–45. 106. Starkstein SE, Mayberg HS, Leiguarda R, ve ark. A prospective longitudinal study of depression, cognitive decline, and physical impairments in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:377–382. 107. Starkstein SE, Robinson RG. Dementia of depression in Parkinson’s disease and stroke. J Nerv Ment Dis 1991;179:593–601. 108. Hughes A, Ross HF, Musa S, ve ark. A 10-year study of the incidence of and factors predicting dementia in Parkinson’s disease. Neurology 2000;54:1596–1602. 109. Otake K, Oiso Y, Mitsuma T, ve ark. Hypothalamic dysfunction in Parkinson’s disease patients. Acta Med Hung 1994;50:3–13. 110. Brown RG, MacCarthy B, Gotham AM, ve ark. Depression and disability in Parkinson’s disease: A follow-up of 132 cases. Psychol Med 1988;18: 49–55. 111. Menza MA, Mark MH. Parkinson’s disease and depression: The relationship to disability and personality. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1994;6:165–169. 112. Lisanby SH, McDonald WM, Massey EW, ve ark. Diminished subcortical nuclei volumes in Parkinson’s disease by MR imaging. J Neural Transm Suppl 1993;40:13– 21. 113. McDonald WM, Krishnan KR. Magnetic resonance in patients with affective illness. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1992;241:283–290. 114. Javoy-Agid F, Agid Y. Is the mesocortical dopaminerjic system involved in Parkinson disease? Neurology 1980;30(12):1326-1330. 115. Agid Y, Cervera P, Hirsch E, ve ark. Biochemistry of Parkinson’s disease 28 years: a critical review. Mov Disord 1989;4(1):126-144. 116. Jellinger K. Overwiew of morphological changes in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1987;45:1-18. 66 117. Uhl GR, Hedreen JC, Price DL. Parkinson’s disease: loss of neurons from the ventral tegmental area contralateral to therapeutic surgical lesions. Neurology 1985;35(8):1275-1218. 118. Charlton CG. Depletion of nigrostriatal and forebrain tyrosine hydroxylase by Sadenosylmethionine: a model that may explain the occurrence of depression in Parkinson’ disease. Life Sci 1997;61(5):495-502. 119. Fibiger HC. The neurobiological substrates of depression in Parkinson’s disease: a hypothesis. Can J Neurol Sci 1984;11:105-107. 120. Mayeux R, Stern Y, William JB, ve ark. Clinical and biochemical features of depression in Parkinson’s disease. Am J Psychiatry 1986;143(6):756-759. 121. Marsh GC, Markham CH. Does levodopa alter depression and psychopathology in Parkinsonism patients ? J Neurol Neurosurg Pasychiatry 1973;36(6):925-935. 122. Mayeux R. The "serotonin hypothesis" for depression in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1990;53:163–166. 123. Van Praag HM, De Haen S. Central serotonerjic metabolism and frequency of depression. Psychiatry Res 1979;1:219-224. 124. Paulus W, Jellinger K. The neuropathologic basis of different clinical subgroups of Parkinson’s disease. J Neuropathol Exp Neurol 1991;50:743–755. 125. Becker T, Becker G, Seufert J, ark. Parkinson’s disease and depression: Evidence for an alteration of the basal limbic system detected by transcranial sonography. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:590–596. 126. Mayeux R, Stern Y, Cote L, ve ark. Altered serotonin metabolism in depressed patients with Parkinson’s disease. Neurology 1984;34:642–646. 127. Menza MA, Palermo B, DiPaola R, ve ark. Depression and anxiety in Parkinson’s disease: Possible effect of genetic variation in the serotonin transporter. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999;12:49–52. 128. Mossner R, Henneberg A, Schmitt A, ve ark. Allelic variation of serotonin transporter expression is associated with depression in Parkinson’s disease. Mol Psychiatry 2001;6:350–352. 129. Chan-Palay V, Asan E. Alterations in catecholamine neurons of the locus coeruleus in senile dementia of the Alzheimer type and in Parkinson’s disease with and without dementia and depression. J Comp Neurol 1989;287(3):373-392. 130. Weiner W, Lang A. Movement disorders: a comprehensive survey. Mount Kisco, NY:Futura, 1989. 67 131. Villeneuve A, Berlan M, Lafontan M, ve ark. Platelet alpha 2 adrenoreceptors in Parkinson’s disease: decreased number in untreated patients and recovery after treatment. Eur J Clin Invest 1985;15(6):403-407. 132. Nutt D, Lawson C. Panic attacks. A neurochemical overview of models and mechanisms. Br J Psychiatry 1992;160:165-178. 133. Houeto JL, Mesnage V, Mallet L, ve ark. Behavioural disorders, Parkinson’s disease and subthalamic stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72(6):701707. 134. Bejjani BP, Damier P, Arnulf I, ve ark. Transient acute depression induced by high-frequency deep-brain stimulation. N Engl J Med 1990;340(19):1476-1480. 135. Rodriquez-Oroz MC, Rodriquez M, Gurudi J, ve ark. The subthalamic nucleus in Parkinson’s disease: somatotopic organization and physiological characteristics. Brain 2001;124(9):1777-1790. 136. Mayberg HS, Lozano AM. Penfield revisited? Understanding and modifying behavior by deep brain stimulation for PD. Neurology 2002;59(9):1298-1299. 137. Burn DJ. Beyond the iron mask: towards better recognition and treatment of depression associated with Parkinson’s disease. Mov Disord 2002;17(3):445-454. 138. Nissenbaum H, Quinn NP, Brown RG, ve ark. Mood swings associated with the ‘on-off’ phenomenon in Parkinson’s disease. Psychol Med 1987;17(4):899-904. 139. Corrigan MH, Denehan AQ, Wright CE, ve ark. Comparison of pramipexole, fluoxetine and placebo in patients with major depression. Depress Anxiety 2000;11(2):58-65. 140. Routh LC, Black JL, Ahlskog JE. Parkinson's disease complicated by anxiety. Mayo Clin Proc 1987;62:733-735. 141. Flint AJ. Epidemiology and comorbidity of anxiety disorders in the elderly. Am J Psychiatry 1994;151:640–649. 142. Berrios GE, Campbell C, Politynska BE. Autonomic failure, depression and anxiety in Parkinson's disease. Br J Psychiatry 1995;166:789–792. 143. Vazquez A, Jimenez-Jimenez F, Gaecia-Ruiz P, ve ark. ’’Panic attacks’’ in Parkinson’s disease: a long-term complication of levodopa therapy. Acta Neurol Scand 1993;87:14-18. 144. Menza M, Robertson-Hoffman D, Bonapace A. Parkinson’s disease and anxiety: comorbidity with depression. Biol Psychiatry 1993;34:465-470. 68 145. Lauterbach EC, Duvoisin RC. Anxiety disorders in familial parkinsonism [letter]. Am J Psychiatry 1991;148:274. 146. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington, DC, 1994. 147. Palmer B, Jeste D, Sheikh J. Anxiety disorders in the elderly: DSM-IV and other barriers to diagnosis and treatment. J Affect Disord 1997;46(3):183-190. 148. Small G. Recognizing and treating anxiety in the elderly. J clin Psychiatry 1997;58:41-47. 149. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 3th ed. Washington, DC, 1987. 150. Alegret M, Junque C, Valldeoriola F, ve ark. Obsessive-compulsive symptoms in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:394-396. 151. Henderson R, Kurlan R, Kersun JM. Preliminary examination of the comorbidity of anxiety and depression in Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992;4:257-264. 152. Seimers E, Shekhar A, Quaid K, ve ark. Anxiety and motor performance in Parkinson’s disase. Mov Disord 1993;8:501-506. 153. Targum S. Differential responses to anxiogenic challenge studies in patients with major depressive disorder and panic disorder. Biol Psychiatry 1990;28:21-34. 154. Jimenez-Jimenez F, Vazquez A, Molina J. Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Neurology 1997;49:1472. 155. Ellgring H, Seiler S, Perleth B, ve ark. Psychosocial problems of Parkinson's patients: approaches to assessment and treatment. Adv Neurol 1990;53:349-353. 156. Gold PW, Goodwin FK, Chrousus GP. Clinical and biochemical manifestations of depression. Relation to the neurobiology of stress. N Engl J Med 1988;319:348353. 157. Heninger GR, Charney DS. Monoamine receptor systems and anxiety disorders. Psychiatr Clin North Am 1988;11:309-326. 158. Roy-Byrne PP, Uhde TW, Sack DA, ve ark. Plasma HVA and anxiety in patients with panic disorder. Biol Psychiatry 1986;21:849-853. 159. Owens M, Nemeroff C. The role of corticotropin-releasing factory in the pathophysiology of affective and anxiety disorders: laboratory and clinical studies. Ciba Found Symp 1993;172:296-308. 69 160. Hattori E, Ebihara M, Yamada K, ve ark. Idenfication of a compound short tandem repeat stretch in the 5’upstream region of the cholecystokinin gene, and its association with panic disorder but not with schizophrenia. Mol Psychiatry 2001;6:465-470. 161. Nutt D. Altered alpha-2-adrenoreceptor sensitivity in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989;46:165-169. 162. Uhde T, Stein M, Vittone B, ve ark. Behavioral and physiologic effects of shortterm and long-term administration of clonidine in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989;46:170-177. 163. Charney D, Wood S, Goodman W, ve ark. Neurobiological mechanisms of panic anxiety: biochemical and behavioral correlates of yohimbine-induced panic attacks. Am J Psychiatry 1987;144:1030-1036. 164. Miner C, Davidson J. Biological characterization of social phobia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995;244:304-308. 165. Charney D, Woods S, Krystal J, ve ark. Serotonin function in human anxiety disorders. Ann N Y Acad Sci 1990;600:558-572. 166. Potts N, Davidson J. Social phobia: biological aspects and pharmacotherapy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992;16:635-646. 167. Tomer R, Levin B, Weiner W. Obsessive-compulsive synptoms and motor asyymetries in Parkinson’s disease. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 1993;6:26-30. 168. McDougle C, Goodman W, Price L. Dopamine antagonists in tic-related and psychotic spectrum obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1994;55:24-31. 169. Marazziti D, Hollander E, Lensi P, ve ark. Peripheral markers of serotonin and dopamine function in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 1992;42:41-51. 170. Pitchot W, Ansseau M, Gonzalez Moreno A, ve ark. Dopaminerjic function in panic disorder: comparison with major and minor depression. Biol Psychiatry 1992;32:1004-1011. 171. Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, ve ark. Dopamine reuptake site densities in patients with social phobia. Am J Psychiatry 1997;154:239-242. 172. Schneier F, Liebowitz M, Abi-Dargham A, ve ark. Low dopamine D 2 receptor binding potential in social phobia. Am J Psychiatry 2000;157:457-549. 70 173. Hamilton S, Haghighi F, Heiman G, ve ark. Investigation of dopamine receptor (DRD4) ve dopamine transporter (DAT) polymorphisms for genetic linkage or association to panic disorder. Am J Med Genet 2000;96:324-330. 174. Maricle R, Nutt J, Valentine R, ve ark. Dose-response relationship of levodopa with mood and anxiety in fluctuating Parkinson’s disease: a double-blind, placebo controlled study. Neurology 1995;45:1757-1760. 175. Cedarbaum J, Aghajanian G. Catecholamine receptors on locus ceruleus neurons: pharmacological characterization. Eur J Pharmacol 1977;44:375-385. 176. Iruela LM, Ibanez-Rojo V, Inmaculada P, ve ark. Anxiety disorders and Parkinson's disease. Am J Psychiatry 1992;149:719-720. 177. Levin BE, Liabre MM, Weiner WJ. Cognitive impairments assciated with early Parkinson’s disease. Neurology 1989;39:557-561. 178. Loranger AW, Goodell H, Mc Dowel FH ve ark. Intellectuel impairment in Parkinson’s Syndrome. Brain 1972;95:405-412. 179. Mayeux R, Chen J, Mirabello E, ve ark. An estimate of the incidance of dementia in idiopathic Parkinson’s disease. Neurology 1990;40:1513-1517. 180. Pirozzolo FJ, Hansch EC, Mortimer JA, ve ark. Dementia in Parkinson’s disease. A neuropsychological analysis. Brain Cogn 1982;1:71-83. 181. Brown RG, Marsden CD. How common is dementia in Parkinson’s disease? Lancet 1984;2:1262-1265. 182. Cummings JL. Intellectuel impairment Parkinson’s disease: clinical pathologic and biochemical correlates. J Geriatr Psychiatry Neurol 1988;1:24-36. 183. Aarsland D, Tandberg E, Larsen JP, ve ark. Frequency of dementia in Parkinson’s disease. Arch Neurol 1996;53:538-542. 184. Hobson P, Meara J. The detection of dementia and cognitive impairment in a community population of elderly people with Parkinson’s disease by use of the CAMCOG neuropsychological test. Age Ageing 1999;28:39-43. 185. Martilla RJ, Rinne UK. Epidemiology of Parkinson’s disease in Finland. Acta Neurol Scand 1976;53:81-102. 186. Reid WG, Hey MA, Morris JG, ve ark. A longitudinal study of Parkinson’s disease: clinical and neuropsychological correlates of dementia. J Clin Neurosci 1996;3:327-333. 187. Marder K, Tang MX, Cote L, ve ark. The frequency and associated risk factors for dementia in patients with Parkinson’s disease. Arch Neurol 1995;52:695-701. 71 188. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, ve ark. Risk of dementia in Parkinson’s disease:a community-based, prospective study. Neurology 2001;56:730-736. 189. Biggins CA, Boyd JL, Harrop FM, ve ark. A controlled, longitudinal study of dementia in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55(7):566571. 190. Mahieux F, Fenelon G, Flahault A, ve ark. Neuropsychological prediction of dementia in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64(2):178183. 191. Rajput AH, Offort KP, Beard CM, ve ark. A case-control study of smoking habits, dementia and other illnesses in idiopathic Parkinson’s disease. Neurology 1987;37:226-232. 192. Mayeux R, Stern Y, Rosenstein R, ve ark. An estimate of the prevalence of dementia in idiopathic Parkinson's disease. Arch Neurol 1988;45:260–262. 193. Glatt SL, Hubble JP, Lyons K ve ark. Risk factors for dementia in Parkinson's disease: effect of education. Neuroepidemiology 1996;15:20–25. 194. Tison F, Dartigues JF, Auriacombe S, ve ark. Dementia in Parkinson's disease: a population-based study in ambulatory and institutionalized individuals. Neurology 1995;45:705–708. 195. Inzelberg R, Chapman J, Treves TA, ve ark. Apolipoprotein E4 in Parkinson’s disease and dementia: new data and meta-analysis of published studies. Alzheimer Dis assoc Disord 1998;12:45-48. 196. Owen AM, James M, Leigh PN, ve ark. Fronto-striatal cognitive deficits different stages of Parkinson’s disease. Brain 1992;115:1727-1751. 197. Tamaru F. Disturbances in higher function in Parkinson’s disease. Eur Neurol 1997;38:33-36. 198. Pillon B, Dubois B, Lhermitte F, ve ark. Heterogeneity of cognitive impairment in progressive supranuclear palsy, Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Neurology 1986;36:1179-1185. 199. Litvan I, Mohr E, Williams J, ve ark. Differential memory and executive functions in demented patients with Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiaty 1991;54:25-29. 200. Brown RG, Marsden CD. Neuropsychology and cognitive function in Parkinson’s disease; An owerview, in Marsden CD, eds. Movement Disorders 2nd ed. London;butteworth, 1987;99-123. 72 201. Hovestadt A, De Jong GJ, Meerwaldt JD. Spatial disorientation as an early symptom of Parkinson’s disease. Neurology 1987;37:485-487. 202. Boller F, Passafiume D, Kefe NC, ve ark. Visuospatial impairment in Parkinson’s disease: role of perceptual and motor factors. Arch Neurol 1984;41:485-490. 203. Brown RG, Marsden CD. Visuospatial function in Parkinson’s disease. Brain 1986;109:987-1002. 204. Ransmayr G, Schmidhuber-Eiler B, Karamat E, ve ark.. Visuoperception and visuospatial and visuorotational performance in Parkinson’s disease. J Neurol 1987;235:99-101. 205. Raskin SA, Borod JC, Tweedy JR. Set-shifting and spatial orientation in Parkinson’s disease. J Clin Exp Neuropsychol 1992;14:801-821. 206. Jacobs DM, Marder K, Sano M, ve ark. Neuropsychological characteristics of preclinical dementia in Parkinson’s disease. Neurology 1995;45:1691-1696. 207. Pillon B, Boller F, Lewy R, Dubois B. Cognitive deficits and dementia in Parkinson’s disease. In: Bollerf, Cappa S, eds. Handbook of Neuropsychology, 2nd ed. Amsterdam, 2001:311-371. 208. Owen AM, Roberts AC, Hodges JR, ve ark. Contrasting mechanism of impaired attentional set-shifting in patients with frontal lobe damage or Parkinson’s disease. Brain 1993;116:1159-1175. 209. Dalrymple-Alford JC, Kalders AS, Jones RD ve ark. A central executive deficit in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:360-367. 210. Saint-Cyr JA, Taylor AE, Nicholson K. Behavior and basal ganglia. Adv Neurol 1995;65:1-28. 211. Sharpe MH. Distractibility in early Parkinson’s disease. Cortex 1990;26:239-246. 212. Ballard CG, Aarsland D, Mckeith I, ve ark. Attention and fluctuating attention in Parkinson’s disease with and without dementia and with Lewy bodies. Neurology 2002;58(3):A379. 213. Dubois B, Malapani C, Verin M, ve ark. Cognitive functions and the basal ganglia: the model of Parkinson’s disease. Rev Neurol 1994;150:763-770. 214. Appolonio I, Grafman J, Clark K ve ark. Implicit and explicit memory in patients with Parkinson’s disease with and without dementia. Arch Neurol 1994;51:359-367. 215. Stern Y, Richards M, Sano M, ve ark. Comparison of cognitive changes in patients with Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Arch Neurol 1993;50:1040-1045. 73 216. Cummings JL, Darkins A, Mendez M, ve ark. Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease: Comparison of speech and language alteration. Neurology 1988:38:680-684. 217. Grossman M, Carvell S, Gollomp S, ve ark. Sentence comprehension and praxis deficits in Parkinson’s disease. Neurology 1991:41:1620-1626. 218. Huber SJ, Shuttleworth EC, Freidenberg DL. Neuropsychological differences between the dementias of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Arch Neurol 1989;46(12):1287-1291. 219. Goldenberg G, Wimmer A, Auff E, ve ark. Impairment of motor planning in patients with Parkinson’s disease:evidence from ideomotor apraxia testing. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49(11):1266-1272. 220. Fenelon G, Mahiex F, Mckeith I, ve ark. Hallucinations in Parkinson’s disease; prevalance, phenomenology and risk factors. Brain 2000;123:733-745. 221. Cumming JL. The demetias of Parkinson’s disease: prevalance, charactteristics, neurobiology and comparison with dementia of the Alzheimer type. Eur Neurol 1988;28( 1):15-23. 222. Aarsland D, Laake K, Larsen JP, ve ark. Donapezil for cognitive impairment in Parkinson’s disease:a randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:708-712. 223. Mortimer JA, Pirozzola FJ, Hansch EC, ve ark. Relationship of motor symptoms to intellectuel deficits in Parkinson’s disease. Neuruology 1982;32:133-137. 224. Rinne JO, Rummukainen J, Paljarvi L, ve ark. Dementia in Parkinson’s disease is related to neuronal loss in the medial substantia nigra. Ann Neurol 1989;26:47-50. 225. Pillon B, Dubois B, Cusimano G. Does cognitive impairment in Parkinson’s disease result from non-dopaminergic lesions? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52:201-206. 226. Zweig RM, Cardillo JE, Cohen M ve ark. The locus ceruleus and dementia in Parkinson’s disease. Neurology 1993;43(5):986-991. 227. Mann DM, Yates PO. Pathological basis for neurotransmitter changes in Parkinson’s disease. Neuropathol Appl Neurobiol 1983;9(1):3-19. 228. Scatton B, Javoy AF, Rouquier L, ve ark. Reduction of cortical dopamine noradrenaline, serotonine and their metabolites in Parkinson’s disease. Brain Res 1983;275:321-328. 74 229. Candy JM, Perry RH, Perry EK, ve ark. Pathological changes in the nucleus of Meynert in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. J Neurol Sci 1983;59:277-289. 230. Jellinger KA. The pathology of parkinsonizm. In:Marden CD, Fahn S, eds. Movement disorders (volume 2): Neurology. London:Butterworts, 1987:124-165. 231. Greenfield J. System degenerations of the cerebellum, brainstem and spinal cord. In:Blackkwood W, McMenemey W, Meyer A, et al., eds. Greenfield’s neuropathology. Baltimore: Williams& Wilkins, 1963;582-585. 232. Whitehouse PJ, Hedreen JC, White CL, ve ark. Basal forebrain neurons in the dementia of Parkinson’s disease. Ann Neurol 1983;13(3):243-248. 233. Giladi N, Shabtai H, Benbunan B, ve ark. The effect of treatment with Rivastigmine (Exelon) on cognitive functions of patients with dementia and Parkinson’s disease. Neurology 2001:56(3):A128 234. Chan-Palay V, Hochli M, Jentsch B, ve ark. Raphe serotonin neurons in the human brain in normal controls and patients with senile dementia of the Alzheimer type and Parkinson’s disease. Dementia 1992;3:253-259. 235. Jellinger KA. Morphological substrates of dementia in parkinsonism. A critical update. J Neural Transm Suppl 1997;51:57-82. 236. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959;32(1):50-5. 237. Lang AET, Fahn S. Assessment of Parkinson’s disease in quantification of neurological deficit (ed TL munsat) Butterworts, Stoneham 1989. 238. Kökmen E, Naessens JM, Offord KP. A short test of mental status: Description and preliminary results. Mayo Clin Proc 1987;62:281-288. 239. Öktem Ö. Nöropsikolojik testler ve nöropsikolojik değerlendirme. Türk Psikoloji Dergisi 1994;9(33):33-44. 240. Karakaş S, Eski R, Başar E. Türk kültürü için standardizasyonu yapılmış nöropsikolojik testler topluluğu: BİLNOT Bataryası. 32. Ulusal Nöroloji Kongresi kitabı, Türk Nöroloji Dergisi, Ufuk Matbaası, İstanbul 1997. 241. Parker DM, Crawford J. Assessment of frontal lobe dysfunction. Crawford J, Parker DM, McKinlay WA. A handbook of neuropsychological assessment Lawrence Erlbaum, Hove 1992. 242. Brodaty H, Moore C. The clock drawing test dementia of the Alzheimer’s type: a comparison of three scoring methods in a memory disorder clinic. Int Geriatr J Psychiatry 1997;12:619-627. 75 243. Öktem Ö. Sözel bellek süreçleri testi (bir ön çalışma), Nöropsikiyatri arşivi 1992;29(4):196-206. 244. Wechsler D, Stone CP. The Wechsler memory scalae. New York. Psychological corporation, 1945. 245. Aarsland D, Larsen JP, Lim NG, ve ark. Range of neuropsychiatric disturbances in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:492496. 246. Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR. Basal ganglia-thalamocortical circuits: paralel substrates for motor, oculomotor, ‘’prefrontal’’ and ‘’limbic’’ functions. Prog Brain Res 1990;85:119-146. 247. Brown RG. The role of cortico-striatal circuits in learning sequential information. In: GM Stern, ed. Parkinson’s disease: advances in neurology. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins, 1999:31-39. 248. Beekman ATF. Diagnostic procedures in depression in Parkinson’s disease. In: Wolster EC, Scheltens P, Berendse HW, eds. Mental dysfunction in Parkinson’s disease, Vol. II. 1999:263-271. 249. Beck A, Ward C, Mendelson M, ve ark. An inventroy for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961;4:561-571. 250. Naarding P, Leentjens AFG, Van Kooten F, ve ark. Disease-spesific properties of the Hamilton rating scale for depression (HAMD) in patients with stroke, Alzheimer’s dementia and Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002;14:329-334. 251. Leentjens AFG, Verhey FRJ, Lousberg R, ve ark. The validity of the Hamilton and Montgomorey-Asberg Depression Rating Scales as sceening and diagnostic tools for depression in Parkinson’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:644-649. 252. Leentjens AF, Verhey FR, Luijckx GJ, ve ark. The validity of Beck Depression Inventory as a screening and diagnostic instrument for depression in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2000;15(6):1221-1224. 253. Kuzis G, Sabe L, Tiberti C, ve ark. Cognitive Functions in Major Depression and Parkinson Disease. Arch Neurol. 1997;54:982-986. 254. Torack RM, Morris JC. The association of ventral tegmental area histopathology with adult dementia. Arch Neurol. 1988;45:211-218. 255. Ring HA, Bench CJ, Trimble MR, ve ark. Depression in Parkinson’s disease: a positron emission study. Br J Psychiatry. 1994;165:333-339. 76 256. Sano M, Stern Y, Williams J, ve ark. Coexisting dementia and depression in Parkinson’s disease. Arch Neurol 1989;46(12):1284-1286. 257. Meltzer HY, Lowy MT. The serotonin hypothesis of depression. In:Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York, NY: Raven Pres;1987:513-526. 258. Asthana HS, Mandal MK, Khurana H, ve ark. Visuospatial and affect recognition deficit in depression. Affect Disord. 1998;48(1):57-62. 259. Goodale MA, Jakobsen LS, Servos P.The visual pathways mediating perception and prehension. Cognitive Neuroscience, MS Gazzaniga (Ed), Oxford, Blackwell Publihers, 2000. 260. Rao SC, Rainer G, Miller EK. Integration of what and where in the primate prefrontal cortex. Science 1997;276:821-824. 261. Richard I, Szegethy E, Lichter D, ve ark. Parkinson’s disease: a preliminary study of yohimbine challange in patients with anxiety. Clin Neuropharmacol 1999;22:172-175. 262. Lui C, Yang S, Fuh J, ve ark. The correlation of depression with functional activity in Parkinson’s disease. J Neurol 1997;244:493-498. 263. Hollander E, Cohen L, Richards M, ve ark. A pilot study of the neuropsychology of obsessive-compulsive disorder and Parkinson's disease: basal ganglia disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1993;5:104-107. 77
