099-103allerjik bronko

Allerjik Bronkopulmoner Aspergilloz
Ebru ÜNSAL
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA
ÖZET
Allerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA) duyarlı kişilerde bronşiyal sekresyonlarda Aspergillus sporlarının yerleşmesi sonrası oluşan bir hipersensitivite reaksiyonudur. Olguların büyük bir kısmında etken Aspergillus fumigatus’tur. Persistan astımlı veya kistik fibrozisli olgularda daha sık olarak görülür. Tanı klinik, radyolojik ve serolojik kriterlerle konur. Üst lobları etkileyen bronşektazi tanıda önemli bir kriterdir. ABPA beş klinik evrede değerlendirilir. Hastalığın şiddeti steroid bağımlı astım ve/veya yaygın fibrozisli bronşektazi ile yakından ilişkilidir. Sistemik steroidler tedavinin temelini oluşturur, ancak son
yıllarda itrakonazolün de ABPA tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.
ANAHTAR KELİMELER: ABPA, astım, kistik fibrozis
SUMMARY
ALLERGIC BRONCHOPULMONARY ASPERGILLOSIS
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a hypersensitivity reaction occurring in sensitive patients after the colonization of Aspergillus spores in bronchial secretions. Aspergillus fumigatus is involved in the majority of ABPA cases. The
disease is mostly seen in patients with persistent asthma or cystic fibrosis. Diagnosis of ABPA is based on clinical, radiological and serological criteria. Bronchiectasis in the upper lobes is an important criteria for the diagnosis. ABPA is observed in five clinical stages. The severity of the disease is related to steroid dependent asthma or/and diffuse bronchiectasis with fibrosis. Treatment is based on systemic steroid therapy. However, in the recent years it was shown that itraconazole is also effective in the treatment.
KEY WORDS: ABPA, asthma, cystic fibrosis
Allerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA) duyarlı
kişilerde bronşiyal sekresyonlarda Aspergillus sporlarının yerleşmesi sonrası oluşan bir hipersensitivite
reaksiyonudur (1,2). Pepys tarafından tip 1 ve 3
immünolojik reaksiyon olarak öne sürülmüştür (3).
Hastalık ilk olarak 1952 yılında, Hinson ve arkadaşları tarafından pulmoner infiltrasyonu, eozinofilisi
ve balgamında Aspergillus hifaları olan astımlı has-
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 99-103
talarda tariflenmiştir (4). ABPA persistan astımlı
hastaların %1-2’sinde, kistik fibrozisli hastaların ise
%10’unda görülmektedir (5,6).
Aspergillus sporları doğada çürümüş organik materyaller, kirli alanlar ve otlar arasında yaygın olarak
bulunur; kapalı ortamlarda ise nemli duvarlar ve tavanlarda bulunabilir ve 2-3 µ çapındaki sporların
inhale edilmesi ve alveollere ulaşmasıyla pulmoner
99
Ünsal E.
Aspergillus infeksiyonu başlayabilir (1,2). İnhale edilen sporlar tek başına hastalık oluşturmak için yeterli değildir, konakçının bağışıklık sistemi ve predispoze faktörler ABPA oluşumunda önemlidir. En
sık etken Aspergillus fumigatus’tur. A. niger, A. flavus, A. nidulans, A. oryzae, A. terreus ve diğer bazı
mantarlar da nadiren ABPA gelişiminden sorumlu
olabilir (1,7).
İMMÜNOPATOGENEZ
ABPA gelişiminde altta yatan faktörler halen net değildir. Genetik faktörler, mukus kalitesi, epitel hücre aktivasyonunun rolü ile Aspergillus’un bronş penetrasyonu, oluşan inflamasyon ve destrüksiyon
tam açıklanamamıştır. Genetik çalışmalar sonrasında HLA-DR2, HLA-DR5 genotipleri ABPA gelişimiyle ilişkili bulunurken, HLA-DQ2 pozitifliği olan kişilerde ise ABPA gelişimi için direnç olduğu bildirilmiştir (8,9). Ayrıca, kistik fibrozis transmembran
iletkenlik regülatör [cystic fibrosis transmembrane
conductor regulator (CFTR)] gen mutasyonu olan
kistik fibrozisli hastalarda ABPA’nın daha sık olduğu
bulunmuştur (10).
Aspergillus sporları inhale edildikten sonra bronşiyal
sekresyonlarda çoğalır ve hifalar oluşturmaya başlar. Aspergillus antijenleri T ve B-hücreleri güçlü olarak aktive eder (Şekil 1). Özellikle CD4 Th2 lenfosit
aktivasyonun ABPA’nın patogenezinde rol oynadığı
düşünülmektedir (2,8,11). Aspergillus’a karşı oluşan
immünolojik reaksiyon sonrası interlökin (IL)-4,
IL-5 salınımı artar. İnterlökinlerin ise IgE, IgA ve IgG
sentezini, mast hücre çoğalmasını ve eozinofil aktivasyonunu stimüle ettiği gösterilmiştir (12). Özellikle IL-4’ün lokal salınımıyla total IgE düzeyinin arttığı düşünülmektedir. Aspergillus spesifik IgE ve IgA
düzeyleri bronkoalveoler lavaj (BAL)’da serumdan
yüksek bulunmuş ve bu antikorların lokal salınımı
olabileceği de öne sürülmüştür (13).
ABPA’da bronşektazi nötrofil ve eozinofillerin lokal
göçüyle de meydana gelir. Bronşektazinin yaygınlığı ise balgam eozinofil ve nötrofil sayısıyla koreledir
(14). Ayrıca, eozinofillerden salınan majör bazik
protein, eozinofil katyonik protein ve eozinofil peroksidaz direkt doku hasarına ve astım oluşumuna
katkıda bulunur (15). Gibson ve arkadaşları, IL-8’in
de ABPA’da doku hasarı gelişiminde anahtar rol oynayabileceğini ileri sürmüşlerdir (16). Dokuların
patolojik olarak incelenmesi tanı için gerekli değildir. Bronşiyal örnek alınan hastalarda ise bronş ağacının dilate ve makrofaj, eozinofil, Charcot-Leyden
kristalleri içeren mukus tıkaçları ile dolu olduğu görülmüştür. Bronş duvarı inflamatuvar hücrelerle infiltre ve bazal membran kalındır (17).
Genetik anomaliler
Astım, kistik fibrozis
Hücresel ve hümoral cevap
CD4+Th-2
lenfositler
AF
Proteolitik enzim
Aktive epitel hücresi
Bronş
lümeni
AF’nin bronş
duvarına
penetrasyonu
IL-4, IL-13
GM-CSF
CD23, CD86
B
hücreler
IL-5
Eozinofiller
IgG, IgA, IgE/AF
Nötrofil göçü
Bronş hasarı
IL-6, IL-8, MMP-9
AF: Aspergillus fumigatus.
Şekil 1. ABPA’da immünopatogenez (2).
100
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 99-103
Allerjik Bronkopulmoner Aspergilloz
KLİNİK, RADYOLOJİK ve LABORATUVAR
BULGULARI
ABPA en sık olarak genç erişkin dönemde ortaya çıkar. Çocukluk döneminde de bildirilen olgular vardır (18). Başlıca klinik bulgular; nefes darlığı, öksürük, mukus tıkaçları içeren balgam, ateş, göğüs ağrısı ve hemoptizidir (19). Hastalarda astım ve pnömoni atakları olabilir. Özellikle kistik fibrozisli hastalarda atak sırasında kilo kaybı, balgam miktarı ve
pürülansında artış görülebilir. Hastaların çoğu rinit,
konjunktivit, atopik dermatit gibi allerjik reaksiyonlar tarifler (2).
ABPA’da tanı klinik, serolojik ve radyolojik kriterlerle konur. Majör ve minör tanı kriterleri Tablo 1’de
gösterilmiştir (15). Ancak son yıllarda başlıca sekiz
tanı kriteri ileri sürülmüştür; astım, santral bronşektazi, pulmoner infiltrasyon, total serum IgE yüksekliği, Aspergillus spesifik IgE yüksekliği, Aspergillus’a
karşı presipitan antikor pozitifliği, periferik eozinofili ve Aspergillus’a karşı erken cilt reaksiyonu. Ancak
bu kriterlerden pulmoner infiltrasyon ve kan eozinofilisi esas tanı kriteri olmayıp, yalnızca hastalığın
akut fazında ve atak sırasında bulunabileceği de
belirtilmektedir (2).
Kistik fibrozisli hastalarda ise son yıllarda ABPA tanı
kriterleri şu şekilde belirtilmiştir (20):
1. Öksürük, balgam, egzersiz intoleransı veya solunum fonksiyon testlerinde azalma,
2. Aspergillus’a karşı erken cilt reaksiyonu,
3. Total serum IgE > 1000 ng/mL,
Tablo 1. ABPA için majör ve minör tanı
kriterleri.
Majör kriterler
Astım
Proksimal bronşektazi ve pulmoner infiltrasyon
Perferik kan eozinofilisi
Total IgE yüksekliği (> 1000 ng/mL)
Aspergillus spesifik IgE ve IgG yüksekliği
Aspergillus’a karşı presipitan antikorlar
Minör kriterler
Aspergillus içeren mukoz tıkaç
Geç deri reaksiyonu
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 99-103
4. Aspergillus’a karşı presipitan antikor pozitifliği,
5. Akciğer grafisinde patolojik bulgu olması.
Üst lobları etkileyen bronşektazi tanıda önemli bir
kriterdir. Ancak tanı ve takip sırasında bronşektazisi olmayan olgular da mevcuttur, bunlar seropozitif ABPA olarak değerlendirilir ve tanı diğer kriterlere dayanarak konur (21). Ayrıca, astımlı olmayan
ABPA olguları da vardır. Konjenital immünyetmezlik sendromlarında (hiper-IgE sendromu), kronik
granülomatöz hastalıklarda da ABPA gelişme riski
artmıştır (22,23).
ABPA’da en belirgin radyolojik bulgular bronşektazi ve pulmoner infiltrasyondur. Bronşektazi sıklıkla
silendirik, santral ve proksimaldir. Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografinin bronşektazi tanısında duyarlılığı yüksektir. Pulmoner infiltrasyonlar ise
geçicidir. Genellikle üst lob tutulumu olmakla birlikte alt loblar da etkilenebilir. Radyolojik olarak diğer bulgular ise sekresyonla dolu bronşların neden
olduğu eldiven parmağı görünümü, tren rayı görünümü, lober kollaps ve lokal konsolidasyondur
(24,25). Plevral efüzyon ve kalsifiye olan mukus tıkacı nadir olarak bildirilmiştir. Pulmoner fibrozis,
pnömotoraks ve kaviteler ise son dönem ABPA’da
görülmektedir (25-27).
Tanı ve hastalığın takibinde solunum fonksiyon
testleri yararlıdır, ancak tedaviye cevabı değerlendirmede tek başına yeterli değildir. Hava yolu obstrüksiyon bulguları belirgindir. Ancak pulmoner fibrozis gelişen olgularda restriktif solunum fonksiyon
bozukluğu ve difüzyon kapasitesinde düşme gözlenir (28).
Kumar ve arkadaşları ABPA’yı üç grup altında incelemişlerdir; bronşektazinin olmadığı seropozitif
ABPA, santral bronşektazili ABPA ve santral bronşektaziyle birlikte diğer radyolojik bulguları içeren ABPA. Solunum fonksiyon testleri ilk grupta hafif, ikinci grupta orta derece, son grupta ise ileri derecede
bozulmuştur. Eozinofil sayısı ve spesifik IgE düzeyi
üçüncü grupta en yüksek seyretmektedir. Böylece
seropozitif ABPA hastalığın hafif formu olarak değerlendirilmiştir (29).
EVRE ve TEDAVİ
ABPA beş klinik evrede değerlendirilir. Hastalığın
evreleri Tablo 2’de gösterilmiştir (30). Tedavi evreye göre değişmektedir. Sistemik steroidler tedavi-
101
Ünsal E.
Tablo 2. ABPA’da klinik evreler.
Evreler
Klinik bulgular
Seroloji
Radyoloji
Evre I
Nefes darlığı, öksürük, balgam,
ateş, göğüs ağrısı, hemoptizi
Total IgE (+++)
(periferik eozinofili olabilir)
Pulmoner infiltrasyon var
Evre II
Asemptomatik veya stabil astım
Total IgE normal veya yüksek Pulmoner infiltrasyon yok
Evre III
Akut evre semptomları veya
asemptomatik
Total IgE (+++)
(periferik eozinofili olabilir)
Evre IV
Persistan ciddi astım
Total IgE normal veya yüksek Pulmoner infiltrasyon var/yok
Evre V
Ciddi dispne ve siyanoz
Total IgE normal veya yüksek Yaygın bronşektazi, fibrozis, kavite
nin temelini oluşturur. Önerilen tedavi; 0.5
mg/kg/gün prednizolon dozunu iki hafta süreyle
vermek ve altı-sekiz haftada dozu azaltarak kesmektir (31). Hastalar tedavi süresince klinik ve radyolojik olarak takip edilmelidir. Ancak olguların
1/3’ünde klinik bulgular olmadan da infiltrasyon
ortaya çıkabilir. Özellikle serumda total IgE düzeyi
takibi önemlidir. İlk yıl altı-sekiz haftada bir takip
önerilmektedir, çünkü total IgE düzeyi yüksek seyredenlerde atak riski daha fazladır. Akut dönemde
kortikosteroidlere cevap iyidir ve erken tedaviyle
bronş destrüksiyonu önlenebilir. Yüksek olan total
IgE düzeyi altı haftalık sürede yavaş yavaş düşer (2).
Steroidlerin ilerleyici bronş destrüksiyonunu engellediğine dair kanıt olmadığı için uzun dönem steroid tedavisi önerilmemektedir. Ayrıca, yüksek doz
steroid tedavisi alırken atak gelişen ABPA olguları
bildirilmiştir (32). Hastada altı aylık süre boyunca
atak gelişmezse remisyon olarak kabul edilir. Evre
IV’te ise hastalarda steroid bağımlı astım vardır. Bu
evrede hastayı stabilize edecek minimal steroid dozu verilmelidir. Ayrıca, steroide sekonder osteoporoz da akılda tutulmalıdır. Pulmoner fibrozis evresinde ise hava yollarında Staphylococcus aureus
ve/veya Pseudomonas aeruginosa kolonizasyonu ve
tekrarlayan solunum sistemi infeksiyonları olabilir.
Prognoz kötüdür. Steroid tedavisinin etkinliği ise
düşüktür (2). Lee ve arkadaşları, 17 evre V ABPA’lı
hastayı beş yıl boyunca takip etmiştir. Tüm hastalarda astımı kontrol altına almak için uzun dönem
steroid tedavisine gerek olduğunu ve FEV1 düzeyi
800 mL’nin altında olanlarda prognozun kötü olduğunu bildirmişlerdir (33).
ABPA tedavisinde birçok antifungal ilaç (amfoterisin B, ketokonazol, nistatin, natamisin, klitromazol)
denenmiş, ancak hiçbirinin tedavide etkinliği gös-
102
Pulmoner infiltrasyon var
terilememiştir; aksine ciddi yan etkiler ortaya çıkmıştır (34). Ancak son yıllarda itrakonazol ABPA tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş bir ilaçtır. İtrakonazolün hava yollarında antiinflamatuvar etkisi
gösterilmiş, itrakonazol verilen hastalarda atak sıklığının azaldığı, steroid dozunun düştüğü görülmüştür (32,35,36). Son yıllarda yapılan bir metaanalizde ise itrakonazolün 200 mg/gün dozunda
en az 16 hafta süreyle verilmesi önerilmektedir. Ancak uzun dönemde ilaca direnç gelişebileceği de
belirtilmektedir (37).
KAYNAKLAR
1. Zander DS. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: An
overview. Arch Pathol Lab Med 2005;129:924-8.
2. Tillie-Leblond I, Tonnel AB. Allergic bronchopulmonary
aspergillosis. Allergy 2005;60:1004-13.
3. Pepys A. Hypersensitivity diseases of the lung due to
fungi and organic dusts. In: Karger S, ed. Monographs
in allergy. Basel (Switzerland), 1969.
4. Hinson KF, Moon AJ, Plummer NS. Bronchopulmonary
aspergillosis; a review and a report of eight new cases.
Thorax 1952;7:317-33.
5. Greenberger PA, Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and the evaluation of the patient with
asthma. J Allergy Clin Immunol 1988;81:646-50.
6. Knutsen A, Slavin RG. Allergic bronchopulmonary mycosis complicating cystic fibrosis. Semin Respir Infect
1992;7:179-92.
7. Chakrabarti A, Sethi S, Raman DS, Behera D. Eight-year
study of allergic bronchopulmonary aspergillosis in an
Indian teaching hospital. Mycoses 2002;45:295-9.
8. Chauhan B, Santiago L, Kirschmann DA, et al. The association of HLA-DR alleles and T cell activation with allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Immunol 1997;
159:4072-6.
9. Chauhan B, Santiago L, Hutcheson PS, et al. Evidence
for the involvement of two different MHC class II regions in susceptibility or protection in allergic broncho-
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 99-103
Allerjik Bronkopulmoner Aspergilloz
pulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 2000;
106:723-9.
10. Marchand E, Verellen-Dumoulin C, Mairesse M, et al.
Frequency of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and 5T allele in patients
with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest
2001;119:762-7.
11. Walker CA, Fitzharris P, Longbottom JL, Taylor AJ.
Lymphocyte sensitization to Aspergillus fumigatus in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Exp Immunol 1989;76:34-40.
12. Schuyler M. The Th1/Th2 paradigm in allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Lab Clin Med 1998;131:194-6.
13. Greenberger PA, Smith LJ, Hsu CC, et al. Analysis of
bronchoalveolar lavage in allergic bronchopulmonary
aspergillosis: Divergent responses of antigen-specific
antibodies and total IgE. J Allergy Clin Immunol
1988;82:164-70.
14. Wark PA, Saltos N, Simpson J, et al. Induced sputum eosinophils and neutrophils and bronchiectasis severity in
allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur Respir J
2000;16:1095-101.
15. Rochester CL. The eosinophilic pneumonias. In: Fishman
AP, ed. Pulmonary diseases and disorders. 3rd ed. New
York: Mc Graw Hill, 1998;1133-50.
16. Gibson PG, Wark PA, Simpson JL, et al. Induced sputum
IL-8 gene expression, neutrophil influx and MMP-9 in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur Respir J
2003;21:582-8.
24. Reiff DB, Wells AU, Carr DH, et al. CT findings in bronchiectasis: Limited value in distinguishing between idiopathic and specific types. Am J Roentgenol 1995;
165:261-7.
25. Mintzer RA, Rogers LF, Kruglik GD, et al. The spectrum
of radiologic findings in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Radiology 1978;127:301-7.
26. Murphy D, Lane DJ. Pleural effusion in allergic bronchopulmonary aspergillosis: Two case reports. Br J Dis Chest
1981;75:91-5.
27. Neeld DA, Goodman LR, Gurney JW, et al. Computerized
tomography in the evaluation of allergic bronchopulmonary aspergilllosis. Am Rev Respir Dis 1990;142:1200-5.
28. Nichols D, Dopico GA, Braun S, et al. Acute and chronic
pulmonary function changes in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am J Med 1979;67:631-7.
29. Kumar R. Mild, moderate and severe forms of allergic
bronchopulmonary aspergillosis: A clinical and serologic
evaluation. Chest 2003;124:890-2.
30. Patterson R, Greenberger PA, Radin RC, Roberts M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: Staging as aid to
management. Ann Intern Med 1982;96:286-91.
31. Safirstein BH, D'souza MF, Simon G, et al. Five-year follow-up of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am
Rev Respir Dis 1973;108:450-9.
32. Salez F, Brichet A, Desurmont S, et al. Effects of itraconazole therapy in allergic bronchopulmonary aspergillosis.
Chest 1999;116:1665-8.
17. Fraser R, Muller N, Colman N, Paré P. Fungi and actinomyces. In: Fraser RS, Paré PD, eds. Diagnosis of diseases of the chest. Philadelphia: Saunders Company,
1999;875-978.
33. Lee TM, Greenberger PA, Patterson R, et al. Stage V (fibrotic) allergic bronchopulmonary aspergillosis. A review
of 17 cases followed from diagnosis. Arch Intern Med
1987;147:319-23.
18. Slavin RG, Laird TS, Cherry JD. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a child. J Pediatr 1970;76:416-21.
34. Fournier EC. Trial of ketoconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Thorax 1987;42:831.
19. Tonnel AB, Gosset P, Wallaert B. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. In: Michel FB, Bousquet J, Godard P,
eds. Highlights in asthmology. Berlin: Springer-Verlag,
1987;58-65.
35. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342:756-62.
20. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art:
Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin
Infect Dis 2003;37:225-64.
21. Greenberger PA, Miller TP, Roberts M, Smith LL. Allergic
bronchopulmonary aspergillosis in patients with and
without evidence of bronchiectasis. Ann Allergy
1993;70:333-8.
22. Berkin KE, Vernon DR, Kerr JW. Lung collapse caused by
allergic bronchopulmonary aspergillosis in nonasthmatic patients. Br Med J (Clin Res Ed) 1982;285:552-3.
23. Eppinger TM, Greenberger PA, White DA, et al. Sensitization to Aspergillus species in the congenital neutrophil
disorders chronic granulomatous disease and hyper-IgE
syndrome. J Allergy Clin Immunol 1999;104:1265-72.
36. Wark PA, Hensley MJ, Saltos N, et al. Anti-inflammatory
effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: A randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003;111:952-7.
37. Wark PA, Gibson PG, Wilson AJ. Azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis associated with asthma.
Cochrane Database Syst Rex 2003;3:CD001108.
Yazışma Adresi
Ebru ÜNSAL
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve
Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Keçiören-ANKARA
e-mail: [email protected]
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 99-103
103