Klasik Nöroleptiklerle Tedaviye Dirençli Psikozlarda Sulpirid`in

K linik P sik ofarm ak oloji B ü lten i / Cilt 8: Sayı 1, 1 9 9 8
Klasik Nöroleptiklerle Tedaviye Dirençli
Psikozlarda Sulpirid’in Etkinliği ve Emniyeti*
Dr. Mesut ÇETlN1, Dr. Ahmet ÖZÇUBUKÇUOĞLU1,
Dr. Cengiz E5AŞOĞLU2, Dr. Ümit I3aşar SEMlZ2, Dr. Mehmet FİLiZ2
ÖZET
Klasik nöroleptikler (haloperidol, klorpromazin, tiyoridazin, pimozid, trifluperazin, flufenazin v.b.) ile 6 haftalık tedaviye
cevap vermeyen psikozlarda sulpirid' in etkinliğini ve güvenirliğini belirlemek amacıyla bu çalışma yapılmıştır.
DSM-IV tam kriterlerine göre şizofreni, şizofreniform bozukluk ve atipik psikoz tanısı konan ve klasik nöroleptiklerle tedaviye
dirençli 60 yatan erkek hastaya ortalama 1000(400-1600) m g/g ü n dozda sulpirid verildi. Tedavi öncesi v e /v e y a tedavi
süresince hastalara Global Klinik İzlenimi (CGI) ölçeği, UKU Yan Etki Derecelendirme Skalası, Kısa Psikiyatrik Değerlendirme
Ölçeği (BPRS), Pozitif ve Negatif Semptomları Değerlendirme Ölçekleri (PSDÖ,NSDÖ), Cheuinard Ekstrapiramidal Semptom
Derecelendirme Ölçeği (ESDÖ) uygulandı ve hastaların tedavi öncesi ve sonrası tam kan, formül lokosit, AST, ALT, alkalen
fosfataz, üre, kreatinin değerlerine bakıldı.
Hastalardan elde edilen tedavi öncesi ve tedavi sonrası veriler MANOVA yöntemiyle, karşılaştırıldı.
Sulpirid' in klasik nöroleptiklerle tedaviye dirençli DSM-IV tanı kriterlerine göre şizofreni, şizofreniform bozukluk ve atipik
psikoz tanısı konan olgulardan f7c40 (n=24)' inda orta ve iyi derecede etkili olduğu; yan etkiler açısından da iyi tolere edildiği
bulundu.
A n a h ta r K e lim eler : Sulpirid, şizofreni, şizofreniform bozukluk, atipik psikoz, tedaviye dirençli psikozlar, nöroleptik, atipik
nöroleptik.
Kl.Psikofarm akol.Bül. 8:1 (18-24), 1998
SU M M A R Y
EFFICACY A ND SAFETY OF SULPIRIDE IN TREATMENT-RESISTANT PSYCHOSIS
The purpose of this research was to evaluate the efficacy and safety of sulpiride in psychosis who were treatment-resistant to
the classical neuroleptics such as haloperidol, thioridazine, pimozide, trifluperazine, flufenazin and chlorpromazine.
Sulpiride was administered to 60 male inpatients who were treatment- resistant to the classical neuroleptics such as
haloperidol, thioridazine, pimozide, trifluperazine, flufenazin and chlorpromazine and diagnosed as schizophrenia,
schizophreniform disorder,atypical psychosis according to DSM-IV criteria. The average dose was 1000 (400-1600) m g/day.
Pre- and post-treatment evaluations of the subjects were carried out by using Clinical Global Impression (CGI), UKU SideEffects Check List, Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), A ndreasan's Scale for the Assessment of Negative Symptoms
(SANS), A n dreasan's Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS), C heuin ard 's Scale for the Assessment of
Extrapyramidal Symptoms. Moreover, for each subject, pre- and post-treatment blood analysis was conducted, and formula
leucocyte, SGOT, SGPT, alkaline phosphatase and BUN levels were screened.
Pre- and post-treatment data obtained from the subjects were analysed by using MANOVA.
Our findings demonstrated that sulpiride brought improvement for 40% (n=24) of the cases, who did not respond to the
previous drug treatment with classical neuroleptics, and i t 's side effects were well tolerated.
K eif W ord s: Sulpiride, schizophrenia, schizophreniform disorder, atypical psychosis, treatment-resistant psychosis,
neuroleptic, atypical neuroleptic.
Bul.Clin.Psychopharm acol. 8:1 (18-24),1998
elay ve Deniker' in 1952 yılında klorprom azin
yılında Janssen'in haloperidolü bulm asıyla yeni biı
ile fonksiyonel psikozları tedavi ettiklerini bil­
aşam aya daha girilmiştir. Bu sıralarda çok sayıda
dirm eleri psikofarm akoloji alanında yeni bir çığırın
antipsikotik (nöroleptik) sentez edildi. A ncak bı
D
açılm asını da beraberinde getirmiştir. Daha sonraki
ilaçların m ekanizm alar bilinem iyordu. Çalışm ala
yıllarda bu alandaki araştırm alar hızlanm ış ve 1959
am pirik düzeyde idi. 1970'lerde radyoligand bağla
* 33. Ulusal Psikiyatri Kongresinde sözel bildiri olarak sunulmuştur.
(1) Psikiyatri Doçenti, (2) Psikiyatri Asistanı GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Psikiyatri Servisi, Kadıköy 81327 İstanbul
18
K linik P sikofarm akoloji B ü lten i / Cilt 8: Sayı 1, 1 9 9 8
ma m etotlarının bulunm ası, nörotransm itterler, psikoaktif ilaçlar ve reseptörlerin bulunm asına yol
açmış ve etkileşim ilerini gözler önüne sermiştir. Bu
çalışm alar psikozların ve özellikle şizofreninin tek
bir hastalık olm adığını birden çok reseptörü ilgilen­
diren spektrum bir hastalık olduğu kanaatlerini
güçlendirmiştir. N itekim , şizofreni olgularının bir
bölümü klasik nöroleptiklere yanıt verirken, diğer
bir bölüm ü tedaviye dirençli kalmaktadır. Crow 'un
1980'lerde Tip I dediği şizofreni tipine sonraları
Andreasan pozitif belirtili şizofreni ve Crow 'un Tip
II dediği şizofreniye ise Adreansan negatif belirtili
şizofreni adlarını vermiştir. Klasik nöroleptiklerle
tedaviye daha çok pozitif veya Tip I şizofreni yanıt
verm ekte negatif / Tip II şizofreni bu ilaçlara genel­
likle dirençli kalmaktadır. G enellikle Tip I/pozitif
belirtili şizofren i ety olojisin d e "d o p am in erjik
overaktivite" söz konusu olduğundan birer dopamin reseptör blokeri olan klasik nöroleptikler bu
hastalarda faydalı olmaktadır. Oysa Tip II/negatif
belirtili şizof:eni olgularında ise; m orfolojik olarak
yapısal anom ali ve serebral atrofi belirtilerinin da­
ha sık gözlenm esi yanında; fizyopatolojik olarak
dopam in yetersizliği, noradrenerjik fazlalık veya
aşırılık, serotonerjik hiperaktive, m uskarinik hiperaktivite gibi m uğlak belirtilerle tam bir fizyopato­
lojik m odel oluşturulam am ıştır (2).
K lasik nöroleptiklerin dopam inerjik blokaj yap­
tığı 1974'de anlaşılmıştır. 1979'da farklı dopam in
reseptörlerinden ilk kez söz edilmiştir. Halen 5 ay­
rı tip reseptörün varlığı bildirilm iştir: Postsinaptik
yerlişimli D] ve D2, presinaptik yerleşm eli D2 ve ay­
rıca D3, D4, D5. N öroleptikler daha çok D2 reseptörü
blokajı yolu ile etki gösterm ektedirler. Özellikle PET
çalışm aları ile % 70-85 D2 blokajı olduğu, D] bloka­
jının ise ihm al edilebilir düzeyde olduğu anlaşılm ış­
tır. İşte bu blokaj oranı klasik nöroleptikleri atipik
nöroleptiklerden ayırm ada bir kriter sayılmaktadır.
Çünkü atipik nöroleptiklerde D] blokajı (%40), D 2
blokajı (%40-65) bulunm uştur (2,18).
Klozapin dışında flupentiksol de temelde D j re­
septörüne bağlanm aktadır. Buna karşılık sulpirid,
pimozid, haloperidol ve klorprom azinin D] c resep­
törüne hiçbir etkileri yoktur.
Serotonin antagonistlerinden ritanserin'in Tip
11/ negatif belirtili şizofreni tedavisinde etkili olm a­
sı; klozapin, loksapin, klotiapin ve fluperlapin'in D]
ve D2 reseptörlerine düşük düzeyde bağlanırken,
5-HT2 reseptörlerini de etkilem esi, "atip iklik" kav­
ramının bir başka boyutunu oluşturm aktadır (2,18).
Ayrıca nöroleptiklerin beyindeki etki yeri de ati­
piklik kavram ının oluşum unda etkin olmuştur. Klo­
zapin, tiyoridazin, sülpirid ve m olindon gibi atipik
nöroleptikler; klasik nöroleptiklerden haloperidol
ve klorprom azin' in aksine substansiya nigrada d o­
pam inerjik nöron ateşlem esi üzerine etkili değildir­
ler (2,18).
1980'li yıllarda geleneksel nöroleptiklerin d ışın­
da yeni bulunan bazı ilaçların farklı özellikler taşı­
dıklarının belirlenm esi, bunlar arasında antidopaminerjik etkideki seçicilik artışı (örneğin sülpirid),
antidopram inerjik gücün azalm asına karşın antiserotoninerjik ve antinoradrenerjik etkinlikte artış (ör­
neğin klozapin) dikkati çekmiştir. Bu arada bu nla­
rın klinik etkinlikleri ve yan etki azlığı da kanıtla­
nınca bu ilaçlar bir anda popüler olm uşlardır. So­
nuçta önceki yıllarda olduğu gibi nöroleptiklerin
tüm ünün eşdeğer olduğu, birinin diğerinin yerine
kullanılabileceği düşüncesi yıkılmıştır. G erçekten
de tiyoridazinin bulunm ası ile başlayan bu farklılık
sülpirid ile gücelleşm iş, klozapin ile kesinleşm iştir
(2,18).
Delay ve D en ik efe göre nöroleptikler yatıştırıcı
(trankilizan) olm akla beraber sedatif değildirler.
Atipik nöroleptiklerden klozapin ve tiyoridazinin
sedatif etki yönünden güçlü olm alarına karşın sülpiridte bu etkinin daha düşük olduğu bilinir. N öro­
leptiklerin sağaltım sal etkisinin D elay ve Deniker
tarafından ileri sürüldüğü gibi sadece psikotik eksitasyon ve ajitasyonun tranklizasyonu ile sınırlı o l­
madığı, farklı şizofrenik belirtilerin de etkilendiği
ve düzeldiği genelde kabul edilir (1,6).
Yeni nöroleptiklerin araştırılm ası ve geliştirilm e­
sinde eskiden vazgeçilm ez bir test gibi kabul edilen
katalepsi yapıcı özellik ve stereotipi davranışlarının
önlenm esi; örneğin klozapin, tiyoridazin, sülpirid
gibi nöroleptiklerle oluşm az. Bu nedenle bunların
her ikisinin de sağaltımsal özellik olm aktan çok
ekstrapiram idal sistem yan etkileri ile ilişkili oldu­
ğu kabul edilir ve "atip iklik" için bir kriter olduğu
varsayılır (2,18).
Apom orfin kusm ası (köpek) ve hipoterm isinin
(fare) önlenm esi, am fetam in grup toksisitesinden
(farede) korunm a; koşullu kaçış yanıtının (sıçanda)
inhibisyonu gibi nöroleptikler için özgül olduğu
varsayılan testlerde de bazı yeni nöroleptikler hiçbir
etki gösterm em işlerdir (2,8,18). Bu da atipikler için
ayrı bir özellik olarak kabul edilebilir.
Yan etkiler açısından yıllarca nöroleptik sağaltı­
mında eksrapiram idal yan etkilerin bulunm asının
doğal olduğu, hatta bunu gösterm eyen nöroleptik­
lerin etkili olam ayacağı varsayılm ıştır. Ancak son
yıllarda klinik etkinliği kanıtlanm ış klozapin, tiyori­
dazin ve sülpiridin ekstrapiram idal yan etkiler açı­
sından belirgin derecede düşük insidanslı olduğu
genelde kabul edilm ektedir. Bunlardan ilk ikisinin
belirgin antikolinerjik etkinlik taşım ası neden ola­
rak gösterilm ek istenm işse de sülpiridin antikoli-
19
K lasik N öroleptiklerle Tedaviye D irençli Psikozlarda Su lpirid ’in E tkinliği ve E m n iyeti / Ç etin ve ark.
nerjik özelliğinin bulunm am ası bu konuda başka
m ekanizm aların da rolü olabileceğini akla getir­
m ektedir. Bu konu da "atip ik "ik kavram ının bir
başka yönü olarak ele alınm aktadır (18).
K ronik şizofrenlerin geleneksel nöroleptik sağal­
tıma yanıt verm em e veya kötü yanıt verm e olasılı­
ğının söz konusu skalalarla değerlendirilm esi son­
rasında, bunların eşit etkinliğe sahip olduğu dü­
şüncesinin de tartışılm ası gündem e gelmiştir. Teda­
viye dirençli şizofrenlerde klozapinin belirgin bir
şekilde diğerlerine oranla daha yararlı olabildiğinin
gözlenm esi "atip ik lik" kavram ına yeni bir boyut
kazandırm ıştır. Özellikle negatif belirtiler üzerine
olan olum lu etkiler açısından sülpirid ve loksapin
de benzer etkili bulunm uştur(18).
Parkinson hastalığına analoji yaparak şizofreni
fizyopatolojisinde kolinerjik/dopam inerjik denge­
nin önem li olduğu öne sürülm üştür. Buna göre po­
zitif belirtiler dopam inerjik hiperaktivite ile oluşur­
ken, negatif belirtilerin oluşm asında artm ış kolinerjik aktivite rol oy n am ak tad ır(5,18).
G örüldüğü gibi negatif belirtilerle seyreden şi­
zofreni fizyopatojisinde kolinerjik sistem bozukluk­
ları da suçlanm aktadır. Olası bir m uskarinik hiperaktiviteye karşı antikolinerjik ajanların kullanılm a­
sıyla negatif belirtilerin hafiflediği gözlenmiştir.
Hatta negatif sem ptom lu şizofrenlerin antikoliner­
jik ilaçları "bağım lılık" derecesinde kullandıkları,
varolan polisom nografik ve nöroendokrin bozuk­
lukların bu kolinerjik hiperaktivite ile ilgili olduğu
ileri sürülm üştür(12).
Ö nem li bir yan etki, geleneksel nöroleptiklerin
oluşturduğu hiperprolaktinem idir. İnsanda klozapin ve m elperon çok az hiperprolaktinem i yapm ak­
tadırlar. Bu iki ilacın zayıf D2 antagonisti olm aları
yanında 5-H T 2 antagonisti etki taşım aları ile bu et­
kisizlik arasında bir ilişki kurm ak olası mıdır? Diğer
tarafdan sülpirid belirgin hiperprolaktinem ik etkisi
yanında selektif bir D2 reseptör antagonistidir ve 5-
H T2 antagonisti etki taşım am aktadır(2,18).
O halde sözü edilen bu bulgu ve bilgilerin ışı­
ğında "atipiklik" kavram ı birkaç yönden ele alına­
bilir.
• D2 reseptörleri için yüksek düzeyde selektiflik
(örnek sülpirid)
• D] reseptörleri için yüksek düzeyde selektiflik
(örnek klozapin)
• 5-H T2 reseptörlerine affinite ve antagonist etki
(örnek klozapin, m elperon, setoperon, tiaspiron)
• Etki yeri özgüllüğü (örneğin m ezolim bik bölge
veya nukleus akum bens) (örnek rem osipirid,
rakloprid)
• Parsiyel agonist olarak postsinaptik etki (örnek
SD Z 208-911)
• Presinaptik agonist (örnek BH T 920) (dopam i­
nerjik iletim i azaltm ak için) veya antagonist (ör­
nek sülpirid) (dopam inerjik iletim i arttırm ak
için) şeklinde seçici etki(2,18).
Ritanserin gibi özgül serotonin 5-H T2 reseptör
antagonistleri ile setoperon ve risperidon gibi dopam in-serotonin bileşik antagonistlerinin klinik araş­
tırm alarda şizofreni tedavisinde başırılı bulunm ası
konuyu yeniden gündem e getirm iştir(2b).
Tiaspiron (B M Y 13859) potent D 2 reseptör blokeri fakat aynı zam anda antagonistidir(18). G üçlü bir
D2 reseptör blokeri olm asına karşın ekstrapiram idal etkiler (EPS) gösterm em esi bunun 5-H T2 resep­
törüne olan etkisi ile ilişkili bulunm uştur. Buradan
antiserotoninerjik etkinin antidopam inerjik etkiye
görece oram EPS'nin oluşm am asında görece bir so­
rum luluk olarak öne sürülm üştür (18).
İlginç olanı tiaspironun nontrankilizan ve nonsedatif bir antipsikotik olmasıdır. Bu yönüyle akut
şizofrenik ekzaserbasyonlarda sınırlı kullanım ı ol­
masına karşın ayaktan idam e tedavisinde günlük
yaşam ı etkilem em esi ile avantajlı bulunm uştur . Bu
arada tardif diskinezi "ro d en t" m odelinde dopam in
reseptör supersensitivizasyonu yapm am ası bu yan
TABLO 1. Sulpirid'in Olgularda Etkinliği (n=60)
ÖLÇEK
KPDO-TOTAL
SKOR
C G I DÜZELME
PSDÖ
NSDÖ
UKU Yan Etki
TEDAVİ ÖNCESİ
PUANLARI
TEDAVİ SONRASI
PUANLARI
İSTATİSTİKSEL
32
10
p < 0 .0 1
Hastalık Şiddeti
5
27
36
4
G lo b a l İyileşme
p < 0 .0 1
ANLAMLILIK
2
p < 0 .0 1
p < 0 .0 1
p < 0 .0 1
Ö lçe ğ i
Total Skor
ESDÖ
(Cheurınard O lçegı)
20
p < 0 .5
K linik P sikofarm akoloji B ü lten i / Cilt 8: Sayı 1, 1 9 9 8
etki riskinin de az olacağını düşündürm üştür(18) .
Bu selektif dopam in antagonisti veya selektif se­
rotonin 5-H T 2 antagonisti ilaçlar şizofreninin po­
zitif veya negatif belirtilerinin yoğunluğuna göre
seçilebileceklerdir. Dopam in antagonisti bir ilaç ile
(haloperidol) serotonin antagonisti bit ilacın (ritanserin) birleştirilm ek istendiği durum larda iki anta­
gonist özelliği de bünyesinde taşıyan bir ilaç (risperidon) tedaviyi kolaylaştırm ak ve basitleştirm ek açı­
sından kolaylık sağlayabilecektir. Zaten m odern
farm akoterapi de bunu gerektirmektedir. Bu "tim ostenik" ajanların kronik psikozların sağlatımında gelecek için iki yönlü bir yarar sağlayabileceği
öne sürülm üştür (18).
Klozapin, fluperlapin ve m elperon kem iriciler­
de zayıf katalepsi, insanda m inimal ekstrapiram idal
sem ptom lar ve düşük serum prolaktin yüksekliği
yapan atipik nöroleptiklerdir. Atipik nöroleptikleri
tipik nöroleptiklerden ayıran bu farkların biyolojik
temeli zayıf reseptör blokajı, D} reseptörü üzerine
değişik etkiler ve potent 5-H T2 antagonizmasma
dayandırılm ıştır(18).
M ezokortikolim bik ve nigrostriatal bölgelerin
aksine tuberoinfundibular dopam inerjik nöronlar,
atipik nöroleptiklerin akut uygulam ası ile aktive ol­
maktadır. Buna karşılık tipik nöroleptikler akut uy­
gulamada tuberoinfundibular dopam inerjik nöron­
ların aksine m ezokortikolim bik ve nigrostriatal böl­
geleri etkilerler (18).
H aloperidol gibi diğer bir atipik nöroleptik olan
m elperon da am fetam in ve apom orfinin yol açtığı
bazı davranışları bloke etm ektedir. M elperon, aynı
zamanda deney hayvanlarında şartlı kaçınm a ceva­
bını da bloke etm ektedir; ancak am fetam in stereoti­
pisini, apom orfine bağlı kem irm e davranışını ve
şartlı kaçınm a cevabını bloke etm esi için gereken
m elperon dozu haloperidolünkinden çok daha yük­
sek olarak bulunmuştur. A tipik bir antipsikotik ilaç
olan klozapin gibi m elperon da haloperidole göre
deney hayvanlarında çok daha düşük oranda ka­
talepsiye neden olm aktadır ve bu özelliğiyle klozapine benzer bir etkinlik gösterm ektedir. Klorprom azin ve haloperidol gibi eski nöroleptiklerden farklı
olarak, kronik m elperon tedavisi, am fetam inin yol
açtığı dönm e davranışında gösterildiği üzere dopa­
min reseptör aşırı duyarlılığına yol açmamaktadır.
M elperonun bazı davranışsal etkileri dopam in re­
septörlerini bloke etm esi ile uyum luysa da bu bile­
şiğin D 2-dopam in reseptörlerine affinitesi oldukça
düşük olarak bulunm uştur. M elperonun antiadrenerjik ve serotonerjik düzenleyici etkileriyle birlikte
bu tür davranışsal etkilerinin olm ası bu ilacın psi­
koz tedavisinde kullanım ında önem li bir rol oyna­
m aktadır (1) ve nöroleptik ilaç olarak kabul edilm e­
sine yol açmıştır. M elperonun striatal dopam in nörotransm isyonu üzerinde zayıf bir etkisinin olduğu
düşünülmektedir.
Diğer yandan m elperonun, yapılan hayvan ça­
lışm alarında, am fetam inlerin yol açtığı lokom otor
davranışı ve arama davranışını, L-D opanm yol açtı­
ğı sıçram a ve agresyon davranışlarını güçlü bir b i­
çim de önlediği gösterilmiştir. Bunlar, ilacın daha
çok lim bik sistem üzerinden etkili olduğunu göster­
m ektedir (18).
K lasik nöroleptiklerin rahatsız edici boyutta
ekstrapiram idal yan etki yaratm alarında yola çıka­
rak bu etkileri daha az olan atipik nöroleptikler kli­
nik kullanım a sokulmuştur.
Klasik nöroleptiklere dirençli olguların tedavisi
amacıyla geliştirilen, yani "atip ik" nöroleptiklerden
en fazla bilenini klozapindir. Klozapin 1966'da bu ­
lunmasını takiben tedavide kullanılm aya başlandı.
Ancak kısa zamanda % l-2 hastada m eydana getirdi­
ği, bazen ölüme kadar varabilen agranülösitoz riski
yüzünden başlangıçta terkedilir gibi olurken, son
zam anlarda çok sıkı kontrol altında, klasik nörolep­
tiklere dirençli olgulara verilm eye başlandı (2,18).
Benzam id grubundan yeni ve atipik bir nörolep­
tik olan sulpirid, A BD dışında birçok Avrupa ülke­
sinde uzun zam andanberi kullanılm aktadır. Sulpi­
rid' in yeni ve atipik bir nöroleptik olarak Türk toplum unda da klasik nöroleptiklerle tedaviye direnç­
li psikozların % 40'm da etkili olduğuna ilişkin bu l­
gularım ız literatürle de uyumludur. Sulpirid, tipik
DA antagonisti özellikler gösterir. A ntiem etik ve antipsikotiktir. Prolaktin düzeyini yükseltici özellikle­
ri vardir. H ayvan çalışm alarında tırm anm a davranı­
şını inhibe ettiği, ancak belrigin bir katalepsi oluşturam adığı gösterilm iştir (2).
Sulpirid beyin dopam in (DA) fonksiyonu üzeri­
ne etkisi stereospesifik bir etkidir. (-) izom er, (+) ola­
na göre daha güçlü farm akolojik etki gösterir. K la­
sik nöroleptiklerle karşılaştırıldığında sulpirid d i­
ğer nörotransm iterlere göre DA üzerine daha seçi­
ci etkide bulunur. Sulpirid'in bu etkisinin klasik n ö­
roleptiklerden farklı olan yönü, bu yüksek selektif
bir şekilde D2 reseptörlerini bloke etm esinden kay­
naklanabilir (2,3,4,9,18).
Sulpiridin serotonin, nöroadrenalin ve asetilkolin üzerine etkisi ya hiç yoktur ya da çok azdır. GABA reseptörleriyle de çok az etkileşir. Klasik nöro­
leptiklerin ise bu sayılan nörotarnsm iter sistem le­
rinden her birisinin üzerine (farklı derecelerde) et­
kileri bulunm aktadır (2).
Sulpirid DA reseptörleri üzerinde etkilidir. Fakat
adenilat siklaz inhibisyonu yapm az. Bu bulgu beyin­
de özellikle striatum , nükleus akküm bens ve tüberkulum olfaktoryum da yapılan çalışm alardan sonra
21
K lasik Nöroleptiklerle Tedaviye D irençli Psikozlarda Sulpirid ’in E tkinliği ve E m niyeti / Çetin ve ark.
TABLO 2. Sulpirid'in Tedavisi Sırasında Gözlenen
Yan Etkiler (n=60)
Yan Etkiler
Sedasyon
Aster,i
O rtostatik başdönmesi
Distoni
Akatizi
Tremor
Salivasyon artışı
Libido azalması
Sayı
Yüzdesi
17
28
20
8
7
7
7
7
12
5
4
4
4
4
7
ortaya çıkmıştır. Buradan anlaşılm aktadır ki, sulpirid özellikle adenilat siklaza bağlı olm ayan reseptör­
ler üzerinden etkisini göstermektedir. Sulpiridin bu
özelliği klasik nöroleptiklerin etkilerinden farklıdır.
Bilindiği gibi klasik nöroleptikler DA'nın stimüle et­
tiği adenilat siklazı inhibe etmektedirler(2).
Sulpirid, benzam id grubu bir ilaçtır ve düşük
lipid solübilitesi nedeniyle, adenilat siklazın önün­
de yer alan lipid yapıları aşam adığı ve adenilat sik­
laza erişem ediği iddia olunmuştur. Bu görüşü des­
tekleyen bir gelişm e de, lipofilik özelliği yüksek
olan benzam id grubundan YM -09151-2 isimli m ad­
denin adenilat siklazı selektif olarak bloke ettiğinin
gösterilm esi olm uştur(2).
Ö zetle: Benzam id grubunun en eski ve en iyi bi­
linen örneklerinden olan sulpiridin temel özellikleri
şöyle sıralanabilir;
• Daha çok presinaptik bölgedekiler olm ak üzere
D2 reseptörlerine seçici bir bağlanm a gösterir.
• DA 'jik nöronlardaki DA //turnoveri"ni arttırır.
• Yüksek dozlarda katalepsi yapm az ya da yapsa
•
bile bu atipik bir katalepsi niteliği gösterir.
D üşük dozlarda lokom osyon davranışını, yük­
sek dozlarda ise stereotipik davranışı inhibe
eder. Klasik nöroleptikler hem katalepsi, hem
lokom osyon hem de sterotipi üzerine olan etki­
lerini aynı dozda gösterirler, sülpiridin farkı bu
noktadadır.
•
U zun süreli tedavide D 2 reseptörlerinde değil,
D] reseptörlerinde sayıca artışa neden olur(2).
Sulpirid 800-2300 m g/gün dozlarında güçlü antipsikotik etkiye sahiptir. K lasik nöroleptiklere göre
avantajı ise daha az EPS yaratm ası ve antipsikotik
etkinin yanında antidepresif özelliklerininde bulun­
m asıd ır (2).
Bazı çalışm alarda sulpiridin klorprom azine göre
antipsikotik etkisinin çok daha çabuk başladığı, haloperidolle karşılaştırıldığında ise ilk ay içinde yan
etkilerin çok daha az olduğu, sonraki aylarda yan
etkilerin haloperidolünkine eşit düzeye yükseldiği,
kardiyovasküler etkilerinin klasik nöroleptiklerden
farklı olm adığı yolunda sonuçlar ahnm ıştır(2). BOS
22
hom ovalinik asid (HVA) düzeylerinde klorprom azinin yaptığı yükselm eye denk artışlar yaptığı, 100300 m g/gün gibi dozlarda m ajör depresyon için de
tedavi etkinliği bulunduğu bildirilm ektedir (2).
Sulpirid, uzun süreli kullanım da DA reseptör
aşın duyarlılığı yaratm am ası ya da çok az yaratm a­
sı, m aym un çalışm alarında geç diskinezi belirtileri­
ni bastırıcı nitelikler gösterm esi nedeniyle ilacın geç
diskinezi yaratm ayacağı düşünülm ektedir (2).
A ncak geç diskinezinin patojenezinde DA resep­
tör aşırı duyarlılığının bulunduğuna ilişkin yakla­
şım geçerliğini bir ölçüde yitirm iştir. Bu yaklaşım
içinde geç diskinezi yaratm ayan etkisi aşağıdaki
faktörlere bağlı olabilir (2).
G eç diskinezi patojenezinde G A BA 'erjik nöron
ve reseptörlerle bağlantısı olan DA reseptörlerinin
etkili olduğu, sulpiridin de sadece D 2'lere seçici etki
gösterdiği düşünülm ektedir. Belki de uzun süreli
sulpirid kullanılm asının, D] reseptörlerinde sayıca
artışa neden olm ası, sonuçta bu reseptörler aracılı­
ğı ile geç diskinezinin gelişm esini engellem ektedir.
Öte yandan G ABA 'erjik teoride olduğu şekilde geç
diskinezi etyolojisinde DA dışındaki m onoam inler
etkili ise, o durum da sadece DA'ne selektif etki
gösteren nöroleptikler (sulpirid gibi), selektif özel­
lik gösterm eyen nöroleptiklere (klasik nöroleptik­
ler) göre geç diskinezi yönünden daha olum lu so­
nuçlar yaratırlar (2).
Sulpirid, pozitif sem ptom lar üzerind e en az
klorprom azin kadar etk ili, n eg atif sem ptom lar,
özellikle de otizm üzerinde daha da etkili bulunm uştur(2).
Bugün dünya nüfusunun % 1'ini şizofrenik has­
talar oluşturm aktadır. Bunu T ürkiye nüfusuna uy­
guladığım ızda karşım ıza 650.000 kişilik azınsanm ayacak bir popülasyon çıkar. Bu hastaların da takri­
ben %10-20' si (65.000 - 130.000'ı) klasik nöroleptik
tedaviye dirençli hastalar olduğu bilinm ektedir. Bu
hastaların sürekli tüketim e ve üretim e katılam am a­
ları yanında tedavi giderleri ve hastalığın kronikliği de düşünülecek olursa, ülkem iz için oldukça b ü ­
yük bir sosyoekonom ik problem olarak konunun
halledilm ek üzere beklediği görülür.
K lasik nöroleptikler (haloperidol, klorpromazin>
tiyoridazin, pim ozid, trifluperazin, flufenazin v.b.)
ile 6 haftalık tedaviye cevap verm eyen psikozlarda
sulpirid' in etkinliğini ve güvenirliğini belirlem ek
am acıyla bu çalışm a yapılm ıştır.
G EREÇ VE YÖ N TEM
K lasik nöroleptiklerle tedaviye dirençlilik ölçüt­
leri konusunda çok tarışm a var ise de, bu konuda
son ortak görüş şöyledir: En az üç ayrı tip nörolep-
Klinik Psikofarm akoloji B ü lten i / Cilt 8: Say ı 1, 1 9 9 8
tiğin 6'şar hafta süre ile ve 1500 m g/gün klorprom azine eşdeğer dozda kullanılm asına rağm en ce­
vap alınam am ışsa, bu hasta klasik nöroleptik teda­
visine dirençlidir denebilm ektedir (2). Bu şartlan ta­
şıyan hastalar tedavi grubum uzu oluşturdu. Orta­
lam a yaş ortalam ası (22.3 yıl) (ranj:20-51), hastalık
süresi (1.9/yıl)ranj (0.5-18/yıl) idi.
D SM -IV tanı kriterlerine göre şizofreni, şizofreniform bozukluk ve atipik psikoz tanısı konan ve
klasik nöroleptiklerle tedaviye dirençli 60 yatan er­
kek hastaya ortalam a 1000(400-1600)mg./gün doz­
da sulpirid verildi. Tedavi öncesi ve/veya tedavi
süresince hastalara G lobal K linik İzlenimi (CGI) öl­
çeği, U K U Yan Etki Derecelendirm e Skalası, Kısa
Psikiyatrik Değerlendirm e Ölçeği (BPRS), Pozitif ve
N eg atif Sem p tom ları D eğerlendirm e Ö lçekleri
reseptörlerini de bloke etmektedir. Etkili bir antipsikotik olan rem oksipirid'in ciddi bir yan etkisi olan
aplastik anemi nedeniyle kullanım ı sınırlıdır.
Yan etkiler yönünden ilk haftalarda tedaviyi bı­
raktırm ayacak düzeyde sedasyon olm ası literatürle
uyumludur (3,4,9-18).
Tüm şizofrenlerin % 10-20'sm i oluşturan klasik
nöroleptiklerle tedaviye dirençli olguların % 40'm da
yanıt alınması ve sulpirid'in özellikle yan etkiler b a­
kım ından da (ciddi EPS'ye ve geç diskineziye yol
açm aması gibi) avantajları nedeniyle bu olgularda
tercih edilebilir olduğu kanaatindeyiz. Bu üstünlük­
leri yanında, sulpirid'in tek dezavantajı tedavi m ali­
yeti olmaktadır.
KAYNAKLAR
(PSDÖ, N SDÖ ), Cheuinard Ekstrapiram idal Sem p­
tom D erecelendirm e Ölçeği (ESDÖ) uygulandı ve
1.
hastaların tedavi öncesi ve sonrası tam kan, formül
lökosit, AST, ALT, alkalen fosfataz, üre, kreatinin
değerlerine bakıldı.
H astalardan elde edilen tedavi öncesi ve tedavi
sonrası veriler MANOVA yöntemiyle, karşılaştırıldı.
2.
3.
BU LG U LA R
4.
Sulpirid'in özellikle 15. günden itibaren CGI,
BPRS, PSDÖ , N SD Ö ile yapılan değerlendirm eler­
de D SM -IV tanı kriterlerine göre şizofreni, şizofreniform bozukluk ve atipik psikoz tanısı konan ve kla­
sik nöroleptiklerle tedaviye dirençli olguların 24
(% 40)'m da belirgin ve/veya orta düzeyde olumlu
yanıt oluşturduğu gözlendi (Tablo 1).
H astalarda özellikle ilk haftalarda fazla olmak
üzere görülen yan etkiler (Tablo 2)'dedir. Tedavinin
ilerleyen dönem lerind e yan etkiler hafiflemiştir.
Van etkiler nedeniyle tedaviyi bırakma olmamıştır.
H astalara Yan Etkiler için Biperiden 3-6 m g/gün
verilmiştir.
5.
6.
7.
8.
T A R T IŞM A
9.
Benzam id grubundan yeni ve atipik bir nörolep­
tik olan sulpirid A BD dışında birçok Avrupa ülke­
sinde uzun zam andanberi kullanılmaktadır. Sulpi­
rid'in yeni ve atipik bir nöroleptik olarak Türk toplum unda da klasik nöroleptiklerle tedaviye direnç­
11.
li psikozların % 40'm da etkili olduğuna ilişkin bul­
gularım ız literatürle de uyum ludur (2,4,7,18). Sulpi­
rid'in bu etkisinin klasik nöroleptiklerden farklı
12.
olan yönü yüksek selektif bir şekilde D 2 reseptörle­
rini bloke etm esinden kaynaklanabilir (2-4,9,18). Yi­
ne benzam id grubundan diğer atipik bir nöroleptik
olan rem oksipirid D 2 reseptörleri yanında sigma
10.
13.
Arnt, J. and A.V. Christensen (1981): Differential reversal
by scopolamine and THIP of the antistereotypic and ca­
taleptic effects of neuroleptics. European J. Pharmacol. 69,
107-11
Ceylan,M.E: Şizofreni, Nobel Kitabevi, Istanbul,1993
Christensen, A.V. and I.Moller Nielsen (1980): On the su­
persensitivity of DA-receptors After Single and Repeated
Administration of Neuroleptics. In: Tardive Dyskinesia.
Eds. VV.E. Fann, R.C. Simth, J.M. Davis and E.F. Domino.
Spectrum Pupl., 35-50.
Christensen A.V. and J. Hyttel (1981): Prolonged treat­
ment with the GABA agonist THIP increases dopamine
receptor binding more than it changes dopaminergic be­
haviour in mice. Drug Develpoment Research 1,255-263.
Hollister LE: New psychothreapeutic drugs. ] Clin
Psychopharmacol 4:50-63,1994.
Meltzer HY (ed): Novel Antipsychotic Drugs. New York,
Raven,1992.
Meltzer HY (ed): Novel Antipsychotic Drugs. N ew York,
Raven,1992.
Heikkila, L., ]. Laitinen and H. Vartiainen (1981): Cis(Z)clopenthixol and haloperidol in chconic schizophrenic pa­
tients* a double-blind clinical multicentre investigation.
Acta Psychiat. Scand., supple. 294. vol .64, 30-38.
Hyttel, J.-J. Larsen, A.V. Christensen and ]. A m t (1985):
Receptor-Binding Profiles of Neuroleptics. In: Dyskinesia
- Research and Treatment. (Psychopharmacology Supple.2). Eds. D.E.Casey, T.N. Chase, A.V. Christensen and
J.Gerlach, Berlin, Springer, 9-18.
Hyttel, J.(1977): Levels of HVA and DOPAC in mouse cor­
pus striatum in the supersensitivity phase after neurolep­
tic treatment. Journal of Neurochemistry 28,277-228.
Hyttel, J. (1977): Changes in Dopamine Synthesis Rate in
the Supersensitivity Phase, after Treatment with a Single
Dose of Neuroleptics. Psychopharmacology 51, 205-207.
Hyttel, J. (1978): Effects of neuroleptics on 3H-haloperidol
and 3H-cis(Z)-flupentixol binding and on adenylate
cyclase activity ni vitro. Life Sciences 23, 551-556.
Hyttel, J.(1979): Neurochemical effects of neuroleptic
drugs. Thesis. H. Lunbeck &z Co.A/S-Denmark.
Hyttel, J.(1980): Further evidence that 3H-cis (Z)-flupentixol binds to the adenylate cyclase associated dopamine
receptor (D-l) in rat corpus striatum. Psychopharmaco­
logy 67,107-109.
K lasik Nöroleptiklerle Tedaviye D irençli Psikozlarda Sulpirid ’in Etkinliği ve E m niyeti / Çetin ve ark.
14. Hyttel, J. (1981): Similarities between the binding of 3Hpiflutixol and 3H-flupentixol to rat striatal dopamine re­
ceptors in vitro. Life Sciences 28,563-569.
15. Moller Nielsen, I.,S.H.Bache, V. Boeck, A.V.Christensen,
B.Fjalland, J.Hyttel and o.Svendsen (1978): The pharma­
cology of cis (Z)-clopenthixol. Report No. 491 /6 5 . Depart­
m ent of pharmacology and Toxicology. H.Lundbek &
C o .A /S - Denmark
16. Muller, P. and P. Seeman (1978): Dopaminergic Supersen­
sitivity After Neruleptics: Time-Course and Speciificity.
24
Psycho pharmacology 60,1-11.
17. Seeman, P. (1985): Brain Dopamine Receptors in Schi­
zophrenia and Tardive Dyskinesia. In: Dyskinesia - Rese­
arch and Treatment. (Psychopharm acology Supple.2).
Eds. D.E. Casey, T.N. Chase, A.V.Christensen and J.Gerlach, Berlin, Springer, 2-8.
18. Tuğlular,I: Atipik Nöroleptikler ve Atipiklik Kavramy.
Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu -I. Sempoz­
yum Kitabı, Editörler: Ceylan, M.E.; Tarhan, N; Çetin, M.
İstanbul, 1991, s. 57-62.