GENİŞLETİLMİŞ VE GÜNCELLEŞTİRİLMİŞ 5. BASKI TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA DERNEĞİ HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU ISBN: 978-605-4011-11-7 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU HAZIRLAYAN TEMD HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU TEMD Hipofiz Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır. 2011 - ANKARA HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU © Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği • 2011 ISBN: 978-605-4011-11-7 TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve METABOLİZMA DERNEĞİ Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12 Kızılay 06420, Ankara Tel. (0312) 425 2072 Faks (0312) 425 2098 E_posta: [email protected] www.temd.org.tr Grafik Tasarım ve Yayın Hizmetleri BAYT Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti. Ziya Gökalp Cad. 30/31 Kızılay 06420, Ankara Tel. (0312) 431 3062 Faks (0312) 431 3602 Baskı Miki Matbaacılık San ve Tic. Ltd. Şti. Matbaacılar Sitesi 560 Sk. No: 27 Yenimahalle, Ankara Tel. (0312) 3952128 Baskı Tarihi: Ekim 2011 “BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER; ANCAK, MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR.” MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925 SUNUM Değerli Meslektaşlarım, T anı ve tedavi rehberleri, özellikle günümüz çalışma koşullarında güncel literatürü devamlı ve ayrıntılı izleme fırsatı bulamayan meslektaşlarımıza, kanıta dayalı verilerin değerlendirmesiyle ülkemiz koşullarına da uygun olabilecek bir öneriler paketi sunmayı hedeflemektedir. Her hasta için ayrılan sürenin kısıtlı olduğu çalışma şartlarında bu rehberlere başvurmak işlerimizi çoğu zaman kolaylaştırmakta ve hata riskini azaltmaktadır. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Çalışma grupları üyelerinin özverili çalışmaları ile hazırlanan bu rehberler, tamamen derneğimiz olanakları ile hazırlanmış ve yayımlanmış bulunmaktadır. Gıda ve ilaç endüstrisi gibi başka bir kaynaktan destek alınmadığından bir çıkar çatışması bulunmamaktadır. Yararlı olması dileği ile katkıda bulunan tüm üyelerimize teşekkür ederim. Saygılarımla, Prof. Dr. Ahmet Sadi Gündoğdu TEMD Başkanı 5 7 İÇİNDEKİLER PROLAKTİNOMA9-17 AKROMEGALİ18-24 CUSHİNG SENDROMU 25-34 HİPOPİTUİTARİZM 35-40 ERİŞKİNDE GH TEDAVİSİ 41-45 HİPOFİZ BEZİ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ 46-49 KRANİOFARENJİOMA 50-51 DİABETES İNSİPİDUS 52-58 HİPOFİZER İNSİDENTİLOMALAR 59-64 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 9 PROLAKTİNOMA Prolaktin hormonunun (PRL) normalden daha yüksek miktarda salınımı olarak adlandırılan hiperprolaktinemi endokrinolojik tetkikler sırasında en sık rastlanılan patolojik durumdur. Erkekte normal PRL değeri 20 ng/ml’nin, kadında ise gebelik ve emzirme dışında 25 ng/ml’nin altındadır. Emziren kadınlarda son emzirme saati ile kan alınması arasında en az 4 saat olmalıdır. Hiperprolaktinemi, sekonder amenore veya oligomenore ile başvurmuş hastaların % 15-20’sinde, galaktore ve infertiliteli hastaların % 30’unda ve amenore-galaktoreli hastaların % 75’inde tespit edilir. Erkeklerde en sık rastlanan yakınma libido azalması ve/veya erektil disfonksiyondur, jinekomasti ve galaktoreye nadiren rastlanmaktadır Hiperprolaktineminin nedenleri arasında ilk üç sırada ilaçlar (özellikle antipsikotikler, antideprasanlar ve trankilizanlar), primer hipotiroidi ve prolaktinoma yer almaktadır (Tablo 1). Hiperprolaktinemi ayırıcı tanısına her iki cinste ilaç kullanımı ve kadınlarda gebelik dışlanarak başlanmalıdır. Ardından tiroid, karaciğer ve böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir. Hiperprolaktinemide stres faktörünü ortadan kaldırmak için hastaya kanül takılarak, yarım saat arayla 3 defa kan alınması ve ortalama PRL değerinin hesaplanması daha doğru olacaktır. Growth hormon sekrete eden tümörü olan hastaların %50 sinde prolaktinde yüksek olduğundan hiperprolaktinemili hastalarda akromegeli olup olmadığı da taranmalıdır. Prolaktinomalı hastalarda rastlanan semptomlar Tablo 2’de özetlenmiştir. Hiperprolaktineminin klasik semptomları olmayan bir hastada hipofiz adenomu olsun veya olmasın makroprolaktinemi de akla gelmelidir. Prolaktin molekülü monomerik PRL (23 kDa), big PRL (50 kDa) ve big-big PRL (150-170 kDa; makroprolaktin)’den oluşur. Hiperprolaktinemilerin % 8-34’ünü makroprolaktin oluşturur ve genellikle klinik semptom ve bulguya neden olmaz. Hiperpro- laktinemisi (25-150 ng/ml) bulunduğu halde klinik semptom ve bulgusu olmayan kişilerde gereksiz girişimlerden önce mutlaka makroprolaktinemi araştırılmalıdır. Makroprolaktin likid kromotografi veya polietilenglikol (PEG) ile çöktürme ile aranabilir. PRL ölçen bir çok yöntemin makroprolaktin ile çapraz reaksiyon verebileceği, bu nedenle en pratik ve hassas ölçümün PEG ile çökme yapıldıktan sonra Wallac Delfia Assay olduğu unutulmamalıdır. Klasik semptomları olan hastalarda makropro- laktin ölçümünün mutlaka yapılması veya yapılmaması kesinlik kazanmamıştır. PRL seviyelerine göre olası sebepler hakkında fikir yürütülebilinir (Tablo 3). Tümör boyutu ve PRL seviyeleri iyi korelasyon gösterir ve bir makroadenomda PRL seviyeleri genellikle 200 ng/ml ve üzeridir. 500 ng/ml üzeri genellikle makroprolaktinoma için diagnostiktir. 250 ng/ml üzerinde prolaktin seviyesi genellikle prolaktinoma varlığını göstersede özellikle risperidon ve metoklopromid kullananlarda adenom olmasa da prolaktin 200 üzerine çıkabilir. Eğer hipofiz MR’da tespit edilen makroadenom ile PRL seviyeleri arasında korelasyon yok ise adenom nonfonksiyonel bir adenom olabilir ve bu durumda PRL yüksekliği sap basısına bağlanır. Histolojik olarak doğrulanmış non fonksiyone pitutier makroadenomlu 226 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada 94ng/ml üzerinde prolaktin düzeyi prolaktinoma ile non fonksiyone adenomu güvenilir bir şekilde ayırt etmiştir. Bir diğer olasılık ise “hook effect -kanca etki” dir. Laboratuvar yöntemiyle ilgili olan bu sorunda PRL seviyeleri yalancı olarak düşük çıkmaktadır. Bu durumda serumun 1:100 oranında sulandırılarak yeniden çalışılması uygun olur. 10 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU İlaçlara bağlı hiperprolaktinemilerde ise değer 25-100 ng/ml gibi geniş bir aralıkta bulunabilir. İlaca bağlı hiperprolaktinemili hastaların bazıları asemptomatik kalsa da bazı kadınlarda galaktore ve amenore, erkeklerde de düşük libido ve erektil disfonksiyon olabilir. Antipisikotik ilaca bağlı hiperprolaktinemili hastalarda kemik kaybı riskinin arttığı da bildirilmişdir. Antipisikotiklere bağlı hiperprolaktinemisi olanların dopamin agonistleri ile tedavi edilip edilmemesi tartışmalıdır. Yapılan çalışmalarda % 75 hasta da prolaktin düzeyin düzelttiği ancak bazı hastalarda altta yapatan psikotik hastalığı alevlendirdiği bildirilmiştir. İlaçlara bağlı PRL yüksekliği düşünülüyorsa, ilacı başlayan hekime de danışarak, ilacı 72 saat kesip tekrar PRL seviyelerine bakmak yeterli olur. Şekil 1(a, b) de hiperprolaktinemili hastaya yaklaşım ve tedavi akış şemaları özetlenmiştir. İnsülin hipoglisemisi, levodopa ve TRH gibi uyarı testlerinin prolaktinoma tanısında yararı yoktur. Tedavi Mikroprolaktinomada semptom yok ise tedavi şart değildir ancak izlenirler, semptomatik olduk larında tedavi verilir. Makroadenomlar mutlaka tedavi edilmelidir. Tedavi indikasyonları tümörün basısına bağlı veya hiperprolaktineminin sebep olduğu infertilite, amenore/oligomenore, osteoporoz, rahatsız eden hirsutism veya galaktore gibi semptomlardır. Dopamin agonistleriyle tedavi prolaktinomalarda birinci seçenek tedavidir. Diğer özel durumlar ve tedavi seçenekleri Tablo 4’de özetlenmiştir. Medikal tedavi tümör çapı, gonad fonksiyonları ve fertilite isteğine göre düzenlenir. Bu amaçla ergo türevi (Bromokriptin; BRC), nonergo agonisti (Kabergolin; KAB) ve bu grubların dışında quinagolid kullanılır. Medikal tedavi ile PRL düzeyi 2-3 hafta içinde düşmeye başlar ve yaklaşık 1-2 hafta civarında tümör çapında küçülme gözlenebilir. Tümör boyundaki küçülme bazı vakalarda aylar sürebilir. Mikroadenomalarda %80 PRL düzeyleri normale döner ve %90’ın üzerinde fertilite sağlanır. Başlangıç BRC (2.5 mg tbl) dozu genellikle gece yatarken 0.625- 1.25 mg’dır, 3-5 gün veya haftada bir tedricen 1.25 mg arttırılır. Genellikle 5-7.5 mg/gün ikiye bölünmüş dozlar ile yeterli klinik cevap alınabilmektedir. Yaklaşık bir ay sonra PRL kontrolü yapılarak doz ayarlanabilir. En sık görülen yan etkiler bulantı, ortostatik hipotansiyon ve depresyondur. Yan etkiler nedeniyle ilacın yatmadan önce yiyecekle birlikte alınması önerilir. Oral alımda bromokriptini tolere edemeyen kadın hastalarda intravajinal kullanım bir seçenek oluşturur. Diğer dopamin agonistlerine kıyasla prolaktin seyisini normalize etmede ki yüksek başarısı ve tümörü küçültme sıklığında ki yükseklik nedeniyle kabergolin tavsiye edilmektedir. Kabergolin (0.5 mg tbl) ile tedaviye haftada 0.25- 0.5 mg/1-2 kez başlanır, PRL normale dönene kadar doz ayda bir arttırılır ve genellikle maksimum doz haftada 7 mg’dır. Dopamin agonisti ilaçlardan biri tolere edilemediğinde ya da ilaca direnç oluştuğunda bir diğerine geçilmelidir. Mikroadenomluların %10 u makroadenomluların %18 i kabergolin ile normal prolaktin düzeyine ulaşamaz. Erkekler kadınlara göre rezistansa daha yatkındırlar. Resistanla baş etmek için bazı hastlarda kabergolin dozu haftada 11 mg a kadar arttırılabilr. Günlük en az 3mg kabergolin alan parkinsonlu hastalarda orta ve ciddi kardiyak kapak regürjitasyon riski ortaya konulmuştur. Standart kabergolin dozu (1-2mg/hafta) alan hastalarda muhtemelen tekrarlayan ekokardiyografi ye ihtiyaç olmayacaktır. Fakat kabergolin in yüksek dozlarına ihtiyaç duyulan hastalarda dikkatli olunmalı ve ekokardiyografi kontrolleri yapılmalıdır. Menopoza giren hiperprolaktinemili kadınlarda PRL normalleşebilir, hiperprolaktinemi tedavisinin devamı açısından yeniden değerlendirilir. Postmenopozal dönemde mikro adenomların tedavisi gerekmez, takibe alınırlar. İdyopatik hiperprolaktinemi semptomatik ise medikal tedavi verilir yoksa takip edilir. Psikotik ilaçlara bağlı hiperprolaktinemide DA tedavi genellikle tavsiye edilmez, bu olgularda DA başlanmadan önce psikiyatri görüşü alınmalıdır. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 11 İlaca bağlı hiperprolaktinemi olan hastalarda ilk basamak tedavi mümkünse ilacın kesilmesidir. Eğer hasta alternatif bir ilaç kullanabiliyorsa dopamin antagonist etkisi daha düşük olan ilaçlara geçilmelidir veya hem dopamin agonisti hemde dopamin antagonisti etkisi olan aripiprazol ( antipsikotik ilaçtır ) güvenle kullanılabilir.aripiprazol prolaktin seviyesini düşürebilir ve hiperprolaktinemi ile ilgili semptomları geri çevirebilir. Eğer ilaç kesilemiyor ve hiperprolaktinemi başlangıcı şüpheli ilacın başlangıcı ile aynı anda değilse hipofizde veya hipotalamusta kitle varlığı MR çekilerek araştırılmalıdır. İlaca bağlı hiperprolaktinoması olanlar asemptomatik ise tedavi edilmemelidirler. İlaca bağlı uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle uzun süreli hipogonadizmi olanlar da ( hipogonadal semptomlar veya düşük kemik kitlesi olanlar) östrojen veya testosteron kullanımı önerilir. Santral sinir sistemine yada santral sinir sistemi dışına yayılım gösteren malign prolaktinoma olguları nadirdir. Histolojik olarak adenom veya karsinomun ayrılması mümkün degildir. Patolojik bir biyomarkır da yoktur. Malign tömürün tedavisi zordur ver sürvi genelde 1 yıldır. Cerrahi lezyonun bası etkisini azaltmak için gerekli olabilir. Kemoterapinin etkisi çok azdır. Birçok çalışma göstermiştir ki alkilleyici bir ajan olan temozolomide eğer tümör dokusu metil guanin –DNA metil transferaz eksprese etmiyorsa özellikle etkilidir. Şikayeti olmayan ve gebelik istemeyen mikroadenomlarda eğer osteoporozu da yoksa medikal tedavi verilmeyebilir. Yıllık serum PRL düzeyi mutlaka ölçülmelidir. Şayet PRL anlamlı olarak yükselmiş ya da adenomun büyümesine bağlı klinik semptomlar ortaya çıkmış ise hipofiz MR mutlaka çekilmelidir. Mikroadenomlar genellikle (%93) büyümezler, uzun dönemde makroadenoma dönme ihtimalleri çok düşüktür (%5-10) ve %30’unda hiperprolaktinemi kendiliğinden kaybolur. Dopamin agonistini 2 yıl boyunca kullananlarda normal prolaktin seviyesine ulaşılmışsa ve belirgin tümör volüm azalması gerçekleşmişse güvenle kesilebilir veya azaltılabilir. Kesildikten sonra rekürrens riski %26-69 dur. Yapılan çalışmalar bu rekürrensi öngörmede başlangıçtaki PRL seviyesinin ve tümör boyutunun önemli olduğunu göstermiştir; rekürrens çok büyük ihtimalle ilaç kesildikten sonraki 1 yıl içinde olur ve tümör kitlesinin her 1 mm si için %18 rekürrens riski vardır. İlaç kesilince ilk yıl 3 ayda bir serum prolaktini ölçülmeli sonra da yıllık prolaktin ölçümleri yapılmalıdır. Takipte PRL normalin üzerine çıkarsa kontrol MR inceleme yapılır. Gebelik isteyen mikroprolaktinomalı hastaya tedavi altında düzenli iki siklus sağlanana kadar kontrasepsiyon önerilir ve ardından gelişen amenorede hamilelik daha rahat araştırılabilir. BRC mikroadenomlu hamilelerde abortus riskinde, ektopik gebelik veya konjenital malformasyonda artışlara neden olmaz. Gebelikleri sırasında kabergolin alan hastalardaki sonuçlar da BRC alan gebelerin sonuçlarına benzemektedir, fakat gebeliklerinde kabergolin kullanan hastaların sayısı BRC kullananlardan azdır. Kabergolinin kullanıldığı deney hayvanlarında artmış teratojenite yoktur. Bromokriptin veya kabergolinle artmış risk olmasa bile embriyoyu iaçlara olabildiğince az maruz bırakmak gerekir. Adeti geciken hastada gebelik varlığı belli olana kadar ilaçlar kesilmelidir. Gebe kalan mikroadenomlarda BRC kesilebilir. Gebelikte mikroadenomun semptomatik büyüme olasılığı çok düşük olduğundan düzenli görme alanı muayenesi gerekmez. Mikroadenomlu gebelerde rutin MR önerilmez. Makroadenomu olan gebelerde klinik tümör bulguları yoksa MR önerilmez ancak bu hastalarda daha sık aralıklarla görme alanı muayenesi tavsiye edilebilir. Makroadenomu olan gebe kadınlarda klinik tümör büyüme bulguları ( yeni başlayan veya kötüleşen baş ağrısı, görme de değişiklik veya her ikisi) varsa acil görme alanı testi ve gadoliniumsuz MR çekilmelidir. Bunlarda laktasyonla da tümör büyümesi beklenilmediğinden doğumu takiben tekrar ilaç önerilmemektedir. Kabergolinin yarı ömür 12 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU uzun olduğundan PRL seviyeleri ilaç kesildikten 120 gün sonraya kadar düşük kalabilir. Gebelik boyunca prolaktin seviyesi ölçümü önerilmez. Makroadenomlu gebe kadınlarda semptomatik tümör büyüme riski çok daha fazladır. Dopamin agonisti tedavisi altındaki makroadenomlu hastanın adenomu özellikle invazivse yada optik kiazmaya bitişikse ve bu hasta gebe kalmadan önce cerrahi yada radyoterapi görmediyse bu hastada dopaminerjik tedavinin devamını önermek akıllıca olabilir. Bromokriptin alan 6000 den fazla gebelik bildirilmiştir ve konjenital malformasyon ve abortus riskinde artışa rastlanmamıştır. 9 yıllık çocuk takibinde de çocuklarda kötü bir etkiye rastlanmamıştır. Eğer hipofizdeki kitle gebelik boyunca semptom oluşturacak kadar büyürse medikal veya cerrahi tedavi önerilebilir. Fetüs terme yakınsa doğum akıllıca olabilir. Quinagolid’in kötü bir güvenirlilik profili vardır ve gebe kalmaya istekli kadınlara reçete edilmesi tavsiye edilmez. Cerrahi tedavi Kabergolinin yüksek dozlarını tolere edemeyen, dopamin agonistine yanıtsız hastaların başlıca endikasyonlarını oluşturduğu cerrahi tedavi seçenekleri tablo 4 de özetlenmiştir. Makroprolaktinoması olup da DA ile tümörü küçülmeyen ve DA lerini tolere edemeyen kadınlara gebelikden önce cerrahinin yararları hakkında bilgi verilmelidir Radyoterapi Radyoterapi dopamin agonistlerine cevap alınmayan ya da cerrahi kür sağlanamayan agresif veya malign prolaktinomalı oldukça nadir hastalara uygulanır. Radyotrapi ile prolaktin seviyesinin normalleşmesi yaklaşık 3 de bir hastada gerçekleşir. Her ne kadar radyoterapi tümör büyümesini kontrol edebilirse de maksimal etkisini göstermesi için 20 yıla ihtiyaç olabilir ve Prolaktin seviyesi de normal seviyeye gelmeyebilir. Yine radyoterapi ile hipopitutiarizm ve nadiren kranial sinir hasarı veya ikincil tümör oluşumu görülebilir. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 13 Tablo 1: Hiperprolaktinemi nedenleri A) Hipotalamus hastalıkları Tümörler: Kraniofaringioma, germinoma, 3.ventrikül tümörleri, glioma, hamartoma, metastaslar İnfiltratif hastalıklar: Sarkoidoz, tüberküloz, histiositoz Psödotümör cerebri Kranial ışınlama B) Hipofiz hastalıkları Mikro-makroprolaktinomalar Akromegali Cushing hastalığı Hipofiz sapı kesisi Hipofiz sapı basısı Boş sella sendromu İnfiltratif hastalıklar: Dev hücreli granüloma, sarkoidoz C) İlaçlar Antipsikotikler / Nöroleptikler Fenotiazin (Chlorpromazin, Fluphenazin, Promazin, Thioridazin, Trifluoperazin,Thiethylperazin) Butirofenon (Haloperidol) Atipik antipsikotikler (Riperidone, Molindone, Quetiapine) Antidepresanlar: Trisiklik (Chlomipramine, Amitryptyline, Desipramine, Amoxapine, Maprotiline, Imipramine) MAO inhibitörleri (Clorgyline, Pargyline, Olanzapine) SSRI (Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri; Fluoxetine) Diğerleri Opiatlar Kokain Antihipertansifler: α-metildopa, rezerpin, kalsiyum kanal blokerleri (Verapamil) Gastrointestinal ilaçlar: Metoklopramid, domperidon, sulpirid, simetidin, H2-reseptör blokerleri ? Proteaz inhibitörleri ? Östrojenler D) Primer hipotiroidi E) Kronik böbrek yetmezliği F) Kronik karaciğer hastalığı G) Nörojenik (Göğüs duvarı ve spinal kord lezyonları, meme uyarısı ) H) Psikolojik veya fiziksel stresler I) Gebelik İ) İdiopatik Molitch, ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clinic Proceedings, 80:1050-1057, 2005 ; Ciccarelli A et al. The epidemiology of Prolactinoma. Pituitary 8:3-6, 2005. 14 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tablo 2: Prolaktinomada klinik bulgular Hiperprolaktinemiye bağlı Kadınlarda Amenore Galaktore (% 80) İnfertilite Seksuel disfonksiyon Kilo artışı Hafif hirsutism Osteoporoz Adonom basısına bağlı Baş ağrısı Görme alanı defekti Hipopituitarism Erkeklerde Libido kaybı İmpotans İnfertilite Jinekomasti Galaktore (nadir) Tablo 3: Prolaktin seviyelerine göre tanı olasılıkları Prolaktin seviyesi (ng/ml) Neden > 150 (genellikle) Prolaktinoma 50-300 Mikroprolaktinoma 200-5000 ( genellikle >250) Makroprolaktinoma 25-100 Psikoaktif ilaçlar, östrojen veya idiopatik, fiziksel ve psikolojik stres 25-150 (nadiren >150) Sap basısı Not: Bu tanısal değerlere rağmen yine de prolaktinomaların PRL seviyelerinde farklı yükselmelere yol açabileceği dikkatten kaçmamalıdır. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 15 Tablo 4: Prolaktinomada tedavi seçenekleri 1. Medikal (Dopamin agonistleri: Bromokriptin ve kabergolin) Prolaktin normalleşmesi: % 80 Fertilizasyonun sağlanması: % 90 2. Cerrahi (endikasyonlar) • Makroadenomlarda nörolojik bulgularla birlikte olan apopleksi • Medikal tedaviye cevapsızlık Gonadal fonksiyonu normale çevirmek için gerekli PRL düşüşünün sağlanamaması (ilaç intoleransı veya direnci) ❍ • Nörolojik semptomlara neden olan kistik makroprolaktinomalar (genellikle dopamin agonistleri ile küçülmezler) • Yeterli PRL düşüşü sağlandığı halde tümör büyümesinin devam etmesi • Medikal tedavi ile görme alanı defektinin düzelmemesi • Makroadenomda gebelik istenmesi • Medikal tedavi altındaki gebelikte tümörün büyümesi. • Hastanın tercihi 3. Radyoterapi: • İnvazif makroadenom (postoperatif prolaktin yüksek ve bromokriptin direnci olan) 16 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Şekil 1 a: Hiperprolaktinemide tanı Hiperprolaktinemi İkincil sebeplerin ve teknik problemlerin dışlanması İlaç Hipotiroidi KC ve böbrek yetmezliği Makroprolaktinemi Hipofiz MRI İdiopatik hiperprolaktinemi veya mikroprolaktinoma Makroprolaktinoma Semptomlar Yok Var TEDAVİ TAKİP 17 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 Şekil 1b : Prolaktinomalarda önerilen tedavi şeması Dopamin Agonisti (DA) Kontrol altında Takipte PRL Görme alanı MR Kontrol sağlanamadı İlaç intoleransı Diğer bir DA Kontrol sağlanamadı DA dozu düşürülür & kesilir ? Cerrahi Kontrol altında Nüks ederse Kontrol sağlanamadı Takip edilir Tedaviye tekrar başlanır Radyoterapi Yararlanılan Kaynaklar Şekil 1a ve b : Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JHA, Giustina A. Guidelines of pituitary society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65: 265-273 dan tercüme edilmiştir. Diagnosis&Treatment of Hyperprolactininemia:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 2011;96:273-288 Schlechte J.A. Update in Pituitary 2010. Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 2011;96:1-8 18 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU AKROMEGALİ Akromegali, hipofiz bezinde büyüme hormonu salgılayan adenomun neden olduğu nadir görülen bir hastalıktır. İnsidansı milyonda 3-4/yıl olarak bilinir. Prevalansı ise milyonda 40 ile 70 arasında seyreder. Nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve Carney kompeksi gibi genetik sendromlar ile birlikte görülür. Hastalığın başlaması ile tanı arasında geçen sürenin 6-10 yıla kadar uzayabileceği bilinmektedir. Akromegali, büyüme hormon aşırı sekresyonunun oluşturduğu metabolik etkiler ve hipofiz adenomunun oluşturduğu direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede artış ile seyreder. Akromegalik hastalarda kardiyovasküler hastalıklar, solunum hastalıkları ve kansere bağlı olarak mortalitenin 2-4 kat kadar arttığı bilinmektedir. Büyüme hormon düzeylerinin tedavi ile 2.5 μg/L’den daha düşük değerlere indirilmesi sonucunda akromegalide artmış mortalite oranlarının, normal populasyonun mortalite oranlarına kadar azaldığı gösterilmiştir. IGF-1 değerlerinin normal değerlere indirilmeside mortalite riskini azaltmaktadır. Akromegalik hastalar genel olarak yüzde kabalaşma, ekstremitelerde büyüme, başağrısı, halsizlik, aşırı terleme ve gonadal disfonksiyondan yakınırlar. Volum yüklenmesi ve vasküler sistemdeki yapısal değişikliklerin etkisi ile oluşan hipertansiyon akromegalik hastaların %30’unda görülür. Akromegalide genellikle kardiyak hastalıklar, hiperkinetik sendrom ile başlar. Aşikar kalp yetmezliği ise tedavisiz kalan hastalarda hastalığın ileri dönemlerinde görülür. Büyüme hormonu (GH) ve IGF-1 düzeylerinin tedavi ile azalması sonucunda kardiyak kitlede ve sol ventrikül fonksiyonlarında düzelme gözlenir. Akromegalik hastalarda görülen hipertansiyon ve diabetes mellitus’un koroner arter hastalığının gelişimi ve ilerlemesine katkısı bulunmaktadır. Uyku apne sendromu akromegalik hastaların %90’unda tespit edilmekte ve horlama ile birlikte seyretmektedir. Synovial dokuda ve eklemlerde oluşan genişlemeler hipertrofik artropatiye neden olur. Karpal tunel sendromu akromegalik hastaların %20’sinde görülür. Akromegalide premalign kolon polipi görülme sıklığı artmakta ve hastaların %30’unda tespit edilmektedir. Retrospektif çalışmalarda ise kolon kanser görülme riskinin arttığı gösterilmiştir . Tanı Akromegali tanısı klinik ve biyokimyasal sonuçlar eşliğinde konulmalıdır. Akromegaliden şüphelenildiği zaman, serum IGF-1 değerinin ölçümü ilk basamak olmalıdır. IGF-1 değerleri yaş ve cinsiyet göz önüne alınarak değerlendirilmelidir. Akromegalik hastalarda artmış pulse sıklığı yüksek GH değerlerine neden olmakla birlikte, random GH ölçümü akromegali tanısında genellikle anlamlı değildir. GH ve IGF-1 ölçümünde kullanılan kitlerin hala güvenilir bir standardizasyonu oluşturulamamıştır. Elimiz de yeterli popülasyon datası yoktur. GH immünasseyleri arasındaki heterojinitenin nedenleri; 1- Kalibrasyondaki varyasyonlar 2- Seçilen antikorun epitop spesifitesindeki farklılıklar 3- Serumda dolaşan farklı GH izoformlarının antikorlarca tanınmasının spesifitesindeki farklılıklar 4-Dahası; HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 19 a-) Kitle ünitlerinin kullanımı ( mcg /L ) b-) İnternasyonel ünitlerin kullanımı ( mIU/L ) c-) Birçok farklı dönüşüm (konversiyon ) faktörlerinin kullanımı arasında da standardizasyon eksikliği vardır. IGF-1 asseylerindeki problemler ; a- Assey performansının değişken kalitesi b- Referans aralıklarının farklılıkları ve eksiklikleri c- Yaşa göre klasifiye edilmiş normal verilerin bulunmaması d- İnternasyonel referans reagentin belirsiz püritesi ( saflığı ) • GH asseylerinin yorumunu geliştirmek için WHO nun internasyonel standardının kullanılması önerilir ve sonuçların mcg/L cinsinden verilmesi tavsiye edilir (SR) . Asseyler GH nun 22 kDa luk izoformunu ölçmek için de standardize edilmelidir yada GH nun multipl izoformlarına standardize edilmelidir ( DR ) • IGF-1 ölçümünün kalitesini artıracak diğer ölçümler yüksek spesifik antikorların kullanımı ve bağlayıcı proteinlerin karıştırıcı etkisinin eliminasyonunu içerir (DR). Önemli olarak dekatlara bölünmüş ( her dekattan en az 1000 örnek olmalıdır ) şekilde geçerli kontrol popülasyonundan alınacak örneklerle toplumun normal datası oluşturulmalıdır. IGF -1 normal değerlerinin oluşturulmasında önemli olan yaşa göre düzenlemedir. Cinsiyet ve vücut kitle indeksinin etkisi bu hesaplanmalarda göz önüne alınmamalıdır. Bağlayıcı proteinlerden olan ( örneğin IGF bağlayıcı protein 3 ) asit-labil subünitin ölçümü yada ghrelinin ölçümü akromegali tanısında ve yönetiminde IGF -1 üzerine farklı bir avantaj sunmaz. • Bazal GH >0.4 mcg/L , IGF-1 değeri yaşa göre yüksekse hastaya OGTT yapılmalıdır OGTT sırasında GH değerlerinin ölçülmesi, akromegali tanısında standart olarak kabul edilmektedir. Bu test 75 gr glikozun oral olarak verilmesi ve glikoz ile büyüme hormonu değerlerinin 0, 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda ölçülmesi ile yapılır. Akromegalik hastalarda OGTT sırasında, en düşük GH değeri 1 μg/L’den daha yüksek olarak tespit edilir. OGTT sırasında GH supresyonunun olmaması sadece akromegali için spesifik değildir. Puberte, gebelik, karaciğer ve böbrek hastalıkları, anorexia nervosa ve diabetes mellitus’ta yetersiz GH supresyonu görülebilir. Akromegali tanısı için OGTT sonuçları yanında mutlaka klinik bulgular ve serum IGF-1 değerleri de göz önüne alınmalıdır GH ve IGF-1 değerleri ile klinik bulgular akromegaliyi desteklediği zaman hipofiz görüntülemesi MR ile yapılmalıdır. IGF-bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri akromegalide yükselir, fakat tanıda değeri yoktur. GHRH serum değerlerinin ölçülmesi ektopik akromegali tanısında faydalıdır. TRH ve GHRH stimulasyon testleri ise akromegali tanısında nadiren kullanılır. 20 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tedavi Akromegalide tedavi hedefleri 1. GH ve IGF-1 değerlerinin normale gelmesi 2. Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kaldırılması (başağrısı ve optik sinir baskısı gibi) 3. Hipofiz fonksiyonlarının korunması ve adenomun oluşturduğu endokrin yetersizliklerin ortadan kaldırılması 4. Hipertansiyon, kardiyomiyopati, uyku apnesi ve artrit gibi birlikte seyreden diğer hastalıkların kontrol altına alınması 5. Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi Cerrahi tedavi Akromegalik her hastada cerrahi tedavi ilk tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Görme kaybı veya çift görme gibi ciddi kitle etkisi olan hastalarda acil cerrahi tedavi gerekir. Kardiyomiyopati, kontrolsüz diabetes mellitus, ciddi hipertansiyon ve solunum yolu problemleri nedeni ile anestezi riski taşıyan hastalar cerrahi tedavi için uygun durumda olmayabilirler. Cerrahi tedavi için uygun olmayan bu hastalarda ilk olarak medikal tedavi uygulanabilir. Medikal tedavinin uygulanmasını takiben anestezi ve cerrahi riskleri azalan ve cerrahi girişim için uygun hale gelen bu hastalara cerrahi tedavi planlanır. Adenomun boyutu ve cerrahi tedavi öncesinde serum GH değerleri cerrahi remisyonu belirleyen kriterlerdir. Küçük invaziv olmayan tümörlerde (mikroadenom) cerrahi remisyon kolaylıkla sağlanabilir. Ayrıca, bazal GH değerlerinin 45 μg/L’den daha düşük olması cerrahi remisyonun sağlanabileceğini gösterir. Araştırmalarda cerrahi remisyonun diğer bir belirleyicisinin cerrah ve cerrahi ekibin deneyimi olduğu gösterilmiştir. Reoperasyonların minimal düzeye indirilmesi amacıyla deneyimli cerrahların seçilmesi önem taşımaktadır. Deneyimli hipofiz cerrahının aşağıdaki kriterleri sağlaması gerektiği bildirilmektedir. a. Daha önceden 100 hipofiz operasyonu yapmış olmalı b. Yılda 20’den fazla hipofiz cerrahisi yapıyor olması c. Endokrinolog, nöropatolog ve radyasyon onkologu ile birlikte ekip yaklaşımı halinde çalışıyor olması Cerrahi tedavi sonrasında, klinik olarak düzelme günler içinde görülebilir. Başarılı adenom rezeksiyonundan sonraki bir saat içinde GH değerleri normale döner. Post operatif kür’ün değerlendirilmesi için en uygun zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. Serum IGF-1 düzeyleri genel olarak post operatif 3. ayda stabilize olur fakat postoperatif 12. aya kadar da stabilizasyon gecikebilir. Mikroadenomların cerrahi tedavi sonrasında biyokimyasal kür akromegalik hastaların %70’inde sağlanabilmektedir. Buna karşın makroadenomu veya invaziv adenomu olan hastaların %50’sinde cerrahi tedavi sonrasında GH hipersekresyonu devam etmektedir. Akromegalik hastalarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal aksın ve posterior hipofiz fonksiyonlarının cerrahi girişimden hemen sonra değerlendirilmesi gerekir. Tiroid ve gonadal aksların değerlendirilmesi ise postoperatif 4-12. haftalarda yapılabilir. Parsiyel yetersizliklerin tespiti için dinamik testlerin yapılması gerekebilir. Akromegali vakalarında remisyon değerlendirilmesi postoperatif 3. ayda bazal GH, IGF-1 ve OGTT ile GH supresyon testleri ile yapılır. Cerrahi tedavi uygulanan akromegalik HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 21 hastaların yaklaşık üçte birinde OGTT sırasında en düşük GH değerleri 1 μg/L’den düşük olmasına rağmen kalıcı yüksek IGF-1 değerleri tespit edilebilmektedir. Cerrahi tedavi sonrasında normal IGF-1 ve düşük GH değerleri olan fakat GH düzeyleri OGTT sırasında 1 μg/L’nin altına düşmeyen hastaların kür olmadığı buna karşın akromegalinin kontrol altında olduğu kabul edilir. GH >1 mcg/L ve OGTT’de en düşük GH değeri 0.4 mcg/L ve üzeri IGF-1 yaşa göre yüksek klinik olarak aktif ise hastada halan aktif durumda akromegali mevcuttur. Biyokimyasal kontrol; yaşa ve cinsiyete göre normal IGF-1 ve OGTT boyunca GH<1 ng/ml olması olarak tanımlanır. Duyarlı yöntemler kullanıldığında GH < 0.4ng/ml ise remisyon ile uyumludur. Akromegali hastalarında tedavi sürecinde GH ve IGF-1 uyumsuzluğu %30-50 olguda görülebilir.Bu durumda yapılacak multipl GH örneklemeleri (2 saat içinde 3-5 kez) yararlı olabilir. GH normal, IGF-1 yüksek ise aktif hastalık ; GH yüksek , IGF-1 normal ise hastalık rekürrensinin göstergesidir ve yakın takip gereklidir. Remisyondaki hastalara 6 ayda bir klinik ve laboratuar değerlendirme yapılmalıdır. Tedavi kararı hastanın bireysel biyokimyasal ve klinik değerlendirilmesine göre yapılmalıdır. IGF-1 ve GH yüksekse, ek tedavi düşünülmelidir. Eğer IGF-1 ve GH uyumsuzsa klinik değerlendirmeye göre karar verilmelidir. Medikal tedavi Akromegalide somatostatin analogları ( octreotid, lanreotid ) dopamin agonistleri ve pegvisomant medikal tedavi amacı ile kullanılır. Cerrahi tedavi sonrasında GH ve IGF-1 değerleri yüksek seyreden hastalarda tedaviye somatostatin analogları eklenmelidir. Octreotid, SSTR2 ve SSTR5’lere bağlanır ve GH sekresyonunu doğal somatostatine göre 45 kat daha fazla oranda inhibe eder. Subkutan olarak uygulanan octreotid, altı aylık tedavi sonrasında akromegalik hastaların %50’sinde GH değerlerini 5 ng/ml’nin altına düşürür. IGF-1 düzeyleri ise hastaların %70’inde normale döner. Octreotidin uzun etkili formlarının her 28 günde bir intramüsküler uygulanması ile akromegalik hastaların %70’inde GH değerleri 2.5 μg/L’nin altına iner. Hastaların %60-70’inde ise normal IGF-1 değerlerine ulaşılır. Octreotid tedavisi ile akromegalik hastaların klinik bulgularında (parestezi, yumuşak doku şişliği, başağrısı ve uyku apne sendromu gibi) belirgin düzelme olur. Bunun yanı sıra octreotid tedavisi ile kan basıncında, sol ventrikül duvar kalınlıklarında ve egzersiz kapasitesinde düzelme gösterilmiştir. Yavaş salınımlı lanreotidin uzun etkili depo preparatları akromegalik hastaların %60’ında GH değerlerini 2.5 μg/L’nin altına indirmekte ve hastaların 2/3’ünde IGF-1 değerlerini kontrol altına almaktadır. GH salgılayan makro adenomlarda transfenoidal cerrahi öncesinde oktreotid tedavisi uygulanması ile cerrahi kürde artış olduğu gösterilmiştir. Somatostatin anologları (SRL), hastaların %75’inde tümör kitlesini >%20 küçültür. SRL alan hastalarda tümör küçülmesi , yaş ve başlangıç tümör boyutundan bağımsızdır Akromegalik hastaların bazılarında, somatostatin analoglarına klinik yanıta rezistans gelişebilir. Bu rezistansın nedeni somatostatin reseptör subtiplerinin ekspresyonda azalma veya farklı subtip ekspresyonu olabilir. Somatostatin analogları geçici karın ağrıları, bulantı ve malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemli olabilecek şekilde safra çamuru ve safra taşı oluşumunu artırırlar. SRL alan hastalarda tedaviye yanıtı değerlendirmede OGTT yardımcı değildir. SRL ve DA alan hastalar GH ve IGF-1 düzeyi ile takip edilir. GH reseptörü ile GH’unun bağlanmasını engelleyen, GH reseptör antagonisti pegvisomant, GH’nun etkisini direkt olarak önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda 22 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU 10-20 mg/ gün pegvisomant enjeksiyonlarının akromegalik hastaların %90’ında IGF-1 düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Somatostatin analoglarına cevap vermeyen ve IGF-1 düzeyleri yüksek olan akromegalik hastalarda kullanılabilirler. Pegvisomant kullanan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri ilk altı ay boyunda her ay, daha sonra ise her altı ayda bir kontrol edilmelidir. Pegvisomant tedavisi ile tümör büyümesi olabileceği için her altı ayda bir tümör boyutlarının takibi açısından hipofiz MR çekilmelidir. Günlük enjeksiyonlar şeklinde kullanılması, adenom boyutunu küçültmemesi ve maliyeti kullanımını kısıtlayıcı etkenler olabilir. Dopamine 2-reseptör selektif antagonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastaların %35’inde 300 ng/ml’ye kadar azaltabilmektedir. Buna rağmen dopamin agonistlerinin etkisi, somatostatin analoglarına ve GH reseptör antagonistlerine göre daha azdır. Dopamin agonistleri akromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. Hastaların yarısında tümörde küçülme olduğu gösterilmiştir. Dopamin agonistleri gastrointestinal yan etkilere, başağrısına ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir. Radyoterapi Radyoterapi, cerrahi tedavi sonrasında rezidüel GH hipersekresyonu olan hastalarda, hastalığın kontrolu için medikal tedavi ile birlikte adjuvan tedavi olarak uygulanır. Konvansiyonel fraksiyone radyasyon tedavisinin, biyokimyasal ve tümör boyutu üzerindeki etkisinin tam olarak görülmesi 10-20 yıla kadar uzayabilir. Gamma knife, proton beam ve Linac gibi sistemler ile daha yüksek radyasyon, lokal olarak hipofiz adenomu üzerine verilebilmektedir. Stereotaktik yöntemlerin kullanılması için rezidü adenom ile optik sinir veya kiazma arasındaki mesafenin 5 mm’den daha fazla olması gerekir. Uzun süreli takipte konvansiyonel radyasyon tedavisi alan hastaların hemen tamamında hipopituitarism gelişmektedir. Gamma knife radyocerrahi ile hastaların %30’unda hipofiz hormon eksikliği geliştiği gösterilmiştir. Radyoterapi sonrasında daha nadir olarak görme kaybı, sekonder malign tümör ve radyasyon nekrozu gelişebilir. Radyoterapi alan hastaların hipofiz fonksiyonlarının (hipopituitarism gelişimi) yaşam boyu takip edilmesi gerekir. Monitorizasyon Akromegalik hastalarda tarama amaçlı ekokardiyografi ve kardiyak stres testlerin kullanımı ile yeterli veri yoktur. Hipertansiyon ve diabetes mellitusu olan akromegalik hastalarda, kan basıncı, kan şekeri ve lipid düzeylerinin kontrolü için standart beslenme tedavileri ve tıbbi tedaviler kullanılmalıdır. Kolorektal kanserlerin ve kolon poliplerinin gelişimi açısından akromegalik hastaların tanı aldıkları zaman kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide kolon polipi veya kanseri tespit edilmeyen hastaların her 5 yılda bir kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide lezyon tespit edilen hastaların ise lezyonun sayısına, boyutuna ve histolojik sonucu göz önüne alınarak uygun şekilde tedavi ve düzenli takipleri yapılmalıdır. Son yıllarda akromegalik hastalarda tiroid kanser görülme riskinin artığını gösteren araştırmalar yayınlanmaktadır. Bu nedenle akromegalik hastalarda tiroid USG ve gereken nodüllere tiroid ince iğne aspirasyon biyopsilerinin yapılması uygun olur. 23 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 Tablo 1: Akromegali tedavisinde kullanılan ilaçlar Başlama dozu Maksimum doz Yan ekiler Monitoriazyon Endikasyon Octreotid 50 mikrog / 8 saat subkutan 200 mikrog / Bulantı, karın 8 saat ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Octreotide LAR 10 mg / 4 hafta intramuskuler 30 mg / 4 hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Lanreotid 60 mg / 2 hafta intramüsküler 120 mg / hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Lanreotid autojel 60 mg / 4 hafta intramuskuler 120 mg / 4 hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Pegvisomant 10 mg / gün subkutan 40 mg / gün IGF-1 Her yıl MR Başağrısı, halsizlik, KCFT Her ay KCFT (ilk 6 ay) sonra her 6 ayda bozulma bir KCFT Somatostatin analoguna cevap vermeyen yüksek IGF-1 değerleri Kabergolin 1 mg / hafta oral 4 mg / hafta Bulantı, karın ağrısı, başağrısı GH ve PRL salgılayan adenom GH, IGF-1 24 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Postoperatif hastalık devamı bekleniyorsa GH salgılayan adenom Cerrahi kür beklentisi varsa Cerrahi Kontrolde değil SSA tedavisi başla Kontrolde Kontrolde SSA medikal tedavi Kontrolde değil Doz ve sıklığı artır veya kombinasyon 6 ayda bir takip Kontrolde değil Kontrolde değil Var MRI - kitle etkisi Kontrolde değil Yok Kontrolde değil Radyasyon tedavisi Pegvisomant Kontrolde Takip et Şekil: Akromegalik hastalarda tedavi algoritmi (SSA: Somatostatin analogu) Guidelines for Acromegaly Management: An Update (J Clin Endocrinol Metab 94: 1509–1517, 2009) adapte edilerek alınmıştır. A consensus on criteria for cure of acromegaly (J Clin Endocrinol Metab 95: 3141-3148, 2010) 25 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 CUSHING SENDROMU Tanım Cushing sendromu (CS) adrenal korteksten aşırı miktarda üretilen glukokortikoide kronik olarak vücudun maruz kalması sonucu ortaya çıkar. Kadınlarda erkeklerden daha fazla görülür. En sık iyatrojenik form görülür. Endojen cushing daha nadir görülen bir durumdur. Dolayısıyla ilaç ve madde kullanımı ( ruhsatlı ve aktarlardan alınanlar dahil ) ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır. Etyoloji ACTH-bağımlı CS %80-85 Cushing hastalığı 80 Ektopik ACTH sendromu 10 Nedeni bilinemeyen ACTH-bağımsız CS Adrenal adenom Adrenal karsinom 5 %15-20 10 5 Makronodüler hiperplazi (AIMAH) <2 Primer pigmente nodüler adrenal hastalık (PPNAD; Carney kompleksi) <2 McCune Albright sendromu <2 Gastrik-inhibitör-peptid (GIP)reseptör veya β-adrenerjik reseptörler ektopik ekpresyonu (çok nadir) Klinik özellikler Obezite -gövdesel şişmanlık % 95 Aydede yüzü 90 Plethorea 90 Libido kaybı 90 Deride incelme * 85 Adet düzensizliği 80 Hipertansiyon 75 Hirsutizm , akne 75 Depresyon / psikoz 70 Deride kolay çürük oluşumu * 65 Glukoz intoleransı 60 Miyopati (proksimal) * 60 Osteopeni /kırık 50 Böbrek taşı 50 Çocukta linear büyümede azalma 70-80 26 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU CS’da sık görülen bu klinik bulguların (* hariç) tanısal spesiviteleri düşüktür. Buna karşılık (*) işaretli olanlar CS’da en değerli klinik bulgular olup Psödo-Cushing sendromunun (klinik fenotipik bulguların benzerlik gösterdiği durumlar; nöropsikiyatrik hastalıklar, alkol bağımlılığı, yeme bozuklukları, kötü kontrollü diyabet, multipl skleroz, gebelik gibi) ayırıcı tanısında yardımcı olur. Proksimal miyopati oturup- kalkma veya merdiven inip-çıkma sırasında belirginleşir. Eski fotografların seri olarak değerlendirilmesi de tanıda yardımcı olabilir. Klinik fenotipte “plethora” kırmızı yüz daima görülmez, bulguların daha az olduğu durumlarda, özellikle kilo artışı, bozulmuş glukoz toleransı ve hipertansiyon yeni ve birlikte ortaya çıkmış ise CS’ndan şüphelenilmelidir. Özellikle genç metabolik sendromu olan ve konvansiyonel tedaviye di- rençli hastalarda CS mutlaka taranmalıdır. Bunların yanısıra nedeni bulunamayan osteopeni, osteo- poroz ve kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus’ta gluokortikoid fazlalığı da araştırılmalıdır. Adrenal insidentilomalıların %20 sinde biokimyasal hiperkortizolizm vardır. Ancak cushing sendromunun kliniği ve görünümü yoktur. Medroksiprogesteron asetat ın yüksek dozlarında glukokortikoid etki gösterebildiğide hatırlanmalıdır. Oral kontraseptif alan kadınlarda östrojenin kortizol bağlayıcı globulin düzeyini artırması nedeniyle mümkünse testten 6 hafta önce kesilmesi önerilir. Tersine kritik hastalarda veya nefrotikm sendromlu hastalarda kortizol bağlayıcı globulin düşük olacağından yine serum kortizol düzeylerinde düşme olabileceği bilinmelidir Cushing sendromu kimlerde taranmalıdır ? 1- Aşağıda sıralanan ve glukokortikoid fazlalığına işaret eden klinik bulguları olanlar: a. Anormal yağ dağılımı (özellikle supraklaviküler ve temporal bölgelerde) b. Proksimal kas güçsüzlüğü (miyopati) c. Stria (geniş >1cm, mor renkli) d. Yeni ortaya çıkan huzursuzluk, psikiatrik semptomlar algılamada-kavramada ve hafızada azalma e. Oligoamenore / amenore, infertilite veya libido azalması/infertilite f. Çocuklarda kilo artışı ile birlikte boyuna büyümenin durması. 2- Yaş grupları ile kıyaslandığında açıklanamayan veya mutad olmayan klinik bulguları bulunanlar: a. Osteopeni riski olmayan genç bir kişide nontravmatik kırık oluşumu b. Hipertansiyonun genç yaşta ortaya çıkması c. Genç bir kişide cilt atrofisi (cildin incelmesi ve kolay ekimoz oluşumu) 3- Metabolik sendrom tanısı konulanlar 4- Sürrenal insidentaloması olanlar 5- Tip 2 diyabeti kontrol altına alınamayan hastalar. Cushing sendromu biyokimyasal parametrelerindeki patern değişkenlikleri ve klinik bulgularının nonspesifik olabilmesi nedeniyle tanı koymada klinisyenler için ciddi sorun yaratabilmektedir. Endojen CS’nun tanısına dikkatli bir anamnez ile başlanmalı (oral, parenteral, inhaler ve topikal kortikosteroidler dışlanarak) ve fizik muayene titizlikle tipik bulgular araştırılarak yapılmalıdır. La- boratuvar tetkiklerin genişliği klinik bulgulara göre düzenlenir. Ayrıca, bazı hastalarda aşırı kortizol salınımının episodik (siklik CS) olabileceği bu nedenle taramaların periodik olarak tekrarlanması gerekliliği hatırda tutulmalıdır. Klinik olarak CS şüphelenilen ancak başlangıç tarama testleri normal olan vakalar mutlaka daha sonraki bir tarihte yeniden tetkik edilmeli ve başlangıçta invaziv işlemler mutlaka ertelenmelidir. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 27 Cushing sendromunda tanı Biyokimyasal olarak CS ‘nun iki karakteristik özelliği vardır. Biri hipofiz-adrenal aksın normal diürnal ritminin kaybolması diğeri ise kortikosteroidin “feedback”ine karşı oluşmuş dirençtir. İlk basamak tarama testi olarak birkaç test kullanılmakta ise de bunların hiçbiri CS’unu kesinlikle ayırd edebilme kapasitesine sahip değildir. Cushing sendromu tanısında kullanılan testler A)Tarama testleri ( başlangıç testleri) : Hastalıkta başlangıç testi olarak İSK (idrar serbest korktizolü-en az iki ölçüm), geç gece tükrük kortizolü( en az iki ölçüm), 1 mg deksametazon supresyon testi ve gece kortizolü bakılabilir. Eğer başlangıç testleri normalse muhtemelen cushing değildir. Takip de yeni semptomlar ortaya çıkar veya progresyon olursa testler 6 ay sonra tekrarlanmalıdır. Yüksek şüpheli durumlarda 2 farklı testin kullanılması uygun olur. İki farklı testi pozitif olan hastalarda cushing sendromunun nedenini ortaya koymak için kesin tanı testlerine geçilir. Nadir görülen siklik cushing şüphesi olan hastalarda iki başlangıç testinin negatif olabilmesine rağmen ileri testlerin yapılması önerilir. Düşük doz DXM supresyon testi: 1 mg dan daha yüksek dozlar (1,5-2 mg) test doğruluğunu daha fazla artırmaz. 23 veya 24 00 de 1mg Dekort “ 2x0.5 mg tbl” verilip, 08-0900 Kortizol < 5 μg/dl (RIA; normal) yalancı (+) %30 < 1.8 μg/dl (HPLC; normal) sensitivite % 100, spesifite % 85 İSK (idrar serbest kortizolü) : günde 5 litre ve üzeri sıvı alınması İSK miktarını artırır. İSK renal filtrasyonu yansıttığı için orta-ciddi böbrek bozukluğunda düşük bulunur. Kreatinin klirensi 60 ın altında ise yanlış negatif İSK görülebilir. 10-45 μg /24 st (IRMA; normal) HPLC ölçüm “gold standard” > 4 x normalin üst sınırı (patolojik) > 250-300 μg /24 st (kesin tanı) Yaygın olarak kullanılmasına rağmen sensitivite düşük olduğundan hafif hastalığı atlar, genellikle 3-4 ölçüm yapılmalıdır. !!!. Siklik- Cushing sendromunda (yalancı -) Kronik anksiyete, depresyon, alkolizm, gebelikte (hafif yüksek) Üniversal olarak, tek başına tarama testi olarak kullanılmamaktadır !!!!!!! Faktisyöz CS” şüphesinde HPLC ölçümü idrarda sentetik glukortikoidleri tayin edebilir. Gece yarısı kortizolü (23-2400) < 1.8 μg/dl (HPLC; normal). Gece serum kortizolünun düşmesi cushing sendromlularda görülmez ve durum testin temelini oluşturur. sensitivite %100, spesifite % 85 > 1.8 μg/dl (uykuda cutt-of ) >7.5 μg/dl (uyanık iken cutt-of ) 28 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU CS tanı değeri % 95, sensitivite % 94, spesifite %100. Uyurken gece yarısı serum kortizolü iki günlük hospitalizasyondan sonra yapılırsa stres faktörünün azaldığı daha optimal şartlar sağlanmış olur. Kanül takılıp hastaya kan alınacağı söylenmemelidir. Gece yarısı tükrük kortizolü (2300) uyku siklusu normal olan bir kişide serum kortizolü gece 3-4 de artmaya başlar sabah 7-9 da pik seviyeye ulaşır ve günün geri kalan zamanında eğer hasta stres altında değilse çok düşük seviyelere iner. Tükrükteki kortizol, kandaki biyolojik aktif serbest kortizol ile denge halindedir ve tükrük kortizol konsantrasyonu tükrük üretim hızından etkilenmemektedir. Dahası kan kortizolündeki bir artış tükrük kortizol konsantrasyonunda birkaç dakika içinde değişiklikle sonuçlanır. Saat 23-24 esnasında tükrük kortizolü normal kişilerde 4nmol/L nin altındadır. tükrük bezi kortizolü kortizon a çeviren 11 beta hidroksi dehidrogenaz tip 2 enzimini salgılar. Likör kullanan veya tütün çiğneyen hastalarda bu enzim inhibe olarak gece tükrük kortizolünün yanlış olarak yüksek çıkmasına neden olabilir. Sigara içen kişilerde içmeyenlere göre daha yüksek gece tükrük kortizolü ölçülür. Sigaranın bu etkisinin süresi bilinmemekle birlikte tükrük toplanacağı gün sigaradan kaçınmak akıllıca görülmektedir. Vardiyalı çalışanlarda tükrük toplanma zamanı uyuma zamanlarına göre ayarlanmalıdır. Kan ile kontaminasyon tükrük kortizolünü artırabilir bu yüzden sert diş fırçalama, gingivit veya ağızdaki hasarın etkisi net değildir. Serum serbest kortizolü yansıtır ve midnight kortizole bir alternatiftir. Oda ısısında bir hafta stabil kalır. Normal değer aralığı ölçüme bağlıdır ve cut-of ‘u merkezlere göre farklılıklar gösterir. Tanısal sensitivite ve spesivite’si yüksektir. Tanıyı onaylamada ve ayaktan takipte yararlı olabilir. Türkiye de yapılmamaktadır. B) Tarama doğrulama tesi Düşük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi (klasik Liddle testi) (0900 dan itibaren 6 saatte bir 0.5 mg DXM / 2 gün ) Normal 3.gün (08-0900) Kortizol < 5 μg/dl (RIA) <1.8 μg/dl (HPLC; sensitivite %95-98) DXM metabolizmasını hızlandıran ilaç kullanımı (örn.; anti-konvülzan, rifadin), malabsorpsiyon veya glukokortikoid direnç sendromlarında sonuçlar yanıltıcıdır !!!!!. Tablo 1. Cushing sendromunda testlerin değerlendirilmesinde sonuçları etkileyebilecek ilaçlar Cyp3A4 indüksiyonu ile DXM metabolizmasını artıran ilaçlar CYP3A4 inhibisyonu ile DXM metabolizmasını bozan ilaçlar Kortizol baplayıcı globulini artıran ve kortizol sonuçlarını yanlış yüksek gösterern ilaçlar İdrar serbest kortizol sonuçlarını artıran ilaçlar • Phenobarbital • Phenytoin • Carbamazepine • Primidone • Rifampin • Rifapentine • Ethosuximide • Pioglitazone •Aprepitant/fosaprepitant • Itraconazole • Ritonavir • Fluoxetine • Diltiazem • Cimetidine • Estrogens • Mitotane • Carbamazepine • Fenofibrate • bazı sentetik glukokortikoidlar HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 29 Düşük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi + CRH testi DXM testine 12.00 başlanır ve son doz 06. 00 alınır ve aynı gün 08. 00 CRH (100 μgr) İV yapılıp 15 dk sonra serum kortizol > 1.4 μg/dl (=Cushing sendromu) sensitivite ve spesivite %100 C) Ayırıcı tanı testleri ( lokalizasyon testleri ): ACTH, 8 mg DXM süpresyon, İPSS/ kavernöz sinüs örneklemesi ACTH ölçümü (0900) < 10 pg/ml (ACTH-bağımsız) > 15 pg/ml (ACTH-bağımlı) Ektopik ACTH > 8 x hipofizer ACTH ( >500 pg/ml) % 10 hipofizer !!! Endokrinolog için en zor kararlardan biride hipofizer (Cushing hastalığı) ve hipofizer olmayan (ektopik) ACTH ayırımını yapmaktır. ACTH salgılayan hipofiz dışı nöroendokrin tümörler (karsinoid tümörler) Cushing hastalığının klinik bulgularından bazılarını taklid edebilirler. Yüksek doz DXM supresyon testi ile suprese olur ve hipofizer ACTH değerleri gösterebilirler. Ayrıca bu tümörler sıklıkla küçük (<1cm) olduklarından modern yöntemelere rağmen görüntülenemeyebilirler. Diğer taraftan hipofiz insidentalomalarıda karar vermeyi karmaşık hale getirebilir. Bu durumda ayırıcı tanıda görüntülemeden ziyade biyokimyasal değerlendirilme önemli olmalıdır. Yüksek doz (tek doz 8 mg ) DXM supresyon testi (6 saatte bir 4 tbl /2 gün) veya (23-2400 de 16 tbl) 3. gün veya ertesi gün kortizol (08-09.00) < %50 bazal kortizol (+ yanıtlı) Cushing hastalığı % 83 (+) yanıt Ektopik ACTH sendromu % 98 (- ) yanıt CRH testi (100 μg veya 1 μg /kg , İV) 0, 15.- 30. ve 60.dk ACTH yanıtı ACTH > %50 ; kortizol > %20 artış = (+) yanıtlı Cushing hastalığı > % 90 (+) yanıt Ektopik ACTH sendromu % 90 (- ) yanıt % 10 (+) yanıt Bilateral inferior petrozal sinüs ornekleme (BİPSS) + CRH (100 μg İV) : Cushing de hiperkoagulabiliteye eğilim oluştuğundan BİPSS sırasında heparin verilmesi önerilir. 30 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU (0., CRH- 2., 5., ve 10.dk ACTH ) Santral/Perifer ACTH Cushing hastalığı Ektopik-ACTH sendromu 0.dk (bazal) >2 <2 CRH sonrası >3 <3 Testte CRH sonrası sonuçların pik yaptığı seviye göz önüne alınır. Cushing hastalığında: sensitivite % 96, spesifisite % 100 Santral sol-sağ ACTH gradienti >1.4 (% 75-80 adenomun bulunduğu bölgeyi gösterir) gradient kavernöz sinüs örneklemesinde kullanılır. Yalancı (+): nadir Yalancı (-): anormal venöz drenaj Komplikasyon: % 0.005 (nörovasküler) Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan hastaya BİPSS yapılmamalıdır !!!. Sonuç olarak; klinik şüphe veya riskli grupları taramada farklı merkezlerde farklı testler uygulanmakta ise de günümüzde çoğunlukla ilk önce 1. Düşük doz deksametazon (2 gün 2 mg DXM) supresyon testi 2. Gece yarısı plazma veya tükrük kortizolü 3. 24 saat idrar serbest kortizolü (İSK-HPLC ile). Bu 3 tetkik yapılarak hiper- kortizolizm / CS onaylanmaktadır. CRH, Desmopressin (AVP) testleri: Bazen gerekebilir. CRH ve AVP, her ikiside hipofizden ACTH salgılatırlar. CRH ayırıcı tanıda AVP’den daha üstündür. Bu nedenle birlikte yapılmasının tek başlarına yapılmalarından çok daha anlamlı olduğu bildirilmiştir. Desmopressin testi (10 μg/İV) (serum kortizolü > %37 artış = Cushing hastalığı) kullanılmıştır ancak yalancı (+) yüksekliğin fazlalığı ve gastrointestinal yan etkiler nedeni ile kısıtlı olarak ACTH bağımlı CS’nun ayırıcı tanısında kullanılmaktadır. Testler için özel durumlar ve öneriler: Gebelik: gebe kadının başlangıç değerlendirilmesi için deksametazon (DXM) supresyon testi önerilmez, İSK nin ölçülmesi önerilir. Östrojen kortizol bağlayıcı globulin düzeyini artırır. Bu yüzden kadınların yüzde DXM süpresyon testi yanlış pozitif çıkabilir. Terme doğru idrar serbest kortizol atılımı normal gebede de 3 katına kadar artar ve bu cushing sendromlularda görülene benzer. Böylece 2. Ve 3. Trimestır da sadece idrar serbest kortizolüne bakılarak tanı kesinleştirilemese de normalin 3 katının üzerindeki degerlerde cushing sendromu için yol gösterici olabilir. Epilepsi: deksametazonun klirensini artırdığı bilinen antiepileptik ilaç kullanan hastalarda DXM supresyon testinin önerilmez, kan- idrar-tükrük kortizolünün ölçülmesi önerilir. Renal yetmezlik: kreatinin klirensinin 60 ın altında olduğu hastalarda idrarda atılan kortizol seviyesi azalır, 20 nin altında ise çok azdır. Dolayısıyla ciddi renal yetersizliği olan hastalarda başlangıç testi olarak İSK yerine 1 mg DXM süpresyon testi önerilir. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 31 Siklik cushing sendroumu: çok nadirdir. Kortizol ün epizodik olarak aşırı salınımı söz konusudur. Pikler ve normal değerler arasında günler veya aylar olabilir. DXM supresyon testi normal olabileceğinden yerine İSK veya tükrük kortizolü kullanılabilir. Yüksek klinik şüphe varsa mümkünse klinik semptom olduğu zamanlarda daha çok önerilmek üzere sık aralıklarla testin tekrarı yapılır. Adrenal insidentiloma: 1 mg DXM supresyon testi önerilir. İSK önerilmez. ACTH veya DHEA-s04 ün başlangıç testine şart olmamakla birlikte adrenal hiperfonksiyonu gösterebilir. Cushing sendromunda görüntüleme Hipofiz MR (adenomların % 70 ‘ini gösterir) Ektopik ACTH sendromu Toraks HRCT/Batın MR Octreotid sintigrafi PET Sürrenal BT/MRI Bilateral hiperplazi, adenom veya karsinom PPNAD Bilateral makronodüler hiperplazi Cushing sendromunda tedavi Cushing hastalığı Başarılı cerrahi için iyi prognostik faktörler: 1- MR da mikroadenom 2- Nazal dura yada kavernöz sinüsü infiltre etmeyen tümör 3- Histolojik olarak ACTH sekrete eden tümör 4- Post op düşük serum kortizol düzeyleri 5- Cerrahi sonrası uzun süreli adrenal yetersizlik olması Transsfenoidal adenomektomi Remisyon (0900 kortizol <1.8 μg/dl -HPLC) Mikroadenomlarda % 80 Makroadenomlarda <% 50 Nüks ( % 5) • Birinci ameliyatta başarı sağlanamaz ise a) İkinci ameliyat veya total hipofizektomi (özellikle yaşlılarda) b) Hipofiz ışınlaması (konvansiyonel RT/gamma-knife) + steroid hormon sentezini inhibe eden ilaçlar verilir. • Metyrapone ( 2-4 gr/gün) • Ketoconazole ( 2 x 300-600 mg/gün ) • Mitotane (3-6 gr /gün, oral, 4 doza bölünerek) • Aminoglutethimide (3 x 250 mg/gün) • Cyproheptadine (3 x 250 mg/gün) • Trilostane (200-1000 mg/gün) • Etomidate ( 0.3 mg/kg/saat/ IV) 32 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Medikal tedaviye rağmen tümör aktif ise veya neden tam olarak tespit edilemediğinde bilateral adrenalektomi ile hiperkortizolemi hemen ortadan kaldırılır. Günümüzde Nelson sendromu için (tümörün periyodik MR taramalarının mümkün olması nedeniyle) profilaktik radyoterapi daha az kullanılmaktadır. Daha sonra gelişecek Nelson sendromuna cerrahi veya radioterapötik olarak yaklaşılabilir. Bilateral adrenalektomi: hiperkortizolemiyi hemen kontrol altına alır. Medikal tedaviye rağmen hiperkortizoleminin persiste etttiği veya farmokolojik ajanları tolere edemeyen veya RT sonrası uzun süreli medikal tedaviye bir alternatif olarak veya fertilitesini sürdürmek isteyen kadınlarda bir seçenektir. Radyoterapi hastalıkta 3-5 yıl içinde %50-60 oranında hiperkortizolemiyi kontrol eder. Relapsı tespit için uzun dönem takip gereklidir ve bu relaps her iki tip ( konvansiyonel ve stereotaktik ) RT de de görülebilir. Stereotaktik radyocerrahi ( gamma knife ) daha düşük tümör volümünde ve MR da lezyonu daha iyi görünen hastalarda uygulanmaktadır. Yan etkisi daha az olmakla beraber antisekretuar etkinliği konvansiyonel radyoterapiye göre daha azdır. Her iki yönteminde handikapı etkisinin yavaş başlaması, hipopituitarizm ve ikincil tümör oluşumudur. Konvansiyonel RT sonrası ikincil tümör %1-2 oranında tespit edilmiştir. Ektopik ACTH sendromunda Tespit edilen primer tümörün (steroid koruma altında) çıkarılmasıdır Tümör tespit edilemediğinde - Ağır hastalarda bilateral sürrenalektomi - Kliniği ağır olmayanlarda veya “siklik Cushing sendromu” nda steroid hormon sentezini bloke eden ilaçlar verilerek görüntüleme takipleri yapılabilir. Cushing sendromunda Etyolojiye göre tek taraflı veya bilateral sürrenalektomi uygulanır. Cushing sendromunda ameliyat sırasında ve sonrasında takip Ameliyat günü (tüm etyolojik nedenlere yönelik) hastalar steroid korumasına alınır. Hidrokortizon 200-300 mg iv/gün/dort doza bölünerek, veya eşdeğeri metilprednizolon (20 mg hidrokortizon = 4 mg metilprednizolon) verilir. Ancak bilateral sürrenalektomide glukokortikoid ve mineralokortikoid etkinin eşitliği nedeniyle hidrokortizon verilmelidir. Ameliyat sonrası parenteral doz her gün %50 azaltılarak 50 mg hidrokortizona inildiğinde ve oral beslenmeye geçildiğinde eşdeğer prednizolon dozuna geçilir. Bu süre zarfında steroid eksikliği bulguları (halsizlik, ateş, hipotansiyon, bulantı, kusma, artralji, iştahsızlık, deride pullanma gibi) yakından izlenmeli, semptomatik olanlara bir önceki doza tekrar geri dönülerek daha sonra azaltma yapılmalıdır. Başarılı transfenoidal adenomektomi sonrası HPA aksın toparlanması ~ 6-8 ay sürer (12 aya uzayabilir) bu nedenle hastanın kortizol düzeyleri yakın takip edilmelidir. Replasman altında kortizol değeri zaman zaman ölçülmeli ve 10 μg/dl tespit edildiğinde replasman kesilmelidir. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 33 Bilateral sürrenalektomili hastalarda ise hidrokortizon dozu 100 mg/gün altına inildiğinde mineralokortikoid etkisinin kaybolduğu bilinmektedir. Bu hastalarda oral prednisolona geçildiğinde replas man tedavisine mineralokortikoid (9α-Fluorohidrokortizon; 0.1 mg Astonin-H veya Florinef tbl) ilave edilmelidir. Bilateral sürrenalektomili hastalara stres durumlarında (infeksiyonlar, gastroenterit,ameliyatlar gibi) almakta olduğu replasman dozunun kendilerine yeterli olmayacağı ve mutlaka doktoru ile temasa geçmesi gerektiği vurgulanmalıdır. Hatta mümkünse hastalığına ait bir bilgiyi yanında taşımasıda önerilmelidir. Medikal tedavi: prolaktinoma veya growth hormon sekrete eden adenomlara oranla cushing hastalığında medikal tedavi daha eskidir ve son zamanlarda önemli bir alan edinmiştir. Medikal tedavi cerrahiden önce, prosedürün anestezi riskini azaltmak için sıklıkla kullanılır ve ciddi hiperkortizolizmin kötü etkilerini kontrol eder. Yine cerrahinin semptomları kontrol etmede yetersiz kalması durumunda esansiyel tedavi seçeneği olur ve bilateral adrenalektomi uygulanmasından önce denenmesi gerekir. RT de etki için 10 yıl ve daha fazla süre gerektiğinden bu ara zamanda medikal tedavi uygulanır. İlaçlar iki gruba ayrılır. 1- Adrenolitik ajanlar 2- Nöromodülatör ilaçlar Adrenolitik ajanlar: halen en başarılı kullanılan ilaçlardır. Ketoconazole ( 2 x 300-600 mg/gün ): hipertansiyon ve diabetes mellitusu hızla geri döndürebilir. Remisyon oranı ortalama %70 dir (25-93). Serum transaminazlarında geçici olark artış ciltte raş GİS rahatsızlıkları yapabilir. Ciddi hepatik hasar 1/15000 dir. Seks steroidlerini inhibe ettiğinden hirsutizm kadınlarda daha çok tercih edilir. Diğer yönden erkek de libido azalması ve jinekomasti yapabilir. İlacın kolesterol sentezini inhibe ettiğide bilinmektedir. Metyrapone ( 2-4 gr/gün): 11 beta hidroksilazı bloke eden bu ilaç kortizolde kısmi azalma yaparken diğer adrenal androjenleri ve aldosteron sentezini artırabilir. Etkisi uzundur. RT sonrası metirapon denen bir çalışmada 27 aylık takipde %83 oranında kortizol kontrolü sağlamıştır. Ana yan etkisi hirsutizm dir. Akne yapabilir. En önemli potansiyel problem hipoadrenalizdir. Artmış mineralokortikidlere bağlı hipokalemi, ödem ve hipertansiyon sık olmasada tedavinin kesilmesini gerektirir. Aminoglutethimide (3 x 250 mg/gün): kolestrolün pregnenolona dönüşümünü önler. Böylece sadece kortizolü degil östrojen ve aldesteron üretiminide engeller. Günümüzde sınırlı etkinliği nedeniyle ilacın toksisitesini azaltmak amacıyla doz azaltmak için metirapona yandaş olarak kullanılır. Primer yan etkisi jeneralize kendi kendini sınırlayan kaşıntılı raşdır. İlaç tiroid hormon sentezini inhibe ettiğinden hipotiroidizme yol açabilir. Nadiren kemik iliği süpresyonu ve kolestaza neden olabilir. Beraber kullanıldığında deksametazonun metabolizmasını artırdığından kortizol ihtiyacında hidrokortizon tercih edilir. Mitotane (3-6 gr /gün, oral, 4 doza bölünerek): ilacın metaboliti adrenokortikal hücre mitekondirilerindeki makroproteinlere bağlandığından ve toksik etkiye sahip olduğundan primer kullanımı adrenokortikal kanserli olgulardır. Son çalışmalarda ilaç kesildikten sonra bile etkisinin devam ettiği görülmüştür. 34 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Nöromodülatör ajanlar: somatostatin anologları ve dopamin agonistleridir. Klinik çalışmalarda octreotid ve lanreotidin cushing hastalığında etkili olmadığı gözlensede nelson sendromunda octreotide yanıtın olabileceği söylenmektedir. Pasireotid ile yapılan son çalışmada günde iki kez 600 mcg 15 günde bir kullanıldığında hastaların % 76 sında İSK düzeyleri azalmış ve %17 sinde de normalize olmuştur. Pasireotid tedavisi boyunca plazma ACTH seviyesinde ve serum kortizol seviyesinde de azalma görülmüştür. Başlangıç İSK seviyesi ne kadar azsa pasireotide yanıt o kadar fazladır. Pasireotide bağlı en sık yan etki GİS bozukluğudur (%54). İnsülüni suprese eder ancak glukogan seviyesine etki etmez ( hiperglisemi %36). GH ve IGF-1 seviyesini belirgin baskılar. Dopamin agonistleri: bromokriptine yanıt olarak cushinglilerin % 50 sinde ACTH düzeyinde başlangıçta düşüş olsa da uzun dönemde bu başarı ancak küçük bir hasta yüzdesinde sürdürülebilir. Buna kıyasla kabergolin D2 reseptörüne daha iyi bağlanır ve daha uzun etki süresine sahiptir. 1-3 mg/haftalık standart dozlarda kabergolin 3 ay verilince %60 hastada İSK de belirgin düşme %40 ında da İSK de normalizasyon sağlanmıştır. 24 ay 1-7mg /hafta dozda kabergolin ile tedavi edilen hastaların %40 ında kortizol sekresyonunun kontrolünü sürdürdüğü %20 hastada tümör küçülmesini indüklediği gösterilmiştir. Yine kabergolin kortizol seviyesinin normalizasyonuna bakılmaksızın cushingteki hipertansiyonu ve glukoz intoleransını azaltmıştır. Kombine tedavi: insan kortikotrop adenomunda hem somatostatin hem dopamin reseptörü olduğuna göre SRL + dopamin agonisti kullanımı(pasireotid+kabergolin) yada somatostatin- dopamin şimerik bileşenlerinin ( BIM-23A760) kullanımı akla yatkın bir yaklaşım olarak görülmektedir. PPAR-gama agonisti: ACTH sekrete eden hipofiz tümörlerinde PPAR-gama reseptörü saptanmıştır. Rosiglitazon ile farelerde sağlanan başarı insan çalışmalarında elde edilememiştir. Retinoik asidin antiproliferatif etkiiyi artırması ektisinden faydalanılması düşünülmektedir. Glukokortikoid reseptör antagonisti misepriston ile belirgin bir deneyim yoktur. Yapılan çalışmalarda ciddi hipokalemi ve hipertansiyon oluşturmuştur. Kaynaklar 1. Mancini T , Porcelli T , Giustina A . Treatment of Cushing disease:Overview and recent findings.Therapeutics anc clinical risk management 2010;6:505/516. 2. Guignat L , Bertherat J , The diagnosis of cushing’s syndrome:an endokrine society clinical practice guidline:commentary from a european perspective.European Journal of Endocrinology 2010;163:913 3. The diagnosis of cushing’s syndrome:an endocrine society clinical practice guidline.Journal of clinical endocrinology & metabolism 2008;93:15261540. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 35 HİPOPİTUİTARİZM Tanım Hipopitüitarizm (hipofiz bezi yetersizliği) bir veya daha fazla hipofiz hormonunun yetersiz yapımı ve salınımı sonucu gelişen bir klinik sendromdur. Bir veya birkaç hipofiz hormonun eksikliği kısmi (parsiyel) hipopitüitarizm, tüm hipofiz hormonlarının eksikliği ise panhipopitüitarizm olarak bilinir. Bir hipofiz hormonun eksikliğine izole hipopitüitarizm adı verilir. Hipopitüitarizm hipofiz bezi patolojilerine bağlı gelişirse primer, hipotalamus patolojilerine bağlı gelişirse sekonderdir. Hipopitüitarizm prevalansı 45/100.000, insidansı yaklaşık 4/100.000/yıl vaka olduğu ve vakaların yaklaşık yarısında üç ile beş hormon eksikliği rapor edilmiştir. Normal bireylere göre hipopitüitarizmli hastalarda mortalite oranı 1.2 ile 2.2 kat arttığı gösterilmiş. Hipopitüitarizm nedenleri Hipopitüitarizm kalıtsal (tablo 1) ve edinsel (tablo 2) bozukluklara bağlı gelişebilir. Tablo 1. Hipopituitarizmin kalıtsal nedenleri Gelişimsel neden Genetik KAL mutasyonu Prader-Willi sendromu Lawrence-Moon-Biedl sendromu Reseptör Melanokortin reseptörü GHRH reseptörü CRH reseptörü GnRH reseptörü Leptin ve leptin reseptör defekti Yapısal Pituiter aplazi Pituiter hipoplazi SSS kitleleri, ensefalosel Transkripsyon faktör defekti PITX2 Prop1 Pit-1(POU1F1) HESX1 LH3 DAX1 Hormon mutasyonu GH-1 Bioinaktiv GH FSH b LH b POMC TSH b Eksik olan hormon FSH, LH FSH, LH FSH, LH GH ACTH FSH, LH LH, FSH Herhangi biri Herhangi biri Herhangi biri GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH PRL, GH, TSH GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH GH, PRL, TSH, LH, FSH Adrenal, LH, FSH GH GH FSH LH ACTH TSH 36 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tablo 2. Hipopitüitarizmin edinsel nedenleri Travmatik Cerrahi rezeksiyon Radyoterapiye bağlı hasar Kafa travmaları İnfiltratif/İnflamatuvar Primer hipofizit Lenfositik Granülomatöz Ksantomatöz Sekonder hipofizit Sarkoidozis Histiositozis X İnfeksiyonlar Wegener granülomatosis Takayasu hastalığı Hemokromatosis İnfeksiyonlar Tüberküloz Pnömosistis karini Fungal (histoplazmosis, aspergilosis) Parazitler (toksoplazmosis) Viral (sitomegalovirüs) Vasküler Gebelikle ilişkili Anevrizma Apopleksi Diyabet Hipotansiyon Arteritis Orak hücre hastalığı Neoplastik Pituiter adenom Parasellar kitle Rathke kisti Dermoid kist Meningioma Germinoma Ependimoma Glioma Kranyofaringioma Hipotalamik hamartoma, gangliositoma Pitüiter metastazlar Hematolojik maligniteler Lösemi Lenfoma Fonksiyonel Nütrisyonel Kalori kısıtlaması Malnütrisyon Aşırı egzersiz Kritik hastalıklar Akut hastalıklar Kronik böbrek yetersizliği Kronik karaciğer yetersizliği Hormonel Hiperprolaktinemi Hipotiroidizm Cushing hastalığının tedavisi sonrası İlaçlar Anabolik steroidler Glukokortikoid fazlalığı GnRH agonistleri Estrojen Dopamin Somatostatin analogları Tiroid hormon fazlalığı HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 37 Klinik özelikler Klinik bulgular eksik olan hormona, hormon eksikliğinin derecesine ve ortaya çıkış zamanına göre değişir. Hipofiz kompresyonuna veya yıkıma bağlı gelişen hipopitüitarizmde hormon yetmezliği sıralaması zaman içinde GH, FSH, LH, TSH ve ACTH yetmezliği şeklinde gerçekleşir. PRL sekresyonu en geç etkilenir. Çocukluk çağında başvuru nedeni büyüme geriliği iken, erişkinde hipogonadizm en erken semptomdur. Çocuklarda GH eksikliği büyüme ve gelişme geriliğine neden olurken, erişkinlerde anormal vücut kompozisyonu, azalmış kas kitlesi ve gücü, halsizlik, azalmış kemik mineral yoğunluğu ve artmış kardiovasküler risk görülür. Gonadotropin eksikliği kadında menstrüel bozukluklara (oligo/amenore), meme atrofisine, infertiliteye, erkekte erektil disfonksiyona, kas kitlesinde azalma, genel kuvvetsizlik, infertilite, testis atrofisi ve seksüel kıllarda azalma gibi bulgulara neden olur. Her iki cinste de kemik mineral yoğunluğunda azalma tespit edilir. Hipofizer yetmezliğin sonraki dönemlerinde TSH ve ACTH eksikliği ortaya çıkar. TSH eksikliği çocukta büyüme geriliğine, çocuk ve erişkinde hipotiroidide görülen belirti ve bulgularına neden olur. ACTH eksikliği sekonder adrenal yetmezliğe neden olur ve glukokortikoid eksikliğine mineralokortikoid eksikliği eşlik etmez. PRL eksikliği laktasyon yetmezliğine yol açar. Vazopressin yapımı ve salgılanması azaldığında ise diabetes insipidus gelişir. Tanı Hipopitüitarizm (hipofizer apopleksi ve Sheehan sendromu gibi durumlar dışında) genellikle yavaş bir gelişim gösterir. Subklinik formlar kolaylıkla gözden kaçabilir. Bu nedenle hipotalamik ve hipofiz kitlesi, kraniofasyal anormalikleri, beynin inflamatuvar ve granülomatöz hastalıkları, baş ve boyun bölgesine radyoterapi öyküsü, kafa travması, hipofiz ve komşu bölgelerin cerrahisi, yeni saptanmış boş sella, doğum sırasında aşırı kanama gibi durumlarda hastalar hipofiz bezi yetersizliği yönünden değerlendirilmelidir. Hipopitüitarizm şüphesi olan her hasta; a) sellar ve parasellar bölgede yer kaplayan oluşum b) pitüiter disfonksiyon belirti ve bulguları yönünden ayrıntılı öykü ve fizik muayene ile değerlendirilmelidir. Tanı laboratuar olarak da desteklenmeli ve izlenmelidir. Laboratuar değerlendirme bazal trofik ve hedef endokrin bez hormonlarının eşzamanlı ölçümü ile başlamalıdır. TSH - serbest T3 (sT3), serbest T4 (sT4) ACTH - kortizol GH - IGF-1 FSH, LH - E2 (kadınlarda), testosteron (erkeklerde) PRL Tanı, hem hipofiz hem de hedef bez hormon düzeylerinin düşük saptanması ile konulur. Düşük sT3 ve sT4 düzeyine uygunsuz olarak normal veya düşük TSH düzeyi eşlik etmesi primer hipotiroidiyi ekarte ettirerek santral hipotiroidiyi düşündürür. TRH stimulasyon testi rutin olmamakla birlikte bazen sekonder (hipofizer nedenli) ve tersiyer (hipotalamik nedenli) hipotiroidinin ayırımında kullanılabilir. 38 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU ACTH ve kortizol salınımı pulsatil olup karakteristik bir diürnal ritm izler. Normal bazal koşullarda (sabah saat 6.00 ile 8.00 arası) ölçülen düşük kortizol düzeyine, uygunsuz normal veya düşük ACTH düzeyinin eşlik etmesi, ACTH rezervinin azaldığını gösterir. Sabah ölçülen serum kortizol düzeyi 18 μg/dl ve üzerinde ise hipotalamo-hipofiz aksın intakt olduğu, 3 μg/dl altında bir kortizol düzeyi ise adrenal yetmezliğin kesin kanıtı olduğu olarak ifade edilir. 3-19 μg/dl arasındaki kortizol değerlerinde dinamik testlerin yapılması önerilir. ACTH rezervini değerlendirmek için kullanılan dinamik testler aşağıda özetlenmiştir. ACTH stimülasyon testi ACTH stimülasyon testinde 250 μg ACTH (cosyntropin) i.v. olarak verilir. Serum kortizol düzeyi 0., 30. ve 60. dakikalarda alınan kan örneklerinde ölçülür. 18 μg/dl ve üzerinde ölçülen kortizol değerleri ACTH rezervinin iyi olduğunu gösterir. Kortizol cevabı yeterli demek için pik kortizol değerinin 20 μg/dl ve üzeri olarak da kabul edenler vardır. Ülkemizde bulunan, synacten 1 mg ampul ile intramüsküler olarak yapılabilecek ACTH uyarı testi, yurtdışından intravenöz formu getirtemeyen merkezlerde uygulanabilir. Synacten depot ampul (tetracosactin) 1 mg intramüsküler olarak uygulanır. Serum kortisol değerleri 0., 6. saat ve 24. saat kan örneklerinde ölçülür, serum kortizol değeri >20 μg/dl ise test sonucu normal kabul edilebilir. ACTH stimulasyon testi adrenal bezin fonksiyonel durumunu direk, hipotalamo-hipofizer aksı ise indirekt olarak değerlendirir. Yeni ACTH yetmezliği gelişmiş vakalarda, adrenal bezlerde henüz atrofi gelişmediği için dışardan verilen ACTH’ya kortizol cevabı yeterli olabilir ve bu vakalar atlanabilir. 1. Düşük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testi Verilen 250 μg ACTH suprafizyolojik bir doz olduğu için subklinik pitüiter ve adrenal yetmezlik vakaları için düşük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testi gündeme gelmiştir. Düşük doz ACTH stimülasyon testi hipotalamo-hipofiz-adrenal aksın değerlendirmesinde daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. 2. İnsulin tolerans testi (İTT) İTT hipotalamo-hipofiz-adrenal aksın ve GH rezervinin değerlendirilmesinde “altın standart” olarak kabul gören bir testtir. İTT’de 0.1-0.15 U/kg i.v. bolus regüler insulin verilerek hipoglisemi oluşturulur. Hipoglisemi semptomları ile birlikte glukoz düzeyi 40 mg/dl’nin altına düştüğünde belirli aralarla glukoz, kortizol ve gerekirse GH için kan örnekleri alınır. Hipotalamo-hipofizer aksın normal olduğunu söyleyebilmek için hipoglisemi anındaki pik kortizol değeri 20 μg/dl ve üzerinde olmalıdır. İTT hekim gözetiminde yapılmalıdır. Yaşlılarda, kardiovasküler hastalığı ve epilepsisi olanlarda yapılmamalıdır. 3. Metirapon testi Metirapon 11-deoksikortizolü kortizole çeviren 11-β hidroksilaz enzimini inhibe eder. Normal kişilerde bu enzimin inhibisyonu ile kortizol düzeyi azalır, 11-deoksikortizol düzeyi ise 7 μg/dl ve üzerinde bir artış gösterir. Düşük kortizol düzeyi ACTH sekresyonunu artırır. Artmış 11-deoksikortizol glukokortikoid aktivitesi olmadığından ACTH’yı baskılayamaz. ACTH rezervi olmadığı durumlarda ise 11-deoksikortizol düzeyinde yeterli artış olmaz. Metirapon testinde yeterli enzim inhibisyonu olduğunu söyleyebilmek için test sonunda kortizol düzeyi 5 μg/dl’nin altında olmalıdır. Metirapon ülkemizde yoktur. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 39 Hipogonadotropik hipogonadizm (gonadotropin yetersizliği) tanısı erkeklerde düşük testosteron, premenopozal kadınlarda düşük estradiol düzeyine normal veya düşük gonadotropin düzeylerinin eşlik etmesi ile konulur. Menstrüel siklusu normal olan bir kadında hipofiz-gonad aksının değerlendirilmesi önerilmez. Postmenopozal kadınlarda yüksek olması beklenen gonadotropin düzeylerinin, düşük saptanması gonadotropin yetersizliğini düşündürür. Hiperprolaktineminin bir hipogonadizm nedeni olduğu unutulmamalıdır. Erişkinlerde GnRH testi ek bilgi sağlamadığı için önerilmemektedir. Primer hipotalamo hipofizer hastalığı, radyoterapi ve beyin travması öyküsü, çocukluk çağında büyüme hormonu eksikliği öyküsü olması durumunda erişkinde büyüme hormonu eksikliği düşünülmeli ve laboratuar olarak kanıtlanmalıdır. Tanı için konsensusa göre hipotalamo-hipofizer hastalığı ve bir veya daha fazla hipofiz hormon eksikliği olan erişkinlerde bir GH stimülasyon testi gerekirken, izole GH eksikliği düşünülenlerde tanı için iki test gereklidir. GH noksanlığının tanısında kullanılan testler aşağıda sıralanmıştır: 1) İTT 2) Kombine GHRH + arginin testi 3) Glukagon stimülasyon testi 4) Arginin stimülasyon testi Erişkinde GH eksikliğinin tanısında IGF-1 düzeyinin ölçülmesi de yardımcı olabilir. Ancak malnütrisyon, karaciğer hastalıkları, diabetes melitus, hipotiroidizm gibi durumların düşük IGF-1 düzeyine neden olduğu unutulmamalıdır. GH eksikliği tanısında, IGF-1 düzeyi genç erişkinlerde daha yararlıdır. Yaşın ilerlemesi ile IGF-1 düzeyinin GH eksikliğinde azalmış olarak bulunması daha düşük olasılık olduğu ve 65 yaş üzerinde, ağır GH eksikliği olanların sadece % 17’sinde IGF-1 düzeyinin normal değerlerin altında olduğu gösterilmiştir. Poliüri (idrar volümü>3 L/gün veya 40 mL/kg/gün), polidipsi antidiüretik hormon eksikliğini (ADH), yani diabetes insipidusu düşündürür. Tanıda plazma osmolaritesi, idrar dansitesi ve osmolaritesi yanında, 8 saatlik su kısıtlama testi ve test sonunda vazopressine verilen cevabın değerlendirilmesi yaygın olarak kullanılır. Ön hipofiz hormon eksikliğinin diabetes insipidus bulgularını maskeleyebileceği unutulmamalıdır. Pitüiter yetmezliğin nedenine yönelik görüntüleme yöntemleri ve diğer testler Klinik ve laboratuar hipopitüitarizm varlığında hipotalamo-hipofiz bölgesine yönelik manyetik rezonans görüntüleme (MR) istenmelidir. Serum ve beyin-omurilik angiotensin konverting enzim (nörosarkoidoz yönünden), serum ferritin (hemokromatozis), insan korionik gonadotropin (HCG) (germ hücre tümörü) gibi tetkikler yardımcı testler olarak etyolojiyi aydınlatmada ek bilgi sağlayabilir. İzole/multipl pitüiter hormon eksikliği sendromlarında genetik testler de yararlı olabilir. Hipopitüitarizmin tedavisi Tedavi 1) altta yatan nedene yönelik ve 2) hormonal eksikliğe yönelik olarak iki başlık altında incelenebilir. 40 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Hipofiz ve parasellar bölge tümörlerin tedavisi nedene yöneliktir. Hipopitüitarizmde hormon replasman tedavisi fizyolojik hormon salgısını taklit edecek ve homeostazı sağlayacak şekilde verilmelidir. Tedavide GH, ADH ve fertilite sağlanması için kullanılan gonadotropinler dışında hedef endokrin bez hormonları kullanılır. Her hipopitüitarizmli hasta, hastalığı ve tedavisi konusunda bilgilendirilmeli ve eğitilmelidir. ACTH yetersizliği olan hastalar, hastalıklarını tanıtan bilgiyi içeren kimlik, kolye veya künye taşımalıdır. Stres durumlarında glukokortikoid replasman dozunun arttırılması gerektiği hastaya söylenmeli ve hasta bu konuda eğitilmelidir. ACTH eksikliği ile birlikte TSH eksikliği de olan hastalarda tedavide öncelik ACTH eksikliğinin tedavisine verilmelidir. Hipopitüitarizm’de hormon replasman tedavisi tablo 3’te özetlenmiştir Tablo 3. Hipopitüitarizmde hormon replasman tedavisi Hormon eksikliği Replasman Doz GH GH 0.27-0.7 mg s.c. akşam ACTH Hidrokortison veya Prednison 10 mg sabah, 5 mg öğle, 5 mg akşam üstü 5 mg sabah (gerekirse 2.5 mg aksam) TSH Gonadotropinler L-tiroksin 75-150 μg / gün Kadın Konjüge estrojen veya Estradiol valerate Transdermal estradiol 0.625-1.25 mg /gün oral Erkek Testosteron 250 μg i.m. 2-3 haftada bir veya 50 mg/ gün transdermal jel PRL ADH Desmopressin 10-40 μg / gün, 2-3 bölünmüş dozda intranazal 1-2 mg/gün oral 25-100 μg/24 saat 300-600 μg/gün , 2-3 bölünmüş dozda, oral HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 41 ERİŞKİNDE GH TEDAVİSİ Erişkinde GH tedavisinin gerekçeleri ve amaçları FDA 1996’da erişkinde GH tedavisi uygulamasını onaylamış olup GH tedavisinin nasıl ve ne dozda uygulanacağı konusundaki tartışmalar kılavuzlara rağmen halen devam etmektedir. GH eksikliği erişkinlerde başlıca şu bozukluklara sebep olmaktadır. a) Vücut kompozisyonunda değişiklik (kas kitlesinde azalma, yağ dokusunda artış) b) Lipid profilinde değişiklik - HDL-kolesterolde azalma - LDL-kolesterolde artış c) Kemik mineral dansitesinde azalma d) Kardiyovasküler mortalitede ve ilgili diğer risk faktörlerinde artış e) Quality of life (QoL)’da bozulma Erişkinde uzun süreli GH tedavi uygulaması ile bu bozukluklardaki düzelme farklı çalışmalarla gösterilmiştir. Erişkin GH eksikliği sebepleri GH eksikliğinin erişkinlerdeki sebepleri üç grup altında sınıflandırılabilir: a- Çocuklukta başlayıp erişkin dönemde de devam eden GH eksikliği (konjenital-genetik) b- Yapısal lezyonlar veya travmaya sekonder olarak gelişen erişkin GH eksikliği c- İdiyopatik GH eksikliği a. Çocuklukta başlayıp (konjenital-genetik) erişkin dönemde de devam eden GH eksiklikleri izole olabileceği gibi çoklu hormon eksikliği şeklinde de görülebilir. Bunlar mutasyonlara, otozomal geçişli hastalıklara ve konjenital anatomik anomalilere bağlı olabilir. Çeşitli infiltratif hastalıklar, tümörler, cerrahi müdahaleler de GH eksikliğine neden olabilir. Bilinen mutasyonu, multipl hormon eksikliğine yol açan embriyopatik lezyonları yada irreversibl yapısal lezyonlar-hasarlar olmadıkça bu geçiş dönemi hastalarına erişkin çağda GH yetmezliği açısından tekrar test yapılması önerilir. b. Yapısal lezyonlara veya travmaya bağlı GH eksikliği erişkinde en sık görülen sebeptir. Bunlar ara- sında en çok rastlanan hipofiz adenomları ve buna bağlı bir cerrahi müdahale ve radyoterapi sonucu ortaya çıkan GH eksikliğidir. Makroadenomlarda %30-60 oranında bir veya daha fazla hormon eksikliği ortaya çıkabilir. Bunların dışında postpartum hipofiz nekrozu (Sheehan Sendromu) ve trav- matik beyin hasarı (TBH)’da GH eksikliği sebeplerindendir. c- Erişkin idiyopatik GH eksikliği nadir görülür. Kabul edilebilir, kesin bir kriteri olmamakla bir- likte, GH’nın patolojik olaylardan ilk etkilenen hormon olması önemlidir. Klinik olarak izole idiyo- patik GH eksikliğinden şüphelenmek ve GH stimülasyon testlerinde yetersiz cevap almak yardımcı olabilir. Düşündüren klinik bulguların yokluğunda tek bir GH uyarı testine yanıtın belirgin yanlış pozitiflik oranı yüksek olduğundan bu tanıyı koymadan önce 2 farklı testin yapılması önerilir. Düşük IGF-1 varlığıda bu tanının doğruluğu ihtimalini arttırır. Panhipopituitarizm ihtimalide göz önüne alınarak GH eksikliği testleri yapmadan önce diğer hormonların değerlendirilmeside yapılmalı ve varsa hormon eksiklikleri replase edilmelidir. 42 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Erişkin GH eksikliğinin teşhisi a) Klinik bulgular: Kas kitlesinde azalma, yağ kitlesinde artış, hayat kalitesinde azalma, anksiyete, emosyonel bozukluk, depresyon, halsizlik, isteksizlik, terlemede azalma, trunkal obezite, bel-kalça oranında artış, libido da azalma v.b. b) Bazal hormon ölçümleri: IGF-1 ve IGF-BP3 seviyesi: Erişkinde GH eksikliklerini ekarte ettirmez. c) Dinamik testler: - İTT (İnsülin Tolerans Testi): Altın standart olarak kabul edilir. Pik GH < 3 ng/ml’ dir. - Arginin + GHRH: Son yıllarda üzerinde en çok durulan testlerdendir. Bununla birlikte son 10 yıl içindeki hipotalamik nedenli GH eksikliğinde ( örneğin radyasyon ) GHRH testi yanıltıcı olabilir. GHRH ye ulaşılamıyorsa ve İTT yapılması kontrendike veya uygun değilse Glukagon stimülasyon testi uygun olabilir. - Arginin - Klonidin - Levodopa - Arginin + Levodopa - GHRH+GHRP-6 - Glukagon testi * İki veya daha fazla hipofiz hormon eksikliği ile birlikte IGF seviyesinin <84 ng/ml olması GH eksikliği için belirleyici olabilir. * IGF-1 seviyesinin normal olması erişkin GH eksikliğini ekarte ettirmez fakat GH eksikliği tanısı için prokavatif testi zorunlu kılar. Yani IGF-1 seviyesi erişkin GH eksikliğinin teşhisi için iyi bir marker değildir. Bununla birlikte saptanmış GH düşüklüğü, katabolik durumların yokluğunda ( karaciğer hastalığı, kötü kontrollü diyabet gibi ) ve oral östrojen tedavisi alınmıyorsa önemli derece GH eksikliği için güçlü bir bulgudur ve tedaviden fayda görebilecek hastaların tespitinde faydalı olabilir ve dolayısıyla GH stimulasyon testi yapmayı gerektirir. * Düşük IGF-1 seviyesinin olduğu durumlar; katabolik durumlar, karaciğer hastalıkları, böbrek bozuklukları v.b. dikkate alınmalıdır. Multipl hormon eksiklikli yapısal lezyonu olan çocuklarda ve bunların genetik kökeni bulunmuş çocuklarda GH eksikliği geri dönüşümsüz olduğundan GH tedavisine ara verildikten en az 1 ay sonraki düşük IGF-1 düzeyi herhangi bir ek teste ihtiyaç duymaksızın GH eksikliğinin devam ettiğinin bir göstergesidir. 3 yada daha fazla hipofizer aks eksikliğinin varlığı GH eksikliğini güçlü bir şekilde gösterir ve bu durumda GH stimulasyon testi şart değildir. Erişkin GH tedavisi başlama dozları, tedavi rejimleri Erişkin GH replasman tedavisinde, dozlar çocuk hastalardan düşüktür. Ağırlığa, yaşa ve cinse göre doz titrasyon rejimleri kullanılabilir. * Kilo bazlı rejimlerden ziyade doz bireyselleştirilmelidir ve düşük dozda başlayıp klinik yanıt, yan etkiler ve IGF-1 yanıtına göre doz titrasyonu yapılmalıdır. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 43 * GH dozlamasında cinsiyet, östrojen durumu ve yaş göz önüne alınmalıdır. Çalışmalar östrojenin karaciğerde GH etkisinin spesifik non kompetitif post reseptör inhibitörünü stimule ettiğini göstermiştir. Dolaşan IGF-1 düzeyinin %85 i karaciğer kaynaklı olduğu oral östrojen için IGF-1 düzeylerinin stimulasyonunu süprese etmede daha büyük bir etkiye sahiptir ve genelde kadınlar aynı IGF-1 düzeyine ulaşmak için daha yüksek GH dozlarına ihtiyaç duyarlar. Bununla birlikte kadınlar ve erkekler benzer IGF-1 yanıtlarına ulaştırıldıklarında bile GH nun klinik son noktalar üzerine ( vucut yağı, LDL kolesterol seviyesi ve kemik turnover markırları) etkileri kadınlarda hala körlenmiş durumdadır. Oral östrojen replasman tedavisi alan kadınlar içinde bu durum geçerlidir. * Kadınlarda östrojen tedavisi kesildiğinde veya oral östrojen ,transdermal östrojen tedavisine geçildiğinde GH dozunun azaltılması gerekebilir. Yaşla birlikte GH replasman tedavisinin dozu azaltılmalıdır. * GH erişkin replasman tedavisinde daha çok tercih edilen kişiye göre doz uygulaması rejimidir. Buna göre doz 0.6 -1.2 IU/gün = 0.2 - 0.4mg/gün arasında uygulanır. Düşük doz başlanıp IGF-1’in yaşa göre normal değerleri kriter alınarak yan etkilere göre doz arttırılabilir (0.1-0.2 mg/gün, 1-2 ayda bir). * GH sekresyonu normal olarak yaşla azalır ve yaşlı hastalar GH ile ilişkili yan etkilere daha hassastırlar. Dolayısıyla GH doz rejimlerine yaşlı hastalarda daha düşük başlanmalı ve daha uzun aralıklarla doz artırılmalıdır. * 30-60 yaşları arasındaki hastalar için başlangıç dızu 0.2-0.3 mg/gün ve genelde bu doz yan etki ile ilişkili değildir. Günlük doz her 1-2 ayda 0.1-0.2 mg artırılır amaç uygun klinik yanıta ulaşmak yan etkilerden kaçınmak ve IGF-1 düzeyini yaş ile ilişkili referans aralığında tutmaktır. Sık kullanılan bir hedef IGF-1 için normal referans aralığın üst yarısına ulaşmaktır. * 60 yaş üstü hastalarda daha düşük dozla başlanmalı ( 0.1-0.2mg/gün) ve artış daha yavaş olmaldır. * 30 yaş altı genç hastalar daha yüksek başlangıç dozundan (0.4-0.5 mg/gün) fayda görebilir. * Pediatrik tedaviden dönüştürülen hastalar için daha da yüksek dozdan başlamak uygun olabilir. * Birkaç ayda bir doz artırıldıktan sonra istenilen doza varıldığında, altı ayda bir düzenli takip yapılmalıdır. Yan etkiler, IGF-1 seviyesi, lipid profili, kan şekeri ve kemik dansitometrisi (1-2 yılda bir) gibi parametreler kontrol edilmelidir. Tedavi başlangıcında diğer hipofiz hormonlarının (tiroid, adrenal, gonadal) eksikliği de gözden geçirilmeli, gerekirse onlara yönelik tedavi de yapılmalıdır. Bel çevresi ve yaşam kalitesinin değerlendirilmesi de tedaviye yanıtın izlenmesinde ek bilgi sağlayabilir. * IGF-1 ölçümü erişkinde GH eksikliğinin tanısı için iyi bir gösterge olmamasına karşılık GH replasman tedavisinin takibinde ve monitorizasyonunda çok değerlidir. * GH replasman tedavisi ne kadar süre verilmelidir? İstenilen hedefe varıldığında ve fayda sağlandı- ğında tedavi kesilmeli midir? Bu konu henüz açık değildir Bir yıllık tedavi ile GH replasmanı ile objektif ve beklenilen fayda sağlanmamışsa tedavi kesilmelidir. * Çocuklukta başlayıp erişkin döneme geçen ve GH eksikliği olan hastalarda tedavi kesilmişse tekrar incelenip, somatik durumu ve diğer parametreler dikkate alınarak tedaviye tekrar başlan- malıdır. Bu safhada doz 0.2-0.5mg/gün ile başlanır ve yaş-cinse spesifik IGF-1 değerlerine göre doz ayarlanır. Genellikle 2 mg/gün üzerindeki doza gerek kalmaz. Bu vakalarda 6 ayda bir IGF-1 seviyesi kontrol edilmelidir. IGF-1 yanıtlarının çocuk başlangıçlı grupta daha 44 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU düşük olabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır. * IGFBP-3 seviyesi ölçümü şu andaki bilgilere göre GH tedavisinin takibinde çok anlamlı değil- dir. Erişkin GH tedavisinin faydalı etkileri a. Vücut kompozisyonu ve egzersiz kapasitesi üzerine GH tedavisi belirgin klinik faydalar sunar. - Yağ kitlesinde azalma (özellikle abdominal bölgede) - Bel-kalça oranında azalma - Kaslı vücut kitlesinde artış - Total vücut suyunda artış Kalıcı GH eksikliği tespit edildikten sonra çocukluktan erişkinliğe geçiş periyodu boyunca tam bir iskelet/kas matürasyonu elde etmek için adult kilosunun tamamlanmasından sonrada GH tedavisine devam edilir. b. Kardiyovasküler risk faktörleri üzerine - LDL-kolesterolde azalma - Total kolesterolde azalma - HDL-kolesterolde artış - Kardiyak output ve stroke volümünde artış - Diyastolik fonksiyonlarda düzelme - Sol ventrikül kitlesinde artış - Arterial intima media kalınlığında azalma - İnflamatuar belirteçlerde azalma (C-RP ve IL-6) - Kardiyak otonomik tonüste düzelme c- Yaşam kalitesi üzerine GH tedavisi birçok hastada yaşam kalitesini arttırır. yaşam kalitesindeki artış tedavinin 3.ayı ile 1.yılı arasında fark edilir hale gelir. Erişkin GH replasman tedavisi yan etkileri ve riskleri * Yapılan çalışmalarda GH replasman tedavisinde doz arttırıldıkça yan etkilerin arttığı gösterilmiştir. * Doza bağlı yan etkilerin en önemlisi sıvı retansiyonudur (%5-18). Bunun dışında parestezi, eklem sertliği, periferik ödem, artralji ve miyalji olabilir. Karpal tünel sendromuna % 2 oranında rastlanmaktadır. Bu yan etkilere yaşlılarda, obezlerde ve kadınlarda daha sık rastlanıldığı bildiril- mektedir. Yan etkiler genellikle doz azaltılınca kaybolmakta veya azalmaktadır. Sıvı retansiyonuna bağlı olarak bazı hastalarda kan basıncında artış görülebilir. * İnsülin rezistansı ve tip 2 diabetes mellitus gelişimi nadirdir. Bu daha çok yaş, vücut kompozisyonu ve genetik yatkınlık ile ilgili olabilir. Uygun doz rejimleri ile risk azaltılabilir. Diğer yandan GH replasman tedavisinin risk faktörleri üzerine olumlu etkileri de insülin sensitivitesini arttırmaktadır. Bunları dikkate alarak GH replasmanı yapılacak diyabetik hastalarda antidiabetik tedavi iyi takip edilmeli ve düzenlemeler yapılmalıdır. * Retinopati GH replasman tedavisinde nadir görülen ciddi komplikasyonlarındandır. Çocuklarda benign intrakraniyal hipertansiyon bildirilmiştir. * Yaşlılarda ve yüksek doz GH verilenlerde nadiren jinekomasti rapor edilmiştir. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 45 * Erişkinde GH replasman tedavisine bağlı olarak intrakranial ve ekstrakranial tümör rekürrensini gösteren bulgular en azından 10 yıllık tedavi dönemi için gösterilememiştir. Ancak aktif maliginite mevcudiyetinde GH tedavisi kontrendikedir. * GH tedavisi sırasında sT4 ve serum kortizol seviyesinde azalma rapor edilmiştir. Bu açıdan tedavi sırasında T4 seviyesi takip edilmeli, gerekirse T4 tedavi dozu arttırılmalıdır. Diğer yandan hipotalamo-hipofizer-adrenal aks GH replasman tedavisi öncesi iyi bir şekilde değerlendirilmeli, gerekirse glukokortikoid replasmanı yapılmalıdır. Sonuç olarak yapılan birçok çalışmada GH replasman tedavisinin faydaları ve etkinliği ortaya koyulmuştur. En azından 10 yıllık tedavi tecrübesinde önemli bir yan etkisi olmadığı bildirilmektedir. Bütün bunlar dikkate alındığında uygun teşhis edilen hastalara, minimum etkili dozda maksimum faydayı sağlayacak şekilde tedavi uygulandığında maliyet açısından da tercih edilebilir bir tedavi olacaktır. 46 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU HİPOFİZ BEZİ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ ACTH, TSH, LH, FSH düzeylerinin düşük değerleri ile ile birlikte hedef organın düşük hormon düzeyleri bulunduğunda sekonder yetersizlik tanısı kolayca konulabilir. Örneğin klinik hipogonadizm semptomlarıyla birlikte düşük gonadotropin ve düşük testosteron veya östrojen düzeyleri sekonder hipogonadizm düşündürür. Hipotalamik nedenlerle hipofizer nedenleri birbirinden ayırt etmek için spesifik hipofiz uyarı testleri gereklidir. Bununla birlikte birçok vakada tedavileri farklı olmadığı için hipofizer nedenlerle hipotalamik nedenleri birbirinden ayırt etmenin pratik önemi olmamaktadır. Hipofizer uyarı testleri I. TSH Aksı Hipofizer hastalığı olan bireylerde, serum TSH değerleri düşüktür ve direkt olarak tirotrof hücreleri uyaran intravenöz TRH uygulaması sonrası artmaz. Hipotalamik hastalığı olan hastalarda ise hipotiroidi varlığında TSH düşük, normal veya hatta hafifçe yüksek olabilir. TRH uygulandıktan sonra normal boyutta fakat gecikmiş TSH yükselmesi görülür. Normal veya artmış TSH düzeylerine rağmen paradoksal olarak hipotiroidi varlığı bu hastalarda TSH biyoaktivitesinin düşük olması ile açıklanır. TSH molekülünün tam biyolojik aktivite gösterebilmesi için endojen TRH gerekli görünmektedir. TRH testi Amaç: Hipofizer TSH salınım yetersizliğin olup olmadığını tanımlamada kullanılır Yapılışı: Yorumlama: a. Bazal TSH için kan örneği alınır b. Sentetik TRH 200-400 µg intravenöz uygulanır c. TRH uygulandıktan 30 ve 60. dakikalarda TSH için kan örnekleri alınır. TRH uygulaması sonrası TSH normal bireylerde 5 mIU veya daha fazla artar. Erişkinde ortalama tepe yanıt TRH uygulandıktan 20-40 dakika sonra, 15-16 mIU civarındadır. 40 yaş üzeri erkeklerde yanıt daha az olabilir. Bu grupta bazale göre 2 mIU artışlar normal kabul edilebilir. II. Gonadotropin Aksı Sentetik GnRH, gonadotroflar için direkt bir uyarıcıdır. İntravenöz olarak injekte edilir; LH ve FSH yanıtları değerlendirilir. Hipofizer harabiyeti tam olan hastalarda bazal serum LH ve FSH düzeyleri düşüktür ve GnRH injeksiyonu sonrası artış olmaz. Hipotalamik hastalığı olan bireyler genel olarak GnRH’ya yanıt verir. Bazen tam yanıt elde etmek için uzun sureli uygulamak (400µg , 5 gün süreyle) gerekebilir. Gonadotropin rezervi, kompetetif östrojen antagonisti olan oral klomifenle de değerlendirilebilir. Normal erişkin erkek ve kadında klomifen uygulaması gonadal steroidlerin hipotalamus üzerine HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 47 inhibe edici feedback etkilerini bloke ederek hem LH hem de FSH düzeylerinin artışına yol açar. Önemli bir araştırma aracı olmasına karşın klomifen testi pratikte seyrek uygulanmaktadır. Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) testi Amaç: Hipofizer gonadotropin salınımını değerlendirmek Yapılışı: a. Kadın hastalarda menstruel siklusun erken folliküler fazında (1-7 gün) yapılması tercih edilmelidir. b. Gonadotrpinlerin pulsatil salınıyor olmasından dolayı GnRH uygulanmadan 15 dk ve hemen öncesinde en az 2 kan örneği alınmalıdır. Bu iki örnekten yapılan LH ve FSH ölçümlerinin ortalaması bazal değer olarak kabul edilmelidir. c. GnRH 100µg bolus intravenöz injeksiyon olarak verilir. d. GnRH injeksiyonu sonrası 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda kan örnekleri alınır. Tepe yanıtı elde etme zamanının değişken olmasından ötürü ek 15 ve 45 dk örneklemeler testin güvenilirliğini artırır. Yorumlama: GnRH uygulamasına LH yanıtı FSH yanıtına göre genellikle daha erken ve abartılı olmaktadır. Normal erişkinlerde LH tepe değeri 15-45 dakikalar arası, FSH tepe değeri ise sonraki dakikalarda gözlenir. Erişkinlerde GnRH uygulaması sonrası LH değerleri en azından iki katı ve fazlası artar. Kadınlarda GnRH’ya LH yanıtı (fakat FSH yanıtı değil) menstruel siklus değişkenliğinden etkilenmekte olup luteal fazda daha fazla LH uyarısı oluşmaktadır. Erişkinlerde FSH değerlerinde 1.5-2 kat atış genelde görülmektedir. Fakat normal bireylerde bile FSH değerlerinde az bir değişiklik görülmesi nadir değildir. GnRH testi erişkinde hipofizer gonadotrpinlerin fonksiyonel kapasitesini ve yanıtını değerlendirmede faydalıdır. Fakat bazal ve GnRH ile uyarılmış gonadotropin düzeyleri tipik olarak düşük olan prepubertal çocuklarda faydalı değildir. Test hipofizer veya hipotalamik nedenlere bağlı yetersiz yanıt elde edilen vakaları birbirinden ayırt etmede faydalı değildir. Bilinen hipotalamik veya hipofizer hastalığı olan hastalarda yanıtsızlık, yetersiz yanıt veya normal yanıt elde edilebilir. Bununla birlikte normal yanıt hipofizin uyarıldığında gonadotropin salınım yeteneğine sahip olduğunu gösterir. Erkeklerde primer hipogonadizm, kadınlarda polikistik over sendromunda GnRH’ya aşırı LH yanıtı gözlenir. III. ACTH Aksı ACTH ölçümlerinin zor ve pahalı olması nedeniyle, ACTH salgısının yeterli olup olmadığı genellikle indirekt yollarla yapılmıştır. Son yıllarda ACTH radyoimmunassay yöntemlerindeki gelişmeler plazma ACTH ölçümlerinin daha yaygın kullanımına yol açmıştır. İndirekt değerlendirme yöntemleri olarak plazma kortizolü, 48 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU veya idrarda serbest kortizol düzeyi ve kortizol metabolitleri (17-hidroksisteroidler) kullanılabilir. Belirgin adrenal yetersizliği olan hastalarda primer ve sekonder adrenal yetersizlik ayrımı ACTH’nin en yüksek olduğu sabah 08:00-10:00 saatlerinde ölçümü yapılarak anlaşılabilir. Primer adrenal yetersizliği olan hastalarda düşük kortizol ölçümleriyle birlikte plazma ACTH artmıştır. Sekonder adrenal yetersizliği olanlarda ise plazma kortizol düzeyi düşük iken ACTH düzeyi düşük veya normalin alt sınırı değerlerdedir. Uyarıcı testleri: İnsulin hipoglisemisi veya metirapon testi ACTH rezervindeki daha hafif düzeydeki defektleri ortaya koymaya yardımcı olur. - İnsulin hipoglisemisi sonrası plazma kortizol düzeyi 20 µg/dl üzerine genellikle en az 10 µg/dl üzeri bir artış göstererek yükselir. - Kısa (bir gecelik) metirapon testi oral metirapon (vücut ağırlığı>60 ise 3 gr, vücut ağırlığı <60 ise 2 gr) yatmadan önce az miktarda bir gıda ile bulantı yapmaması amacıyla verilir ve ertesi sabah saat 08:00’de 11-deoksikortizol düzeyi ölçülür. 11-deoksikortizol düzeyi > 7µg/dl ise yanıt normal kabul edilir. 11-deoksikortizol düzeyinde artış normalin altında bulunursa aynı örnekte serum kortizol düzeyine bakılarak yeterli enzimatik blokajın yapılıp yapılmadığına incelenmelidir. Serum kortizol düzeyi 5µg/dl üzerinde bulunursa metiraponun iyi emilmediği ve testin daha yüksek ilaç dozuyla tekrarlanması önerilir. - ACTH uyarı testi indirekt olarak ACTH salgısını değerlendirmek için kullanılmaktadır. Kronik ACTH eksikliği “cosyntropin” injeksiyonu [(sentetik ACTH, 1-24 amino asit) (250 intravenöz bolus)] sonrası 30. ve 60. dk serum kortizol yanıtının azalmasına yol açar. Bu testin sonuçları insulin hipoglisemi uyarı testiyle yakın korelasyon gösterir. Normal bireylerde serum kortizol düzeyi uyarı sonrası 20 µg/dl üzerine çıkar. Son yıllarda “cosyntropin” 1µg dozuyla yapılan uyarının bozulmuş ACTH rezervini değerlendirmede daha yüksek bir hassasiyete sahip olduğu gösteren önemli araştırmalar olmasına karşın henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır. CRH uyarı testi Amaç: Hipofizer ACTH salınımını değerlendirmek Yapılışı: a. 1 µg/kg (100 µg standart doz) ovine CRH intravenöz olarak saat 08:00’da verilir b. 0, 15, 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda ACTH ve kortizol için kan örnekleri alınır Yorumlama: Normal bireylerde bazal ACTH 2-4 kat artar, 20-100 pg/ml arası tepe değerine ulaşır. Kortizol değerleri 20-25 µg/dl üzerine çıkar. Primer adreal yetersizliği olan hastaların bazal ACTH değerleri yüksektir; ve CRH’ya abartılı yanıt verir. Pituiter kortikotrof hücre kaybı olan sekonder adrenal yetersizliği olan hastalarda CRH’ya ACTH yanıtı olmaz. Bununla birlikte hipotalamik disfonksiyonu olan hastalarda CRH’ya ACTH yanıtının tepe değeri gecikmiş olarak, uzamış ve abartılı olarak gözlenir. HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 49 İnsulin-hipoglisemi uyarı testi Amaç: Hipotalamo-hipofizer-adrenal aksı değerlendirmek Yapılışı: a) Test bir gecelik açlık sonrası sabah saatlerinde yapılır. b) Damar yolu açılır ve gerektiğinde kullanılmak üzere %30-50 glukoz solusyonu hazır bulundurulur. c) Glukoz ve kortizol için kan örnekleri test öncesi ve insulin injeksiyonu sonrası 15, 30, 60, 90, 120 dakikalarda alınır. d) 0.1 U/kg dozda insulin intravenöz injekte edilir. Obezite, akaromegali, hipofizer Cushing hastalığı olan insulin direnci olan bireylerde daha yüksek dozlar (0.15 U/kg veya 0.2 U/kg) uygulanır. Hipopituitarizmden kuşkulanılan hastalarda daha düşük dozlar tavsiye edilir. e) Bu test arginin tolerans testi ile ardışık yapılabilir. TRH ve LHRH testi ile bir arada yapılabilir. Yorumlama: Hipofizer-adrenal aks değerlendirmesinde kan şekeri değerinin 40 mg/dl altına düşürülmesi ACTH / kortizol salınımı için yeterli uyarı oluşturur. Tepe kortizol değerinin 18-20 µg/dL üzerine çıkması intakt hipofizer/adrenal yanıt olduğunu gösterir. Subnormal yanıt primer veye sekonder adrenal yetersizliği gösterir. Bu test özellikle daha önce glukortikoid tedavi öyküsü olan hastalarda güvenilirdir. Yüksek plazma ve üriner kotikosteroid düzeyleri olan ve nispeten deksametazonla supresyona dirençli ağır depresyonu olan hastalarda insulin hipoglisemisi ile uyarılan plazma kortizol yanıtı korunur. Cushing sendromlu hastalarda kortizol yanıtı gözlenmez. Uyarılar: Özellikle hipofizer-adrenal aks bozulmuş ise ciddi hipoglisemi oluşabilir. Bu nedenle yakın monitorizasyon gereklidir ve testin sonlandırılması ile birlikte öğün verilmelidir. Bu test epilepsi ve koroner arter hastalığı olan hastalarda yapılmamalıdır. Ellibeş yaş üzeri hastalarda gizli iskemik hastalık riskinden sakınarak alternatif testler tercih edilmelidir. IV. GH Aksı Serum GH düzeyleri erişkinde gün boyunda normaldir. Egzersiz, uyku, stres ve postprandial dönemde artar. En faydalı uyarı testleri insulin-hipoglisemi uyarı testi, anginin infüzyon veya L-DOPA testidir. Erişkinde GH eksikliği inkomplet olabilir. Farklı kitlerin kullanımı ile aynı serum örneklerinin kullanımı halinde bile birbirinden farklı sonuçlar elde edilebilir. Her bireyde uyarı testlerine test tekrarı halinde aynı yanıt elde edilemeyebilir. Buna karşın normal erişkin bireyde uyarı testleri sonrasında serum GH değerleri en az 3-5 ng/ml üzerine çıkar. İnsulin hipoglisemi en güvenilir uyarandır. Serum IGF-I ve IGF binding protein 3 (IGFBP-3) tüm hastalarda düşük bulunmayabilir. Yetersiz GH salınımı için tek başına bir kriter olmayabilir. Hipotiroid veya obez hastalarda GH-uyarı testlerine yanıt bozulmuştur. 50 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU KRANİOFARENJİOMA Hipofizin embriyonal gelişimi rathke kesesi olarak adlandırılan bir doku parçasından olmaktadır. Kraniofarenjiomalar, rathke kesesi kalıntılarından köken alan oldukça nadir tümörlerdir. Rathke kesesi tümörü veya adamantinoma olarak da adlandırılır. Görülme sıklığı yılda, bir milyonda 1-2 yeni olgudur. Benign olan bu tümörler solid, kistik (kolesterol kristalleri içeren yoğun bir sıvı ile dolu) veya miks solid-kistik olabilir ve kalsifikasyon sık görülür. Ancak kraniofarenjiomaların çoğunda tek büyük bir kist veya çok sayıda kistik oluşuma rastlanır. Görülme sıklığı özellikle yaşamın iki döneminde artış gösterir. Bu dönemlerden biri 5-15 yaş dönemi, diğeri ise 5. dekaddır. Çocuklarda beyin tümörlerinin %9’unu oluştururken, erişkinlerde bu oran %1’dir. Yavaş büyüyen tümörlerdir, büyümeleri semptomların ortaya çıkışından önceki birkaç yılı kapsayabilir. Kraniofarenjiomalar sıklıkla hipofiz sapının suprasellar kısmından ve optik kiyazmaya yakın bölgeden gelişirler ve oldukça büyük boyutlara ulaşabilirler. Bu nedenle hipofiz sapına, çevre dokulara, suprasellar sisterne doğru büyüyerek bu bölgelerde basıya yol açarlar. Çocuklarda genel olarak büyüme ve gelişme geriliğine yol açarken erişkin yaş grubunda erkeklerde impotans ve libido kaybı, kadınlarda amenoreye neden olurlar. Kraniofarenjiomalar nadiren intrasellar gelişebilir ve erişkinde hem suprasellar hem de intrasellar sellar bölgelerin birlikte tutulumu daha sıktır. Santral hipotiroidi hastaların yaklaşık %40’ında ve sekonder adrenal yetmezlik hastaların yaklaşık %25’inde görülür. Santral diabetes insipidus hastaların %10-20’sinde saptanır. Bu nedenle cerrahi öncesi hastaların endokrinolojik değerlendirilmesi ve uygun şekilde hormon replasman tedavisinin hayati önemi vardır. Erişkinlerde her iki cinsde psikiyatrik yakınmalar, hafıza kaybı, uyku hali, depresyon, apati, inkontinans görülebilir. Kraniofarenjiomalara bağlı olarak ortaya çıkan semptom ve bulgular şu şekilde sınıflandırılabilir: 1. Hipofize ve hipofiz sapına olan bası sonucu hormon sentez ve salınımının kesintiye uğraması nedeniyle ortaya çıkan bulgular: - Çocukta büyüme ve gelişme geriliği - Puberte gecikmesi - Adet düzensizliği - Halsizlik, yorgunluk - Cilt kuruluğu, soğuğa tahammülsüzlük, kabızlık - Hipotansiyon - Galaktore 2. Optik kiazma ve görme sinirine bası sonucu görme kaybı (bitemporal hemianopsiden tam görme kaybına kadar değişebilir): Tanı anında hastaların %40-70’inde çeşitli derecelerde görme alan kaybı mevcuttur ve geç fark edildiğinden dolayı çocuklarda daha ileri düzeydedir. 3. Hipotalamusa bası sonucu; diabetes insipidus, özellikle karbonhidrat açlığının olduğu kontrolsüz iştah artışı (hiperfaji) ve buna bağlı hızlı kilo alımı, vücut ısı regülasyonunun bozulması, uyuklama hali, depresyon, 4. Diğer semptomlar; tipik olarak sabah olan baş ağrisi, bulantı ve kusma gibi artmış kafa içi basıncını gösteren bulgular, davranış değişiklikleri, HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 51 Tanı Kraniofarenjiomaların tanısı magnetik rezonans görüntüleme (MRG) veya bilgisayarlı tomografi (BT) ile kitlenin görüntülenmesi yoluyla konur. Genellikle kalsifikasyon içermeleri nedeniyle kafatası radyografileri ve BT görüntüleri tipik görüntü verir. Kraniofarenjiomalı hastaların yaklaşık %80’inde suprasellar bölgede kalsifikasyon ve %75’inde en az bir kist bulunur. Yani radyolojik olarak parasellar bölgede saptanan kistik kalsifiye lezyonlar büyük olasılıkla kraniofarenjiomadır. Ayırıcı tanıda suprasellar bölgeyi tutan hipofiz makroadenomları, menenjioma, optik glioma, teratoma, sistemik histiyositoz, sarkoidoz ve metastazlar gibi diğer parasellar bölge kitleleri dikkate alınmalıdır. Ek olarak rathke kleft kisti ve araknoid kist gibi nonneoplastik kistik oluşumları da ayırıcı tanıda düşünmek gerekir. Yukarıda bahsedilen klinik özellikle ve tipik radyolojik görünüm ile kraniofarenjioma ve diğer tümörler genellikle ayırılır. Tanıda kitleyi görüntülemek yanında hipotalamo-hipofizer aksı değerlendirmek amacıyla hipofiz hormonlarının kontrolü, görme durumunu değerlendirmek üzere görme alanı muayenesi yapılmalıdır. Ayrıca biyokimyasal parametreler de değerlendirilmelidir. Diabetes insipidus kliniği olan hastalarda gereğinde susuzluk testi yapılabilir. Tedavi ve takip Tedavi öncelikle cerrahidir. Tümör hipofiz bölgesinde sınırlı ise transsfenoidal yol kullanılabilir. Ancak tümör, çoğu zaman olduğu gibi, hipofizer alanda kalmayip çevre dokulara yayılım göstermişse kraniyotomi uygulanır. Transsfenoidal yolla operasyon uygulandığında anterior ve posterior hipofiz hasarı, intrakraniyal arterlerde, görme sinirinde hasar, serebrospinal sıvı sızıntısı ortaya çikabilir. Transkraniyal operasyon ise karotislerde, koku ve görme sinirinde, hipotalamusda hasara yol açabilir. Bazen hidrosefali nedeniyle şant da uygulanabilmektedir. Kraniofarenjiomaların oldukça büyük tümörler olmaları nedeniyle operasyon sonrasında genellikle rezidü adenom kalmaktadır. Bu nedenle operasyon sonrası radyoterapi tercih edilmektedir. Radyoterapi ile tümör dokusunun küçültülmesi, büyümesinin önlenmesi, normal hipofiz fonksiyonunun korunabilmesi, görmenin korunması amaçlanır. Gerek cerrahi, gerekse RT sonrası hastalar hipopituitarizm gelişmesi açısından izlenmelidir. İzlem başlangıçta birkaç ayda bir, daha sonra yılda 1-2 kez yapılmalıdır. Gereğinde glukokortikoid, tiroid hormonu, gonadal steroid ve büyüme hormonu replasmanı yapılmalıdır. Diabetes insipidus tablosu bulunuyorsa desmopressin tedavisi uygulanmalıdır. Hastalar tedavi sonrasında tümör büyüme olasılığı nedeniyle yıllık olarak veya BT ile takip edilmelidirler. Tedavi sonrası nüks olasılığının özellikle cerrahi tedaviyi takip eden ilk 3 yıl içinde fazla olduğu, ancak bunun daha sonraki yıllarda da olabileceği unutulmamalıdır. Cerrahi sonrası RT uygulananlarda nüks olasılığı düşüktür. 52 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU DİABETES İNSİPİDUS Hipotalamusta supraoptik ve paraventriküler nukleuslardan kalkan aksonlar hipofiz sapı içinde arka hipofize uzanırlar. Vazopressin (AVP) veya antidiüretik hormon (ADH) ve oksitosin ayrı gangliyon hücrelerinde yapılır ve nörohipofizde depolanır. AVP su tutulmasını kontrol eder ve aktivitesi susama merkezince koordine edilir. Vazopressin AVP anterior hipotalamusta magnosellüler nöronlarda sentezlenir. AVP idrar konsantrasyonunu sağlayarak su tutar. Özellikle kollektör kanallarda distal tübüler epitelin kontraluminal yüzeyindeki V2 reseptörlerine bağlanır. Burada AVP, lümenden medüller interstisyuma hidroosmatik akışı artırır. Böylece vücut sıvılarının osmolalite ve volüm stabilitelerini sağlar. AVP yüksek konsantrasyonlarda V1 reseptörleri ile etkileşir ve şiddetli hipotansiyonlarda cevap olarak vazokonstriksiyon sağlar. Özofagus varis kanamalarında vazopressin infüzyonu bu nedenle tedavi amacıyla kullanılır. AVP konsantrasyonlarını idrar ve plazmada ölçmek mümkündür. Normal şartlarda periferal plazma AVP konsantrasyonu 1.3-6 ng/L arasında değişir. AVP kanda gece ve sabah erken saatlerde en yüksek seviyesine ulaşır. AVP salınımının kontrolü Osmoregülasyon: Normal şartlarda AVP salınımı hipotalamustaki osmeroreseptörlerle kontrol edilir. Hipertonik salin solüsyonu infüzyonunu takiben, AVP plazma osmolitesi 287.3 mmol/kg olunca salınmaya başlar. %1 kadar plazma osmolalitesinde artış olunca susama uyarılır ve AVP salınır. Normal plazma osmolalitesi 287 mmol/kg’dur. Volüm Regülasyonu : Hafif volüm kayıplarının ADH salınımı üzerine etkisi azdır ama % 10 üzerinde volüm kaybı ADH’ı önemli derecede arttırır. Plazma volümündeki azalma sol artrium ve pulmoner venlerdeki gerilim reseptörleri aracılığı ile AVP’nin salınımına yol açar. Ayrıca ciddi hipotansiyon sonucu aktivite olan baroreseptör regülasyonun da rolü vardır. Nörotransmitter ve nöropeptidler de nöroregülasyonda AVP sentezinde rol alırlar. Hipovolemide renin stimüle olur ve anjiyotensin yapılır. Anjiyotensin II’ninde susamayı ve ADH sekresyonunu stimüle edici rolü vardır. Stress, emezis, ağrı, cerrahi ve hipnozlarda da yüksek merkezlerin muhtemel etkisi sonucu antidiüretik etki görülür. Yaşla beraber de AVP salınımı artar. Nikotin, morfin, vinkristin, vinblastin, siklofosfamid, klofibrat, klorpropamid, trisiklik antidepresanlar, antikonvülzanlar AVP salınımını uyarır. Etanol ve narkotik antagonistler diüretik etki gösterir. Plazma osmolalitesi 292 mmol/kg’a gelince susama merkezi uyarılır. Adrenal korteks hormonları ile arka hipofiz arasında su atılımı açısından antagonist etkileşim vardır. Gebelikte ADH salınım eşiği düşer. Santral Diabetes İnsipidus Patofizyoloji: AVP salınımını kontrol eden fizyolojik mekanizma çeşitli kademelerdeki lezyonlara bağlı olabilir. Dört tip santral diabetes insipidus (DI) tarif edilmiştir. Birinci tipinde AVP salınımı hiç yoktur. İkinci tipinde osmoreseptör defekti vardır. Ancak ciddi dehidratasyonlarda AVP sekresyonu HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 53 mümkün olur. Üçüncü tipinde kısmi AVP salınımı vardır. Bunlarda AVP salınımı için osmotik eşik yükselmiştir, reseptör yüksek derecelerde uyarılabilir ve cevapta çok yeterli değildir. Dördüncü tipinde normal plazma osmolalitesinde bile AVP salınır ancak miktar olarak normalin altında salınma vardır. İkinci, üçüncü ve dördüncü tipler yeterli ve uygun stimülasa cevap verebilirler ve hafif poliüri nedeniyle asemptomatik kalabilirler. Etyoloji 1. Hipotalamus ve hipofizin neopalastik veya infiltratif lezyonları (Hipofiz adenomları, kraniyofarinjiyoma, germinoma, pinealoma, metastatik tümörler, lösemi, histiositozis x, sarkoidoz). Hipofiz adenomları büyük olsalar bile Diabetes İnsipitusa yol açmaları nadirdir. Hipotalamik tümörler (kraniyofarinjioma gibi) veya buranın infiltratif ve invazif lezyonları daha sık yol açar. Bu lezyonlar hipofiz sapını tahrip ederek yani hipotalamik nörohipofizyel sinir bağlantısını keserek veya direkt ADH sentezleyen hipotalamik nöronları tahrip ederek Diabetes İnsipidusa yol açar. 2. Hipofiz veya hipotalamus cerrahisi sonrası: Operasyondan 1-6 gün sonra ortaya çıkar ve genellikle birkaç gün içinde iyileşir. Bu iskemiye bağlıdır (%5). Ancak tam hasar varsa 1-5 günlük aradan sonra tekrar başlar ve kronik hale geçer (%2). Kalıcı diabetes insipidus ancak hipofiz sapının yüksek seviyelerindeki kesilerinde gelişebilir. Bunlarda supraoptik nukleusta retrograd olarak nöron dejenerasyonu gelişir. Cerrahiden sonra uygunsuz ADH sendromu da görülebilir (%7). 3. Ciddi kafa travması : Spontan olarak aksonların rejenerasyonuna bağlı 6 ay içinde remisyon olabilir. 4. İdyopatik : Genellikle çocuklukta başlar. İdyopatik demek için tümör veya başka bir lezyon olup olmadığını önceden dikkatlice incelemek gerekir. Ön hipofiz yetersizliği, hiperprolaktinemi veya sellar lezyona işaret eden radyolojik bulgu şüphesi varsa hasta 3-12 ay aralarla izlenmelidir. Bu vakalarda supraoptik ve paraventriküler nukleuslar azalmış veya nukleuslara karşı antikor gelişmiş olabilir. Nadiren kalıtsal olarak geçebilir veya otomozal ressesif bir hastalık olan DIDMOAD (DI, DM, optik atrofi, sağırlık) veya diğer adıyla Wolfram Sendromu ile birlikte olabilir. Şok, kardipulmoner arrest, hipertansif ensefalopati, zehirlenmeler ve menenjitler gibi travmatik olmayan ensefalomalazilerde neden olabilir. Gebelik sırasında DI gelişebilir. Gebelik sırasında AVP’ye rezistan DI’da oluşabilir. Bunlarda plasental vazopressinaz seviyeleri artmıştır. Desmopressin tedavisine cevap verirler. Nefrojenik Diabetes İnsipidus ADH’ya renal cevap yoktur. ADH normal veya yüksektir. Nedenleri Tablo 1’de verilmiştir. Böbreğin özellikle medulla ve kollektör kanallarını tutan kronik renal hastalıklar nefrojenik Diabetes İnsipidusa neden olur. Hipokalemi ve hiperkalsemi gibi elektrolit bozuklukları da yol açabilir. Lityum, demeklosiklin gibi ilaçlarla da oluşabilir. Nadiren herediter formları da görülebilir. Primer Polidipsi Psikojenik veya susama regülasyonunun (osmotik veya nonosmotik) değişikliğe uğramasına bağlı susama bozukluğudur. Günde 5 L’yi geçen aşırı su içimi vardır. ADH baskılanır ve poliüri olur. 54 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tablo 1: Majör poliürik sendromlar I. Primer su alım ve atılımına bağlı A. Aşırı su alımı 1. Psikolojik polidipsi (primer) 2. Hipotalamik 3. İlaçlara bağlı Thioridazine Klorpromazin Antikolinerjikler B. Tubuler reabsorbsiyon yetersizliği 1. AVP yetersizliği 2. AVP’ye cevapsızlık Nefrojenik (Konjenital) (Akkiz) a. Kr. Renal hastalıklar Obstrüktif üropati sonrası, unilateral arter stenozu, renal transplantasyon sonrası, akut tubuler nekroz sonrası b. Potasyum eksikliği c. Kronik hiperkalsemi d. İlaçlara bağlı Lityum Metoksifluran anestezisi Demoklosiklin e. Çeşitli hastalıklar Multiple myeloma Amiloidoz Sickle cell anemi Sjögren sendromu II. Osmotik diürez Glukoz (Diabetes Mellitus) Sodyum klorid Nikotin III. Karışık Psikoz Hipotiroidi Glukokortikoid yetmezliği Postoperatif İdyopatik Klinik Poliüri, aşırı susama hissi ve polidipsi ile karakterizedir. Genellikle akut başlar. İdrar miktarı günde 16-24 L’ye ulaşabilir. Tüm gün ve gece boyunca 30-60 dakikada bir miktürasyona ihtiyaç duyulur. Sıklıkla idrar miktarı 2.5-6 L arasındadır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu (<290 mmol/ kg’nın, dansite 1005’in altında) serum seviyesinden düşüktür. Plazma osmolalitesi >290 mOsm’dır. Serum osmolalitesinde hafif artış olur ve susama merkezleri uyarılır. Soğuk içeceklere karşı istek artar. Kaybedilen su polidipsi ile yerine geldiğinden dehidratasyon aşikar değildir. Eğer su alımı yeterli olmazsa dehidratasyon ve hipernatremi yükselerek ciddi boyutlara ulaşır. Halsizlik, ateş, pisişik HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 55 bozukluklar ve ölüm olur. Normalde şuur açıksa ve susama merkezi tahrip olmazsa dehidratasyon olmaz. Operasyonda anestezi etkisi ile ve kafa travması sonucu şuur kapalı olacağından dikkatli olmak gerekir. Tanı Polidipsi ve poliüri vardır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu 290 mmol/kg su altındadır. İdrar osmolalitesi ölçerek tanı konur. İdrar plazmaya göre daha az konsantredir. Plazma osmolalitesi normalden yüksektir. Primer polidipside ise hem idrar hem plazma osmolalitesi düşüktür. Bu random ölçümlerin sensitivitesi düşüktür. Tanı için susuzluk ve vazopressin testine ihtiyaç vardır. Plazma AVP tayini pahalı, zaman alıcı ve gerekli değildir. Nadiren tanı için AVP ölçümü gerekebilir. Dehidratasyon testi (Susuzluk testi): Dehidratasyon testi öncesi ve sonrası idrar osmolalite düzeyleri ile vazopressin verildikten idrar osmolalitesinin takibi hem tanıyı koydurur hem de vazopressin eksikliğinin diğer poliüri nedenlerinden ayrılmasını sağlar. Poliüri 10 litreden fazla ise sabah erken teste başlanır. Testten önceki gece bolca sıvı alımına izin verilir. Hasta test boyunca yakın gözlem altında tutulur. Bu ağır vakalarda dehidratasyon hastanın hayatını tehdit edeceğinden, primer polidipside de hastanın gizli su alımını önlemek için gereklidir. Hafif vakalarda teste gece yarısı başlanılabilir. 12-18 saat sıvı alımına izin verilmez. Kuru yiyecekler alabilir. Hasta her saat başı tartılır. Hastanın testin başlangıcındaki kilosunun % 3’ünden fazlasını kaybetmesine izin verilmez, aksi halde hastanın hayatı tehlikeye girer. İdrar volüm ve osmolalitesi (imkan yoksa dansitesi) saat başı ölçülür. İki saatte bir plazma osmolalitesi ve gerekirse AVP için kan örneği alınır. İdrar dansitesi veya osmolalitesi eğer son 3 ölçümde stabilleşir ve değişmezse 4 µg desmopressin intramuskuler (nazal yoldan 10 µg desmopressin) verilir ve aşırı olmamak şartıyla yemesine ve içmesine izin verilir. 1,3,5 ve 16. saatte idrar osmolalite veya dansitesi ölçülür. 5 ve 16. saatlerde osmolalite ölçmek için kan örneği alınır. Normal kişide idrar volümü azalır, dansite artar. Diabetes insipidus’lu hastada ise idrar dansitesi 1005’in altında kalır. Normal kişilerde vazopressin verildikten sonra idrar osmolalitesi % 9’dan fazla artmaz, santral DI’da % 50’den fazla artar. Nefrojenik DI’da susuzluktan sonra hafif artış olur, ama desmopressine cevap vermez. Primer polidipside susuzluk testine geç cevap verir ve eksojen vezopressinden sonra da %9’dan az cevap verir. Plazma osmolalitesi aşağıdaki formülle hesaplanabilir. BUN ng/dL KŞ mg/dL 2 (Na mEq + K mEq) + ————— + —————— 2.8 18 Ayırıcı tanı DI’un nefrojenik DI ve primer polidipsi (psikojenik’den) ayrılması gerekir. Ayrıca osmotik diürezde ayırıcı tanı da önemlidir. Majör poliürik sendromlar tablo 1’de gösterilmiştir. Su dengesi susama mekanizmasıyla su alımının artırılması ve ADH’un kontrol ettiği su atılımıyla tam olarak kontrol edilir. Ortalama su kaybı günde 2.5-3 L’dir. Günde ortalama idrarla 1500 mL, deri yoluyla 600 mL, akciğerler yoluyla 400 mL, feçesle 100 mL su kaybolur. Normal idrar miktarı günde 1.5 L ve osmolalite 600 mosm/kg’dur. Tablo 2 ve 3’de ise tanıda kullanılan test sonuçları gösterilmiştir. 56 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tedavi Santral DI tedavisinde desmopressin kullanılır. Günlük doz intramuskuler kullanılırsa 1-4 µg, intranazal yolla ise günde 2-3 kez ve 10-20 µg (0.1-0.2 cc)’dir. Nazal sprey tercih edilen yoldur. Üst solunum yolu enfeksiyonu ve allerjik rinitte nazal emilim bozulur. Oral formları da vardır. Serum sodyum ve osmolalitesi takip edilir. Kısmi AVP eksikliği olan vakalarda AVP stimülanı klorpropamid kullanılabilir (200-500 mg/gün). Hipoglisemik bir ajan olduğundan dikkatli kullanılmalıdır. Karbamazepinde bu amaçla kullanılabilir (200-400 mg/gün). Nefrojenik DI’da ise tiyazid veya diğer diüretik kullanılır, tuz kısıtlanır. Prostaglandin sentez inhibitörleri de kullanılabilir. Böylece hasta hafif sodyum eksikliğinde tutulur. Böbrekteki solüt yükü azalır ve dolayısıyla proksimal tübüler reabsorpsiyon artar. Distal tübüler akımın azalması sodyum konsantrasyonunu arttırır ve böylece su kaybı azalır. Şuurları kapalı hastaların sıvı kayıplarının dikkatlice hesaplanması ve hipernatreminin göz önüne alınması gerekir. Su kaybı aşağıdaki formülle hesaplanabilir. Su kaybı : 0.6 x Beden ağırlığı x ([Na]-140)/140 Ciddi hipernatremisi olanlarda serebral ödeme yol açmamak için tedaviye normal salinle başlanır. Hafif vakalarda veya daha sonra hipotonik sıvılar verilebilir. Uygunsuz Antidiürez Sendromu Uygunsuz antidiürez sendromu (SIAD) önemli bir hiponatremi nedenidir. Hiponatremi nedenleri tablo 4’de gösterilmiştir. SIAD’de total su miktarı artmasına rağmen klinik bulgu vermez. Su intrasellüler ve ekstresellüler bölümlere dağılmıştır. Tanı kriterleri tablo 5’de verilmiştir. Tanıda vazopressin (AVP) ölçümü yardımcı olmaz. Diğer hiponatremi nedenlerinin % 90’ında da AVP seviyeleri yüksek bulunabilir. SIAD nedenleri Tablo 6’da gösterilmiştir. Dört tipi vardır. Tip I : En sık bu tipine rastlanır. Plazma osmolalitesinden etkilenmeyen ileri derecede AVP sekresyonu mevcuttur. Genellikle neoplastik vakalarda görülür. Bunlarda çeşitli mekanizmalar ileri sürülmüştür. Ektopik salınım, hızla oynayan osmotik olmayan stimuluslar veya nörohipofizde elektriki dengesizlik AVP sekresyonun artışına neden olabilir. Tip 2’de osmoregülatuvar defekt vardır. Tip 3’de plazma sadece hipotonik olduğu zaman osmoregülasyon bozulmuştur. Sürekli AVP sekresyonu vardır. Büyük ihtimalle nörohipofizdeki bir hasar sonucu AVP kaçışı söz konusudur. Tip 4 nadir görülür. AVP regülasyonu normaldir. AVP dışında diğer antidiüretik etkili hormonların etkisi olduğu ileri sürülmektedir veya böbrekte bir defekt olabilir. Tedavi Hafif vakalar tedavi gerektirmeyebilir. SIAD’ye yol açan neden tedavi edilmelidir. Sıvı kısıtlaması yapılır, loop diüretikleri (furasemid) kullanılır veya AVP inhibitörleri (demoklosiklin, lityum, fenitoin) kullanılır. Hiponatreminin düzeltilmesi gerekir. Hızlı tedavi uygun değildir. Sodyum yavaş artırılmalıdır. 57 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 Tablo 2: Poliürik sendromlarda tanı testleri Nörojenik DI Nefrojenik DI Psikojenik Polidipsi - Plazma osmolalitesi* Y Y D - İdrar osmolalitesi* D D D - Susuzluk testinde İdrar osmolalitesi Değişiklik yok Değişiklik yok Yükselir -Vazopressin verildikten sonra idrar osmolalitesi Yükselir Değişiklik yok Yükselir D N,Y D - Plazma vazopressin Y: Yüksek D: Düşük N: normal * : Random Tablo 3: Susuzluk testinin yorumu İdrar osmolalitesi (mosm/kg) Dehidratasyondan sonra Desmopressinden sonra Tanı > 750 > 750 Normal < 300 > 750 SDI < 300 < 300 NDI 300-750 < 750 Parsiyel SDI, NDI, PP SDI : Santral DI NDI : Nefrojenik DI PP: Primer polidipsi Tablo 4 : Hiponatreminin sınıflandırılması Tip Hipervolemik Normovolemik Hipovolemik Mekanizma - Ekstrasellüler Na+ artmış - Vücut sıvısı artmış - Ekstrasellüler Na+ normal - Vücut sıvısı artmış - Ekstrasellüler Na+ azalmış - Vücut sıvısı hafif azalmış Örnek Kalp yetmezliği Siroz Nefrotik sendrom Renal yetmezlik SIAD Kortizol Eksikliği Hipotiroidi GIS kayıp Terleme Addison Renal kayıp Tablo 5 : SIAD’da tanı - - - - - Plazma hipotonisitesi (< 280 mosm/kg), hiponatremi İdrar osmolalitesi > plazma osmolalitesi İdrarla aşırı sodyum kaybı (> 40 mEq/L) Volüm kaybı yok, ödem yok Renal, adrenal ve tiroid fonksiyonları normal 58 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tablo 6 : Uygunsuz Antidiüretik Hormon Sendromu nedenleri . Tümörler Kanserler –özellikle akciğer Timoma Sarkoma Mezotelyoma Solunum sistemi hastalıkları Pnömoni Tüberküloz Ampiyem Pnömotoraks Astma Pozitif- basınç ventilasyonu Santral sinir sistemi bozuklukları Menenjit Ensefalit Kafa travması Beyin tümörü Subaraknoid kanama Serebral tromboz Guillain-Barre sendromu Akut infermittan porfiria İlaçlar Vazopressin Oksitosin Vinkristin Vinblastin Siklofosfamid Klorpropamid Karbamazepin Klofibrat Tiazidler MAO inhibitörleri Fenotiyazinler Serotonin reuptake inhibitörleri HİV HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 59 HİPOFİZER İNSİDENTİLOMALAR Tanım Hipofizer insidentiloma; İlişkisiz bir nedenle yapılan görüntülemede ( Görüntüleme çalışması ; görme kaybı, hipopitutiarizm veya aşırı hormon salınımını düşündüren semptomlar ve bulgular nedeniyle yapılmış olmamalıdır.) saptanan, daha önceden varlığından şüphelenilmeyen hipofizer adenom veya kistik bir lezyondur(1). Hipofizer insidentilomanın sınıflamasında;1cm’den küçük lezyonlar Mikroinsidentiloma, 1 cm ve üzeri lezyonlar makroinsidentiloma olarak isimlendirilir. Etyoloji İnsidentilomalar nadiren cerrahiye gittiğinden bir çoğunun gerçek patolojik tanısı bilinmemektedir. Bir cerrahi seride %91i pitutiar adenom, % 9 u ise kraniofarengiom ve rathke kesesi kisti gibi pitutiar dışı olarak değerlendirilmiştir(2). Etyolojinin bu cerrahi seriye benzer olup olmadığı bilinmemektedir. Bir diğer çalışmada 29 insidentilomalı hastanın değerlendirilmesinde 23 adenom, 4 rathke kesesi kisti, 2 tane kraniofaringioma saptanmıştır(3,4,5). Bu 23 adenomun 20 sinin histokimyasal analizinde; % 50 sinin herhangi bir hormon salgılamadığı, %20 sinin birden çok hormon salgıladığı , %15 gonadatrop pozitif ve %10‘da büyüme hormonunun (GH) pozitif bulunduğu bildirilmiştir(3,4,5). Aşikar semptomları olmayan 139 kitle lezyonlu diğer bir seride çoğu rathke kesesi kisti veya kraniofaringioma olan 73 kistik lezyon bulunurken(6), kistik olmayan insidentilomaların tümü fonksiyonel olmayan hipofizer adenom olarak saptanmıştır(7,8). Epidemiyoloji Hipofizer insidentiloma prevelansı ya otopsi serilerinde yada CT-MR çekilen hasta sonuçlarından tahmin edilmektedir. Otopsi serilerinde ortalama pitutiar adenom sıklığı %10,6 dır(9). Bu insidentilomalar yaş ve cinsiyet olarak eşit dağılmıştır ve neredeyse tümü mikroadenomdur. Hipofizer hastalık dışı herhangi bir nedenle görüntüleme yapılan hastallarda; CT de % 4-20 (10,11,12) , MR da da %10-38 oranında hipofizer insidentiloma bulunur(13). Yine BT ile %0,2 makroinsidentiloma tespit edilirken(14) MR da %0,16 makroinsidentiloma saptanır(15). Tüm çalışmalardan elde edilen havuz verilerinden insidentilomaların %45 nin makroinsidentiloma %55 inin ise mikroinsidentiloma olduğu anlaşılmaktadır(16,17,18,19,20). Tanı ve Klinik-Laboratuvar Değerlendirme Tüm hastalara semptom içermese bile hormon hipersekresyonu açısından klinik ve laboratuvar değerlendirmesi yapılmalıdır. Başlangıç değerlendirmesi hormon sekresyonu ve hipopitutiarizmin varlığını araştırmalıdır(21). Hipersekresyonun değerlendirilmesi için : ACTH, Prolaktin, GH ölçülmelidir. Bulgular tüm olgularda önceliği prolaktin’in değerlendirilmesine vermektedir. Büyük makroinsidentilomalılar için prolaktin kanca etkisi nedeniyle dilüe serumla çalışılmalıdır. Prolaktinomalar , hipofizer insidentilomalar içinde en yaygın grubu oluşturabilir. Hiperprolaktinemili hasta sap basısına bağlı hafif orta hiperprolaktinemiyi ayırmak amacıyla dopamin agonisti tedavisine alınmalıdır. Sap basısı olanlarda dopamin agonisti ile küçülme olmaz ve insidentiloma ilaca rağmen hala büyüyebilir. Bu durumda görüntüleme tekrarı gerekir. 60 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Sessiz GH sekrete eden tümörler nadirse de değerlendirme önerilir. Prospektif bir çalışamada 11 makroinsidentiolamalı hastanın birinde growth hormon ve IGF-1 değerinin yüksek çıktığı bildirilmiştir(22). Muhtemel bir kortikotrop üretimi nedeniyle kortizol aşırılığının değerlendirilmesi ancak klinik şüphe varlığında önerilmektedir. İnsidentilomalılarda rutin plazma ACTH ölçümü önerilmez. Ancak ailede MEN sendorumu varsa ACTH istenmelidir. Özetle; insidentilomada 1-Prolaktin seviyesinin taranması mutlaka önerilir. 2- GH ve IGF-1 değerlendirilmesi önerilir ( erken tanı ve cerrahi açısından ) 3- Glukokortikoid hipersekresyonunun taranması ancak klinik şüphe varlığında önerilmektedir. İnsidentilomada Hipopitutiarizm İnsidentilomada hipopituitarizm sıklığını araştıran çeşitli çalışmalarda mikroinsidentilomalı 66 hastanın 7’sinde(6), makroinsidentilomalı 46 hastanın 19’unda(4) hipopitutiarizm saptanmıştır. Bunlarda ; Gonadotropin defisiti %30 (4,16,22), ACTH-kortizol defisiti %18 (4,22), Tiroid aks defisiti %28(4,22), GH defisiti ise %8 kadarında saptanmıştır(17). Hipopituitarizm için başlangıç değerlendirmesinde serbest T4, sabah kortizolu ve testosteron düzeyleri ölçülür. Eğer bunlar anormal çıkarsa FSH, LH, ACTH ve IGF-1 ölçümü de önem kazanır. Makroinsidentilomalarda hipopituitarizmin araştırılmasına yönelik testlerin rutin olarak yapılması önerilmektedir. Yine 6-8 mm den daha büyük mikroinsidentilomalar içinde test yapılması önerilirken 6 mm den küçük mikroinsidentilomalar için tarama gereksizdir. Kimi yazarlar hipopituitarizmin değerlendirilmesinde GH ve IGF -1 ölçümünü sadece GH replasmanından fayda sağlanacaksa önermektedirler. Görme ile ilgili semptomları olmasa bile lezyonu optik sinir veye kiazmaya bitişik tüm hastalara görme alanı testi uygulanmalıdır.Sella MR kontrastlı çekilmelidir ve gadolinium öncesi renal fonksiyonlar değerlendirilmelidir. Takip Asemptomatik, klinik olarak nonfonksiyonel insidentilomada tedavi seçeneği konservatiftir. Cerrahi olmadan takip edilebilir. Makroinsidentilomada takip eden yıllarda hipopituitarizm riski nedeniyle endokrin testler düzenli olarak tekrarlanmalıdır. Genelde hipopituitarizm gelişenlerin tümünde tümörde de büyüme saptanmıştır. Bir metaanalizde her yıl, yıl başına hastaların %2,4 ünde yeni bir endokrin yetersizlik gelişmektedir. Tespit edilen hızlı büyüme yeni hipopituitarizm riskinide artırmaktadır. Klinik görünümü değişmeyen mikroinsidentilomalar için rutin endokrinolojik laboratuvar testleri tekrarları gerekli değildir. Çünkü yeni hipopituitarizm gelişme riski son derece düşüktür. Makroinsidentilomalar için MR takibi önerilmektedir. Çünkü genelde yavaş büyüyen bu lezyonların bazıları zaman içinde genişleyip semptomatik hale geçerler. Makroinsidentilomanın % 24 ünde genişleme saptanmıştır. Zaman içinde hastaların % 28 inde görme alanı defektleri ve %2 sinde de hipofizer apopleksi gelişir. Mikroinsidentiloma için ise yıl başına genişleme %1,7 olarak bulunmuş ve bu hastaların hiçbirinde yeni görme alanı bozukluğu gelişmemiştir. Tedavi Konservatif yaklaşımla cerrahi arasında tercih için bir kriter yoktur. Lezyonların büyük çoğunluğu büyümez, çok azıda apopleksiye gider. Cerrahi sonuçları spesifik olarak araştıran makale çok azdır. 61 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 İNSİDENTİLOMANIN DEĞERLENDİRİLMESİ, TAKİBİ, TEDAVİSİ Hipofiz fonksiyonların değerlendirilmesi Semptom yok Hiperfonksiyone (semptom var) Prolaktinoma Dopamin agonisti Diğer mikroinsidentiloma makroinsidentiloma görme alanı testi hipopituitarizm anormalse cerrahi değerlendirilmesi Cerrahi veya Medikal tedavi normalse MR tekrarı Hipofiz fonksiyonları Görme alanı MR tekrarı Tümör büyümesi, görme alanında daralma Cerrahi Şekil açıklamaları: Tekrarlayan MR mikroadenoma grubunda teşhisten sonraki 1. Yıl ve sonra 3 yıl boyunca yılda bir kere daha sonra lezyonda değişme yoksa daha uzun aralarla, makroinsidentilomada ise teşhisten sonraki 6. Ayda sonra 3 yıl boyunca yılda bir ve daha sonra lezyon boyunda değişme yoksa daha uzun aralıklarla yapılmalıdır. Şekil, Molitch ME. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3-6 dan modifiye edilmiştir. Bu nedenle cerrahiye başlangıçta yer verme kararı bireyselleştirilmelidir. Kiazmaya bitişik veya belli mesafede yakın olan fakat görme alanı bozukluğu yapmayan tümörlerde cerrahi uygulamanın riskine rağmen deneyimler bu hastalarda gelecekte belirgin görme bozulmasının cerrahi gerektirdiğini göstermiştir. Değerlendirmede hastanın yaşı da önemlidir. Cerrahi gençlerde tercih sebebidir. Apopleksi ve görme alanında bozulma olanlarda cerrahi endikedir. Görme alanındaki ve endokrin fonksiyonlardaki değişimlere ve sonuç beklentisine göre cerrahi önerilmelidir. İnsidentilomada büyüme nedeniyle cerrahi tedavinin lehine veya aleyhine öneri yapmak zordur. Tekrarlayan görüntülemelerde önemli bir büyüme varsa görme problemi riski nedeniyle cerrahi önerilir. Böyle lezyonlar tipik olarak büyümeye devam ederler ve cerrahi daha küçük lezyonlar için daha efektif olduğundan büyüme eğilimindeki lezyonu tespit edip çıkartmak önemlidir. Cerrahi için lezyonun büyüklüğü ile ilgili bir kesme (cut off) değeri yoktur. Çünkü bazı büyük insidentilomalar optik sinire veya kiazmaya uzak olduğundan sorun oluşturmazlar. Mutlaka cerrahi tedavi gerekiyor dedirtecek bir büyüme oranı veya boyut değişikliğine ait veri yoksa da insidenti- 62 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU lomadaki büyüme eğilimi cerrahi açısından daha önemli olarak değerlendirilmektedir. Hızlı büyüyen (1-2 yıllık periyotta) ve /veya optik kiazmaya ulaşmış ve yakın gelecekte görmeyi tehdit edecek şekilde büyüyenler cerrahiye verilmelidir. Yine hipopituitarizm varlığı nedeniyle cerrahi lehine ya da aleyhine bulgular sınırlıdır. Bazı cerrahi serilerde hipopituitarizmin cerrahi ile düzeltilebileceğini göstersede bu veriler insidentilomaya uygulanamayabilir ve sonuç olarak hipopituitarizm cerrahi için sadece rölatif bir endikasyon olarak düşünülebilir. Baş ağrısı kitlenin çıkarılması ile durabilir veya durmayabilir dolayısıyla cerrahi endikasyon için kanıt yetersizdir. Gebelik planlayan bazı hastalar eğer tümör optik kiazmaya yakınsa cerrahiden fayda görebilir. Hipofizer insidentilomalardaki cerrahi endikasyonlar aşağıda özetlenmiştir: Aşağıdakiler varsa insidentilomalı hastalar bir cerraha refere edilmelidir: - Lezyona bağlı görme alanı kaybı - Diger görme anormallikleri : oftalmoplaji veya lezyon tarafında kompresyona bağlı olarak nörolojik bulguların oluşması - Lezyon MR da optik sinir veya kiazmaya bitişik yada bası yapıyorsa - Görmede bozulma ile birlikte hipofizer apopleksi - Prolaktin dışındaki hipersekresyon yapan tümörler İkinci derece de cerrahi düşülebilecekler - Hipofizer insidentilomada klinik olarak belirgin büyüme - Akslarda fonksiyon kaybı - Optik kiazmaya yakın lezyon ve gebe kalma planı - Geçmeyen, sürekli baş ağrısı Medikal Tedavi İnsidentilomalı ve hiperprolaktinemi birlikteliğinde tümörün sap basısını göz önüne almalıdır. Semptomatik hiperprolaktinemililere dopamin agonisti ile tedavi önerilir. Çok nadiren dopamin agonisti ile tümör küçülebilir. Tümörü küçültme amacıyla dopamin agonisti kullanılmaz ancak sap basısıyla gerçek hiperprolaktinemiyi ayırmada yardımcı olabilir. İnsidentilomada medikal tedavi sistematik olarak çalışılmamıştır. Cerrahi sonrası rezidü tümörlerde prolaktin yüksekliği devam ediyorsa kabergolin veya bromokriptin ile tedavi verilebilir. Hastaların %8-45 inde düşük derecelerde tümör küçülmesi( volümde %10-62 yada 3-14 mm ) tespit edilmiştir (23,24,25). Somatostatin anologlarından Oktreotid ile 1 yıldan daha uzun olmayan bir çalışmada tümörde %5-25 küçülme, tersine %12 büyüme tespit edilmiş, %83 ünde de tümörde stabilizasyon sağlandığı tespit edilmiştir(26,27,28,29). Medikal tedavinin rutin kullanımını öneren yeterli data bulunmamaktadır. Kaynaklar 1- Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Barwise A et al. Natural History of Nonfunctioning Pituitary Adenoas and Incidentalomas: A Systematic Review and Metaanalysis. J Endocrinol Metab 2011; 96: 905-912 2- Freda PU, Post KD D ifferential diagnosis of sellar masses. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:81–117 3-. Sanno N, Oyama K, Tahara S, Teramoto A, Kato Y A survey of pituitary incidentaloma in Japan. E ur J E ndocrinol 2003;149:123127 4- Fainstein Day P, Guitelman M, Artese R, Fiszledjer L, Chervin A, Vitale NM, Stalldecker G, De Miguel V, Cornaló D, Alfieri A, Susana M, Gil M Retrospective multicentric study of pituitary incidentalomas. Pituitary 2004;7:145–148 5- Donovan LE, Corenblum B The natural history of the pituitary incidentaloma. Arch Intern Med 1995 ;155:181–183 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011 63 6- Arita K, Tominaga A, Sugiyama K, Eguchi K, Iida K, Sumida M, Migita K, Kurisu K N atural course of incidentally found nonfunctioning pituitary adenoma, with special reference to pituitary apoplexy during follow-up examination. J Neurosurg 2006;104:884–891 7- Zada G, Lin N, Ojerholm E, Ramkissoon S, Laws ER Craniopharyngioma and other cystic epithelial lesions of the sellar region: a review of clinical, imaging, and histopathological relationships. Neurosurg Focus 28:E4 8- Kanter AS, Sansur CA, Jane Jr JA, Laws Jr ER Rathke’s cleft cysts. Front Horm Res 2006;34:127–157 9- Molitch ME N onfunctioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas. E ndocrinol Metab Clin N orth A m 2008; 37:151–171 10- Wolpert SM, Molitch ME, Goldman JA, Wood JB Size, shape, and appearance of the normal female pituitary gland. AJR Am J Roentgenol 1984 ;143:377–381 11- Chambers EF, Turski PA, LaMasters D, Newton TH Regions of low density in the contrast-enhanced pituitary gland: normal and pathologic processes. Radiology 1982;144:109–113 12- Peyster RG, Adler LP, Viscarello RR, Hoover ED, Skarzynski J CT of the normal pituitary gland. N euroradiology 1986;28:161–165 13-Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH Pituitary magnetic resonance imaging in normal human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med 1994;120:817–820 14- Nammour GM, Ybarra J, Naheedy MH, Romeo JH, Aron DC I ncidental pituitary macroadenoma: a populationbased study.AmJ Med Sci 1997;314:287–291 15- Yue NC, Longstreth Jr WT, Elster AD, Jungreis CA, O’Leary DH, Poirier VC Clinically serious abnormalities found incidentally at MR imaging of the brain: data from the Cardiovascular Health Study. Radiology 1997;202:41–46 16- Feldkamp J, Santen R, Harms E, Aulich A, Mödder U, Scherbaum WA I ncidentally discovered pituitary lesions: high frequency of macroadenomas and hormonesecreting adenomas—results of a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf ) 1999;51:109–113 17- Igarashi T, Saeki N, Yamaura A L ong-term magnetic resonance imaging follow-up of asymptomatic sellar tumors— their natural history and surgical indications. N eurol Med Chir (Tokyo) 1999; 39:592–598; discussion 598–599 18- Karavitaki N, Collison K, Halliday J, Byrne JV, Price P, Cudlip S, Wass JA What is the natural history of nonoperated nonfunctioning pituitary adenomas? Clin Endocrinol (Oxf ) 2007; 67:938–943 19- Dekkers OM, Hammer S, de Keizer RJ, Roelfsema F, Schutte PJ, Smit JW, Romijn JA, Pereira AM The natural course of nonfunctioning pituitary macroadenomas. Eur J Endocrinol 2007;156:217–224 20- Nishizawa S, Ohta S, Yokoyama T, Uemura K Therapeutic strategy for incidentally found pituitary tumors (“pituitary incidentalomas”). N eurosurgery1998; 43:1344–1348; discussion 1348–1350 21- Mark E. Molitch MD. Pituitar incidentalomas. Best Practice&Research Clinical Endocrinology & Metabolizm.2009; 23 :667-675 22- Reincke M, Allolio B, Saeger W, Menzel J, Winkelmann W The ‘incidentaloma’ of the pituitary gland. I s neurosurgery required? JAMA 1990;263:2772–2776 23- Greenman Y, Tordjman K, Osher E, Veshchev I, Shenkerman G, Reider-Groswasser II, Segev Y, Ouaknine G, Stern N Postoperative treatment of clinically nonfunctioning pituitary adenomas with dopamine agonists decreases tumour remnant growth. Clin Endocrinol (Oxf ) 2005; 63:39–44 24-Lohmann T, Trantakis C, Biesold M, Prothmann S, Guenzel S, Schober R, Paschke R Minor tumour shrinkage in nonfunctioning pituitary adenomas by longterm treatment with the dopamine agonist cabergoline. Pituitary 2001; 4:173–178 25- Pivonello R, Matrone C, Filippella M, Cavallo LM, Di Somma C, Cappabianca P, Colao A, Annunziato L, Lombardi G Dopamine receptor expression and function in clinically nonfunctioning pituitary tumors: comparison with the effectiveness of cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 2004 ;89:1674–1683 26-Shomali ME, Katznelson L Medical therapy of gonadotropin- producing and nonfunctioning pituitary adenomas. Pituitary 2002; 5:89–98 27- Merola B, Colao A, Ferone D, Selleri A, Di Sarno A, Marzullo P, Biondi B, Spaziante R, Rossi E, Lombardi G E ffects of a chronic treatment with octreotide in patients with functionless pituitary adenomas. Horm Res 1993; 40:149–155 28- de Bruin TW, Kwekkeboom DJ, Van’t Verlaat JW, Reubi JC, Krenning EP, Lamberts SW, Croughs RJ Clinically nonfunctioning pituitary adenoma and octreotide response to long term high dose treatment, and studies in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1310–1317 29- Colao A, DiSomma C, Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Savastano S Medical therapy for clinically nonfunctioning pituitary adenomas. E ndocr Relat Cancer 2008;15:905–915 GENİŞLETİLMİŞ VE GÜNCELLEŞTİRİLMİŞ 5. BASKI TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA DERNEĞİ HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU ISBN: 978-605-4011-11-7