Medüller Kistik Hastalık

Medüller Kistik Hastalık
ER
M
A
N
lüm ü
D
Kitap
Bö
Mehmet Yücel, Soner Yalcınkaya
Medüller kistik böbrek hastalığı (MKBH) ilk olarak
1945 yılında Smith ve Graham tarafından tanımlandı [1]. Murphy ve ark 1952 yılında tuz kaybetme nefrit olgusu ve otopside bilateral küçük medüller ve kortikomedüller böbrek kistleri gösterdiler [2]. Strauss ve
arkadaşları ortalama yaşları 27 olan 18 genç yetişkin
hasta üzerinde MKBH’nin tuz kaybetme ve böbrek yetmezliği ile ilgili ilk klinik çalışmayı yapmışlardır [3]. Medüller kistik hastalık için 100.000’de birden daha düşük bir insidans bildirilmiştir [4]. Juvenil nefronofitizis
ilk olarak 1951 yılında tanımlanmıştır [5]. Juvenil nefronofitizis daha yaygın bir durumdur ve çocuklarda gelişen böbrek yetmezliğinin yaklaşık %10-20 sinden sorumludur [6].
Her iki durum anatomik ve klinik olarak benzerdir fakat farklı bir geçiş yolu ve farklı klinik başlangıcı vardır. Pek çok yazar Juvenil nefronofitizis ve Medüller kistik hastalığı birbiri ile ilişkili bulduğu için Juvenil nefronofitizis-Medüller kistik hastalık kompleksi
olarak da kabul etmiştir [7-9]. Gardner da başlangıçta aynı görüşte olmasına rağmen, daha sonra MKBH
ayrı bir hastalık olarak ele alınması gerektiğini belirtmiştir. Son yayınlarda Gardner’in bu görüşünü destekDOI: 10.4328/DERMAN.3741
Received: 04.07.2015
Accepted: 16.07.2015
Published Online: 22.07.2015
Corresponding Author: Mehmet Yücel, Üroloji ABD, Dumlupınar Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Kütahya, Türkiye. E-Mail: [email protected]
Derman Tıbbi Yayıncılık 104
Derman Tıbbi Yayıncılık 1
lemektedir [10-17].
MKBH, Juvenil Nefronofitizis-MKBH kompleksinin ikinci ve daha az görülen varyantıdır. Juvenil Nefronofitizis daha sık görülmektedir. MKBH’nın ayrımı; dominant
kalıtımla geçişi, son dönem böbrek hastalığının başlamasının yetişkin dönemde olması, hiperürisemi ve Gut
gibi ekstrarenal organ tutulumu ile karekterize olmasıdır [18-20]. Renal hastalık nadiren ailesel olmakta ve
yetişkinlerde çocuklara göre daha sık gözülmektedir
[3]. Juvenil Nefronofitizis ile fenotip benzerliğe rağmen
MKBH terimi, 1970’lerin başlarında hastalığın erişkinlerde görülmesi ve dominant kalıtımsal özelliği nedeniyle, önerilmiştir [17]. MKBH’nın özellikle Avrupa ve
Kuzey Amerika’da farklı ülkelerdeki izole akrabalarda
raporlanması nedeniyle nadir olduğu düşünülmüştür.
MKBH patogenezi belirsizliğini hala korumaktadır. Renal lezyonlar fonksiyonel ve morfolojik olarak interstisyel inflamasyon ve fibrozis ile tübüler defektlerle karekterizedir. Alltta yatan genetik anormalliğin renal hasara nasıl yol açtığı bilinmemektedir. MKBH’nın
moleküler genetiğindeki ilerlemeler, hastalık genlerinin tanımlanması sayesinde hastalığın parogenezinin
daha iyi anlaşılmasına imkan verebilir.
Klinik Özellikleri
MKBH semptomları sinsice gelişmektedir ve preazotemik dönemde tanı genellikle nadirdir. MKBH ortalama başlangıç yaşı 28 olarak ve genellikle hayatın
geç dönemlerinde ortaya çıkar. Son dönem böbrek yetmezliği tipik olarak hayatın üçüncü ve beşinci dekadlarında ortaya çıkar. MKBH genç erkeklerde ve çocuklarda da ortaya çıkabildiği için başlangıç yaşının diagnostik bir değeri yoktur. İlk bulgu, erken dönemde yapılan
incelemelerde ortaya çıkan ve glomerüler filtrasyon hızının azalmasından önce ortaya çıkan idrar konsantrasyon yeteneğinin azalmasıdır. Proteinüri görülmeyebilir veya hafif olabilir. İdrar sedimentinde birkaç element görülebilir. Klinik semptomlar, idrar konsantrasyon yeteneği belirgin olarak azaldığında poliuri oluşDerman
Derman
Tıbbi
Tıbbi
Yayıncılık
Yayıncılık
105
2
ması ile görülür. Poliüri sodyumu koruma yetersizliği
ile birlikte olan ağır bir tübüler defekte neden olur. Poliüri vazopressine dirençlidir. Jüvenil nefronofitizisde
hipertansiyon bulunmaz. MKBH ise hipertansiyon gözlenir. Proteinüri ve hematüri genellikle yoktur. Proksimal tübüler disfonksiyonunda herhangi bir anormallik
saptanır. Daha sonra klinik seyirde bulgular anemi ve
üremik semptomlar (bulantı, iştahsızlık, güçsüzlük) gibi
progressif böbrek yetmezliği ile ilişkilidir. Pekçok hasta daha sonraki dönemlerde hipertansif olabilir, fakat
tuz kaybetme nedeniyle hipertansiyon görülmeyebilir.
Jüvenil nefronofitizisde sıklıkla retinal bozukları (özellkle retinitis pigemntosa), iskelet anormallikleri, hepatik fibröz ve Bardet-Biedl sendromu (obezite, mental
retardasyon, polidaktili, retinitis pigmentosa ve hipogenitalizm kombinasyonu) ile birlikte bulunabilir.
En önemli ekstrarenal tutulumu MKBH ailelerinin bir
kısmında bildirilmiş olan hiperürisemi ve/veya gut şeklinde gözlenir [21-23]. Bu birlikteliğin önemi henüz tam
olarak açıklanamamıştır. MKBH ile hiperürisemi ve gut
ile ailesel jüvenil hiperürisemik nefropati (FJHN) arasında gözlenen güçlü fenotipik benzerlikler gözlenebilir. FJHN, biyokimyasal bulgusu ileri derecede azalmış
fraksiyonel ürik asit klirensinden kaynaklanan hiperüriseminin olduğu dominant progressif tübülo-interstisyel
böbrek hastalığıdır. Geleneksel olarak, hiperürisemi ve
gut ile seyreden MKBH ile FJHN arasındaki temel farklar MKBH’nında medüller kistlerin varlığı ve FJHN’de
böbrek yetmezliğinın juvenil başlangıçlı olmasıdır. Diğer taraftan, medüller kistler FJHN hastalarında da bildirilmiştir [24-25].
Son olarak, interstisyel fibroz, tübüler atrofi ve inflamatuar hücreleri tarafından intersitisyumun infiltrasyonu MKBH için karakteristiktir ve FJHN’de görülür. Bu
nedenle geçmiş dönemlerde MKBH, FJHN olarak adlandırıldı. İlk ortaya çıkışı erken gut ve öncelikle kortikomedüller sınırında bulunan makroskopik kistler tespit
edildiğinde, hiperürisemi ve gut ile MKBH olarak sınıflandırıldı [26].
Derman Tıbbi Yayıncılık 106
Derman Tıbbi Yayıncılık 3
Genetik
1998 yılında, MKBH, hiperürisemi ve gut olan iki ailede dominant medüller kistik böbrek hastalığı için
MKBH1’i kromozom 1q21’de ilk genetik odak saptandı
[27]. 1999 yılında, İtalyan Konsorsiyumu hiperürisemi
ve gut ile seyreden MKBH bir İtalyan ailenin dördüncü
kuşağında kromozom 16p12 üzerinde medüller kistik
böbrek hastalığı için yeni bir lokusu genom bağlantılı
haritalamasını, MKBH2, yayınlamışlardır [28]. MKBH1
ve MKBH2 lokalizasyonalarının diğer ailelerde de bağımsız doğrulanmaları yayınlandı. 2001 yılında, Auranen ve ark. altı Finli MKBH ailelerini bildirdi [29]. Beş
ailede kromozom 1q21 için bağlantı gösterilmektedir.
Bu beş ailede hiperürisemi ve gut mevcut değildi. Bu
belirtilerin olmaması MKBH1 lokusuna genetik bağlantıyı dışlamamaktadır. Hiperürisemi bulunan bir hastada MKBH1 veya MKBH2 gen lokusuna bağlantı bulunmaması en azından üçüncü bir lokus varlığını düşündürmektedir. MKBH2 lokusunun doğrulaması büyük bir
Galli ailede 2001 yılında Hateboer ve arkadaşları tarafından rapor edilmiştir [30]. Ailede hiperürisemi ve
gut olmaması hiperürisemi ve gut’un MKBH2 mutasyonlarının zorunlu özellikleri olmadıklarını göteriyordu. Son zamanlarda, FJHN geni 16p12 üzerinde bir bölgede haritalanmış ve MKBH2 odağı üstüste çizilmiştir
[24, 31-32].
Bu moleküler sonuçlar ve MKBH2 ve FJHN’nin olağanüstü fenotipik benzerlikleri, MKBH2 ve FJHN’nin aynı
hastalığın alel varyantları olup olmadığı sorusunu gündeme getirdi. Daha sonra, MKBH2 ve FJHN arasındaki allelizmin nihai kanıtı sorumlu genin tanımlanması
ile temin edilmiştir. 2002 yılında, Hart ve ark. FJHN’li
üç ailenin hastalık fenotipinden dört yeni uromodulin (UMOD) gen mutasyonu ayrıştırmıştır. Böylece,
MKBH2 ve FJHN’nin UMOD gen mutasyonundan kaynaklanan ve alellik bozukluklar olduklarını ilk doğrulayan kanıt sunılmuştur [33]. Gelecekte, uromodulin gen
ürününün fonksiyonun açıklanması, bu kalıtsal tübülointerstisyel nefritin patogenezini açıklığa kavuşturmak
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
107
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
4
için yardımcı olacak ve aynı zamanda ürat hipoeksresyonun mekanizmasının ve belki de kistik hastalık oluşumunun daha iyi bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunacaktır. Son olarak, spesifik klinik-morfolojik özelliklerin olmaması nedeniyle bir aile öyküsü olmayan sporadik bireylerde kalıtsal tübülointerstisyel nefrit vakalarının bir alt düzeyde tespitine neden olabilir. Tanımlanan belirgin gen mutasyonlarının tanınması hastalığın insidansı hakıında daha doğru tahminlere ve bu tip
hastaların erken teşhisine imkan verebilir.
Histopatoloji
Hastalığın seyrinde ilk dönemlerde böbrekler normal boyutlarda olabilirler [6]. Çoğu hastada, özellikle MKBH’da böbreklerde kisteler vardır (Kist varlığı;
MKBH’da %85, Jüvenil nefronofitizisde %40). Belirgin
makroskopik özelliği, kortikomedüller sınırında ve/veya
medullada bulunan değişken boyutlarda kistlerin varlığıdır. Kistler genlikle 1 mm ile 1 cm arasında değişmektedir. Biyopsilerde her zaman kistler görülmez, etkilenen bölgelerde kaçırılabilir [6]. Işık mikroskobunda fokal tübüler atrofi alanları ile yaygın tübülo-interstisyel
nefrit, interstisyel fibrozis ve inflamatuar hücre infiltrasyonu gözlenir. Atrofik tübüllerin grupları genellikle
canlı hipertrofik, dilate tübüllerle değişimli olarak bulunur. Atrofik tübüller genellikle seyrek inflamasyonla
birlikte fibrotik interstisyel doku ile çevrilidir. Glomerüller, genellikle normaldir bazıları sklerotik olabilir ve
bir kısmıda peri-glomerüler fibrozis gösterebilir. Standart antikorlar kullanarak yapılan immünofloresan çalışmalar negatiftir. Tübülo-interstisyel değişiklikler
hastalığın önemli bulgusu olmakla birlikte MKBH için
patognomonik olarak kabul edilemez. Özellikle, MKBH
nefronofitizisden histolojik olarak ayırt edilemez. Jüvenil nefronofitizis ve MKBH’da primer defektin tübüler
bazal membranın defekti olduğu öne sürülmüştür. Histopatolojide bazal membranda kalınlaşmış ve incelmiş
değişken alanlar gözlenmektedir [34]. Fakat bu bulgu
MKBH’dan ziyade daha çok Jüvenil nefronofitizis için
Derman Tıbbi Yayıncılık 108
Derman Tıbbi Yayıncılık 5
daha önemli bir bulgudur [18].
Tanı
MKBH klinik bulguları rölatif olarak spesifik değildir.
İdrar tahlili genellikle birkaç hücre içerir ve yararlı değildir. Tanı için aile hikayesi, idrar konsantrasyon yeteneğinin azalmasına bağlı poliüri, rölatif olarak normal idrar analizi ve böbrek ultrasonografisinde boyutu biraz azalmış veya normal büyüklükte olan hiperekojen böbreklerin varlığı yardımcı olabilir. Kortikomedüller kavşakta multipl küçük ve bazen de daha büyük
kistler bulunabilir. Bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleme 5 mm’ye kadar küçük kistleri belirlemede en hassas yöntem olmasına rağmen, ultrasonografi güvenilir ve non-invaziv bir yöntemdir. Kistler yeterince büyükse ultrasonografi ile görülebilir. Ancak küçük kistler
ultrasonografi ile görülmezken BT ile görülebilir [35].
Kontrastlı BT veya manyetik rezonans görüntüleme
küçük korkitomedüller veya medüller kistleri saptamada daha duyarlıdır. Fakat kistlerin saptanmaması tanıyı ekarte ettirmez. Hastalığın erken dönemlerinde intravenöz ürografi normal veya hafif küçülmüş bir böbrek görülebilir [36-37]. Hastalığın ileri evrelerinde intravenöz ürografinin değeri azdır. Kalsifikasyonlar görülmez.
Geleneksel olarak, medüller kistleri saptamak tanı için
önemli bir özelliktir. Bununla birlikte, eski çalışmalara makroskopik kistlerin yüksek frekansta varlığı hastalığın özgün tanımı için gerekli olması sonucu olarak
kabul edilebilir. Literatürün dikkatli bir şekilde gözden geçirilmesi ile bu tanıyı alan tüm hastalarda medüller kistler bulunmadığı gösterilmiştir [17-19]. Ayrıca, medüller kistlerin hastalığın daha sonraki aşamalarında gelişmesi, medüller kistlerin MKBH için majör tanısal değere sahip olmadığı ve tenı için gerekli olmadığını düşündürtmektedir. Tanı için en önemli kriterin
tübülo-interstisyel değişiklikler olması nedeniyle, histolojik olarak tanı teyit edilebilir. Ancak, MKBH yalnızca belirli bir histolojik resmin üzerinde teşhis edilemez.
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
109
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
6
Klinik ve aile öyküsü göz önüne alınmalıdır. Sonuç olarak, MKBH ile tutarlı pozitif aile öyküsü varlığı, 30 ila
50 yaşları arası erişkin bir hastada uzun süredir poliüri
ve böbrek yetmezliği bulguları olasılıkla MKBH tanısını
koydurmada yararlıdır.
Ayırıcı Tanı
MKBH ayırıcı tanısı kronik pyelonefrit ve polikistik
böbrek hastalığı gibi kronik tübülo-interstisyel hastalığa neden olan çeşitli hastalıkları içerir. Bu hastalıklar sırasıyla, böbreklerde büyüme ile fokal parankimal skar ve multiple bilateral kistler gösteren intravenöz ürografi, D-merkapto succinic asit (DMSA) sintigrafi ya da böbrek ultrasonografi bulgularının temelinde dışlanmalıdır. Ayrıca, MKBH yapısındaki multiple küçük kistler nedeniyle böbrekte sünger gibi bir görünüm sunan medüller sünger böbrek (MSB) hastalığı ile ayırt edilmelidir. MSB bir veya her iki böbrekte, bir ya da daha fazla renal piramitleri etkileyen, medüller toplayıcı kanallarında ektazi ve kistik oluşumu
ile seyreden bir böbrek gelişim anormalliğidir. Patolojik bölümlerinde, dilate terminal toplayıcı tübüllerini temsil eden1-7 mm arasında ölçülen multiple kistler temsil eder. Kistler genellikle proksimalde toplayıcı tübüllerle ve distalde papiller kanalları veya kaliksler
ile etkileşimdedir [38]. MSB konjenital hemihipertrofi
ve Beckwith-Wiedemann sendromu gibi çeşitli konjenital anomaliler ile ilişkili olabilir [38]. MSB genellikle
sporadik olmasına rağmen, bazı ailelerin birkaç kuşağında az sayıda kalıtsal olgu bildirilmiştir. MSB diğer
endikasyonlar için yapılan ultrason ya da intravenöz
ürografi bulgularında rastlantısal olarak erken dönemde bulgu verebilir. Daha sonra, yan ağrısı ve hematüri
dahil böbrek taşlarının geçişine ilişkin semptomlar sıklıkla görülebilir. Altta yatan bir anatomik anormallikten kaynaklanan dilate toplayıcı kanalların üriner stazına ek olarak, üriner inhibitörlerin düşük seviyelerde
olması MSB hastalarında taş oluşumunda önemli bir
role sahip olduğuna inanılmaktadır [39]. Çok ileri evreDerman Tıbbi Yayıncılık 110
Derman Tıbbi Yayıncılık 7
lerdeki hastalar haricinde renal fonksiyonlar genellikle
nomaldir. Ancak, böbrek yetmezliği hastalığının ilerlemesi nedeniyle nadiren gözlenmekte ve genellikle böbrek taşlarına bağlı sekonder obstrüktif üropati sonucudur. MSB tanısı için ana yöntem boşaltım ürografisidir. Boşaltım ürografisinde medüller nefrokalsinoz (tipik lineer patern ve yuvarlak medüller kalsifikasyon ile)
varlığını ve kalsifikasyonların bulunmadığı medüller piramitlerde doğrusal ve kistik alanları gösterir. Medüller nefrokalsinozisin diğer nedenleri olan renal tübüler asidoz ve hiperparatiroidizmin aksine bu bulgular
MSB için spesifik tanı konulmasını sağlar. Ultrasonografik ve BT bulguları medüller kalsifikasyonları göstermede daha duyarlıdır, ancak ürografik bulgulara oranla daha az spesifiktir. Ultrasonografik görüntülerinde
önerildiğinde, BT nefrokalsinozis varlığını doğrulamada yardımcı olabilir ve BT taramaları tübüler ektaziyi
de gösterebilir.
Tedavi
MKBH doğal seyri son dönem böbrek yetmezliğine giden yavaş progresyon gösteren kronik böbrek yetmezliği ile karakterizedir. Hastalığın tedavisi destek tedavisidir. Sodyum kaybı olması, hacim konsantrasyonu ve
renal azotemiye sebep olabileceğinden hastalığın erken dönemlerinde oluşabilecek sıvı ve elektrolit dengesizliğini düzeltmekten başka MKBH için spesifik bir tedavi şekli yoktur. Gereksiz sodyum kullanımı ve diüretik
kullanımından kaçınılmalıdır. Daha sonra diyaliz ve son
dönem böbrek yetmezliği için transplantasyon düşünülmelidir. Tübüler hasar böbrek nakli ile tekrarlanması beklenmez [18]. Allograftlar doğal böbreğa zarar veren aynı olaya duyarlı değildir ve bazal membran veya
diğer yapısal böbrek proteinlerine karşı serum antikorlarına ait kanıt yoktur [6].
Kaynaklar
1. Smith CH, Graham JB; Congenital medullary cysts of the kidneys with severe refractory anemia. Am J Dis Child 1975; 69: 39.
2. Murphy RV, Coffman EW, Pringle BH, Iseri LT: Studies of sodium and poDerman
Tıbbi
Yayıncılık
111
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
8
tassium metabolism in salt losing nephritis. AMA Arch Intern Med 1952; 90:
750–61.
3. Strauss MB: Clinical and pathological aspects of cystic disease of the renal
medulla. Ann Intern Med 1962; 57:373–81.
4. Reeders ST: The genetics of renal cystic disease. In Gardner KD Jr, Bernstein J (eds): The Cystic Kidney. The Netherlands, Kluwer Academic publishers,
1990, pp 117-46.
5. Fanconi G, Hanhart E, von Albertini A, Uhlinger E, olivo G, Prader A. Familial, juvenile nephronophthisis (idiopathic parenchymal contracted kidney). Helv
Paediatr Acta. 195; 6(1): 1-49.
6. Cantani A, Bamonte G, Ceccoli D, Biribicchi G, Farinella F. Familial juvenile nephronophthisis. A review and differential diagnosis. Clin Pediatr (Phila).
1986 ;25(2):90-5.
7. Mongeau JG, Worthen HG: Nephronophthisis and medullary cystic disease.
Am J Med 1967; 43: 345–55.
8. Chamberlin BC, Hagge WW, Stickler CB: Juvenile nephronophthisis and medullary cystic disease. Mayo Clin Proc 1977; 52: 485– 91.
9. Welling LW, Grantham JJ: Juvenile nephronophthisis – Medul lary cystic disease complex, in The Kidney, edited by Brenner BM, Rector FC, WB Saunders
Company, 1991, pp 1674–6.
10. Stavrou C, Pierides A, Zouvani I, et al: Medullary cystic kidney disease with
hyperuricemia and gout in a large Cypriot family: No allelism with nephronophthisis type 1. Am J Med Genet 1998; 77: 149– 54.
11. Christodoulou K, Tsingis M, Stavrou C, et al: Chromosome 1 localization of
a gene for autosomal dominant medullary cystic kidney disease (ADMCKD).
Hum Mol Genet 1998; 7: 905–11.
12.. Hildebrandt F, Otto E: Molecular genetics of the nephron- ophthisismedullary cystic disease complex. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1753–61.
13. Fuchshuber A, Deltas CC, Berthold S, et al: Autosomal dominant medullary cystic kidney disease: Evidence of gene locus heterogeneity. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13: 1955–7.
14. Scolari F, Puzzer D, Amoroso A, et al: Identification of a new locus for medullary cystic kidney disease on chromosome 16p12. Am J Hum Genet 1999;
64:1655–60.
15. Fuchshuber A, Kroiss S, Karle S, et al: Refinement of the gene locus for autosomal dominant medullary cystic kidney disease type 1 (MCKD1) and construction of a physical and partial transcriptional map of the region. Genomics
2001; 72: 278–84.
16. Kroiss S, Huck K, Berthold S, et al: Evidence of further genetic heterogeneity in autosomal dominant medullary cystic kidney disease. Nephrol Dial
Transplant 2000; 15: 818–21.
17. Gardner KD Jr. Evolution of clinical signs in adult-onset cystic disease of
the renal medulla. Ann Intern Med 1971; 74: 47–54.
18. Kleinknecht C, Habib R. Nephronophthisis. In: Cameron JC, Davison AM,
Grunfeld JP, Kers KNS, Ritz E (eds). Textbook of Clinical Nephrology. Oxford
University Press, Oxford, 1992; 2188-2197.
19.Hildebrandt F, Waldherr R, Kutt R, Brandis M. The nephronophthisis complex: clinical and genetic aspects. Clin Investig 1992; 70: 802-8.
20. Scolari F, Ghiggeri GM, Casari G, et al. Autosomal dominant medullary
cystic disease: a disorder with variable clinical pictures and exclusion of linkage with the NPH1 locus. Nephrol Dial Transplant 1998;13: 2536-46.
21. Burke JR, Inglis JA, Craswell PW, Milchell KR, Emmerson BT. Juvenile nephDerman Tıbbi Yayıncılık 112
Derman Tıbbi Yayıncılık 9
ronophthisis and medullary cystic disease-The same disease report of a large
family with medullary cystic disease associated with gout and epilepsy. Clin
Nephrol 1982; 18:1–8.
22. Thompson GR, Weiss JJ, Goldman RT, Rigg GA. Familial occurrence of hyperuricemia, gout, and medullary cystic disease. Arch Intern Med
1978;138:1614–7.
23. Scolari F, Viola BF, Prati E et al. In Rare Kidney Disease. Medullary Cystic
Kidney Disease: Past and Present (eds. Remuzzi G, Sessa A), Contrib Nephrol
(Basel, Karger) vol 136, pp 68-78, 2001.
24. Dahan K, Fuchshuber A, Adamis S, et al. Familial juvenile hyperuricemic
nephropathy and autosomal dominant medullary cystic kidney disease type 2:
two facets of the same disease?J Am Soc Nephrol. 2001;12: 2348-57.
25. Stavrou C, Pierides A, Zouvani I, et al. Medullary cystic kidney disease with
hyperuricemia and gout in a large Cypriot family: no allelism with nephronophthisis type 1. Am J Med Genet 1998; 77:149–54.
26. Scolari F1, Ghiggeri GM. Nephronophthisis-medullary cystic kidney disease: from bedside to bench and back again. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2003;
14(3): 316-27.
27. Christodoulou K, Tsingis M, Stavrou C, et al. Chromosome 1 localization of
a gene for autosomal dominant medullary cystic kidney disease. Hum Mol Genet 1998; 7: 905–11.
28. Scolari F, Puzzer D, Amoroso A, et al. Identification of a new locus for
medullary cystic disease, on chromosome 16p12. Am J Hum Genet 1999; 64:
1655–60.
29. Auranen M, Ala-Mello S, Turunen JA, Jarvela I. Further evidence for linkage
of autosomal-dominant medullary cystic kidney disease on chromosome 1q21.
Kidney Int 2001; 60: 1225-32.
30. Hateboer N, Gumbs C, Teare MD, et al. Confirmation of a gene locus for
medullary cystic kidney disease (MCKD2) on chromosome 16p12. Kidney Int
2001. 60: 1233-9.
31. Stiburkova B, Majewski J, Sebesta I, Zhang W, Ott J, Kmoch S. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy: localization of the gene on chromosome
16p11.2-and evidence for genetic heterogeneity. Am J Hum Genet 2000; 66:
1989-94.
32. Kamatani N, Moritani M, Yamanaka H, Takeuchi F, Hosoya T, Itakura M. Localization of a gene for familial juvenile hyperuricemic nephropathy causing
underexcretion-type gout to 16p12 by genome-wide linkage analysis of a large family. Arthritis Rheum 2000; 43: 925-9.
33. Hart TC, Gorry MC, Hart PS, et al. Mutations of the UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney disease 2 and familial juvenile hyperuricaemic nephropathy. J Med Genet 2002; 39: 882–92.
34. Cohen AH, Hoyer JR. Nephronophthisis. A primary tubular basement membrane defect. Lab Invest. 1986; 55(5): 564-72.
35. McGregor AR, Bailey RR. Nephronophthisis-cystic renal medulla complex:
diagnosis by computerized tomography. Nephron 1989; 53(1): 70-2.
36. Habib R: Renal dysplasia, hypoplasia and cysts. In Straus J (ed): Pediatric
Nephrology: Current Concepts in Diagnosis and Management. New York, Intercontinental Medical Book Corp, 1974, p 209
37. Chamberlin BC, Hagge WW, Stickler GB. Juvenile nephronophthisis and medullary cystic disease. Mayo Clin Proc. 1977; 52(8): 485-91.
38. Hildebrandt F, Jungers P, Grünfeld JP. Medullary cystic and medullary sponge renal disorders. In: Schrier RW, ed. Diseases of the Kidney. Little Brown,
Derman
DermanTıbbi
TıbbiYayıncılık
Yayıncılık113
10
Boston, 1997; 499–520.
39. Yagisawa T, Kobayashi C, Hayashi T, Yoshida A, Toma H. Contributory metabolic factors in the development of nephrolithiasis in patients with medullary sponge kidney Am J Kidney Dis 2001; 37: 1140-3.
Derman Tıbbi Yayıncılık 114
Derman Tıbbi Yayıncılık 11