Akciğerin Savunma Mekanizmaları

Akciğerin Savunma Mekanizmaları
Nazire UÇAR, Dilek SAKA, Özgür COŞKUN, Ayşe SARI
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA
ÖZET
Solunum yollarında; inhalasyonla alınan çeşitli partiküllere, mikroorganizmalara ve toksinlere karşı nonimmünolojik ve immünolojik olmak üzere karmaşık bir savunma sistemi mevcuttur. Bu sistem içerisinde, üst solunum yolları ve bronşlarda
anatomik bariyerler, öksürük refleksi, mukosiliyer temizlenme, sekretuar IgA, alveollerde ise alveoler makrofajlar, hücresel
ve humoral immünite yer almaktadır.
ANAHTAR KELİMELER: Akciğer, savunma
SUMMARY
DEFENSE MECHANISYMS OF THE LUNG
There is a complex immunologic and nonimmunologic defense mechanism of the airways against inhaled particles, microorganisms and toxins. This system includes; anatomic barriers, cough reflex, mucociliary clearence, secretory IgA at upper airways and bronchioles and alveolar macrophages, cellular and humoral immunity at alveoli.
KEY WORDS: Lung, defense
Üst ve alt solunum yolları, dış ortama maruz kalan
en büyük epitelyal yüzeyi oluşturmaktadır. Akciğerlerdeki gaz alışverişinin sürdürülmesi için inspire
edilen havayla birlikte gelen yabancı maddelerin
inflamasyona yol açmalarını durdurmak ve bunları
vücuttan uzaklaştırmak gereklidir. Bu nedenle, burun deliklerinden, alveollere kadar karmaşık bir savunma sistemi mevcuttur. Şematik olarak; akciğer
savunma mekanizmaları, üst hava yollarında yer
alanlar ve alveoldekiler olmak üzere ikiye ayrılabilir
(Tablo 1) (1).
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 153-160
Anatomik Bariyerler
Solunan hava üst solunum yollarında 37°C’ye ısıtılır
ve %95 su buharı ile doymuş hale getirilir. İnspire
edilen havanın ısıtılıp nemlendirilmesi siliyer fonksiyon için gereklidir. Savunma mekanizması dış havanın filtrasyonu ile başlar. Filtrasyonda ilk barajı burun
oluşturur. Nazal pasajlar, farenks, krikoid kıkırdağa
kadar olan üst hava yolları büyük partikülleri filtre
ederler. 10 µ’dan daha büyük partiküller burunda
tutulur. 5 µ’dan daha küçük partiküller küçük hava
yollarına ve alveollere kadar ulaşabilir (2,3).
153
Uçar N, Saka D, Coşkun Ö, Sarı A.
Tablo 1. Solunum sisteminin savunma mekanizmaları.
Üst solunum yolları ve bronşlar
Alveoler boşluk
Anatomik bariyerler
Alveoler makrofajlar
Öksürük refleksi
Lenfosit aracılı immünite
Mukosiliyer temizlenme
Kompleman aktivasyonu
Sekretuar IgA ve diğer Ig’ler
Nötrofiller
Hava yolu epiteli
Aerosoller ise havada asılı olarak stabilitesini bir
miktar koruyabilen yeterince küçük çaplı, solid ya
da likit partiküllerin oluşturduğu sistem olarak tanımlanır (4).
Trakeobronşiyal ağaçta aerosollerin depolanması
üç mekanizma ile olur: Sıkışarak kümeleşme (inertial impaction), yerçekimsel birikim (gravitasyonel
sedimentasyon), “Brownian” difüzyon (5).
1. Sıkışarak Kümeleşme (Inertial Impaction)
1 µ’dan büyük partikülleri etkiler. Burun deliklerindeki kıllı alandan geçerken havadaki büyük partiküller burada kalır. 10-15 µ’dan daha küçük tanecikleri taşıyan hava, burun septumu ve konkalar hizasındayken, 10 µ’dan küçük taneciklerin bir kısmı burada ayrılır. 10 µ büyüklüğündeki taneciklerden geri
kalanlar farenksin arka duvarında sıkışarak kümeleşirler. Burun ve nazofarenksin çok etkin şekilde görev yapması sonucu trakeaya giren havada 10-15
µ’dan büyük tanecikler nadiren bulunur, bunlar da
karina ya da ilk bir veya ikinci bronş bölümlerinde
kümeleşirler. Hava yollarında 10 µ’dan küçük partiküllerin yaklaşık %20’si bu yolla çökerler (2,4).
2. Yerçekimsel Birikim (Gravitasyonel
Sedimentasyon)
Sedimentasyonla birikim, bir partikülün hızının sonlanmasına dayalıdır. Hava akciğer periferine doğru
gittikçe akım hızı sıfıra yaklaşır ve havanın taşıdığı
0.5-5 µ’luk partiküller yerçekimi etkisi ile çökerler
(4). Sedimentasyonun, en etkin olduğu bölgeler
15-23. bronş dallanmalarıdır. Buralarda biriken partiküller ve aerosol yolla verilen ilaçlar için sedimentasyon en önemli çökme mekanizmasıdır (2).
devamlı bombardımana tabi tutularak çökmeleridir. Bu mekanizmalara rağmen bazı büyük partiküller akciğerin periferik alanlarına da ulaşabilir. Solunan yabancı partiküller mukosiliyer örtü üzerine
oturduktan sonra 3 mekanizma ile temizlenmektedir. Bunlar;
a. Öksürük refleksi; trakeadan, 7-8. ana bronş dallanmasına kadar olan bölümde etkilidir.
b. Mukosiliyer temizlenme; larenksten terminal
bronşiyole kadar etkilidir.
c. Alveoler temizlenme (2,4).
a. Öksürük refleksi: İnflamatuvar, mekanik, kimyasal ve termal nedenler öksürüğe yol açar. Öksürük sırasında karın içi basınç göğüs içi basınçtan
daha yüksek olduğunda, diyafragma hızla yukarı
kalkarak akım hızı artan havayı mukus tıkaçları ve
yabancı cisimlerle birlikte aşağı solunum yollarından yukarıya doğru iter. Sekresyonun viskozitesi,
hava yolu direnci ve akciğer kompliansı öksürük
için gerekli olan akım hızlarını etkiler (2,3).
b. Mukosiliyer klerens: Solunum yolları yalancı
çok katlı siliyalı epitel ile döşelidir. Submukozal bezler, goblet hücreleri ve Clara hücrelerinin salgıladığı mukusun asıl görevi, örtü üzerine oturan partikülleri mukosiliyer yolla temizlemektir. Ayrıca, mukus solunan havayı nemlendirir, kayganlığı sağlar,
epitelin dış ortamla ilişkisini engeller, mikroorganizmaları tutar. Siliyanın içinde bulunduğu mukus iki
tabaka halindedir;
3. “Brownian” Difüzyon
Sol tabaka, 5 µ kalınlığında olup siliyer aktivite için
gereklidir. Siliyalı ve Clara hücrelerinden salınır.
Miktar ve içeriği siliyer aktivite ve transport için gereklidir.
“Brown” hareketleri; 0.1 µm ya da küçük partiküllerin, gaz moleküllerinin sürekli hareketi esnasında
Jel tabaka, sol tabakanın üzerindedir. 2 µ kalınlığındadır. Fiziki, kimyasal ve biyolojik bir bariyer olarak
154
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 153-160
Akciğerin Savunma Mekanizmaları
görev yapar, fibriler yapısından dolayı partikülleri
yakalar. Yüksek su içeriği ile havayı nemlendirir.
Yüksek lipid içeriği su geçirgenliğini önler. Mukus
içine gömülü olan siliyalar grup halinde bulunur ve
koordine çalışır. Siliyaların hareketi ile siliyal yüzeyde dalga yayılması olur ki buna metakronizm denir.
Normalde trakeada mukusun hareketi dakikada
5 mm, ana bronşlarda 2.5 mm, 1-2 mm çaplı küçük
hava yollarında 0.5-1 mm civarındadır (1,2,4,6).
c. Alveoler klerens: Küçük partiküller (0.1-5 µm)
sedimentasyon ve “Brown” hareketleri ile alveollere tutulur. Burada temizleme yavaş olduğu için hasar veya fibrozis olabilir. Terminal hava yolları iki
ana süreçle temizlenir. Bunlardan; absortif olmayanda; partiküller, hava yolu boyunca alveoler bölgeden siliyalı bölgeye taşınır ve mukosiliyer klerens
ile atılır. Absortif olanda; partiküllerin epitelyal hücrelerin içine direkt penetrasyonu ile fagositoz ve yıkım olur (4,6).
Mukusun Özellikleri
Müsinler: Mukus jel, müsin denen karbonhidrattan zengin glikoproteinler tarafından oluşturulur.
Adı spesifik bir molekülü çağrıştırmasına rağmen,
müsin, aslında epitel hücreler tarafından sentezlenen glikozillenmiş protein grubuna verilen jenerik
bir terimdir. Mukusta müsinden başka akciğer savunmasında rol oynayan çeşitli müsin dışı komponentler mevcuttur (7).
Müsin dışı komponentler: Hava yolunun müsin
dışı oluşumları, hem transüdasyon yoluyla kandan
hem de lokal epitelyal hücrelerden kaynaklanır.
Bunlar; proteinler, glikoproteinler ve lipidlerdir.
Görevleri, mukoz membranı korumak ve sekresyonun fiziksel özelliklerini düzenlemektir (7).
Albumin: Mukusun majör proteini, albumindir.
Albuminin fonksiyonları arasında, biyolojik olarak
aktif molekülleri bağlamak, taşımak, bir çöpçü gibi
davranmak ve mukus jelin viskozitesini düzenlemek sayılabilir (7). Ayrıca, albumin α-1 antitripsinin
hipoklorik asit aracılı oksidasyonunu inhibe ederek
antioksidan özellik gösterir. Diğer antioksidan özellikleri, nötrofil inhibisyonu, peroksi radikallerinin
ortadan kaldırılması, bilirubini bağlamak ve lipid
peroksidasyonunu inhibe etmektir (8).
Proteaz inhibitörleri: Hava yolu sekresyonlarındaki proteazların asıl kaynağı, lökositler ve bakterilerdir. Bir serin proteaz olan nötrofil elastaz, nötro-
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 153-160
fillerden salınır ve akciğer dokusundaki en önemli
proteazlardan biridir. Başta elastin olmak üzere,
proteoglikanlar, laminin, fibronektin ve kollajen tip
3-4 gibi çok sayıda hücre dışı matriks proteinini
parçalayabilir. Bakteriyel proteazlar ise, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae ve Streptococcus pneumoniae’nın
ürettiği proteazlardır. Bunların, akciğer elastinini,
immünglobulinleri, lizozimi, bazal membranları ve
kompleman komponentlerini parçaladığı gösterilmiştir. Proteazların akciğerlere zarar verici etkilerine
karşı hava yolu sekresyonu iki önemli proteaz inhibitörü içerir. Bunlardan ilki, α-1 proteaz inhibitörü
yani α-1 antitripsindir. Diğeri, serin proteaz inhibitörü veya düşük molekül ağırlıklı bronşiyal inhibitör
(BI), antilökoproteaz, mukus proteaz inhibitör
(MPI) diye anılan hava yolunda lokal olarak üretilen
ikinci önemli proteaz inhibitörüdür ve seröz hücrelerde mevcut olduğu gösterilmiştir. Dolayısıyla üst
solunum yollarında daha fazladır. Alt solunum yollarında ise α-1antitripsin antiproteaz aktiviteden sorumludur. Proteaz inhibitörleri, tripsin, kimotripsin,
nötrofil elastaz, katepsin G ve doku inhibitör metalloproteinazın aktif inhibitörü olarak rol oynar (7).
İmmünglobulinler
Sekretuar immünglobulin A (IgA): Bronşiyal
sekresyonların en önemli immünglobulinidir (Ig)
ve vücut sıvılarında IgG ve IgM ile birlikte antijenlerin (Ag) opsonizasyonunda, aglütinasyonunda
rol alır ve kompleman fiksasyonuna katılır. Klasik
kompleman yolunun zayıf aktivatörüdür, ancak
bakterinin daha iyi opsonizasyonunu sağlayan alternatif yolu aktive edebilir. Sekretuar immünglobulin (sIgA)’in en önemli fonksiyonu, respiratuar
virüslerin nötralizasyonudur. Mukozal yüzeye mikroorganizmaların yapışmasını önleyerek ve belirli
solubl materyallerin bronş boyunca absorbsiyonunu engelleyerek etkili bir blok fonksiyonu yapar. Hava yollarına antijen girişinin düzenlenmesi sIgA’nın
en önemli biyolojik özelliğidir. Spesifik antijenik
materyalin inhalasyonu sonucu, mukozal sekresyonlarda mevcut olan sIgA, mukozal lenfoid dokunun stimülasyonunu veya dokunun infekte olmasını önleyerek, mukozal yüzeyden antijenik hasarın
ortadan kaldırılmasında anahtar rol oynayabilir
(1,7,9).
İmmünglobulin G (IgG): Serum IgG, transüdasyon yoluyla respiratuar sekresyonlara geçer veya
155
Uçar N, Saka D, Coşkun Ö, Sarı A.
bazı durumlarda lokal olarak sentezlenebilir. Partikülleri aglütine eder. Fagositoz için bakteri opsonizasyonu yapar. İmmünglobulinler içinde en güçlü
opsonik aktiviteye sahiptir. Kompleman yolunu aktive eder. Belirli bakteriyel ekzotoksinleri ve virüsleri nötralize eder. IgG’nin bu biyolojik fonksiyonları
mukozal yüzeylerde ortaya çıkar ve inhale materyallere özellikle mikroorganizmalara karşı konakçı
defansında önemli rol oynar. IgG1 ve IgG2 en yüksek konsantrasyonda bulunur. IgG2 ve IgG4
%10’dan azdır. IgG2, S. pneumoniae ve H. influenzae gibi patojenlere karşı spesifiktir (1,9,10).
İmmünglobulin M (IgM): Antijenlerin aglütinasyonunda ve kompleman fiksasyonunda etkilidir.
Belirli bakterileri eritme kabiliyetine sahiptir. Sekresyonlardaki düşük konsantrasyonlarına rağmen
IgM’nin inflamatuvar hastalıklarda mukozal yüzeyin immünolojik defansının önemli bir bileşeni olduğu görülmektedir (9).
İmmünglobulin E (IgE): Akciğer savunmasında
IgE’nin rolü tam olarak bilinmemektedir. Parazitik
infeksiyonlara özellikle nematodlara karşı konakçı
direncinde önemli olduğu görülmektedir. Asıl rolünün hipersensitivite reaksiyonlarında olduğu bilinmektedir (9).
Lizozim (muramidaz): Pekçok bakterinin hücre
duvarını oluşturan N-asetilmuramidaz ve N-asetilD-glikozamini parçalar. Hava yolunda çok büyük
miktarlarda sekrete edilir, bakteriyel ve fungal infeksiyonlara karşı defansa yardım eder. İnsan balgam lizozimi spesifik olarak, S. pneumoniae’yı lizise
uğratır ve Cryptococcus neoformans ile Coccidioides
immitis gibi çeşitli mantarlara karşı toksiktir. Lizozim, peroksidaz ve laktoferrin ile birlikte hava yollarının nonspesifik lokal sekretuar immünitesine katkıda bulunur. Ayrıca, uyarılmış nötrofiller tarafından toksik oksijen radikali üretimini azaltır. Kemotaksisi inhibe ederek, inflamasyonun dokuya hasar
verici etkisini en aza indirir (7).
Laktoferrin: Transferrin gibi bir demir şelatörüdür. Transferrinden farklı olarak laktoferrinin demire afinitesi düşük pH’da sağlanır. Mukozal yüzeylerde demir bağlı bakteri çoğalmasını inhibe eder ve
hidroksil radikallerinin indüklediği hasardan dokuları korur. Laktoferrin dağılımı lizozime benzer şekildedir (7).
“Prolin-rich” proteinler (PRP): Akciğer ve tükürük bezlerinin mukoz sekresyonlarının minör
156
komponentleridir. Submukozal bezlerde bulunurlar. Az anlaşılmış olmasına rağmen, hava yolu sekresyonunun viskozitesini sağladıkları düşünülmektedir (7).
Peroksidaz: Memeli dokularında pekçok peroksidaz tanımlanmıştır. Bu enzimler, hidroksiperoksitin
suya redüksiyonunu (2H2O2→2H2O + O2) katalize
eder. Bakteri, virüs, fungus ve mikoplazmalar gibi
infeksiyöz ajanlara karşı defansta rolleri vardır (7).
Lipidler: Akciğer alveolündeki yüzey aktif maddelerdir ve fosfatidilkolinden zengin lipidler hava yolu sekresyonlarının majör komponentidir. Patolojik
mukus örneklerinin kuru ağırlığının %49’unu oluştururlar. Musinin lipidlerle bileşimi hidrofobisitesini
arttırır (7).
Proteoglikanlar: Ekzokrin sekretuar ürünlerin
depolanması, salınımı ve aktivitelerinde rolleri vardır. Orjini tam olarak bilinmemektedir. Mukoz hücrelerden kaynaklandığı sanılmaktadır (7).
Hava Yolu Sekresyonunun Regülasyonu
Hava yolu sekretuar hücrelerinin α-adrenerjik uyarılması proteini düşük, hacmi yüksek; ß-adrenerjik
uyarılması proteini yüksek, hacmi düşük bir sekresyona neden olur. Seroz hücrelerde α-reseptörler
fazla miktarda bulunduğundan sulu sekresyon, mukoz hücrelerde ß-reseptörler fazla olduğundan koyu sekresyon oluşur. Kolinerjik reseptörler ise seroz
ve mukoz hücrelerde eşit miktarlarda bulunur ve orta kıvamlı bir sekresyona neden olurlar. Epinefrin ve
norepinefrine ek olarak mukus sekresyonunu arttıran bazı nöropeptidler mevcuttur. Bunlar; nöropeptid Y, substans P, nörokinin A-B, “calcitonin gene related peptid (CGRP)”, vazoaktif intestinal peptid,
gastrin “related” peptid ve bombesindir (7).
Hava Yolu Epitelinin Bariyer Fonksiyonu
Hava yolundaki epitelyal hücreler çok sayıda bağlantılarla birbirine yapışıktır. Bunlar; sıkı bağlantılar,
gevşek bağlantılar ve desmosomlardır. Sıkı bağlantılar, luminal yüzeyin hemen altındaki hücreler arası aralığı tam olarak tıkar. Böylece, luminal yüzeyle
parankim arasında efektif mekanik bir bariyer oluşturarak küçük iyonların bile transepitelyal geçişini
engeller. Ayrıca, pekçok maddenin sekresyonu için
iyonik gradientin sürdürülmesine izin verir. Gevşek
bağlantılar, epitelin elektriksel bağlantılı bir ünite
olarak fonksiyon yapmasını ve hücreler arasında kü-
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 153-160
Akciğerin Savunma Mekanizmaları
çük moleküllerin geçişini sağlar. Böylece, hücrelerin
komşu hücrelere antioksidanlar gibi savunma moleküllerini geçirmesi mümkün olur. Ayrıca, gevşek
bağlantı, siliyaların vuru bütünlüğünü sürdürmesine
yardım eder. Desmosomlar ise hücrelerle komşuları
arasındaki mekanik adezyona aracılık eder ve hücrelerin birbirine destek görevi görmesini sağlar (1).
ALVEOLER MAKROFAJLAR ve LENFOSİT
ARACILI İMMÜNİTE
Hava yollarındaki savunma mekanizmalarından kaçarak alveoler boşluklara kadar inebilen küçük partiküller alveollerdeki temizlenme ve hücresel-humoral immünfaktörler sayesinde ortadan kaldırılır.
İmmünreaksiyonların oluşmasında makrofajlar ve
lenfositler en önemli hücresel bileşenlerdir. Pulmoner makrofajlar akciğerde, hava yollarında, alveoler
aralıkta, interstisyumda, pulmoner vasküler yatakta, plevral aralıkta bulunur (11,12). Bronkoalveoler
hücreler %80-85 makrofajlardan, %12-15 lenfositlerden oluşur (13). Alveollere kadar ulaşan partiküller için değişik olasılıklar sözkonusudur: Alveoler
makrofajlar tarafından fagosite edilip parçalanabilir, makrofajlar içinde mukosiliyer aktiviteyle atılmak üzere proksimale doğru taşınabilir veya lenfatik drenaj ile uzaklaştırılabilir (12).
Dendritik Hücreler
Epitel bazal membranında branşlaşarak, inhale antijenleri tutacak bir ağ oluştururlar. Bu hücreler,
TNF-α ve GM-CSF ile uyarıldığında, yüksek antijen
prezentasyon kapasitesine sahiptir. Periferde antijenleri yakalayan hücreler, lenfatikler kanalıyla bölgesel lenf nodlarına göçer, burada uyuyan lenfositleri aktive eder. Sınıf I ve II sunumu yaptığından
hem CD4 hem de CD8 T-hücrelerini aktive edebilirler (1).
Akciğerdeki Lenfoid Dokular
1. Paratrakeal, mediastinal, hiler lenf bezleri,
2. Mukozal lenfoid doku,
3. İntraepitelyal lenfositler; hücresel immünitede
rol oynarlar.
4. “Bronchus Associated Lenfoid Tissue (BALT)”:
Hava yollarında lokalize subepitelyal lenfosit birikimleridir. Farelerde belirgin olarak saptanmasına
rağmen insanda gösterilememiştir. Buradaki dendritik hücreler ve makrofajlar tarafından antijen alınır, işlenir ve sonra antikor cevabı başlatılır.
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 153-160
Alveoler Makrofajlar
0.5-5 µ çapları arasında olan bir bakteri alveol duvarı ile kontakt kurar ve alveol sıvısında yuvarlanır.
Böylece, bakterinin fagositozu ve inaktivasyonu
için bazı maddeler harekete geçer. Bunlar, lipoproteinler, IgG, C3b ve immün olmayan opsoninlerdir
(11). Sürfaktan şeklindeki lipoproteinler opsonik
etki gösterebilir. Ayrıca, makrofaj aktivasyonuna yol
açabilir (13). Fagositoz için partiküllerin adezyonu
ve içeri alınması gerekir. Nonspesifik adezyon dışında Ig ve komplemanın makrofaj yüzeyine bağlanması sonucunda fagositoz olabilir (opsonin bağımlı fagositoz). Ayrıca makrofaj, Fc reseptörü ile AgAb kompleksine bağlanabilir. Partikül bağlandıktan
sonra yüzey membranı içe doğru invajine olur. “Fagozom” denen vakuoller oluşur ve lizozomlarla
birleşerek “fagolizozom” halini alır. Mikrobisidal
fonksiyon “oksijen radikalleri” ve “hidrolitik enzimler” aracılığıyla olur (örneğin; proteazlar, lizozimler, asit hidrolazlar). Stafilokoklar gibi bazı mikroorganizmalar, makrofajlar tarafından öldürülmeye karşı hassas iken, Mycobacterium tuberculosis,
Legionella, histoplazma, toksoplazma gibi intraselüler mikroorganizmalar makrofajlar tarafından alınır, fakat yok edilemez (12). Ayrıca, büyük bir bakteriyel inokülum veya oldukça virülan mikroorganizmalar karşısında makrofaj sistemi yenilebilir. Bu
durumda alveoler makrofajlar sitokinler salgılayarak, PMN lökositlerin ve diğer hücrelerin akciğere
gelmesini sağlar (14). İmmünreaksiyonlar, makrofaj veya dendritik hücrelerin antijenleri hiler lenf
bezlerine taşıması sonrasında burada başlar. Makrofajlar, T-lenfositleri yardıma çağırmak için antijen
sunumu yapar. Antijen sunumu yapan hücreler,
antijeni içine aldıktan sonra işler, yüzey membranında sınıf I veya II majör histokompatibilite kompleksi (MHC) şeklinde T-lenfositlere sunar. Makrofaj
yüzeyindeki antijen T-hücre reseptörüne bağlanır.
T-lenfositler aktive olur. Lenfosit proliferasyon ve
farklılaşması meydana gelir. B ve doğal öldürücü
(naturel killer) hücrelerde de tam aktivasyon sağlanır. Th1 benzeri CD4 T-lenfositlerden sitokin salınımı sonucu klonal genişleme olur ve gecikmiş tip
aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişir. Bu reaksiyon özellikle fakültatif intraselüler mikroplara karşı majör savunma mekanizmasıdır. Makrofajlardan salınan IL-1
ve IL-6 T-lenfositleri aktive eder. Aktive T-lenfositlerden salınan IFN-γ, pulmoner makrofajları aktive
eder, sınıf II MHC sunumunu, fagositozu ve intra-
157
Uçar N, Saka D, Coşkun Ö, Sarı A.
selüler öldürmeyi arttırır. IL-2, T, B, NK hücrelerinden sitokin salınımını, TNF-α ise endotelyal adezyon molekül salınımını arttırır. IL-2, IL-4, IL-5, IL-6
B-hücre aktivasyonunu stimüle eder. Ayrıca, antijenin yüzeydeki IgM veya IgD reseptörüne bağlanması ile de aktive olur. B hücre aktive olarak plazma hücresine dönüşür ve Ig’ler salınır. Primer immüncevap sırasında, lenfoid dokuda aktivasyon,
klonal ekspansiyon, farklılaşma geçiren duyarlı veya hafıza T ve B hücreleri resirkülasyon havuzuna
katılır. Antijenin kalıcılığı durumunda, spontan
migrasyonla veya doku inflamasyonunda akciğere
gelirler. Aktive lenfositler, akciğer dokusunda, antijen taşıyan inflamatuvar odaklara reseptör aracılı
olarak toplanırlar. Doku inflamasyonu, endotel hücrelerinin aktivasyonunu sağlayan sitokinler oluşturur ve adezyon moleküllerinin sunumunu arttırır.
Endotel aktivasyonu aktive veya hafıza lenfositlerin
interstisyuma transvasküler göçünü sağlar. Antijenin akciğerde kalıcılığı ise pulmoner immünreaksiyon oluşturmak üzere yeni göç eden T ve B hücrelerinin proliferasyonunu ve farklılaşmasını stimüle
eder. Spesifik antikor veya efektör T-hücre oluşması
günler, haftalar alır.
Sekonder immünyanıtta ise tekrar aynı antijenle
stimülasyon sonucu daha önce duyarlılaştırılan hafıza lenfositler, dolaşımdan akciğere geçer veya direkt olarak lokal uyuyan hafıza hücrelerini stimüle
eder. Burada, immün kişide, ajana karşı efektör mekanizmalar infeksiyon ortamında hemen başlar.
Makrofajlar immünreaksiyonu aktive ettikleri gibi,
PGE1, TGF-ß, toksik oksijen radikalleri aracılığıyla
lenfosit proliferasyonunu inhibe edebilirler (12).
Ayrıca, inflamasyonun kontrolünü IL-1 ve TNF-α
inhibitörleri salınımı ile sağlarlar ve IL-10 üretimi ile
de IL-1 veya TNF-α üretimini engelleyebilirler (15).
KOMPLEMAN AKTİVASYONU
Kompleman bileşenleri bazı sorumlu bakterileri direkt lizis yoluyla öldürebilir. Kemotaktik faktörler
için kaynak olmasının yanında ısıya dayanıksız opsonin kaynağıdır ki, bu opsoninler mikroorganizmanın fagositik hücreler tarafından tanınma ve öldürülmesini kolaylaştırır. İnsanlarda kompleman
sistemi iki büyük yolla aktive olur. Birçok bölümde
bir kompleman bileşeninin aktive olması kendinden bir önceki komponentin bir sıra içinde aktivasyonuna bağlıdır.
158
Klasik Kompleman Yolu
Klasik kompleman yolu tipik olarak antijen-antikor
kompleksleri tarafından aktive olur. Klasik yolu birçok Ig aktive edebilir. Bunlar, IgM ve IgG’nin G1,
G2 ve G3 alt sınıfıdır. Bunlardan herhangi birinin
Fab bölümü antijenle birleşince antikordaki Fc bölümündeki herhangi bir yer komplemanın birinci
komponentini bağlayıp aktive edebilecek bir hal
alır. Birinci kompleman komponenti C1q, C1r ve
C1s proteinlerinden oluşan makromoleküler bir
komplekstir. C1s proteolitik aktiviteyi sağlar. Aktive
C1 (C1s) sınırlı proteolizle kendi doğal substratları
olan C4 ve C2’yi parçalar. C4’ün C1s tarafından
bölünmesi sonucu immünkompleks veya antijene
bağlanabilen C4b oluşur. C2’de C1s tarafından ayrılarak C4b’ye bağlanan C2a’yı oluşturur. Bu reaksiyonlar sonucu oluşan kompleks C4b2a veya klasik yol C3 konvertaz oluşur ve bu oluşan C3 konvertaz 3. kompleman komponentini parçalar. C3
konvertaz ile parçalanan C3 hemen immünkompleksleri bağlama yeteneğine sahip C3b’yi oluşturur.
Bağlanmış C3b C3 konvertaz enzimine yeni bir
özellik kazandırır ki bu oluşan enzim komplemanın
5. bileşenini parçalar. Bağlanmış C3b fagositik hücreler tarafından da tanınabilir ve yine alternatif
kompleman yolunda önemli bir rol üstlenir. C5’in
C3 konvertaz ve C3b kompleksleri tarafından parçalanması klasik yoldaki son sınırlı proteolitik reaksiyondur. Oluşan C5b, C6, C7, C8, C9’la birleşir ve
C56789 kompleksi lipid hücre yüzeyine girer ve
transmembran kanal oluşturarak iyon ve makromoleküllerin her 2 yönde hareketine izin verir.
Kompleman işte bu yolla hücre membranını eritir,
lizis eder (16).
Alternatif Yol
Bu yol, klasik yoldaki erken dönemde etkili komponentlerin aktivasyonunu “by-pass” eder ( C1, C2,
C4) ve direkt C3’ün proteolitik parçalanmasına yol
açar. Bu da membran atak kompleksinin C5b-q
oluşumu ile devam eder. Alternatif kompleman yolunun antikor olmadan aktivasyonu tıpkı klasik
kompleman yolunun immünkomplekslerle aktive
edildiği gibi bazı biyolojik aktif ürünlerin oluşumu
ile sonuçlanır. Bu ürünler saldıran mikroorganizmalara defans hattı oluşturdukları gibi aynı zamanda
inflamasyon ve doku hasarı oluşumuna da katkıda
bulunurlar.
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 153-160
Akciğerin Savunma Mekanizmaları
KONAKÇI SAVUNMASI ile İLGİLİ NÖTROFİL
FONKSİYONLARI
İnsan ve birçok gelişmiş organizmada mikroorganizmalara konakçı defansını sağlamada primer sorumlu nötrofillerdir. Nötrofiller de yabancı düşmanları bulmak, tanımak ve yok etmek için birbiriyle ilişkili bir seri işlem mevcuttur. Bunlar, sirkülasyon, endotele yapışma, ekstravasküler emigrasyon,
kemotaksis, partikül membranının tanınması ve
bağlanması, fagositoz, degranülasyon ve serbest
radikallerin oluşumudur.
Adezyon-Migrasyon
Akut inflamasyonu takiben oluşan en erken olaylardan biri, dolaşan nötrofillerin ekstravasküler diyapedez için vasküler endotele yapışmalarıdır. Nötrofillerin adezyonunu kolaylaştıran ve transendotelyal
migrasyonu arttıran mediatörler arasında kompleman kaynaklı peptidler (C5a, “platelet activated
factor (PAF)”, LTB4) ve bazı sitokinler (TNF-α, IL-8)
bulunur.
Kemotaksis
İnflamasyon ve infeksiyona karşı normal konakçı
defansını sağlamada kemotaksis çok önemlidir.
Nötrofillerin kemotaksisi, C5a, bakteri ürünleri,
uyarılmış lökosit ürünleri ve oksidize lipidler tarafından uyarılır. Araşidonik asitten (AA) kaynaklanan
kemotaktik faktörler, fosfolipazların etkisiyle hücre
membran fosfolipidlerinden oluşur. Lipooksijenaz
yolunun ürünleri güçlü kemotaktik aktivite gösterir.
12 HETE ve 5 HETE nötrofiller ve eozinofiller için
kemotaktiktir. AA’dan üretilen en güçlü kemotaktik
faktör ise LTB4’tür. AA nötrofil, monosit, eozinofil
ve alveoler makrofajlarda bir seri reaksiyon sonucu
LTB4’e çevrilir. Bir diğer kemotaktik faktör olan PAF
uygun olarak stimüle edilmiş nötrofil, eozinofil,
monosit, alveoler makrofajlar ve endotelyal hücrelerden salgılanır.
Opsonizasyon
Serumda iki adet majör opsonin bulunur ki; bazı
bakteri, mantar ve diğer partiküllere bağlanarak fagositik hücrelerin onları tanımasını kolaylaştırır. Bir
tanesi ısıya dirençlidir, sadece daha önce test partikülüne maruz kalmış hayvan serumunda (immünserum) bulunur. Öteki ise ısıya duyarlıdır ve taze insan serumunda bulunur. Isıya dayanıklı olanı IgG
sınıfındandır. Isıya duyarlı opsonik aktivite komple-
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 153-160
manın 3. komponentinin fragmanlarına bağlıdır
(C3b). C3b, partikülleri fagositik hücreler tarafından tanınabilir hale çevirir, böylece partikül ile hücrelerarası ilişkiyi sağlar.
Fagositoz
Uygun partikülle nötrofil arası ilişki sağlandığında
partikül hücre tarafından alınır. Nötrofillerin çeşitli
partikülleri fagositozu sonrası oksidatif metabolizmada belirgin değişiklikler olur. Hücreler çok sayıda yüksek reaktiviteli stabil olmayan ürünler oluştururlar ki bunlar tek değerlikli oksijen, süperoksit anyon radikalleri, hidroksi radikallerdir. Miyeloperoksidazla katalize edilen H + H2O2 = HO + H2O reaksiyonunun bir ürünü hipoklorittir ve çok güçlü mikrobisidal aktivite gösterir (16).
KAYNAKLAR
1. Nicod LP. Pulmonary defence mechanisms. Respiration
1999;66:2-11.
2. Numanoğlu N. Solunum sistemi ve hastalıkları. Ankara:
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Antıp AŞ Yayınları,
1997;33-40.
3. Seaton A, Seaton D, Leitch AD. Lung defences and immunology. Crofton and Douglas’s Respiratory Diseases.
4th ed. Oxford: Blackwell Scirentific Publications, 1989;
95-104.
4. Steward WC, Donsuan BY. Deposition and clearence. In:
Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of Respiratory Medicine. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994;345-70.
5. Roin WN, Crystal RG. Consequences of chronic inorganic dust exposure. In: Crystal RG, West JB, eds. The Lung
Scientific Foundations. New York: Raven Press, 1991;
1885-95.
6. Clarke WS, Pavie D. Mucociliary clearence. In: Crystol
RG, West JB, eds. The Lung Scientific Foundations. New
York: Raven Press, 1991;1845-59.
7. Basbaum C, Welsh JM. Defense mechanisms and immunology, mucus secretion and ion transport in airways. In:
Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of Respiratory Medicine. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994;323-37.
8. Davis BV, Pacht ER. Extracellular antioxidant defenses.
In: Crystal RG, West JB, eds. The Lung Scientific Foundations. New York: Raven Press, 1991;1821-7.
9. Kaltreider HB. Phagocytic, antibody and cell-mediated
immune mechanisms. In: Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia: WB Saunders Company, 1988;332-57.
10. Merrill W. Lung defence mechanisms against infection.
Eur Respir J 1990;3:372-3.
11. Reynolds HY, Elias JA. Pulmonary defense mechanisms
against infections. In: Fishman AP, ed. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 3rd ed. New York: Mc
Graw-Hill, 1998;265-74.
159
Uçar N, Saka D, Coşkun Ö, Sarı A.
12. Kaltraider HB. Macrophages, lymphocytes and antibody
and cell mediated immunity. In: Murray JF, Nadel JA,
eds. Textbook of Respiratory Medicine. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994;370-401.
16. Goldstain IM, Shak S. Host defenses in the lung: Neutrophils, complement and other humoral mediators. In:
Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of Respiratory Medicine. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994;402-18.
13. Berman JS, Center DM. Lymphocyte and macrophage
mediated inflammation in the lung. In: Fishman AP, ed.
Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 3rd ed.
New York: Mc Graw-Hill, 1998;275-87.
Yazışma Adresi
Nazire UÇAR
14. Agostini C, Chilosi M, Zambello R et al. Pulmonary immune cells in health and disease: Lymphocytes. Eur Respir J 1996;6:1378-401.
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve
15. Pozzi E, Luisetti M, Spialtini L et al. Relationship between changes in alveolar surfactant levels and lung defence mechanisms. Respiration 1989;55(Suppl 1):53-9.
Araştırma Hastanesi
160
Göğüs Cerrahisi Eğitim ve
Keçiören/ANKARA
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 153-160