Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda
advertisement
Derlemeler/Reveiws M. Çetin, A. Turgay Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü* Dr. Mesut Çetin1, Dr. Atilla Turgay2 ÖZET: MODERN PS‹KOFARMAKOLOJ‹N‹N ELL‹NC‹ YILINDA KLORPROMAZ‹NDEN GÜNÜMÜZE ANT‹PS‹KOT‹K TEDAV‹N‹N DÜNÜ BUGÜNÜ ‹lk antipsikotik klorpromazin 1950 y›l›nda sentezlendi, antipsikotik olarak etkili oldu¤u ancak iki y›l sonra 1952 y›l›nda Fransa’da Delay ve Deniker taraf›ndan bulundu ve yay›nland›. Geçen elli y›l boyunca yüzlerce antipsikotik sentezlenip kullan›ld› ve halen kullan›lmakta. Bir k›sm› da yan etkilerinden dolay› terk edildi. Bilimsel geliflmelerin baz›lar›nda oldu¤u gibi, t›p alan›nda da pek çok yenilik güzel raslant›lar sonucunda keflfedilmifltir. Bu ba¤lamda psikiyatri alan›nda da güzel raslant›lara örnekler vard›r. Örne¤in ilk antipsikotik klorpromazin ve ilk antidepresan iproniyazid birer rastlant› sonucu bulunmufllard›r. Ampirik olarak keflfedilen bu ilaçlar›n etki mekanizmalar› daha sonra bulunmaya çal›fl›lm›flt›r. Antipsikotiklerin etki mekanizmalar› da ancak seksenli y›llarda anlafl›lmaya bafllanm›flt›r, fakat hala tart›flmal› noktalar devam etmektedir. Bu yaz›da bir yandan bu elli y›ll›k serüven anlat›lmaya çal›fl›l›rken, di¤er yandan da antipsikotiklerin etki mekanizmalar›, etki ve yan etki farkl›l›klar› ile ilgili güncel tart›flmalara son literatürlerin ›fl›¤›nda yer verilmifltir. Anahtar sözcükler: antipsikotik, pikofarmakoloji, farmakoterapi, nöroleptik, etkililik, yan etki Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2002;12:211-226 ABSTRACT: ANTIPSYCHOTIC TREATMENT IN THE FIFTIETH YEAR OF MODERN PSYCHOPHARMACOLOGY: AN UPDATE Though the first antipsychotic, chlorpromazine, was synthesized in 1950, its efficacy as an antipsychotic was established and published by Delay and Deniker in France, fifty years ago in 1952. For the last 50 years, hundreds of new antipsychotic drugs has been synthesized and used. Some of them were withdrawn from the market because of adverse effects. As happened in many of scientific developments, many innovations in medicine field were found as a result of coincidents. There are also such exciting examples in psychopharmacology such as the first antipsychotic drug, chlorpromazine, and the first antidepressant, iproniazide. The mechanism of actions of these emprically developed drugs has been established in later researches. The mechanisms of actions of antipsychotic drugs were started to be understood in 1980s, but controversial points stil exist. The aim of this article is to describe the fifty years of developments in antipsychotic drug treatment, and to focus on current opinions on the mechanisms of actions of antipsychotics, variations in efficacy and adverse effects of these drugs based on recent literature. Key words: antipsychotic drugs, psychopharmacology, pharmacotherapy, neuroleptics, efficacy, side effects Bull Clin Psychopharmacol 2002;12:211-226 1.1- Tarihçe ve Nozoloji: ntipsikotik ilaçlar psikiyatride hem psikotik bozukluklar›n tedavisinde birincil olarak ve hem de bir çok psikiyatrik bozuklu¤un tedavisinde ek ilaç olarak s›kl›kla kullan›lan, yatakl› tedavi kurumlar›na gereksinimi azalt›p, hastalar›n bir ço¤unu toplum içinde tedaviye kavuflturan önemli tedavi araçlar› olmufltur. ‹lk antipsikotik klorpromazin 1950 y›l›nda sentezlendi, antipsikotik olarak etkili oldu¤u ise ancak iki y›l sonra 1952 y›l›nda Fransa’da Delay ve Deniker taraf›ndan bir rastlant› eseri bulundu. Bafllang›çta klorpromazin ve benzeri ilaçlara ‘nöroleptik’ ismi verildi. ‘Neuron’ ve ‘lepsis’ kelimelerinin birleflimden türetilen ve sinir sistemini tutan, hareketsiz hale getiren anlam›ndaki nöroleptik deyimi uzun süre kullan›ld› (1). Klorpromazin ve benzeri ilaçlar baz› deney hayvanlar›n- A da (s›çan ve farelerde) katalepsi, lokomotor aktivitede spontan ve apomorfin ile indüklenen inhibisyon ile streotipik davran›fl›, t›rmanma davran›fl›n› ve köpeklerde kusman›n inhibisyonu gibi ‘nöroleptiklere özgü belirtiler’ olarak adland›r›lan belirtileri oluflturmaktad›rlar (2,3). Klorpromazin ve benzeri ilaçlar›n bu etkileri nöroleptiklere özgü etkiler olarak kabul edildi¤inden, yeni gelifltirilen bir ilaç deney hayvanlar›nda bu belirtilere yol açmad›¤› takdirde, bu yeni ilac›n nöroleptik olmad›¤› yarg›s›na var›l›rd›. Bu ba¤lamda, ilk ‘atipik’ antipsikotik olan klozapin’in 1960 y›l›nda kullan›ma girdi¤inde yukar›da sayd›¤›m›z ‘nöroleptiklere özgü belirtiler’i meydana getirmedi¤inden, ilk bafllarda bir antipsikotik olamayaca¤› kan›s›na var›ld› ve iflte bu yüzden klozapin ‘anomalili’ veya ‘atipik’ bir nöroleptik olarak adland›r›ld› (1). Klorpromazin ve benzeri ilaçlar, sonradan sentezlenen klozapin ve takipçisi ilaçlardan ay›rt edilmeleri amac›yla "klasik= tipik ve- GATA Haydarpafla E¤itim Hastanesi Psikiyatri Klinik Direktörü, ‹stanbul-TURKEY, Scarborough Hastanesi Baflhekimi ve Toronto Üniversitesi Profesörü,Toronto-KANADA. 1 2 Yaz›flma Adresi / Address reprint requests to: Prof.Dr. Mesut Çetin, GATA Haydarpafla E¤itim Hastanesi Psikiyatri Klinik Direktörü, 81327 Kad›köy-‹stanbul-Turkey.‹stanbul. Telefon / Phone : +90(216) 349 3517 Elektronik posta adresi / E-mail address: [email protected] – [email protected] *Marmaris’de 22-27 Ekim 2002 tarihinde yap›lan 38. Ulusal Psikiyatri Kongresinde ‘‹kili Konferans’ olarak sunulmufltur. Kabul tarihi / Date of acceptance: 25 Kas›m 2002 / October 25, 2002 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 211 Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü Tablo 1. Dopamin reseptörleri, lokalizasyonlar› ve etki mekanizmalar› (10) Dopamin Reseptör grubu ‹lgili reseptörler D1’e benzer reseptörler D1 ve D5 reseptörleri bir Gproteininini stimüle ederek c AMP’nin yap›m›n› uyar›rlar D2’ye benzer reseptörler D2, D3 ve D4 reseptörleri inhibe edici bir Gproteinini aktive ederek c AMP’nin yap›m›n› inhibe ederler Lokalizasyonlar› D1 Kaudat-putamen, n.akümbens, olfaktor tüberkül D5 Hipokampüs D2 Kaudat-putamen, olfaktor tüberkül D3 Olfaktor tüberkül, hipotalamus, n. akümbens, serebellum D4 Frontal korteks, pons, bulbus fiekil 1. fiizofrenideki ‘dopaminerjik dengesizlik’ kuram› (12) ya birinci kuflak antipsikotikler" olarak adland›r›lm›fllard›r. 1960’da klozapinin tedaviye girmesinden sonra ‘atipik antipsikotik’ kavram› geliflmeye bafllad›. Ancak, 1974’de Finlandiya’da klozapinin en korkulan yan etkisi olan agranülositoz sonucu 8 hastan›n ölmesi, bir anda bu ilaçlar› ikinci plana itti ve bir süre daha tipik antipsikotikler tahtlar›n› korudular. Tedaviye dirençli olgularda yaflanan çaresizli¤e, afla¤›da ayr›nt›l› olarak anlat›lacak olan birinci kuflak antipsikotiklerin oluflturdu¤u çok say›da yan etki eklendi¤inde seksenli y›llar›n ortas›ndan itibaren klozapin tekrar kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Yeni antipsikotikler üzerinde yine seksenli y›llar›n ortas›ndan itibaren araflt›rmalar yap›lmaya ve doksanl› y›llarda da klinik ortamda giderek daha fazla kullan›lmaya bafllanm›fl ve bu ilaçlar› kullanan hastalarda ‘nöroleptiklere özgü belirtiler’ gözlenmedi¤inden ‘nöroleptik’ terimi yavafl yavafl terk edilerek, yerini ‘antipsikotik’ deyimi almaya bafllam›flt›r. Birinci kuflak antipsikotiklerin D2 reseptörlerini limbik sistemde bloke etmeleri prolaktin salg›s›n› art›rmakta ve striatumda bloke etmeleri ise tardif (=geç) diskinezi (TD)’yi de içeren ekstrapiramidal belirtiler (EPS) v.b. yan etkilerine yol açmaktad›r. Birinci kuflak antipsikotikler beyinde straital A9 nöronlar› ve limbik A10 nöronlar›n her ikisini de bloke etmekteyken; ikinci kuflak antipsikotik ilaçlar›n ço¤unun ortak özelli¤i ise seçici olarak sadece limbik bölgelerdeki A10 nöronlar›ndaki D2 i bloke etmeleridir. Ayr›ca bu ilaçlar serotinin 2A (5-HT2A) reseptörlerini de bloke etmektedirler, bu yüzden bu ilaçlara ‘serotonin-dopamin antagonist (SDA)’leri de olarak adland›r›lm›flt›r (4-63 ). Aripiprazol, sulprid ve amisulprid’in de içinde bulundu¤u ilaçlar ise, yüksek derecede D2 reseptörü antagonisti etkilerine karfl›l›k, orta derecede D3 blokaj› yaparlar. Presinaptik dopamin otoreseptörlerine parsiyel agonist; postsinaptik D2 antagonisti etkilerinden dolay›, limbik bölgede dopamin miktar›n› azaltarak; striatal bölgede ise dopamin miktar›n› art›rarak flizofreninin negatif belirtileri ve depresyon üzerine etkili olduklar› saptand›¤›ndan; bu ilaçlar baz› yazarlar taraf›ndan ‘dopamine system stabilizers= dopamin sistemi dengeleyicileri = üçüncü kuflak antipsikotikler’ olarak da s›n›fland›r›lm›fllard›r (37,38). Bu yeni antipsikotikler: kimyasal yap› olarak multipl reseptörlerle etkileflime girenler: ‘klozapine benzeyen ilaçlar’ (olanzapin, zotepin ve ketiapin) ile; kimyasal yap› olarak 5HT2 reseptörleri için bask›n bir seçicili¤e sahip olanlar: ‘klozapine benzemeyen ilaçlar’ (risperidon, ziprasidon, sertindol, amisulprid v.b.) olarak da iki gruba ayr›labilmektedir (6). Bu ilaçlar, de¤iflik zamanlarda ‘atipik = yeni = 2. ve 3. kuflak antipsikotikler’ v.b de¤iflik isimlerle adland›r›ld›lar. Bu ilaçlar›n ortak özellikleri tipik antipsikotiklerden daha az EPS yan etkilerine sahip olmalar›, biliflsel ifllevleri bozmamalar› ve baz›lar›n›n depresif duygu durumu (ziprasidon) ve negatif belirtiler (amisulprid ve aripiprazol gibi) üzerine de etkili olmalar›d›r. 1.2- fiizofreni ve Antipsikotik Tedavi ile ‹lgili Gerçekler: 1. fiizofrenlerin ve akrabalar›n›n ço¤unda nörolojik silik belirtiler (postür, dikkat, konuflma, SPEM, P300, v.b.) vard›r. 2. fiizofrenlerin ve akrabalar›n›n ço¤unda nörobiliflsel defisitler bulunmufltur. 3. Birinci kuflak antipsikotiklerin aksine yeni antipsikotikler bu biliflsel yetmezli¤i de düzeltmektedir. 4. fiizofreni, altta yatan patofizyolojileri farkl› çok say›da hastal›¤›n oluflturdu¤u bir sendrom olup; pozitif ve negatif belirtiler yan›nda; biliflsel, ve agresif belirtilerle duygu durumuna ait belirtileri de içerir. Tablo 2. Antipsikotik ilaçlar›n s›n›fland›r›lmas› (11) T‹P SINIF ÖRNEKLER Klasik=Konvansiyonel=Tipik =1. Kuflak Antipsikotikler fenotiyazinler butirofenonlar tiyoksantinler difenilbutilpiperidinler klorpromazin, tiyoridazin, trifloperidol, flufenazin, haloperidol, droperidol flupentiksol, zuklopentiksol pimozid, fluspiralin Atipik= Yeni =Serotonin-Dopamin Antagonisti= 2. Kuflak Antipsikotikler dibenzodiazepinler benziksazoller tanobenzodiazepinler dibenzotiyazapinler imidazolidinonlar benzotiyazolilpiperazinler klozapin risperidon, iloperidon olanzapin ketiapin sertindol ziprasidon Atipik= Yeni = 3. Kuflak Antipsikotikler benzamidler kinolinonlar amisulprid aripiprazol 212 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 M. Çetin, A. Turgay 1.3- Birinci Kuflak Antipsikotiklerin Yan Etkileri (7): 1. Pozitif semptomlara etkili iken, negatif semptomlara etkisiz, hatta onlar› art›r›c› ve DEF‹S‹T SENDROMUNA YOL AÇICI etkileri vard›r. 2. fiizofrenide %60-65 oran›nda komorbid görülen depresyonu art›r›c› etkileri vard›r. 3. EPS yan etkilerine, sonuçta SOSYAL ST‹GMA’ya yol açarlar. 4. Biliflsel fonksiyonlar› bozarlar. 5. Prolaktin sal›n›m›n› art›r›c› etkileri nedeniyle kad›nlarda amenore ve galaktoreye; erkeklerde ise jinekomasti ve empotansa yol açarlar. 6. Antikolinerjik, muskarinik, antihistaminik, alfa adrenerjik reseptör blokaj› yapmalar› nedeniyle sistemik yan etkilere yol açarlar. 7. Hastalar›n %30-45’i konvensiyonel antipsikotiklere dirençlidir. 8. Nörolojik: • Akut hareket bozukluklar› (s.g. distoni, akatizi, diskinezi, akinezi), • Geç bafllang›çl› hareket bozukluklar› (Geç diskinezi, Geç distoni). 9. Biliflsel: • Konfüzyon, • Sedasyon, • Deliryum, • Bellek bozukluklar›, • Apati. 10.Di¤er: • Epilepsi efli¤inin düflmesi, • NMS, • Nöroendokrin (PRL yükselmesi, poliüri, polidipsi (SIDAH), • Vücut s›cakl›¤›n› düflürme (poikilotermi). 11.Periferal Yanetkiler: • KVS: • Ortostatik hipotansiyon, • Refleks taflikardi, • Kardiyak ritm bozukluklar› ( Q-Tc uzamas›, T-dalgas› çökmesi, PR uzamas›, ST segment çökmesi, dal blo¤u, ventriküler taflikardi). • G‹S/ Hepatik: A¤›z kurulu¤u, kusma/bulant›, kab›zl›k, paralitik ileus, kolestatik hepatit. • Metabolik : Kilo al›m›, hiperglisemi, diyabet, hiperlipidemi. • Cinsel: • Jinekomasti, erektil disfonksiyon, retrograd ejakülasyon, anorgazmi, • Adet düzensizlikleri, galaktore, amenore, anorgazmi. • Renal: Üriner retansiyon, üriner enfeksiyon. • Hematolojik: Lökopeni, agranulositoz, trombositopenik purpura, hemolitik anemi, pansitopeni. • Oküler: Görme bulan›kl›¤›, kuru göz, daraç›l› glokom, bening pigmentasyon, lentiküler opasiteler. • Cilt: Allerjik döküntüler, fotosensitivite, azalm›fl terleme. 1.4- Yeni = Atipik Antipsikotiklerin Etkileri: 1. Yeni antipsikotikler en az konvansiyonel antipsikotikler (haloperidol gibi) kadar pozitif belirtiler üzerine etkilidir, hatta baz›lar› (risperidon) istatistiksel olarak daha üstündür. 2. Yeni antipsikotiklerin özellikle amisulprid, aripiprazol negatif belirtiler üzerine olan etkileri, konvansiyonel antipsikotiklerden (haloperidol gibi) istatistiksel olarak daha üstündür. 3. Tüm yeni antipsikotiklerin özellikle ziprasidon depresif belirtiler üzerine olan etkileri, plasebo ve konvansiyonel antipsikotiklerden (haloperidol gibi) istatistiksel olarak daha üstündür. 4. Tüm yeni antipsikotiklerin biliflsel belirtiler üzerine olan etkileri, plasebo ve konvansiyonel antipsikotiklerden (halope- Tablo 3. Birinci kuflak antipsikotiklerin belli bafll› yan etkileri ve sonuçlar› (7) YAN ETK‹LER SONUÇLAR Nörolojik: EPS,distoni,akatizi,parkinsonizm Geç Diskinezi Bradikinezi Hayat kalitesi düflüklü¤ü Nörotoksisite Zombi Sendromu Dopaminerjik defisit: Disfori Negatif semptomlar Biliflsel disfonksiyon Anhedoni ‹ntihar riski Sosyal stigma ‹fllevsel yetmezlik ‹nisiyatif eksikli¤i Antikolinerjik ilaç al›m›: Bellek bozukluklar› Görme bozuklu¤u, a¤›z kurulu¤u, kab›zl›k, idrar tutuklu¤u Kötü uyunç(compliance) Polifarmasi Biliflsel disfonksiyon Hayat kalitesi düflüklü¤ü ve ilave maliyet S›k relaps Ek yan etkiler Tablo 4. ‹lk epizod psikozlarda EPS benzeri belirti (rijidite,hipokinezi, v.b.) prevalans› (13) Hiç ilaç kullanmayan hastalarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . %17 Klasik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . %60 SDA’larla tedaviye geçildi¤inde ise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . %27 Bafllang›çtan itibaren SDA’larla tedavi edilen ilk epizod hastalar›nda EPS prevalans› . . . . . . . . . . . . . . . %0-27 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 213 Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü ridol gibi) istatistiksel olarak daha üstündür, bu da hastalar› psikoterapiye uyumunu ve rehabilitasyonlar›n› kolaylaflt›r›r. 2.0- KUfiAK ÇATIfiMASI: Birinci Kuflak ya da Yeni (2. ve 3. Kuflak) Antipsikotikler: Birinci kuflak antipsikotikler flizofreninin sadece pozitif belirtileri üzerine etkili olurken; striatum’daki D2 reseptölerinin blokaj› EPS belirtileri, frontal bölgedeki hipodopaminerji negatif ve defisit belirtileri, hipotalamopitüiter eksen üzerindeki D2 reseptörlerinin blokaj› ise hiperprolaktinemi gibi istenmeyen yan etkilere yol açarlar (flekil-1). Bu nedenlerle son zamanlarda yeni antipsikotikler daha çok yan etki farkl›l›klar›yla gündeme geldiklerinden, ister istemez klinisyenlerin ak›llar›n› "acaba birinci kuflak m› seçmeli, yoksa ikinci kuflak m›?" gibi sorular kurcalamaktad›r. Yine de, son zamanlarda yap›lan bir araflt›rmada, ABD’de reçete edilen oral antipsikotiklerin %85’ini SDA’leri (risperidon %30, olanzapin %30, ketiapin %17, ziprasidon %8’ini) oluflturmaktad›r (7). 2.1– KUfiAK ÇATIfiMASI: T‹P‹K ya da AT‹P‹K? Atipiklik Ölçütleri, klozapin’in etkilerine benzer belirtiler olup bunlar aras›nda: • Düflük EPS, • Tardif (geç) diskinezi (TD) yapmamas›, • Prolaktin (PRL)’i art›rmamas›, • Reseptörden çabuk ayr›lma, • Limbik seçicilik, • Multipl reseptörle etkileflim (amisulprid hariç), • Negatif belirtilere de etkili olma, • Dirençli olgularda da etkili olma say›labilir (6). 2.2- KUfiAK ÇATIfiMASI: EPS Sorunu: EPS’i de içeren parkinsonyen belirtiler temelde 1. kuflak antipsikotiklerden özellikle potent olanlar›n (haloperidol, pimozid v.b. gibi) oluflturdu¤u istenmeyen yan etkilerdir. Bu yan etkiler ço¤u 2. ve 3. kuflak ilaçlarda ya yoktur, ya da ihmal edilebilir düzeyde azd›r. Parkinsonyen belirtiler klozapin için hiç yok, ketiapin için ihmal edilebilir düzeyde iken; ziprasidon, olanzapin, amisulprid için çok hafif ve risperidon için orta (ama yine de haloperidol gibi 1. kuflak bir antipsikoti¤e göre oldukça daha az) düzeydedir. Bu konuyu biraz açacak olursak: birinci kuflak antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar›n % 90’a varan bölümünde EPS yan etkileri görülür ve bunlar›n da % 20 kadar›nda da TD geliflir. Yüksek EPS yan etki riski tafl›yan antipsikotiklerin, dopamin afl›r› duyarl›l›¤› ortaya ç›karan dopamin antagonizmas› yoluyla hastalar› TD geliflimine e¤ilimli hale getirebilece¤i varsay›lmaktad›r (6). Seeman (1998) (32), ilaç çözünme sabitlerini kullanarak antipsikotikleri ikiye ay›rd›: 1. D2 reseptörüne dopaminden daha s›k› ba¤lanan ve EPS yan etkileri oluflturan antipsikotik ilaçlar: trifluperazin, klorpromazin, rakloprid, tiyoridazin, haloperidol, flufenazin ve risperidon, 2. D2 reseptörüne dopaminden daha gevflek ba¤lanan ve çok az EPS yan etkileri oluflturan veya hiç oluflturmayan ilaçlar: sertindol, olanzapin, loksapin, molindon, remoksiprid, klozapin, perlapin, ketiapin ve melperon. Kapur ve Seeman (2002) ’›n, D2 reseptöründen h›zl› ayr›lmayla atipik antipsikotiklerin etkisini aç›klad›klar› "h›zl› ayr›lma 214 (fast dissociation) hipotezi" de son zamanlarda çok tart›fl›lmaktad›r. Buna göre klozapin ve ketiapin gibi atipik antipsikotiklerin D2 reseptörlerini bloke ettikten k›sa süre sonra h›zl› ayr›ld›klar›; bu yüzden 1.kuflak ve baz› 2. kuflak antipsikotiklerden daha az EPS yan etkisine neden olduklar›, ayr›ca negatif belirtiler üzerine de daha etkili olduklar› ileri sürülmektedir (10). Konuyu biraz açmak gerekirse, bir reseptörde ilaç etkisini tart›fl›rken en s›k kullan›lan parametre ilac›n afinitesidir: baz› ilaçlar›n D2 reseptörüne afinitesi çok yüksektir (örn. haloperidol); di¤er baz› ilaçlar›n dopamin reseptörüne afiniteleri düflüktür (örn. klozapin). D2 reseptörü için düflük afinite, D2 reseptöründen tam anlam›yla h›zl› bir ayr›lmadan kaynaklanmaktad›r. Düflük afinite, atipik antipsikotiklerin etkisi için gerekli ve yeterli bir özelliktir (10). PET - D2 reseptörünü iflaretlemek için kullan›lan ligandlarla dopamin üzerinde yap›lan fizyolojik konsantrasyon çal›flmalarda, D2 reseptörüne gevflek veya s›k› ba¤lanman›n, ayn› zamanda antipsikotik ilaçlar›n reseptörden s›ras›yla, h›zl› veya yavafl ayr›lmas›yla iliflkili oldu¤unu gösterildi. Bu ba¤lamda, en gevflek ba¤lanan atipik antipsikotik ilaçlardan olan ketiapin ve klozapin D2 reseptörlerinden dakikalar içinde ayr›l›rken; daha s›k› ba¤lanan antipsikotik ilaçlardan olan haloperidol, klorpromazin veya olanzapin’in dopamine göre reseptörden 100 kat daha yavafl ayr›ld›¤›n› bulundu (32). Sonuç olarak; bütün antipsikotikler (tipik veya atipik) D2 reseptörüne benzer bir oran sabiti ile ba¤lan›rlar; tek farklar› reseptörden ayr›lma h›zlar›d›r. Reseptörden ayr›lma h›z› ve düflük afinite aras›ndaki bu iliflki altta yatan kritik moleküler özelliktir ve D2 reseptöründeki düflük afinitenin neden atipik antipsikotik etkiye yol açt›¤›n› aç›klar(10,36,39). Haloperidolün belli bir dozunun günlük enjeksiyon (sistem seviyesinde geçici olarak yüksek tutuluma yol açar) veya subkütan pompa (sistem seviyesinde sürekli tutuluma yol açar) yoluyla uyguland›¤›nda ve sürekli bir biçimde uyguland›¤›nda; D2 reseptörlerinde belirgin flekilde sürekli bir up-regülasyona (up-regulation) yol açt›¤›n› ve sonra gelen dopamin blokaj›na tolerans olufltu¤u bilinmektedir. Ayn› zamanda sürekli uygulaman›n geç diskinezi benzeri motor semptomlara (up-regülasyonu ça¤r›flt›ran) neden oldu¤unu ortaya konulmufltur. Oysa ki, aral›kl› (haftal›k) uygulama böyle motor semptomlara yol açmamaktad›r. Buradan flu sonuca var›ld›: sürekli blokaj tolerans ve up-regülasyona yol açarken, geçici tutulum, tolerans› ve up-regülasyonu önlemekte ve sistemi antipsikotiklerin antidopaminerjik etkilerine daha duyarl› hale getirmekte idi. Sürekli tutuluma k›yasla geçici tutuluma verilen bu farkl› yan›t, dopamin sisteminin altta yatan bir özelli¤ini yans›tmaktad›r, zira benzer yap›daki de¤ifliklikler Parkinson hastal›¤› veya ilaç kötüye kullan›m› ba¤lam›nda dopaminerjik agonistlerle de gözlenmifltir (10,36,39). Bilindi¤i gibi klozapin tedaviye dirençli olan hastalarda etkilidir ve bu özellik sadece klozapine özeldir. Böyle bir özel etki baflka bir antipsikotikde o kadar iyi gözlenmemifltir. Klozapinin tedaviye dirençli hastal›¤› olanlarda, tercih edilen etkisinin kesin sebebi bilinmemektedir. Tekrarlayan geçici blokajla, dopamin sistemi dopamin blokaj›n›n etkilerine daha duyarl› hale gelir, oysa sürekli dopamin blokaj› ile sistem tolerans kazan›r ve up-regülasyon (yukar› do¤ru düzenleme yapma) oluflur. Klozapin, hem moleküler seviyede hem de sistem seviyesinde h›zl› ayr›lmaya yol açarak sistemi duyarl› hale getirebilir. Klozapinin bu özelli¤i, dirençli hastal›¤› olan hastalardaki tedavi edici etkisinin temeli olarak ileri sürülmektedir. Ayn› zamanda, di¤er baz› reseptörlerdeki etkisi de, dirençli semptomlar› olan hastalardaki eklenmifl etkisine katk›da bulunan kilit bir rol oynamaktad›r (5,10,34- 39) (Tablo 6). Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 M. Çetin, A. Turgay 2.3- KUfiAK ÇATIfiMASI: Reseptör Tutulum Düzeyleri: nizm v.b. gibi) olan hasta gruplar›nda do¤al olarak yüksek EPS yan etki ve TD riski vard›r. Bu hastalarda özellikle dikkatli olunmal›d›r. Bunun için yap›lacak fley çok basit ve sadece birinci kuflak antipsikotikleri düflük dozlarda kullanmak gibi gelse de, pratikte bu mümkün olmamaktad›r. Çünkü bu dozlar genellikle tedavi edici dozlardan daha düflük oldu¤undan, hastalar›n semptomlar› üzerine etkisiz kalmaktad›r. Etkili doza ç›k›ld›¤›nda ise 1. kuflak antipsikotikler EPS yan etkilerine neden olmaya bafllarlar. (fiekil 3,5) Nitekim birinci ku- Atipik antipsikotik ajanlar›n insanlarda etki mekanizmas›n› de¤erlendirebilmek için, klinik dozlarda reseptör tutlum oran›n› saptamak üzere PET çal›flmalar› yap›lm›flt›r. Ancak elimizde s›n›rl› veriler mevcuttur ve veriler yaln›zca striatal D2 ve kortikal 5-HT2 reseptörlerine aittir. Afla¤›daki tablolar (tablo 5,6) de¤iflik antipsikotiklerin reseptör afinitesindeki farkl›l›klar›n› göstermektedir. Bu farkl›l›klar›n varl›¤› ise, antipsikotiklerin de¤iflik belirti ve bozukluklarda farkl› etkilere sahip olabilece¤i ve yan etki farkl›l›klar›n›n da belirgin olarak görülebilece¤i izlenimini vermektedir. Geçici olarak yüksek düzeyde D2 reseptör tutulumunun antipsikotik yan›t için yeterli olabilece¤i ve sürekli olarak yüksek düzeyde D2 reseptör tutulumunun ise yan etkilerle iliflkili oldu¤u fleklinde bir tahminde bulunulmufltur. Ek olarak 5-HT2 reseptör blokaj› antipsikotik aktivite için muhtemelen yeterli de¤ildir, fakat genel etkinli¤e ve daha az EPS yan etkilerinin oldu¤u bir yan etki profiline katk›da bulunabilir (9). Bir antipsikotikle ortaya ç›kan EPS riski, striatal dopamin-2 (D2) ve serotonin-2A (5-HT2A) reseptör iflgal oranlar› ile iliflkili bulunmufltur. fiöyle ki, striatal D2 reseptörlerinin yüksek (> % 80) oranda tutulumu halinde yüksek oranda tedaviye ba¤l› geliflen EPS ortaya ç›karken; aksine 5-HT2A reseptörünün eflzamanl› blokaj› da bu etkiyi azaltabilir. Farmakodinamik araflt›rmalar›, % 70’in alt›nda striatal D2 iflgal oran›n›n EPS yan etkisine yol açmad›¤›n› ortaya koymaktad›r. % 70 ile % 80 aras›ndaki bir tutulum oran›n›n tedaviye ba¤l› geliflen EPS oluflumu riskini art›rd›¤› ve % 80’in üzerindeki tutulum halinde ise, hastalar›n ço¤unda EPS oluflmas›n›n beklenece¤i ileri sürülmüfltür (29) (fiekil 3,4,5). Antipsikotik ilaçlara ba¤l› geliflen EPS yan etkileri ve di¤er hareket bozukluklar›, hastan›n tedaviye uyumunu bozarak; tedavinin ve rehabilitasyonun engellenmesine, stigmatizasyon nedeniyle ifl bulma ihtimalinin azalmas›na ve hastan›n yaflam kalitesinin düflmesine, dolay›s›yla ilaç reddine ve sonuçta relapslara ve yeniden hospitalizasyona neden olurlar. Ergenler, yafll›lar ve nörolojik bozuklu¤u (demans ve/veya parkinso- fiekil 2. Farkl› yeni kuflak antipsikotiklerin farkl› nörotransmitter reseptörleri için in vitro afiniteleri (6). Yüksek doz, yüksek EPS Normal doz, düflük EPS Etkisiz doz, EPS yok fiekil 3. Tipik ve atipik antipsikotiklerde doza ba¤l› antipsikotik etki bafllang›c› ve EPS yan etki efli¤i (11) Tablo 5. D2 / 5-HT2 reseptör tutulumlar› (6) Reseptör Klozapin Risperidon Ketiapin Olanzapin Sertindol Ziprasidon Amisulprid D2 Orta Yüksek Düflük / orta Orta / yüksek ?Yüksek veya düflük ? Yüksek Yüksek 5-HT2 Çok yüksek Yüksek/ çok yüksek Orta / yüksek Yüksek Yüksek Çok yüksek Çok düflük Tablo 6. Reseptör afinite oranlar› ve klinik etki iliflkisi (6) ‹laç Haloperidol Amisulprid Ziprasidon Risperidon Sertindol Olanzapin Zotepin Ketiapin Klozapin 5-HT1A>D2 5-HT2>D2 Alfa1≥D2 Alfa2≥D2 M2≥D2 H1≥D2 Antidepresan Etki Atipiklik Ortostatik Hipotansiyon Art› etkinlik Antikolinerjik Sedasyon Kilo art›fl› X X √ X X X X X X X X √ √ √ √ √ √ √ √ X X √ √ X √ √ √ X X X X X X X √ √ X X X X X √ X X √ X X X √ X √ √ √ √ Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 215 Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü fiekil 4. Çeflitli atipik antipsikotiklerde doza ba¤l› antipsikotik etki bafllang›c› ve EPS yan etki efli¤i fiekil 5. Çeflitli antipsikotiklerin striatal D2 reseptörü tutma oranlar› ve buna ba¤l› EPS yan etki gelifltirme ve prolaktin yükseltici etkileri (41) flak antipsikotik kullanan yafll› hastalar›n yaklafl›k % 50’sinde antipsikotik ilaçlara ba¤l› geliflen EPS yan etkileri ile karfl›lafl›lmaktad›r. EPS yan etki riski yüksek hasta grubunu oluflturan hastalar, bilinen EPS yan etkilerinin tedavisinde kullan›lan ilaçlar› (antikolinerjikler, ß-blokerler veya benzodiazepinler) iyi tolere edemeyebilirler. Bu nedenlerle, özellikle ergenler, yafll›lar ve nörolojik bozuklu¤u (demans ve/veya parkinsonizm v.b. gibi) olan hasta gruplar›nda yeni nesil (2. ve 3. kuflak) antipsikotikler, giderek birinci seçenek ilaçlar olmaktad›r. Bu ilaçlardan da risperidon, konvansiyonel antipsikotiklerden çok daha az oranda olsa da geç diskinezinin de içinde bulundu¤u EPS yan etkileri doza ba¤›ml› olarak ortaya ç›karmas›ndan dolay› ilk seçenek de¤ildir. Risperidon, amisulprid, olanzapin ve ziprasidon; yüksek dozlarda EPS yan etkilerine yol açmalar› nedeniyle belirtilen riskli hasta gruplar›nda dikkatle kullan›lmal›d›r. Klozapin ve ketiapin yüksek dozlarda bile EPS yan etkilerine neden olmamalar›ndan dolay› bu riskli hasta gruplar›nda öncelikle tercih edilmelidirler. Ancak yine de klozapin, agranülositoz ve epilepsi nöbeti ortaya ç›karan yan etkileri nedeniyle birinci seçenek olmamal›d›r. Sadece di¤er antipsikotiklere cevap vermeyen-dirençli olgularda dikkatli bir flekil- de verilebilir. Ketiapin’in iki önemli yan etkisi, tedavinin bafllang›ç dönemlerinde görülen ortostatik hipotansiyon ve sedasyondur. Bunun içinde giderek artan dozlarda kullan›lmal›, e¤er hasta kullan›yorsa ald›¤› antihipertansiflerin dozu azalt›lmal›d›r. Dolay›s›yla ketiapin EPS yan etkilerine yol açmamas› ve antikolinerjik etkisinin olmamas› nedeniyle, yukar›da belirtilen riskli hasta gruplar›n›n tedavisinde ilk tercih olmal›d›r. Bu bulgular›n iki önemli yan› vard›r. Birincisi, yüksek düzeyde EPS yan etkileri ç›karan ilaçlarla birlikte kullan›lmas› gereken antikolinerjik ilaçlar›n dozunu da art›rmakta olup; bu durum ise özellikle riskli gruptan yafll›larda bellek bozukluklar›n› daha da kötülefltirmekte ve ayr›ca prostat hipertrofisi, kardiyovasküler v.b problemlerin s›k oldu¤u bu grup hastalarda ek sorunlara neden olabilmektedir. ‹kincisi ise, tedaviye ba¤l› geliflen EPS yan etkilerini ve TD riskini art›rmaktad›r. Ayr›ca yukar›da geçti¤i gibi bu hastalar›n tedaviye uyumunu (compliance) bozmakta, bu da nükslere neden olmaktad›r. Bu nedenlerle tedavideki baflar› hekim ve hastas› aras›ndaki iflbirli¤ini gerektirdi¤inden; flizofrenili hastalar›n tedavilerinde yeni antipsikotiklerin tercih edilmesi, 1. kuflak antipsikotiklere göre bu iflbirli¤ini kolaylaflt›rmaktad›r.Burada hekime düflen görev, tüm yeni kuflak antipsikotiklerin ayn› yan etki profiline sahip olmad›klar›n› göz önüne alarak Hipokrat’tan bu yana klasikleflmifl en önde hekimlik kurallar› olan: "HASTALIK YOKTUR HASTA VARDIR! HERfiEYDEN ÖNCE ZARAR VERME" do¤rultusunda hastas› için en uygun ilac› seçmesidir. 2.4- KUfiAK ÇATIfiMASI - Limbik Seçicilik: Birinci kuflak antipsikotik ilaçlar›n (örn. haloperidol ve klorpromazin) 21-28 günlük tekrarlayan oral uygulamas›, tonik depolarizasyon durumu geliflmesi sonucu hem striatal sistemle iliflkili A9, hem de limbik sistemle iliflkili A10 hücre bölgelerinde spontan olarak aktif dopamin hücrelerinin say›s›nda bir azalmaya neden olur. Ancak klozapin, gibi yeni kuflak bir antipsikotik kronik uygulamadan sonra bile dopamin A9 hücrelerinin depolarizasyon inaktivasyonuna yol açamam›flt›r. Bu bulgular, limbik sistemle iliflkili dopamin A10 hücrelerinin antipsikotik etkinlikten sorumlu iken, straiatal dopamin A9 hücrelerinin inaktivasyonunun yan etkilerden sorumlu olabilece¤ini göstermektedir. Yani limbik seçicilik hipotezi, minimal düzeyde EPS yan etkilerine sahip antipsikotik ilaçlar›n limbik (A10) ya da kortikal beyin bölgelerindeki dopamin reseptörlerini selektif olarak bloke etti¤i; halbuki, EPS yan etkileri oluflturan antipsikotik ilaçlar›n ise hem limbik (A10) ve hem de nigrostriatal (A9) hücre bölgelerinde dopaminin etkilerini bloke etti¤i gözlemine dayan›r (4-10). 2.5- KUfiAK ÇATIfiMASI - Prolaktin Art›fl› Sorunu: fiekil 6. Risperidon ve doz art›fl›yla paralel EPS yan etki art›fl› (31) 216 Prolaktin (PRL) salg›s› normalde dopamin taraf›ndan inhibe edilir. Bu yüzden bütün antipsikotikler D2 reseptörüne antagonist etkileri nedeniyle, akut uygulamadan sonra prolaktini yükseltirler. PRL yükselmesi kad›nlarda galaktore ve adet düzensizliklerine, erkeklerde ise jinekomasti ve erektil disfonksiyon (empotans) gibi nöroendokrin komplikasyonlara yol açabilir. Bu konuda tek istisna antipsikotik ilaç ise klozapindir (30). Son y›llarda çocuk ve ergenlerde görülen ruhsal bozukluklar›n tedavisinde giderek artan bir s›kl›kta yeni antipsikotikler kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Bu ba¤lamda zeka bölümü ortalaman›n alt›nda olan, birço¤unda dikkat eksikli¤i ve hiperaktivite bozuklu¤u birlikte görülen davran›m ve baflkald›r›m bozuk- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 M. Çetin, A. Turgay lu¤u olan ve ortalama günde 1.38 mg risperidonla tedavi gören çocuklarda prolaktin artmas›n›n, en fazla tedavinin dördüncü haftas›nda oldu¤u ve daha sonra giderek azald›¤› görülmüfltür. Bu özelli¤in cinslere göre de¤iflti¤i çok belirgin olarak saptanm›flt›r. Çal›flma sonunda k›zlarda bafllang›ç düzeyine göre istatistiksel bir fark görülmezken; erkeklerde ise istatistiksel olarak anlaml› yüksekli¤in devam etti¤i ortaya ç›km›flt›r. Çal›flma sonunda hem k›zlarda, hem de erkeklerde ortalama prolaktin düzeyinin normal s›n›rlar içinde ve 20 ng/ml den az oldu¤u saptanm›flt›r (21). Risperidon ile 48 haftal›k bir izleme çal›flmas›nda ise sadece iki hastada geçici amenore bulunmufl, baflka bir yan etkiye rastlanmam›flt›r (22). Sonuç olarak, D2 reseptörlerine gevflek ba¤lanma ile birlikte geçici ve düflük seviyede D2 reseptör tutulumunun; EPS ve prolaktin yüksekli¤i yan etkilerinin oluflmamas›ndan sorumlu mekanizma oldu¤u söylenebilir 2.6- KUfiAK ÇATIfiMASI: Klinik Elde Edilen Veriler: Uygulamalardan Atipik antipsikotikler birbirlerine ve tipik antipsikotiklere göre pozitif ve negatif belirtiler üzerinde oldukça benzer etkinlik gösterirken; duygu durumu semptomlar› (depresyon, anksiyete, hostilite ve agresyon) ve biliflsel semptomlar üzerine bilhassa tipik antipsikotiklere göre daha etkilidirler (Tablo 7-12). 2.7- KUfiAK ÇATIfiMASI: Yeni Antipsikotiklerin Yan Etki Farkl›l›klar›: Birinci kuflak antipsikotiklerin yukar›da belirtilen genifl ve kapsaml› yan etkileri kadar olmasa da, yeni antipsikotiklerin de her birinde de¤iflik olmak üzere bir tak›m yan etkileri vard›r: fiekil 7. Prolaktin yükselmesinin olumsuz etkileri Tablo 7. Yeni antipsikotiklerin piyasaya verilifl ve FDA onay tarihleri Atipik Antipsikotik Ad› Ticari Ad› Firma FDA Onay› Amisulprid Klozapin Risperidon Olanzapin Quetiapine Ziprasidon Zotepin Sertindol Aripiprazol Solian Leponex Risperdal Zyprexa Seroquel Geodon/ Zeldox Nipolept/Zoleptil Serdolect Abilitat Sanofi-Synthelabo Novartis Jannssen Eli Lilly Astra Zeneca Pfizer Orion Lundbeck Bristol Myers YOK 1996’dan beri Avrupa’da 1989 1994 1996 1997 2001 YOK 1998 Almanya-Japonya YOK? 2002 Avrupa Faz III aflamas›nda FDA: Amerikan G›da ve ‹laç ‹daresi Tablo 8. Yeni antipsikotikler ve biliflsel ifllevlere olan etkileri (7) ‹LAÇ Working memory Sözel ak›c›l›k ‹cra ifllevleri Sözel bellek Uzaysal bellek Dikkat Sözel ö¤renme 0 + 0 + + + 0 + + 0 + + + + + 0 ± + 0 0 0 0 0 0 0 + + 0 + 0 0 ± + 0 + GAB, OKB, Depresyon OKB, Antimigren Ortostatik hipotansiyon Refleks taflikardi, ereksiyon Antikolinerjik Yan etkiler, Bellek bozukluklar› Sedasyon, kilo Klozapin Risperidon Olanzapin Ketiapin Ziprasidon 0: etki yok, ±: çok az etki, +: etki var Tablo 9. SDA’lar›n yan etki farkl›l›klar› EPS PRL Klozapin Risperidon Olanzapin Ketiapin Ziprasidon Depresyon, Seksüel OKB, anksiyete disfonksiyon, Panik, yeme, anksiyete, panik, ifltah art›fl› D2 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 1A (otoreseptör) 5-HT 1D Alfa 1 M1 H1 + ++++ ++ + +++ ++++ ++++ ++++ ++ ++++ + ++++ ++++ ++++ ++ + + ++++ + + ++++ ++++ ++++ ++ ++ ++ ++++ ++++ ++ - ++++ ++ ++++ ++++ ++ GAB: Genelleflmifl anksiyete bozuklu¤u, OKB: Obsesif kompulsif bozukluk Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 217 Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü • Agranulositoz (klozapin) • Doza ba¤l› hafif EPS (risperidon, olanzapin, ziprasidon, amisulpirid), • Prolaktin yükselmesi (amisulprid, risperidon, olanzapin), • Metabolik belirtiler (kilo al›m› ve/ veya hiperglisemi ve baz› olgularda Tip II diyabet yap›c› etkileri (klozapin, olanzapin), • Hiperlipidemi yap›c› etki (klozapin, olanzapin, ketiapin), • EKG’de QTc uzamas› yap›c› yan etkileri (sertindol, ziprasidon). • Nörolojik: Akut hareket bozukluklar› Epilepsi • Metabolik: Obesite, Dislipidemi, Hiperglisemi/diyabet. • Endokrin: Hiperprolaktinemi, Diyabet • Kardiyovasküler: Q-Tc uzamas›, Ortostatik Hipotansiyon • Di¤er: Hematolojik, sedasyon, okuler, antikolinerjik ve hepatik. 2.7.1- Kilo Art›fl›, Diyabet ve Hiperlipidemi Sorunu: Pek çok antipsikotik ilaç kilo art›fl›na sebep olabilmektedir. Kilo alma ile diyabet aras›nda bir iliflki bulunmakla birlikte, kilo alma olay› ile diyabete yol açma ifllevleri aras›nda direkt bir iliflki bulunmayabilir. Her iki olayla ilgili ça- l›flmalar sürmektedir. Ancak tam bir aç›klama henüz getirilememifltir. Allison ve ark. (1999) de¤iflik atipik antipsikotiklerin oluflturdu¤u kilo farklar›n› karfl›laflt›rm›fl ve en çok kilo art›fl›n› klozapin ile olanzapinin, orta derecede kilo art›fl›n› risperidon ile sertindolün, ›l›ml› kilo art›fl›n› ketiapinin ve en az kilo art›fl›n› ise ziprasidonun yapt›¤›n› saptam›fllard›r (26). Wirshing ve ark. (1999) taraf›ndan yürütülen baflka bir karfl›laflt›rmal› çal›flmada da benzer sonuçlar ortaya konmufltur (Tablo 10, fiekil 8) (40). Kilo art›fl› pekçok durumda morbidite ve mortalitede art›fla neden olur. Bu durumlar aras›nda hipertansiyon, koroner kalp hastal›¤›, serebrovasküler hastal›k, tip 2 diyabet, çeflitli kanserler, uyku apnesi ve solunum problemleri yer al›r. Antipsikotik tedavi ve kilo art›fl› aras›ndaki iliflki 40 y›ldan daha uzun bir süredir bilinmektedir. Geçmiflte kilo art›fl› antipsikotik tedavinin etkinli¤i ile iliflkilendirilmifl ve kilodaki art›fl›n pozitif sonuçla iliflkili oldu¤u düflünülmüfltür. Ancak daha yeni araflt›rmalar bu görüflün do¤ru olmad›¤›n› ortaya koymaktad›r. Antipsikotik ajanlar›n kilo art›fl›na yol açmas›yla ilgili kesin mekanizmalar henüz tam olarak ayd›nlat›lamam›flt›r. Serotonerjik, histaminerjik ve/veya adrenerjik nörotransmisyonun dahil oldu¤u çok faktörlü bir süreç sorumlu olabilir. Di¤erleriyle k›yasland›¤›nda kiloda daha fazla art›fla yol açt›¤› görülen olanzapin ve klozapinin dolafl›mdaki leptin seviyelerini art›rd›¤› gösterilmifltir ki, yüksek vücut kitle indeksi (body mass index: BMI) ile artm›fl leptin seviyeleri aras›nda pozitif bir iliflki mevcuttur. Leptin, ya¤ hücrelerince salg›lanan bir hormondur ve ilk kez 1994 y›l›nda tan›mlanm›flt›r. Bu hormonun yiyecek al›m›nda önemli bir rol oynad›¤› ileri sürülmektedir. Olanzapin ve klozapinin leptin art›rma özelliklerinin di¤er antipsikotiklerden daha fazla oldu¤u bulunmufltur. Bu ilaçlar› alan hastalarda leptin düzeyinin iki hafta gibi k›sa bir sürede befl kat›na ç›kt›¤› bildirilmifltir (19). Tablo 10. SDA’lar›n kilo al›m› profilleri (40) Kilo Al›m› (kg) Kilo Al›m› (kg) K›sa Dönemde (8 hafta) Uzun Dönemde Yüksek Kilo Al›m› Klozapin Olanzapin 2.9 2.8 8.9 8.1 Düflük Kilo Al›m› Ketiapin Risperidon 1.4 1.37 1.5 1.4 fiekil 8. Antipsikotikler ve kilo al›m› (26) 218 Normal populasyonda %3 s›kl›kta olmas›na karfl›n, antipsikotiklerin kullan›ld›¤› hasta grubunda geç bafllang›çl› tip II diabetes mellitus (GB Tip II DM) s›kl›¤› 2-3 kat daha fazlad›r(%8). fiizofreni tedavisi s›ras›nda karfl›lafl›lan GB Tip II DM için flizofreni ve DM’un komorbid olarak bulunmas›, antipsikotiklerin oluflturdu¤u insülin rezistans›, antipsikotiklerin oluflturdu¤u obesite gibi nedenler sorumlu tutulmaktaysa da, olay›n etyopatogenezinin multifaktöryel oldu¤u düflünülmektedir. Ancak, kilink ›uygulama s›ras›nda kan flekeri yükselmesi görüldü¤ünde bu ilaçlar kesilip, çok daha az GB Tip II DM riski oluflturan risperidon, ketiapin veya ziprasidona geçilmeli ve bu hastalara birkaç hafta hipoglisemik tedavi uygulanmal›d›r. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 M. Çetin, A. Turgay Bu ilaçlar› halen kullanmakta olan hastalarda da en az 3 ayda bir glisemi ve HbA1C düzeylerine bak›lmal›d›r. Bu de¤erler yüksek bulunan hastalarda, birkaç hafta içinde koruyucu olarak yukar›da say›lan ilaçlara geçilmelidir (7). Nitekim, Japonya’da olanzapin kullanan baz› hastalar›n diyabetik ketoasidoza girmeleri nedeniyle, Japon Sa¤l›k Bakanl›¤› taraf›ndan prospektüsüne DM veya DM ÖYKÜSÜ konusunda bir uyar› yazd›r›lm›flt›r. 2.7.3- KUfiAK ÇATIfiMASI: Yeni Antipsikotiklerde Q-Tc Uzamas› Sorunu: 2.7.2- Hiperprolaktinemi ve Cinsel ‹fllev Bozukluklar› Sorunu: Q-Tc Uzamas›nda rol oynayan çeflitli etkenler afla¤›da gösterilmifltir: • 1. kuflak antipsikotiklerin hemen tümü, 2. kuflak antipsikotiklerden risperidon ve 3. kuflak antipsikotiklerden amisulprid PRL yükselmesine yol açarak: • KADINLARDA: • Amenore, • Galaktore, • Jinekomasti, • Azalm›fl cinsel istek. • ERKEKLERDE: • Azalm›fl cinsel istek ve • Erektil disfonksiyon yapmaktad›r. • 2. kuflak antipsikotiklerin PRL yükseltmeleri s›ras› EN ÇOK’ tan EN AZA do¤ru: • Risperidon…herhangi bir dozda ve sürekli. • Olanzapin… düflük dozlarda hafif;yüksek dozlarda belirgin, • Ziprasidon.. minimal, yüksek dozlarda orta düzeyde, • Ketiapin… bafllang›çta minimal daha sonra plasebo düzeyinde, • Klozapin….. plasebo düzeyinde. Hatta baz› çal›flmalarda (51,52) ketiapinin baflka antipsikotiklerin yükseltti¤i prolaktin düzeylerini normale dönüfltürdü¤ü bildirilmifltir (flekil 9). • 3. kuflak antipsikotiklerin PRL yükseltmeleri s›ras› EN ÇOK’ tan EN AZA: • Sulprid, • Amisulprid, • Aripiprazol Sa¤l›kl› insanlarda Q-Tc intervali: 400±20 milisaniyedir. Günlük de¤ifliklikler yaklafl›k 70 milisaniye’dir. 1. 2. 3. 4. 5. Yeme, Ekzersiz, Uyku, Kilo, ‹laç al›m› (antiaritmikler, vazodilatatörler, antibiyotikler,antimalaryal ilaçlar, antimikotikler, antihistaminikler, antidepresanlar, antipsikotkler), 6. Elektrolit dengesizli¤i( K+, Ca++,Mg++), 7. Hipotiroidi, 8. Alkol, 9. Kalp hastal›klar›, 10.Hipoglisemi. fiekil 9. Ketiapin daha önceden artm›fl prolaktin düzeylerini normal hale getirebilir (51,52) Tablo 11. Tiyoridazin ve yeni antipsikotiklerde Q-Tc uzamas› ve ilaç etkileflimleri Tiyoridazin Ziprasidon Haloperidol Ketiapin Risperidon Olanzapin Q-Tc Uzatma Süresi Metabolik ‹nhibitör CYP Yolu/ ‹nhibisyon 31 milisaniye! 17 ms 11 ms 7 ms 3 ms 2 ms Paroksetin Ketokonazol Paroksetin, Ketokonazol Ketokonazol Paroksetin Fluvoksamin CYP 2D6 CYP 3A4 CYP 2D6, CYP 3A4 CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 3A4 Tablo 12. Yeni antipsikotiklerin yan etki farkl›l›klar› ve bunlar›n klinik uygulamadaki önemleri Yan Etkiler Ortostatik HT Sedasyon Hematolojik Antikolinerjik Kilo, Tip II Diyabet EPS PRL Hipersalivasyon Epilepsi Kardiyak 1. derecede 2. derecede 3. derecede 4. derecede Klozapin Klozapin Klozapin Klozapin Klozapin Risperidon Amisulprid Klozapin Klozapin Sertindol Ketiapin Ketiapin Olanzapin Olanzapin Olanzapin Risperidon Ziprasidon Olanzapin Olanzapin Risperidon, Amisulprid Ziprasidon Olanzapin - Risperidon Risperidon Ketiapin, Amisulprid - Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 219 Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü 3.0- KUfiAK ÇATIfiMASI: Klinik Uygulamada Pratik Öneriler: Tablo 13. Özel hasta gruplar›ndaki farmakokinetik de¤ifliklikler (4,33) ‹laç Yafll› Renal Yetmezlik KC Yetmezli¤i Irk, Cinsiyet Klozapin Risperidon Olanzapin Sertindol Ketiapin Ziprasidon çok düflük doz çok düflük doz düflük doz %35 = doz = doz = doz = doz düflük doz = doz = doz = doz = doz düflük doz doz = doz düflük doz % 50 Hafifçe düflük doz = doz kad›nlarda düflük doz Asyal›larda düflük doz? CYP 2D6 kad›nlarda Asyal›larda düflük doz? kad›nlarda düflük doz CYP 2D6 = doz ? Tablo 14. Çeflitli riskli hasta gruplar› için pratik rehber (7) Yan Etki EPS PRL K‹LO Diyabet Hiperlipidemi Kardiyak Riskli Hasta Grubu EN UYGUN SEÇ‹M EN KÖTÜ SEÇ‹M Yafll›, çocuk; Siyah, Asyal›lar; ‹lk epizod; BP; Parkinson H. Adolesan; Genç eriflkin Ketiapin (>6 mg/gün) Risperidon, Olanzapin Risperidon, Amisulprid Klozapin, Olanzapin Çocuk; Genç; Kad›n; Ailede kilo ve DM; Hipertansiyon öyküsü; Mizaç Bozkl Ziprasidon Kilolu ve ailede kilo ve DM öyküsü Ziprasidon, Ketiapin, Risperidon Klozapin, Olanzapin Kilolu ve ailede hiperlipidemi ve DM öyküsü Ziprasidon, Risperidon Klozapin, Olanzapin Kalp Hastalar› Olanzapin, Risperidon, Ketiapin Ziprasidon 3.1- Yeni Antipsikotiklerin fiizofreni Tedavisi D›fl›ndaki Kullan›m Alanlar›: • • • • • Duygu durumu Bozukluklar›( Akut mani, psikotik özellikli major depresyon, atipik ve dirençli depresyonlar), Organik Ruhsal Bozukluklar ( Deliryum, maddeye ba¤l› psikozlar), Di¤er Eksen I Bozukluklar› ( OKB, anksiyete bozukluklar›, PTSB, monosemptomatik hezeyanl› bozukluk v.b) Eksen II Bozukluklar› (S›n›r, flizotipal ve antisosyal kiflilik bozukluklar› v.b), Nörolojik Bozukluklar (Alzheimer ve di¤er demansiyel hastal›klar›n seyrinde s›k görülen psikotik belirtiler,Tourette bozuklu¤u, ,Parkinson hastal›¤›ndaki tedaviye ba¤l› L-DOPA psikozu, Hungtington koresi). Klozapin Parkinson hastal›¤› olan hastalarda ilaçla ortaya ç›kan psikozun etkili biçimde tedavisinde, hastalardaki parkinsonizmi kötülefltirmeksizin kullan›labilir. Parkinson Çal›flma Grubu’nun verileri düflük doz klozapin’in (50 mg/gün) Parkinson hastal›¤›ndaki ilaçla ortaya ç›kan psikozda etkili bir tedavi sa¤lad›¤›n› ve parkinsonizmi kötülefltirmedi¤ini ortaya koymaktad›r. Ayr›ca, klozapin, derecelendirme skalalar›nda da saptand›¤› üzere, parkinsonizmdeki tremora da faydal› olmufltur. Lewy cisimcikli demans› olan hastalarda psikozun tedavisi özellikle zordur, zira bu hasta popülasyonu EPS yan etkilerine afl›r› duyarl›d›r. Lewy cisimcikli demans, yafll›larda en s›k ikinci demans nedenidir 220 Ketiapin ve hem Parkinson hem de Alzheimer hastal›¤›nda görülebilir. Bu grup hastalarda yeni antipsikotikler tercih edilmelidir (53-60). Psikotik bozuklu¤u olan ergenlerde daha s›kl›kla risperidon olmak üzere, olanzapin, ketiapin ve dirençli olgularda da klozapin kullan›lmaktad›r. Ancak bu grup yukar›da geçti¤i üzere EPS yan etkileri yönünden duyarl› bir grup olup; risperidon ve olanzapin gibi etkili dozlara ç›k›ld›¤›nda EPS yan etkileri ç›kartan ilaçlar yerine ketiapin gibi bu yönden daha emniyetli ilaçlar tercih edilmelidir.Olanzapin’in kilo art›r›c› yan etkisi de bu dönem için çok önemli olan beden imgesi üzerinde olumsuz etkilerle tedaviye uyumu (compliance) bozabilece¤inden dikkatli olunmal›d›r. Bu alanda yap›lan çal›flmalar›n baz›lar› flöyledir: DelBello ve arkadafllar› (2001)’n›n çal›flmas›nda 30 bipolar I ergen (yafllar› 12-18 aras›nda de¤iflen) 20 mg/kg/gün dozunda sodyum valproat al›rken; bunlar›n yar›s›na alt› hafta süreyle ketiapin (ortalama 432 mg/gün dozunda), di¤er yar›s›na ise plasebo verilmifltir. Sonuçta manik ve depresif bulgular›n kontrolünde ketiapin alan grubun, plasebo grubuna göre anlaml› olarak daha iyi oldu¤u ve önemli bir yan etkinin olmad›¤› bildirilmifltir (17). Grcevich ve Delong (2001) toplum ruh sa¤l›¤› merkezlerinde tedavi görürken dozu 75-600 mg aras›nda de¤iflen ketiapin alan 17 ergende ilac›n olumlu etkilerini göstermifller ve yan etkilerinin önemli olmad›¤›n› bildirmifllerdir (18). McConville ve arkadafllar› (2000) psikozu olan 10 ergenin (yafl ortalamas› 13.1) tedavisinde 21-27 gün süreyle 50-800 mg/gün dozlar›nda ketiapin kullanm›fllar ve yüksek dozlarda bile ketiapinin prolaktin düzeyinde bir art›fl yapmad›¤›n› bildirmifllerdir (20). Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 M. Çetin, A. Turgay Tablo 15. Yeni antipsikotik ilaçlar›n flizofreni tedavisindeki dozlar› ‹laç Bafllang›ç mg/gün ‹lk Epizod mg/gün Kronik /Relaps mg/gün Tedaviye Dirençli mg/gün Klozapin LEPONEX 400-600 Ranj:100-1000 - - 400-600 Risperidon R‹SPERDAL 6 Ranj:6-16 2-4 4-6 6-8 Olanzapin ZYPREXA 10 Ranj:10-20 10-15 (Sigara içenlerde daha yüksek dozda) 15-30 20-40 Ketiapin SEROQUEL 150-300 Ranj:750-800 400-600 400-800 + 600 Amisulprid SOL‹AN 200-600 Ranj:200-1600 200-600 400-800 + 800 40-120 Ranj:20-160 40-120 120-160 160-200 Ziprasidon ZELDOX/GEODON Tablo 16. Rasyonel polifarmasiye örnek olgular Amaç 1. ilaç 2. ilaç Biliflsel iyilefltirme Uykusuzluk ‹fltahs›zl›k Kilo Olanzapin Ketiapin Olanzapin Ziprasidon Risperidon Olanzapin Ketiapin 3.2- GÜNCEL KONULAR: Kombinasyon Tedavisi: Rasyonel ya da ‹rrasyonel Polifarmasi: Gerekçe: • % 25 hasta monoterapiye cevap vermezken kombinasyon tedavilerine cevap verir. • fiizofreni tek bir hastal›k de¤il, bir sendromdur ve bir çok transmitter ve reseptörle iliflkisi vard›r (34). Rasyonel Polifarmasi Örnekleri: • 1.KUfiAK + 2. KUfiAK: Örn.1.Kuflak + haloperidol; pimozid; zuklopentiksol, + SDA’leri. • 2.KUfiAK + 3. KUfiAK: 1. SDA’ler + sulpirid veya amisulpirid, 2. SDA’ler + SDA (risperidon+ olanzapin), • KLOZAP‹N + 1. ve /veya 2. ve /veya 3. kuflaktan antipsikotikler ( Dirençli Olgularda) • ‘Magic bullet’: Sihirli at›fl (Klozapin+ Sulprid) (70) • 1.KUfiAK + mianserin (71) (Tablo 16). ‹rrasyonel Polifarmasi Örnekleri: • Klozapin + Karbamazepin • Topiramat +Olanzapin ( zay›flatmak için: biliflflsel yavafllama+ maliyet + endike de¤il), • Topiramat + Klozapin ( Konvülsiyonlar› önlemek ve ifltah› kesmek için) 3.3- GÜNCEL KONULAR: Güvenli Geçifl: Bir ilaçtan di¤erine (bir 1. kuflak antipsikotikten 2. ve/ veya 3. kuflak antipsikoti¤e) geçerken dikkat edilmezse relapsa davetiye ç›kar›lm›fl olur: Birinci ilaç ani kesilmemelidir. Çünkü ikinci ilac›n serum kararl›l›k düzeyi en az 4-6 günde oluflur. Bu nedenle 1. ilaç bu sürede yavafl yavafl azalt›l›rken, 2. ilaç tam dozda ve ilk günden itibaren bafllanmal›d›r. Ayr›ca bu sayede 1. ilac›n çekilme belirtileri engellenmifl olur. 4.0 ANT‹PS‹KOT‹KLER‹ KL‹N‹KTE UYGULAMA ‹LKELER‹: Sunulan bilgilerin ›fl›¤›nda, klinisyenlerin yeni nesil antipsikotik ilaç kullan›lmas›nda; bu ilaçlar›n EPS yan etki ve TD profili yan›nda, kilo al›m›na ve metabolik bozukluk yap›c› etkilerini de gözönünde tutmas› gerekti¤i ortaya ç›kmaktad›r. Hekimlerin antipsikotiklerin aran›lan ve istenilen etkileri ve yan etkileri aç›lar›ndan birbirlerinden ayr›l›klar›n› iyi bilmeleri olumsuz etkilerin önlenmesinde son derecede önemlidir. Bu yan etkilerin ve olas›l›klar›n hastalarla ve ailelerle oldu¤u gibi paylafl›lmas›, ileride geliflebilecek sorunlar›n önlenmesine yard›mc› olacakt›r. ‹laclar›n kullan›lmas› veya kullan›lmamas›n›n olumlu ve olumsuz yönlerinin, gerçek bilgilerimizin ›fl›¤›nda hastalar›n ve ailelerinin anlayaca¤› dilde aç›klanmas› ve gerekirse yaz›l› olarak verilmesi bilgi art›fl›nda ve sorumluluk paylafl›lmas›nda çok yararl› olabilir. Hastan›n risk profilinin her alanda saptanmas› ve kullan›lmak üzere seçilecek olan ilac›n bu profile uygunlu¤unun aranmas› gerekir. Hastada kardivasküler riskin yüksek oldu¤u durumlarda QT aral›¤›n› uzatan ilaçlar (tiyoridazin, pimozid, ziprasidon v.b. gibi) ve bu ilaçlarla etkileflen ilaçlar›n kullan›lmamas› gerekir. Daha önce EPS yan etkileri ve TD geliflimi olan hastalarda risperidondan; diyabet riski olan hastalarda olanzapin ve klozapinden uzak durulmas› gerekebilir (Tablo 11-16). Tedaviye bafllanmadan önce, hekimin metabolik etkilerin önemli olaca¤› hastalarda, bu etkileri yaratma riski düflük olan ilaçlar› seçmesi daha uygun olur. Kilo ve kan flekeri kontrolünde ilaç-ilaç etkileflimlerinin ö- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 221 Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü fiekil 10. Akut flizofrenik ata¤›n farmakolojik tedavi stratejileri nemi de gözönünde bulundurulmal› ve bu özelliklerin bire bir üzerine biniflebilece¤i ilaçlar›n birlikte kullan›mlar›ndan kaç›n›lmal›d›r. Valproik asid ve klozapinin birlikte kullan›lmas› kilo alma ve diyabet tehlikesini çok yükseltebilir. fiizofreni tedavisinde ya da antipsikotiklerin kullan›ld›¤› di¤er alanlarda kilo alman›n ya da metabolik bozukluklar›n önlenmesi, hastalar›n yaflam›nda çok önemli bir baflar›n›n gösterilmesine neden olurken; aksi durumlar ise bu hastalarda ciddi t›bbi so- 222 runlar›n da psikiyatrik sorunlara eklenmesine yol açabilir (Tablo 10). Kilo, kan bas›nc› art›fl› ve kolesterol yükselmesinin önlenmesinde yeme kontrolu ve hareketlilik art›fl› önemlidir. Hastalar›n ve yak›nlar›n›n bu ilaçlar›n yan etkilerini bilmeleri ve hastalar›n hareketlerini art›r›p sa¤l›kl› ve düzenli yeme özelliklerini kazanmalar› ve sürdürmeleri yan›nda kendileri ya da aileleri veyahut hekimlerince kilo öiçümlerinin yap›lmas› son Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 M. Çetin, A. Turgay derecede önemlidir. fiizofrenili hastalar›n bir k›sm› hekim ya da di¤er sa¤lik personelinin ö¤ütlerini dinlemeye daha çok yatk›nl›k gösterebilirler. Bir çok flizofrenili hastan›n kilo kontrolü için hemflirelerin haz›rlad›¤› yürüme ve onlar›n durumuna uygun spor etkinliklerine kat›ld›klar› görülmüfltür. Servislere kontrolsüz giren yiyeceklerin ve hastalar›n ne yediklerine özen gösterilmemesinin zarar› fazlad›r. Davran›fl tedavisinde olan hastalarda yiyece¤in ödül olarak kullan›lmas› zararl› olmaktad›r. Özellikle zeka gerili¤i ve yayg›n geliflimsel bozuklu¤u olan hastalarda yiyecek ile ödüllendirilmeye dayal› davran›fl programlar›ndan uzaklafl›l›p, hastalar›n sevdi¤i aktivite ve oyunlara, yüzme gibi sporlara yönelik ödüllendirme programlar›n›n uygulanmas› daha yararl› olabilir. Zaten yüksek kilolu olan hastalarda, kilo art›fl› riski düflük olan antipsikotiklerin seçilmesi önemlidir. Antipsikotik alan hastalarda belirli aral›klarla, belki de birkaç ayda bir metabolik testlerin gözden geçirilmesi, kan flekeri ve fleker metabolizmas›n›n, trigliseridlerin ve kolesterol düzeyinin gözden geçirilmesi önerilir. fiizofrenili hastalarda de¤iflik bedensel hastal›klar›n geliflme riski genel toplumdan çok daha fazlad›r. Ayr›ca kilo art›fl› ve artm›fl metabolik ve kardiyak risk ise hastalar›n yaflam beklentisini ve yaflam kalitesini azaltabilmektedir. Yan etkileri daha az olan ilaçlar geliflinceye kadar, genel hekimlerin, psikiyatristlerin ve di¤er uzmanlar›n yan etkilerden hastalar› koruma yönünden yapabilecekleri katk›lar; psikiyatrik hastalar›n yaflam kalitesini artt›rmakta ve genel sa¤l›¤›n› koruyarak ya da düzelterek yaflamdan daha olumlu faydalanabilmelerinde yard›mc› olacakt›r. 5.0- SONUÇLAR: ‹kinci ve üçüncü nesil antipsikotikler flizofreninin pozitif belirtileri üzerine, birinci kuflak antipsikotikler kadar etkili olurken, baz›lar›n›n negatif belirtiler üzerine de etkili olmas›, bunun yan›nda TD’yi de içeren EPS yan etkilere ve dolay›s›yla flizofreninin özellikle psikososyal yönü üzerinde yo¤unlaflan meslektafllar›m›z›n hakl› olarak üzerinde durduklar› ‘sosyal stigma’ya neden olmamalar›, biliflsel ifllevleri hemen hiç bozmamalar› ve hatta baz›lar›n›n biliflsel ifllevler üzerine olumlu etkilerinin olmas›; bunu yan›nda depresif duygu durumu üzerine ço¤unun olumlu etkilerinin bulunmas›;bu ilaçlar›n yukar›da say›lan yan etkileri dikkate al›narak verildi¤inde birinci kuflak antipsikotiklere bir üstünlük sa¤lad›¤›n› hemen söyleyebiliriz.Yeni nesil antipsikotikler flizofreni ve diger psikozlar›n tedavisinde yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. Davran›fl bozuklu¤u, sald›rganl›k kontrolü, bipolar bozukluk, tik ve Tourette bozuklu¤u, otizm ve di¤er yayg›n geliflimsel bozukluklarda risperidon kullan›m› dikkati çekmektedir. Ketiapinin ise gençlerde flizofreni ve bipolar bozukluklardaki kullan›m›n›n etkinlik ve güvenirlikleri gösterilmifltir. Bu ilaçlar flizofreni tedavisinden baflka, akut mani (sadece olanzapin’in FDA onay› vard›r), psikotik özellikli bipolar bozukluklar, flizoafektif bozukluk, Parkinson ve Alzheimer hastal›klar› seyrinde s›k görülen psikotik belirtiler üzerine; depresyon ve OKB’da adjuvan olarak; ayr›ca monosemptomatik hezeyanl› bozukluk ve tik bozukluklar› gibi daha seyrek görülen bozukluklar üzerine de etkili oldu¤u gerek dünyadaki (1,4,5-14,17-61,70,71,86,87) ve gerekse Türkiye’deki (3,15,16,62-69,72-91) yay›nlardan ve gerekse klinik deneyimlerimizden (63-69) anlafl›lmaktad›r. ‹kinci ve üçüncü nesil antipsikotiklerin dezavantajlar›ndan birisi parenteral formlar›n›n olmamas› idi. Ancak ziprasidon bafltanberi ‹M formunu gelifltirmiflken, ard›ndan olanzapin de ‹M formu gelifltirdi. Bunun yan›nda risperidon’un da uzun etkili (depo) formu (Risperdal Consta) bu eksikli¤i tamamlay›c› yönde at›lm›fl önemli ad›mlard›r. Bu geliflmeleri oral uzun etkili ve dilalt› çabuk kana kar›flan formlar›n takip edece¤ini umuyoruz. Son olarak, SDA’lerin etkilili¤i ile ilgili çal›flmalar›n ço¤unun ilaç firmalar› destekli oldu¤unu ve klinik ilaç etkililiklerinin ve yan etkilerinin karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmalarda kullan›lan standart ilaç olan haloperidol’ün dozaj›n›n çal›flman›n amac›na göre manüple ediliyor izlenimini verdi¤ine iliflkin klinisyenlerin yayg›n kuflkular›n›n bulundu¤unu vurgulaman›n gerekli oldu¤u kan›s›nday›z. Bir örnek verecek olursak; mevcut büyük çapl› klinik çal›flmalar›n ço¤unda yüksek doz tipik antipsikotikler kullan›lm›fl (örn. %90’›n üstünde D2 iflgaline yol açan, 10-20 mg/gün haloperidol) ve bunlar %80’in alt›nda D2 iflgaline yol açan atipik antipsikotik dozlar›yla karfl›laflt›r›lm›flt›r. Yaln›zca D2 iflgalindeki bu uyumsuzluk bile tipik ve atipik antipsikotikler aras›nda, ekstrapiramidal sistem yan etkilerindeki ve prolaktin seviyelerindeki farkl›l›klar› aç›klayabilmektedir. Bunlardan dolay› ABD’de Ulusal Ak›l Sa¤l›¤› Enstitüsü (NIMH=The National Instutite of Mental Health) ’nün organize etti¤i çok merkezli ve çok say›da flizofrenili ve Alzheimer hastal›¤› olan hasta üzerinde gerçeklefltirilmesi planlanm›fl olan ve halen icra edilen ve 2004’de sonuçlar›n›n al›nmas› umulan "Perferazin ve yeni antipsikotikler (klozapin, risperidon, olanzapin, ketiapin ve ziprasidon) karfl›laflt›rmas›: antipsikotik tedavinin etkilili¤ine müdahele karfl›laflt›rmas› (CATIE=Comperative Antipsychotic Treatment Intervention Effectiveness)" çal›flmas› bitene kadar, kendi olumlu gözlemlerimize, deneyimlerimize ve klinik araflt›rmalar›m›za ra¤men; yeni antipsikotiklerin 1. kuflak antipsikotiklere göre etkilili¤i ve güvenirli¤i konusunda kuflkular›m›z ve soru iflaretleri olacakt›r. Bu ba¤lamda bu kuflkular›n Avrupa kanad›n› ise Alman ‘Medical Networks in Medicine (MEDNET)’in bir çal›flmas› ve yine Avrupa’da flizofreni ilk epizod tedavi çal›flmas› ‘Euoropean First Episode Treatment study in Schizophrenia (EUFEST)’ oluflturmakta ve bu kuflkular›n fazla yersiz olmad›¤›n› göstermektedir (1). Kaynaklar 1. Kupfer D, Sartorious N. The usefulness and use of second generation antipsychotic medications.Curr Op Psychiatry 2002;15(Supplement 1): S1-S27 2. Lang A, Soosaar A, Koks S, Volke V, Bourin M, Bradwejn J, Vasar E. Pharmacological comparison of antipsychotic drugs and sigma-antagonists in rodents. Pharmacol Toxicol 1994;75:222-227 3. Ceylan ME. Araflt›rma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri. fiizofreni. Cilt 1. 2001., ‹stanbul 4. Kaplan H, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7th edition, Philedelphia, Lippnicott Williams and Wilkins,2000 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 223 Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü 5. Stahl SM. Essential Pschopharmacology, Neuroscientific basis and practical applications.Second edition.Cambridge University Pres, Cambridge,2000 6. Goldstein JM. The new generation of antipsychotic drugs: how atypical are they? Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3:339-349 7. Nasrallah HA, Smeltzer DJ. Contemporary diagnosis and management of the patient with schizophrenia.Handbooks in Health Care Co, Newtown, Pennsylvania, 2002 8. Basile VS, Masellis M, Potkin SG, Kennedy JL. Pharmacogenomics in schizophrenia: the quest for individualized therapy. Hum Mol Genet 2002;11:2517-2530 9. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis.Am J Psychiatr 2001;15:360-369 10. Kapur S, Seeman P. Atypical antipsychotics, cortical D(2) receptors and sensitivity to endogenous dopamine.Br J Psychiatry 2002;180:465-466 11. Stefan M,Travis M, Murray RM. An Atlas of Schizophrenia, The Parthenon Pub Group, New York, 2002 12. Kerwin R. From pharmacological profiles to clinical outcomes. Int Clin Psychopharmacol 2000;15(Suppl 4):S1-S4 13. Kopala LC, Fredrikson D, Good KP, Honer WG. Symptoms in neuroleptic-naive, first-episode schizophrenia: response to risperidone. Biol Psychiatry 1996;39:296-298. 14. Ko F, Seeman P, Sun WS, Kapur S. Dopamine D2 receptors internalize in their low-affinity state. Neuroreport. 2002;13:1017-1020 15. Aktener E, Sayg›l› R fiizofrenik bozukluklarda sulprid kullan›m›. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1991;1:69-70 16. Evren EC. Klozapin: bir gözden Psikofarmakoloji Bülteni 1996;6:28-33 geçirme. Klinik 17. DelBello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Starkowski SM Quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. The research poster presented at the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry Annual Meeting, October 23-28, 2001, Honolulu, Hawaii 18. Grcevich S, Delong VY A retrospective analysis of quetiapine in the treatment of psychosis in children and adolescents. Research poster presented at the 2001 International Congress on Schizophrenia Research. April 28-May 2, 2001 23. Sussman N. Review of atypical antipsychotics and weight gain. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 23):S5-S12 24. Kerwin R. From pharmacological profiles to clinical outcomes. Int Clin Psychopharmacol 2000;15(Suppl 4):S1-S4 25. Kapur S, Zipursky RB, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of dozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:286-293 26. Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chamdler LP, Capelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research analysis. American Jounal of Psychiatry 1999;156:1686-1696 27. Kapur S, Zipursky R, Remington G, Jones C, McKay G, Houle S. PET evidence that loxapine is an equipotent blocker of 5HT2 and D2 deceptors: implications for the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154:1525-1529 28. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S. Relationship between dopamine D2 occuupancy, Clinical response , and side effects: a double-blind PET study of firstepisode schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157:514-520 29. Meltzer HY, Bastani B, Kwon KY, Ramirez LF, Burnett S, Sharpe J. A prospective study of clozapine in treatment-resistant schizophrenic patients. Psychopharmacol 1989; 99(Suppl):68-72 30. Meltzer HY, Goode D, Schyve PM, Young M, Fang V. Effect of clozapine on human serum prolactin levels. Amj Psychiatry 1979; 136:1550-1555 31. Owens DGC. Extrapyramidal side effects and tolerability of risperidone: a review. J Clin Psychiatry 1994;55(5, suppl):2935 32. Seeman P, Tallerico T. Antipsychotic drugs which elicit little or no parkinsonism bind more loosely than dopamine to brain D2 receptors, yet occupy high levels of these receptors. Mol Psychiatry 1998;3:123-134 33. Ereshefsky L. Pharmacokinetics and drug interactions: update for new antipsychotics. J Clin Psychiatry 1996;57(Suppl 11):12-25 34. Stahl SM. Antipsychotic polypharmacy: squandering precious resources? J Clin Psychiatry 2002;63:93-94 35. Stahl SM. The psychopharmacology of energy and fatigue.J Clin Psychiatry 2002;63:7-8 19. Kraus T, Haack M, Schuold A, Hinze-Selch D, Kuhn M, Uhr M, Pollmacher T. Body weight and leptin plasma levels during treatment with antipsychotic drugs. Am J Psychiatry 1999; 156:312-314 36. Stahl SM. "Hit-and-Run" actions at dopamine receptors, part 2: Illustrating fast dissociation from dopamine receptors that typifies atypical antipsychotics.J Clin Psychiatry 2001;62:747748 20. Mc Conville B, Carrero L, Sweitzer D Long-term effectiveness of quetiapine in psychotic adolescents. A Research Poster presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, May 13-18, 2000. Chicago, Illinois 37. Stahl SM. Stahl SM.Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, part 2: illustrating their mechanism of action. J Clin Psychiatry 2001;62:923924 21. Synder R, Turgay A, Aman M, Binder C, Fisman S, Carroll A. Effects of risperidone on conduct and disruptive behavior disorders in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:1026-1036 38. Stahl SM. Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, part 1, "Goldilocks" actions at dopamine receptors. J Clin Psychiatry 2001;62:841-842 22. Turgay A, Binder C, Snyder R, Fisman S. Long-term safety and efficacy of risperidone for the treatment of disruptive behavior disorders in children with subaverage IQs. Pediatrics 2002;110: (3):e34 224 39. Stahl SM. "Hit-and-run" actions at dopamine receptors, part 1: Mechanism of action of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2001;62:670-671 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 M. Çetin, A. Turgay 40. Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, Goldstein D, Pashdag J, Mintz J, Marder SR. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. J Clin Psychiatry 1999;60:358-363 41. Kasper s, Tauscher J, Küfferle B Dopamine –and serotonin –receptors in schizophrenia:resuluts of imaging- studies and implications for pharmacotherapy in schizophrenia.E›r Arch Psychiatry Clin Nuerosci 1999;249 (suppl 4 ):83-89 42. Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B, Ball P, Carpenter WT Jr. Positive and negative symptom response to clozapine in schizophrenic patients with and without the deficit syndrome. Am J Psychiatry 1998; 155:751-761 43. Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Wagman AMI. Deficit and nondeficit forms of schizophrenia: the concept. Am J Psychiatry 1988; 145: 578-583 44. Paillere-Martinot M-L, Lecrubier Y, Martinot J-L, Aubin F. Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with low doses of amisulpride. Am J Psychiatry 1995; 152:130-133 45. Flaum M, Andreasen NC. The reliability of distinguishing primary versus secondary negative symptoms. Compr Psychiatry 1995; 36:421-427 46. Carpenter WT Jr, Conley R, Kirkpatrick B. On schizophrenia and new generation drugs. Neuropsychopharmacology 2000; 22:660-664 47. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison withchlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789-796 48. Fleischhacker WW. Clozapine: a comparison with other novel antipsychotics. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 12):S30-S34 49. Conley RR, Tamminga CA, Kelly DL, Richardson CM. Treatmentresistant schizophrenic patients respond to clozapine after olanzapine non-response. Biol Psychiatry 1999; 46:7377 50. Stevens JR, Denney D, Szot P. Sensitization with clozapine: beyond the dopamine hypothesis. Biol Psychiatry 1997; 42:771-780 51. Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, Jones AM. A comparison of the effects of quetiapine ('seroquel') and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a demonstrated, partial response to conventional antipsychotic treatment. PRIZE Study Group. Int Clin Psychopharmacol 2000;15:121-131 52. Copolov DL, Link CG, Kowalcyk B. A multicentre, doubleblind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204,636, 'Seroquel') and haloperidol in schizophrenia.Psychol Med 2000;30:95-105 53. Friedman JH, Fernandez HH. Atypical antipsychotics in Parkinson-sensitive populations. J Geriatr Psychiatry Neurol 2002;15:156-170 54. Scharre DW, Chang SI. Cognitive and behavioral effects of quetiapine in Alzheimer disease patients. Alzheimer Dis Assoc Disord 2002;16:128-130 55. Zesiewicz TA, Baker MJ, Dunne PB, Hauser RA. Diffuse Lewy Body Disease. Curr Treat Options Neurol 2001; 3:507-518 56. Oh JD, Bibbiani F, Chase TN.Quetiapine attenuates levodopainduced motor complications in rodent and primate parkinsonian models. Exp Neurol. 2002;177:557-564 57. Bullock R, Saharan A. Atypical antipsychotics: experience and use in the elderly.Int J Clin Pract 2002;56:515-525 58. Friedman JH, Fernandez HH. Atypical antipsychotics in Parkinson-sensitive populations.J Geriatr Psychiatry Neurol 2002;15:156-170 59. Reddy S, Factor SA, Molho ES, Feustel PJ. The effect of quetiapine on psychosis and motor function in parkinsonian patients with and without dementia. Mov Disord 2002;17:676681 60. Fernandez HH, Trieschmann ME, Burke MA, Friedman JH. Quetiapine for psychosis in Parkinson's disease versus dementia with Lewy bodies.J Clin Psychiatry 2002;63:513-515 61. Blanchet PJ, Calon F, Martel JC, Bedard PJ, Di Paolo T, Walters RR, Piercey MF. Continuous administration decreases and pulsatile administration increases behavioral sensetivity to a novel dopamine D2 agonist (U-91356A) in MPTP-exposed monkeys. J Pharmacol Exp Ther 1995; 272:854-859 62. Tu¤lular I. Atipik Nöroleptikler ve Atipiklik Kavram›. Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu -I. Sempozyum Kitab›, Editörler: Ceylan ME, Tarhan N, Çetin M. ‹stanbul, 1991,s. 57-62 63. Çetin M, Evren C. Atipik Nöroleptikler. Klinik Psikofarmakolojide Yenilikler-IV "Uluslararas› Kat›l›ml› Sempozyum" Kitab›’nda bölüm. Editörler: Çetin M, A¤argün MY, Ebrinç S. Nobel T›p Kitabevleri, ‹stanbul, 1998 64. Çetin M, Özçubukçuo¤lu A, Tosuner C, Baflo¤lu C. Tedaviye dirençli flizofrenlerde zuklopentiksol’un etkinli¤i ve güvenirli¤i : kontrollu bir çal›flma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1995;5: 60-65 65. Çetin M, Ebrinç S, A¤argün MY, Yi¤it S. Risperidone for the treatment of monosymptomatic hypochondriacal psychosis. J Clin Psychiatry 1999;60:554 66. Çetin M, Özçubukçuo¤lu A, Baflo¤lu C,Semiz ÜB, Filiz M. Klasik nöroleptiklerle tedaviye dirençli psikozlarda sulpiridin etkinli¤i ve emniyeti. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998;8:18-24 67. Çetin M, Ozcubukcuoglu A, Tarhan N, Congevel M, Tosuner C, Basoglu C. Effectiveness and Tolerability of Melperone in Treatement-Resistant Schizophrenia. Book of Abstracts, X. World Congress of Psychiatry, Madrid, 1996 Vol.2 p.65 68. Çetin M, Özçubukçuo¤lu A, Tarhan N, Cöngevel M, Tosuner C, Baflo¤lu C. Effectiveness and Tolerability of Cis (Z)Clopentixol in Treatement-Resistant Schizophrenics. Book of Abstracts,X.World Congress of Psychiatry, Madrid, 1996 Vol.2 p.65 69. Çetin M. Psikiyatrik uygulamada ilaç etkileflimleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1999; 9:78-92 70. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Radwan M, Schwartz B, Dorfman-Etrog P, Modai I, Khaikin M, Weizman A Sulpride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine: a double- blind placebo controlled study.Br J Psyciatry 1997; 17: 59 71. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Valevski A, Bodinger L, Munitz H, Weizman A.Mianserin or placebo as adjuncts to typical antipsychotics in resistant schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol. 2002 Mar;17(2):59-64 72. Evren EC. Risperidon: Bir gözden Psikofarmakoloji Bülteni 1997;7:18-22 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002 geçirme. Klinik 225 Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü 73. Uzun Ö, Özflahin A, Sürmeli BA, Battal S. Tardiv diskinezi tedavisinde klozapin: üç olgu nedeniyle. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1997; 7:31-34 74. Uzun Ö, Özflahin A, Özmenler KN, Doruk A, Battal S. Tedaviye dirençli flizofrenide klozapin: Üç y›ll›k izlem. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2000; 10:74-80 75. Özflahin A, Uzun Ö, Doruk A. Tedaviye dirençli flizofrenide klozapinin etkinli¤inin demografik ve klinik özelliklerle iliflkisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8: 14-17 76. Herken H, Kaya N, Befliro¤lu L, Derman H, Özkan ‹. Kronik flizofreni hastalar›nda klozapin ve sulpiridin etkinli¤inin karfl›laflt›r›lmas›. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1999; 9:148151 77. Herken H, Özkan I, Befliro¤lu L, Derman H, Kaya N. Klozapin ve sulpiridin pozitif ve negatif belirtiler üzerine etkinli¤inin karfl›laflt›r›lmas›. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8:244-248 78. Kundakç› T. Geç diskinezili ve dirençli bir katatonik flizofreni olgusunda klozapin tedavisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8:40-42 79. Sayar K, Sayg›l› , S. Yeni antipsikotikler: Bir gözden geçirme. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1997; 7:1-4 80. Ceylan ME, Erdifl F. Nöroleptikler. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1996; 6:11-27 81. Kurt E, Oral T, Verimli A. fiizofren ve di¤er psikotik hastalarda klasik ve yeni antipsikotik ilaçlar›n insulin ve glikoz metabolizmas› üzerindeki etkilerinin karfl›laflt›r›lmas›. Klinik Psikofarmakoloji Bulteni 2002; 12:57-63 83. Deveci A, Danac› AE. Ziprasidon: yeni bir atipik antipsikotik ilaç. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11:276-282 84. Öztürk M, Sayar MK, Tüzün Ü. Asperger bozuklu¤u olan çocuklarda risperidon kullan›m›: olgu sunumu. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2000; 10:51-55 85. ‹lhan A, Özcan ME, Tuncer C, Kal› S, Boztepe AV, Pekdemir H. Antipsikotik kullan›m›n›n ventriküler repolarizasyon parametreleri üzerine etkileri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1999; 9:112-117 86. M Bourin, GB Baker. It is a risk prescribe together neuroleptics and benzodiazepines? Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8:51-53 87. Jolliet P, Bourin M. Pharmacology of new antipsychotic drugs: are they stabilizers of schizophrenic psychism. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8:113-118 88. Sayg›larl› I, Özflahin A, Gökçil Z, Özmenler KN, Karl›dere T. Melperon ve haloperidolun yan etki profilinin karfl›laflt›r›lmas›: bir çift kör çal›flma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8:168-175 89. Çayköylü A, Ayd›n N, Karalar F. Atipik antipsikotiklerle ortaya ç›kan bir geç diskinezi ve süpersensitivite psikozu olgusu. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11:37-40 90. Atmaca M, Kulo¤lu M, Tezcan AE. Monosemptomatik hipokondriak psikoz: risperidon kullan›lan bir olgu. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11: 41-45 91. Yaz›c› AE, Yaz›c› K, Taneli B Tot, fi, Kan›k A. fiizofreni tan›s› alm›fl hastalar›n tedavisinde olanzapin ve risperidonun etkilili¤inin karfl›laflt›r›lmas›: bir aç›k klinik çal›flma Klinik Psikofarmakoloji Bulteni 2002; 12:115-120 82. ‹pekçi S, Birsöz S. fiizofreni ve dirençli flizofreni tedavisinde temel ilkeler ve antipsikotiklerin rasyonel kullan›m›. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8:226-231 226 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002
