saccharomyces boulardii`nin çocukluk çağı akut diyaresinde etkinliği

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
HAYDARPAŞA NUMUNE
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ
KLİNİK ŞEFİ: Doç. Dr. Ömer CERAN
SACCHAROMYCES BOULARDİİ’NİN
ÇOCUKLUK ÇAĞI AKUT DİYARESİNDE ETKİNLİĞİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Yakup PAÇAL
(İstanbul 2009)
ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR
İhtisasım süresince hastanemizde başhekimlik görevlerinde bulunan Sn. Prof. Dr.
Suphi Acar’a, Sn. Doç. Dr. Mücahit Görgeç’e, Sn. Prof. Dr. Yusuf Özertürk’e ve Sn. Doç. Dr.
Mehmet Sökmen’e,
Uzmanlık eğitimim süresince üzerimizden emeği hiç eksik olmayan, birlikte
çalışmaktan onur duyduğum, kendisinden mesleki ve bilimsel açıdan çok şeyler öğrendiğim
hocam Sn. Doç. Dr. Ömer Ceran’a içten teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım.
Tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Başasistanı Sn. Uzm. Dr. Çağatay Nuhoğlu'na ve diğer tüm uzmanlarıma,
Rotasyon yaptığım kliniklerdeki şef, şef yardımcısı, başasistan ve uzmanlara,
Kendileriyle paylaştığım beş sene içerisinde ilgi, sevgi ve desteklerini her zaman
yanımda hissettiğim, bundan sonraki hayatımda özlemlerini duyacağım tüm asistan
arkadaşlarıma,
Kliniğimizin birbirinden kıymetli ve çalışkan tüm hemşirelerine; çalışma ortamımızı
rahat, temiz ve güvenli kılarak fiziki şartları titizlikle hazırlayan tüm personelimize ve
güvenlik elemanlarımıza,
Tüm eğitim hayatım boyunca bana gösterdikleri destek, ilgi ve güven sayesinde bu
günlere gelmemi sağlayan değerli aileme teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Yakup Paçal
1
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ
…………………………………………………………....
3
GENEL BİLGİLER
………………………………………………………….... 4
GEREÇ VE YÖNTEM
………………………………………………………….... 53
BULGULAR
………………………………………………………….... 55
TARTIŞMA
…………………………………………………………....
SONUÇ VE ÖZET
………………………………………………………….... 66
KAYNAKLAR
………………………………………………………….... 67
63
2
GİRİŞ
Dünyada her yıl 4 milyon diyare atağı oluşmakta ve tüm ölümlerin %5’ine neden
olmaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağı ölümlerinde ilk sırayı diyare
almaktadır.
Bireysel düzeyde akut diyare makro ve mikro besinlerin intestinal emilimini
engellemekte, malnutrisyona ve büyümede duraklamaya neden olmaktadır. Akut diyarenin
önlenmesi önemli bir halk sağlığı sorunudur.
Probiyotikler belirli miktarlarda alındığında konağın sağlığında olumlu etkilere neden
olan canlı mikroorganizmalardır. S.boulardii, enteropatojenlere karşı etkin olduğu düşünülen
bir nonpatojen probiyotikdir. S.boulardii’nin antibiyotikle ilişkili diyarenin önlenmesindeki
etkinliği konusunda pek çok çalışma mevcuttur. Çocukluk çağı akut diyaresindeki etkileri
konusunda yapılan çalışmalar sayıca azdır.
Bu çalışmada çocukluk çağı akut diyaresinde S.boulardii’nin etkinliği araştırılarak
literatüre katkıda bulunulması amaçlanmıştır
3
GENEL BİLGİLER
NORMAL BAĞIRSAK FLORASI
Sağlıklı bireylerde mikroorganizmaların belirli bir bölgede hastalığa neden olmaksızın
bulunmaları kolonizasyon olarak tanımlanır. Fetüsün gastrointestinal sistemi sterildir. Doğum
sırasında doğum kanalından, perianal bölgeden ve hemen sonrasında çevreden ve temas ettiği
insanlardan
aldığı
mikroorganizmalarla
bağırsağı
kolonize
olmaya
başlar.
Mikroorganizmaların kolonize olabilmesi için önce duvarındaki adhezyon sağlayan yapılar
aracılığıyla mikrovillus membranındaki glikokonjugatlara (reseptör görevi gören lipid yada
glikoprotein yapılar) tutunmalıdır. Mikroorganizma bir kez tutununca kolonize olmak için
çoğalmaya başlar. Konakçı hücre reseptörlerine tutunan mikroorganizmalar konakçı immün
sistemini harekete geçirmemek için konakçı antijenlerine benzer olmalıdır. Bağırsakların
kolonizasyonu mukozal savunma sistemlerinin gelişmesi için çok önemlidir. İleri yaşlarda
oluşacak kolonizasyon mukozal immün yanıtı tam olarak uyaramaz. Kolonizasyonun yetersiz
çeşitlilikte mikroorganizmalarla olması da lamina propriadaki immün hücrelerin sayı ve
aktivasyonunun yetersiz olmasına yol açar. Bağırsağın başlangıçta patojen olmayan
bakterilerle kolonizasyonu yenidoğan mukozal savunmasının önemli bir parçasıdır. İlk
kolonize olan bakteriler, konakçı epitel hücrelerinde gen ekspresyonunu uyararak sonradan
gelen bakterilerin kolonize olmasını engelleyebilir (1,2).
Normalde yenidoğan, doğum sırasında ve sonrasında annesinin intestinal florası ile
kolonize olur. Anne sütündeki sekretuvar (s) IgA kendi bağırsağından gelir ve bu nedenle
annenin şimdiki ve önceki bağırsak mikroflorasına karşı yapılmıştır. Böylece erken dönemde
anne sütü ile beslenme yenidoğanın intestinal mukozasının mikroplarla erken dönemde
temasını düzenler ve mukozadan mikrop translokasyonunu önler. Bu anne sütü ile
beslenmenin yenidoğanı enfeksiyonlara karşı korumasının önemli bir nedenidir. Yenidoğanın
kendisinin sentezlediği sIgA ise ancak 4 hafta sonra dışkısında saptanır (3).
Doğumdan sonraki birkaç saat içinde yenidoğanın dışkısında bakteri çıkmaya başlar.
Sağlıklı bireylerde flora durağan değildir. Yaşlanma, ilaçlar, hastalıklar, diyet ve strese bağlı
olarak flora değişebilir. Yaşlandıkça bifidobakteriler azalırken C.perfringens, laktobasiller,
streptokoklar ve enterobakteriler artar. Erişkin bir kişinin üzerinde taşıdığı mikroorganizma
sayısı vücudundaki hücre sayısından 10 kat fazladır. Gastrointestinal sistem, kolonizasyonun
en fazla olduğu bölgedir. İntestinal florada 400-500 tür bakteri olduğu düşünülmektedir.
4
İntestinal sistemde mikroflora yukarıdan aşağıya inildikçe ve lümenden mukozaya doğru
gidildikçe değişir. Anaerob/aerob oranı mukozal yüzeyde lümene ve feçese oranla daha
düşüktür. İntestial sistemde yukarıdan aşağıya inildikçe bakteri sayısı da artar. Kalın bağırsak
hem çeşit hem de sayı olarak en fazla mikroorganizmayı içeren bölgedir. En büyük değişiklik
ileo-çekal bölgede olur. İleal bölgede bakteri sayısı 108 bakteri/gr iken rektumda bu sayı 1013
bakteri/gr ile en yüksek düzeye çıkar Anaerob mikroorganizmalar aeroblardan 100-1000 kat
daha fazladır. Candida da normal bağırsak florasının bir üyesidir ve insanların %80’inden
fazlasında bulunur. Yenidoğanda bağırsaktaki bakteri sayısı çocuğun yaşı ile ilişkilidir. İlk
hafta sonunda 109 bakteri/gr sayıya ulaşır. Anne sütü düşük miktarda nonpatojen bakteriler
(Streptococcus, Micrococcus, Staphylococcus, Bifidobacterium, Diphteroids, Lactobacillus)
içermektedir (4).
Bağırsak florasında bulunan bakteriler 3 gruba ayrılır:
1- Anaerobik bakteriler: Bacteroidaceae, Eubacterium,Peptococcaceae, Veillonella
Clostridium ve Treponema
2- Aerob bakteriler: Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Bacillus, Corynebacterium
Pseudomonas ve mantarlar
3- Laktik asit bakterileri: Bifidobacterium, Lactobacillus ve Streptococcus
Kolondaki bakteriler için birincil besin kaynağı sindirilmeden kolona ulaşan
karbonhidratlardır. Ayrıca aminoasitler, lizis ürünleri, dökülen epitelyum hücreleri ve müsin
de besin olarak kullanılır. Bu besinlerin metabolizması sonucu kısa zincirli yağ asitleri, laktik
asit, pirüvik asit,etanol, hidrojen ve süksinik asit oluşur. Bu maddeler redoks dengesini
korumak için üretilir (5,6).
Bağırsak florasının faydalı etkilerini sıralayacak olursak:
1- Kolona ulaşan karbonhidrat ve proteinlerin fermentasyonu ile enerji elde edilmesi.
2- Başta vitamin K ve B grubu vitaminler olmak üzere vitamin sentezi.
3- Kısa zincirli yağ asitlerinin üretimi ile intestinal lümende pH’ı düşürerek antipatojenik rol
oynar ve su emilimini artırır.
4- Antimikrobiyal maddelerin üretimi
5- Patojen mikroorganizmalar ile besinler için ve reseptörlere bağlanmak için yarışmak
6-Konakçı immünitesini uyarmak (7)
5
Bağırsak florasının zararlı etkileri:
Protein metabolizması sonucu toksik son ürünlerin( amonyak,aminler, fenol
bileşikleri) ortaya çıkması ve karsinojenik ürünlerin üretilmesi.
Antibiyotik alımı, şok gibi durumlarda aşırı çoğalma ve özellikle immün sistem yetmezliği
olanlarda bağırsak mukozasını geçerek mezenter lenf nodlarına ve vücuda yayılarak fırsatçı
enfeksiyonlara neden olmak sayılabilir.
Yenidoğanda kolonizasyonu ve kolonize olan bakteri türlerini belirleyen çok sayıda
faktör vardır. Doğum şekli (sezeryan/vajinal), beslenme şekli ( anne sütü, mama, biberon),
hastenede yatması, yenidoğan ünitesinde kullanılan antibiyotikler, annenin diyeti, probiyotik
kullanıp kullanmadığı, gebelik yaşı, bebeğin immünolojik yaşı ve yaşanılan bölgenin
mikroflorası.
Bağırsak florasının 3 ana işlevi
1- Koruyucu etki: Patojenlere karşı bariyer etkisi
2- Metabolik etki: Sindirilemeyen artıkların fermentasyonu, vitamin K sentezi, iyonların
emilimi, kısa zincirli yağ asidi sentezi.
3- Trofik etki: İmmün sistemin gelişmesi, epitelyum hücrelerinin çoğalması ve
farklılaşmasının kontrolü (8)
Süt çocukluğu döneminde bağırsakta kolonize olan bakteri cins ve türleri (9)
Zorunlu anaerob bakteriler
Fakültatif anaerob bakteriler
Bifidobacterium
Escherichia
B. longum
E.coli
B.bifidum
B.breve
Staphylococcus
B.infantis
S.aureus
S.epidermidis
Bacterioides
Enterobacter
B. fragilis
E.cloacae
B.uniformis
B.ovatus
Streptococcus
6
B.distasonis
S.faecalis
B.vulgatus
S.faecium
B.thetaiotaomicron
Klebsiella
Clostridium
K.pneumoniae
C.difficile
C.perfringens
Pseudomonas
C.paraputrificum
P.aeruginosa
C.tertium
C.butyricum
Proteus
P.mirabilis
Lactobacillus
L.acidophilus
Citrobacter
L.salivarious
C.freundii
L.brevis
L.fermentum
L.plantarum
Eubacterium
E.aerofaciens
E.lentum
E.rectale
Peptostreptococcus
P.productus
P.anaerobius
Peptococcus
P.saccharolyticus
Veillonellae
V.parvula
7
DOĞUM ŞEKLİNİN İNTESTİNAL FLORAYA ETKİSİ:
Bebek ilk olarak doğum kanalı, perineal bölge ve yakın çevre ile temas eder ve ilk
kolonizasyonu bunlar belirler. Vajinal doğumlarda daha doğum anında kolonizasyon annenin
doğum kanalı, vajinal kanal ve intestinal florasından başlarken, sezeryan ile doğumlarda daha
geç başlar. Sezeryan ile doğan bebekler intestinal flora ile geç karşılaştıklarından ve intestinal
floraları geç oluştuğundan ileride immünolojik olarak bir takım sorunlar olabileceği ileri
sürülmüştür. Ancak vajinal flora bağırsak florasının oluşumunda sanıldığı kadar etkin
değildir. On gün sonra yapılan dışkı incelemesinde bebeğin florasının annenin dışkı florası ile
uyumlu olarak enterobakteri, laktobasiller ve bifidobakterilerden oluştuğu görülmüştür (10).
Sezeryan ile doğan bebeklerde ise kolonizasyon çevreden olur ve 7. günde
kolonizasyon çevreye benzer. Bu durumda çevre ve personel önemli rol oynar. Anaerobik
kolonizasyon gecikirken,
Bifidobacterium kazanımı ve E.coli varlığı açısından vajinal
doğanlarla arasında fark yoktur. Sezeryan ile doğan bebeklerde Bifidobakteri ve Lactobacillus
benzeri bakterilerle kolonizasyon karşılaştırıldığında 10 gün ve 1 ay sonra vajinal doğan
bebeklere benzer olduğu görülmüştür (10).
BESLENMENİN ETKİSİ:
Anne sütü alan ve mama alan yenidoğan bebeklerin intestinal floraları farklıdır. Anne
sütü alanlarda ilk bir hafta içinde özel bir flora oluşur ve 1 ay içinde en üst düzeye ulaşır.
Anne sütündeki prebiyotik faktörlerden dolayı ilk bir ay içinde egemen bakteriler Lactobacilli
ve Bifidobacteriadır. Bu bebeklerde asit bir ortam yaratan laktik asit üretimi
oligosakkaridlerin varlığı ve sütteki özel bazı faktörler (bifidus faktör, kazein, laktoferrin
nükleotidler,sIgA , hormonlar,büyüme faktörleri, lipidler) patolojik olmayan bir floranın
gelişmesine yardımcı olurlar (11,12,13).
Kazeinin prebiyotik, laktoferrinin antienflamatuvar, omega-3 yağ asitlerinin de
nekrotizan enterokolitteki enflamasyonun önlenmesinde ve tedavisinde etkili olduğu
anlaşılmıştır. Anne sütü alan bebeklerde nerotizan enterokolitten sorumlu olabilen C.difficile
ve C.paraputrificum izole edilemez. Anaerob/aerob oranı anne sütü alanlarda katı gıdalara
geçinceye kadar daha yüksektir (14).
Mama ile beslenen bebeklerde intestinal sistemin daha alkali olması ve prebiyotik
faktörlerin
olmayışı
nedeniyle
enterobakter,
bakterioidesler
ve
gram(-)
mikroorganizmalardan zengin bir flora gelişir. Bifidobakterilerin kolonizasyonu daha sonra
başlar. Anne sütü alan bebeklerde mama alanlara göre çeşitlilik daha azdır fakat 2 yıl
içersinde her iki grupta da erişkinlere benzer bir mikroflora oluşur. Anne sütü alan bebekler
8
katı gıdalara geçince Enterobakteriler hızla çoğalır, Bakteroides ve Clostridialar ile
kolonizasyon oluşur. Ayrıca anne sütü alan bebeklerde devamlı deri teması sonucu
stafilokokkal kolonizasyon yüksektir (15).
PREBİYOTİK VE PROBİYOTİKLERİN ETKİSİ
Prematür bebeklerde istenen flora; laktobasil ve bifidobakteri sayısında artma,
aerobik/anaerobik oranında azalma, gram(+)/ gram (-) oranında artma şeklindedir. Probiyotik
desteği ile bu durum sağlanabilir ancak uzun süreli verildiğinde, ileriki günlerde probiyotik
bakterilerin dışkıdaki sayısı azalır. Farklı probiyotiklerin kolonizasyon ve immün sistemde
farklı etkileri vardır, bu nedenle dikkatli olunmalıdır. Probiyotikler bağırsakta uzun süre
kalabilir ve bazı yan etkilere yol açabilir.
1-Sistemik enfeksiyon
2-Zaralı metabolik aktivite
3-Gen transferi riski (antibiyotik direnci) gibi (16,17)
Mamaların galakto ve fruktooligosakkaridlerle desteklenmesi Bifidobakteriler ve
Laktobasillerin çoğalmasını uyarır. Bifidobakteri sayısı prebiyotik dozu ile orantılı olarak
artarken laktobasillerde bu etki görülmez. Prebiyotik desteği dışkılama sayısını artırır, dışkıyı
yumuşatır ve dışkı pH’ını düşürür. Hastaneye yatan bebeklerde de bağırsak kolonizasyonu
etkilenir. Bu bebeklerde Klebsiella, Pseudomonas, E.coli ve Proteus kolonizasyonu fazladır
ve antibiyotiklere dirençli vakalar artar. Bağırsak flora içeriğini etkileyen faktörler arasında
yaş, cinsiyet, sindirim enzimleri, mide asit düzeyi, safra, mukus, konakçı immünitesi ve
emosyonel stres gibi faktörler sayılabilir. Kısaca, herkes kendine özgü bir floraya sahiptir ve
bazı durumlarda (diyet değişikliği antibiyotik kullanımı, ishal) flora değişim gösterse de uzun
sürede genellikle sabittir (18).
9
PROBİYOTİKLER
Yunancada ‘for life’ (yaşam için) anlamına gelen probiyotikler; besinlerle alınan ve
belirli miktarlarda alındığında bağırsak florasını dengeleyip konakçının sağlığını olumlu
yönde etkileyen canlı mikroorganizmalar olarak tanımlanabilir. Probiyotiklere verilen bir
başka ad da ‘biogenics’ dir (19).
Probiyotikler,
canlı ilaçlar olarak da nitelenmektedir. Probiyotik uygulamalara
bakteriyal replasman tedavisi diyen otörler de bulunmaktadır (20).
Probiyotikler için literatürde verilen tanımlar:
-Yeterli miktarda verildiğinde konakçının sağlığını olumlu yönde etkileyen canlı
mikroorganizmalar.
-Bağırsaklarda mikroorganizma ve beslenme dengesini, sistemik ve mukozal immüniteyi
düzenleyerek konakçı fizyolojisini olumlu yönde etkileyen ve besinlere eklenen
mikroorganizmalardır.
-Konakçının vücut kompartmanlarının birinde mikroflorayı değiştirerek sağlığı üzerinde
olumlu etkilerde bulunan, canlı ve iyi tanımlanmış mikroorganizmaları yeterli sayıda içeren
preparat veya ürün.
-İnsan ve hayvanlara verilen ve verildiği konakçıda mikroorganizma flora özelliklerini
düzenleyerek olumlu etkilerde bulunan mono veya mikst mikroorganizma kültürleridir.
-Konakçı canlıda intestinal mikroorganizma dengesini düzenleyerek olumlu etkilerde bulunan
canlı besin katkısı.
-Basit besleyici özellikleri dışında yeterli miktarlarda alındığında konakçının sağlığına olumlu
etkilerde bulunan canlı mikroorganizmalardır.
-İntestinal mikroorganizma dengesine katkıda bulunan organizma ve maddeler.
Probiyotikler yüzyılı aşkın bir süredir vaginal ve gastrointestinal enfeksiyonların
tedavisinde kullanılmış, antibiyotiklerin geliştirilmesi ile geri plana atılmıştır. Antibiyotiklere
direnç giderek arttıkça ve probiyotiklerin etkinliği gösterildikçe eskiden yaygın bir şekilde
kullanılan probiyotiklere günümüzde geri dönüş olmaktadır (21,22,23,24).
10
Probiyotik Mikroorganizma Özellikleri:
Probiyotiklerin etkinliği için bazı özelliklerin olması gerekir. Alındığı anda yeterli
sayıda canlı mikroorganizma içermelidir. Yeterli sayıda canlı mikroorganizma da kalın
bağırsaklara ulaşabilmeli, patojenik ve toksik etkileri olmamalıdır. Doğal olarak varolan
mikroorganizmaları uzaklaştırmadan sağlıklı bir flora oluşturabilmelidir. Bağırsak epiteline
tutunabilmeli ve antimikrobiyal maddeler üretebilmelidir. İdeal bir probiyotik sağlığı olumlu
etkileyecek şekilde mukozal immün sistemi ve mümkünse sistemik immün yanıtı
uyarabilmelidir.
Probiyotik Mikroorganizmalarda aranan özellikler:
-Canlı olmalı.
-Mukoza yüzeyine tutunabilmeli: Bu özelliğin immün sistemin düzenlenmesi, patojenlerin
yarışma yoluyla uzaklaştırılması, patojenlerin tutunmasının önlenmesi ve geçici kolonizasyon
sağlanması için gerekli olduğu düşünülmektedir.
Tutunma özelliği zayıf fakat işlevsel probiyotikler de vardır.
-Gastrointestinal sistemde geçici olarak kolonize olabilmeli.
-Doğal floraya adapte olabilmeli.
-Antimikrobiyal maddeler üretebilmeli (bakteriosinler,hidrjen peroksit,asit).
-Klinik etkinliği ortaya konmuş olmalı
-Mikroorganizmanın sonradan eliminasyonu düşünüldüğünde elimine edebilecek, yan etkileri
az olan antibiyotiklere duyarlı olmalı.
-Mikroflora içinde kolay tanımlanabilir olmalı.
-Uzun süre etkili olabilmesi için konakçı dokularına yerleşebilmeli.
-Konakçıda sistemik toksisite ve immünolojik duyarlılığa neden olmamalı, dirençli
mikroorganizmaların gelişmesine neden olmamalıdır.
-İyi teknik özelliklere sahip olmalı: Stabil bir suş olmalı,ürün içinde canlı kalabilmeli,büyük
miktarlarda
kültürle elde edilebilmeli, oksijene dirençli olmalı, liyofize preparat haline
getirilebilmeli, damak tadına olumsuz etkisi olmamalı.
-Konakçı için nonpatojen, noninvazif ve nonkarsinojenik olmalı.
-Normal mikroflorayı bozmadan patojen bakterileri etkilemeli.
-Asit pH ve safra tuzlarına dirençli olmalı (19,22,25).
11
Probiyotikler için bazı özelliklerin vurgulanması gerekir
Probiyotikler canlı olmalıdır. Bağırsaklardan geçerken canlı kalıp kalmamalarına
bakılmaksızın verildikleri anda canlı olan mikroorganizmalara probiyotik denilmektedir.
Örnek olarak S. Thermophilus bağırsaklardan geçerken canlılığını kaybetmesine rağmen
probiyotik olarak nitelenmektedir.
Probiyotikler dışarıdan alınmalıdır. Doğal florada bulunan yaralı mikroorganizmalarla
probiyotikler eş anlamlıymış gibi kullanılmaktadır. Doğal floradaki yaralı mikroorganizmalar
izole edilebilir, saflaştırılabilir, karakterize edilerek gerekli testlerden geçirildikten sonra
probiyotik amaçlı kullanılabilir, buna rağmen doğal halleri ile probiyotik değildirler.
Probiyotiklerin gösterilebilir bir sağlık etkisinin olması gerekir. Örneğin kolestrol
düşürücü
etki
gibi.
Probiyotikler
mutlaka
besinler
yoluyla
ağızdan
alınır
gibi
düşünülmemelidir. Bir farmasötik ajan gibi veya topikal olarak da kullanılabilir (26,27).
12
PROBİYOTİK MİKROORGANİZMALAR
Bir grup probiyotik bakterinin belirlenmiş sağlık etkileri vardır. Bunlar türe özgü
olduğundan elde edilen etkinin diğer türlere genellenmesi doğru değildir. Probiyotik olarak
kullanılan mikroorganizmaların çoğu laktik asit bakterileri grubundan olmakla beraber diğer
türlerden mikroorganizmalar da probiyotik olarak kullanılmaktadır (23,28).
Ağız yoluyla alınan probiyotik örnekleri
Lactobacillus:
Bifidobacterium:
Enterococcus:
Diğer:
L.acidophilus
B.longum
E.faecium
Saccharomyces boulardii
L.cerevisiae
B.lactis
E.faecalis
Oxalobacter formigenes
L.johnsonii
B.bifidum
Escherichia coli
L.casei
B.infantis
Propionibacterium
L.paracasei
B .breve
Bacillus cereus
L.fermentum
B.adolescentis
Bacillus subtilis
L.plantarum
Bacillus coagulans
L.rhamnosus
Streptococcus thermophilus
L.reuteri
L.salivarius
L.gasseri
Probiyotiklerin olası etki mekanizmaları:
-Enfeksiyonlara karşı mukoza direncinin devamlılığını sağlamak.
-Epitel hücreleri için enerji kaynağı olan maddeler üretmek.
-Bağırsak mukozasına trofik etkide bulunmak.
-IgA stimülasyonu.
-Epitel yüzeyinde asit Ph devamlılığının sağlanması.
-İmmün sistemi uyarıcı etkisi.
-Patojen bakteriler ve mantarlar için antagonistik özelliği olan hidrojen peroksit üretmek.
-Mikrobiyal toksinlerin etkisinin inhibisyonu.
-Tutunma bölgeleri ve besinler için patojen mikroorganizmalar ile yarışmacı rekabet.
-Karsinojen ve mutajen üretiminin azaltılması. (29,30,31)
13
Probiyotik Mikroorganizmaların Etki Mekanizmaları:
Probiyotiklerin olumlu etkilerini gerçekleştirdiği çeşitli mekanizmalar olduğu
düşünülmektedir. Bağırsak ve vajen florası dengesini sağlayıp, patojen mikroorganizma
çoğalmasına olanak tanımaz. Zaralı mikroorganizmaların bağırsak duvarına tutunmasını
önleme, yerel IgA salınımını arttırma da aranılan probiyotik özelliklerdendir (6).
Probiyotikler patojen mikroorganizmaları inhibe eden veya ortadan kaldıran maddeler
üretirler. Laktik asit aracılığı ile bağırsak pH’ını düşürüp yararlı mikroorganizmaların
çoğalmasına elverişli bir ortam yaratırlar. Laktobasillerin bağırsak duvarına tutunarak
bakteriosin, hidrojen peroksit ve biyosurfaktan üretmesi oldukça yararlı sonuçları olan
mekanizmalardır (33).
Probiyotikler reseptörlere tutunur ve elverişli besinler için patojen bakteriler ile
yarışırlar. Probiyotik mikroorganizmalar ile çocukların bağırsaklarında IgA yapımında artış
tanımlanmıştır (34).
B.bifidum ve S.thermophilus içeren probiyotikler rotavirus ishali olan çocuklara
verildiğinde hızlı bir IgA ve IgM serokonversiyonu görülmüştür. Bazı pobiyotikler müsin
salınımını arttırma yeteneğine sahiptir. Müsin patojen mikroorganizmaların bağırsak
mukozasını etkilemelerine karşı bir bariyer görevi görür. Bazı laktobasiller karbonhidrat
aracılığı ile tutunurlar. E.coli, Enterobakter, Klebsiella Salmonella, Shigella, Pseudomonas ve
Vibrio cholera gibi patojen mikroorganizmalar da aynı reseptörleri gastrointestinal sisteme
tutunmak için kullanırlar. Laktobasiller bu reseptörlere bağlanmada G(-) mikroorganizmalarla
yarışarak enfeksiyonu önlerler (35).
Diğer bir koruyucu mekanizma da müsin oluşturmaktır. Müsin goblet hücrelerinden
salınır. Mukoza hücreleri L. Plantarum ile inkübe edildiğinde mRNA ekspresyonunun arttığı
gösterilmiştir. Böylece patojen mikroorganizmaların bağırsak hücrelerine tutunması
engellenmektedir. Tutunmayı önleyici bir başka mekanizma olarak da bakteriosin gibi sitokin
benzeri maddelerin üretiminin etkili olduğu ileri sürülmüştür Laktobasillerin değişik
toksinleri önemli ölçüde azalttığı veya tamamen uzaklaştırdığı çeşitli çalışmalarda
gösterilmiştir. Bazı bifidobakteriler ve Laktobasiller aflotoksin B ve E.coli endotoksini gibi
toksinleri bağlayıp uzaklaştırabilmektedir (25,36).
Canlı veya ölü bakterilerin ya da bakteri hücre duvarı bileşenlerinin makrofajların
işlevlerini ve bir araya gelmelerini uyardığı deneysel olarak saptanmıştır. L. acidophilus ve
Bifidobacterium longum’un yüksüz partiküllerin ve canlı Salmonella’nın fagositozunu
artırdığı saptanmıştır. Probiyotiklerin olumlu etkilerini gerçekleştirdiği çeşitli mekanizmalar
olduğu düşünülmektedir (37).
14
Probiyotiklerin İşlevleri:
Probiyotiklerin etkinliği daha çok gastrointestinal sistemde gösterilmektedir.
Çalışmalarda en çok kullanılan mikroorganizma Lactobacillus GG’dir. Lactobacillus GG,
patojenlere karşı immün sistemi güçlendirir, çocuklarda hipersensitivite reaksiyonlarını azaltır
(38).
Probiyotik bakterilerin ürettikleri bütirikasit enterosit çevrimini düzenler, yüksek
proteinli diyetle beslenenlerde bağırsak bakterilerince üretilen ve bir karsinojen olan
nitrozaminleri nötralize ederler. Mekanizması bilinmemekle birlikte Lactobacillus GG’nin
ince bağırsaklarda geçirgenliği azalttığı ve kalın bağırsaklarda zararlı bileşiklerin üretimini
azalttığı gösterilmiştir. İyi seçilmiş probiyotik suşları rotavirus ishal süresini kısaltmakta,
laktoz sindirimi ile ilgili sorunları kontrol altına almakta ve immün sistemi düzenleyici etkiler
yapmaktadır. Probiyotiklerin çocukları diğer enfeksiyonlardan koruduğu gösterilmiştir. Bu
etkinin interferon ve sIgA yoluyla olduğu düşünülmektedir (34,36,39).
Probiyotiklerin işlevlerini özetlersek:
-Mukoza beslenmesi ve dolaşımının sağlanması ile mukozal bütünlüğün devam ettirilmesi.
-Tutunma ve patojenlerin kolonizasyonunun önlenmesi.
-Kolesterol düzeylerini düşürme.
-İmmün sistemi uyarma.
-Bağırsak motilitesini düzenleme ve konstipasyonun hafifletilmesi.
-Vitamin üretimi, vitamin ve minarelerin biyoyararlanımını arttırma, sindirim yönünden
önemli birtakım enzimlerin üretimi.
-Bozulmuş bariyer fonksiyonlarını yeniden kazandırma (40,41,42).
15
GASTROİNTESTİNAL SİSTEM PROBİYOTİK UYGULAMALARI
Probiyotikler başlıca gastrointestinal sistem hastalıklarının önlenmesi ve tedavisi ile
gastrointestinal sistemin sağlığını koruma ve geliştirmede kullanılmaktadır. Bu amaçla
Laktobasiller ve Bifidobakteriler yaygın olarak kullanılmaktadır. Nonpatojen bir maya olan
saccharomyces boulardii erişkinlerde antibiyotik ilişkili ishalin önlenme ve tedavisinde
kullanılmıştır (43).
Probiyotikler ve Çocuk İshalleri:
Probiyotiklerin enfeksiyöz ishallerin önlenmesi ve tedavisindeki etkinliği önemli bir
gelişmedir. Probiyotiklerin rotavirus, seyahat edenlerin ishalleri ve Clostridium difficile’ye
bağlı ishallerin önlenmesi ve tedavisindeki etkinliği değişik çalışmalarda gösterilmiştir.
Özellikle viral ishallerde probiyotikler yaygın olarak denenmiştir. Yapılan çalışmalarda ishal
şiddetinin azaldığı ve süresinin de kısaldığı gösterilmiştir (44).
Son yapılan bir meta-analizde 18 çalışma değerlendirilmiş ve probiyotiklerin ishal
süresini 1 gün kısalttığı sonucuna varılmıştır. Yapılan bir çalışmada iki gruba ayrılan 140
çocuktan bir gruba ORS+plasebo verilirken diğer gruba ORS+Lactobacillus verilmiş. İshal
bulguları Lactobacillus verilen grupta 58,3 +/- 27,6 saat sürerken plasebo grubunda 71,9 +/35,8 saat olarak saptanmıştır (44).
Endüstrileşmiş ülkelerde ishalin en önemli nedeni rotavirustur. Çeşitli çalışmalarda
L.rhamnosus GG, L.reuteri ve L. Casei’nin rotavirus ishallerinde ishal süresini 1 gün kısalttığı
saptanmıştır. Bu etkide rol oynayan faktörler, rotavirus’a spesifik IgA yapımının artması,
floranın normale döndürülmesi ve bağırsak geçirgenliğinin azaltılmasıdır. Denenen bazı diğer
probiyotik türleri ile benzer etkiler elde edilememiştir. Bu sonuç, elde edilen etkilerden
bazılarının türe özgü olduğu fikrini desteklemektedir (45).
Çocukların iki yaşına kadar izlendiği bir çalışmada bir gruba probiyotikli mama
(B.bifidum ve S.thermophilus) verilirken diğer gruba probiyotik içermeyen mama verilmiştir.
Sonuşta sadece ishal sıklığı azalmakla kalmamamış (%7-%31) rotavirus sıklığı da (%10’a
karşı %39) azalmış olarak saptanmış. Probiyotik bakterilerin bir viral ajana bağlı ishaldeki
etkinliği, doğrudan değil indirekt olarak immün aracılıklı bir mekanizmanın olduğuna işaret
etmektedir (46).
16
İshalli çocukların ORS + L. GG alan ve ORS + plasebo alan iki gruba ayrıldığı bir
çalışmada rotavirus ishallerine bağlı hastanede kalma süresinin L. GG alan grupta önemli
ölçüde kısaldığı saptanmıştır. 6-24 ay arasındaki 204 çocuğun 15 ay süreyle izlendiği bir
çalışmada Laktobasil (L. GG) alan grupta ishal sıklığının azaldığı gösterilmiş (laktobasil
alan grupta 5,21 plasebo grubunda ise 6,02 atak/çocuk/yıl olarak saptanmış, L. Rhamnosus’un
hafif derecede etkili olduğu bulunmuştur. Bu etki daha çok anne sütü ile beslenmeyen çocuk
grubunda gözlenmiştir. Anne sütü alan çocuklarda hemen hiç etkisinin bulunmayışı,
probiyotiklerin anne sütünün enfeksiyonlardan koruyucu etkisine benzer bir etki yaptığı
olasılığını düşündürmektedir (45).
Benzer bir çalışmada da L. GG alan grupta rotaviruslara karşı IgA üreten hüre
sayısının belirgin olarak artmış olduğu saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda farklı laktobasil
suşlarının etkinliğinin aynı türden olsa bile farklı olarak saptanması her probiyotiğin her
hastalık durumunda etkili olmadığına işaret etmektedir. Örneğin L. Rhamnosus ORS ile
birlikte ishal süresini kısaltırken L. GG C.difficile ishallerinde relapsı önlemede etkindir. Bu
bilgilerin ışığında Laktobasiller’in basit, ucuz, etkin, yan etkisi olmayan, ishal önleme ve
tedavisinde kullanılabilecek ajanlar olduğunu söyleyebiliriz (47).
Antibiyotik İlişkili İshal:
İshal, geniş spektrumlu antibiyotik kullanan çocukların yaklaşık %40’ında görülen bir
yan etkidir. Hastanede kalma süresini uzatmakta, hastane masraflarını önemli ölçüde
arttırmakta ve başka enfeksiyonlara yatkınlığı arttırmaktadır. Her yıl çok sayıda çocukta
antibiyotik kullanıldığı göz önüne alındığında geniş spektrumlu antibiyotik kullanan
çocuklarda ishalin kontrol altına alınması önemlidir Tam mekanizması anlaşılamamıştır ancak
temeldeki nedenin bağırsak flora dengesinin bozulması olduğu düşünülmektedir. Floranın
bozulması ile fırsatçı mikroorganizmalar baskınlık kazanır ve ishal meydana gelir. Vakaların
çoğunda C.difficile’nin aşırı çoğalması başlıca nedendir. Kısa zincirli yağ asit üretimi azalır
ve bu durum da ishalin ortaya çıkmasını kolaylaştırır. Kısa zincirli yağ asitleri enterositlerin
sıvı-elektrolit emilimi için ve enterosit beslenmesi için gereklidir. Karbonhidratları parçalayan
yararlı mikroorganizmalar yok olduğundan tabloya osmotik ishal de eklenir (48).
Antibiyotik nedenli ishallerde probiyotikler uzun zamandır denenmektedir. S.boulardii
bu konuda etkinliği gösterilmiş bir probiyotikdir. Etkisini C. Difficile toksinini bağlayarak
gösterdiği düşünülmektedir. L. rhamnosus GG, B.longum, L.acidophilus, L. Bulgaricus ile
de iyi sonuçlar alınmıştır (49).
17
188 çocukla yapılan bir çalışmada L. GG almakta olan çocuklarda antibiyotik ilişkili
ishal sıklığı %8 iken plasebo grubunda %26 olarak bulunmuştur (50).
Geniş spektrumlu antibiyotik kullanan 202 çocukla yapılan bi başka çalışmada plasebo
alan grupta 25, probiyotik alan grupta 7 çocukta ishal görülmüştür. Plasebo alan grupta ishal
süresi 5,88 gün iken probiyotik alan grupta 4,7 gün saptanmıştır (49).
Beta laktam Antibiyotik kullanan 388 hastada yapılan bir çalışmada S.boulardii
kullananlarda plasebo grubuna göre daha az ishal görülmüştür (Plasebo grubunda %17,5 S.
Boulardii grubunda %4,5) (51).
İki ayrı çalışmada da S. Boulardii ile hastanede yatan hastalarda antibiyotik ilişkili
ishallerde %57 ve %51’lik azalmalar saptanmıştır (49).
Neden ne olursa olsun probiyotik mikroorganizmalar verilerek bağırsaklardaki
mikrobiyal aktivite normale döndürülmeye çalışılır. Antibiyotik ilişkili ishaller kendi kendine
geçmekte ve dehidratasyona yol açmamakta ise de normal floranın korunmasının önemi
dikkate alınmalıdır. Ayrıca ishal süresi kısaltılarak da antibiyotik tedavisi yarıda kesilmemiş
olur (52).
Clostridium difficile İlişkili İshal:
Bakteriyal ishallerin yaklaşık dörtte birinden sorumlu olan C.difficile aynı zamanda
psödomembranöz enterekolitten de sorumlu patojendir. Ave B toksinleri salgılayan, spor
oluşturan, G(-) bir basildir. Çoğu zaman antibiyotik kullanımı sonrasında normal floranın
baskılanması ile ortaya çıkar. Oluşturduğu klinik tablo hafif ve kendini sınırlayan bir ishalden,
kramplar, hematokezya psödomembran oluşumu ve perforasyona kadar giden ciddi kolit
tablosuna kadar değişebilir. Metranidazol ve vankomisin gibi antibiyotiklere iyi yanıt alınsa
da tedavisi güçtür ve relapslarla seyredebilir. Genellikle antibiyotik kullanımı ile başlayan bir
durum için doktorlar yeniden antibiyotik kullanmak durumunda kalabilir. C. difficile kolon
florasında yerleşik olduğundan probiyotikler kullanılarak kolon mikrobiyal dengesinin
kurulması ve C. Difficile’nin çoğalmasının engellenmesi hedeflenmiştir (53).
C. difficile saptanan dört çocukta L. GG denenmiş, ikisinde 2 ay içersinde relaps
gözlenmiş, tedavi tekrarlanmış ve enfeksiyon kontrol altına alınmış. 11 aylık izlem süresinde
yeni bir relaps gözlenmemiş (54).
Antibiyotik ilişkili ishalde L. GG etkili bulunmuştur. Yapılan bir çalışmada, üst
solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle antibiyotik kullanan 119 çocuktan L. GG verilen grupta
ishal sıklığı azalmıştır ( %5’ e karşılık %16 ). 118 çocukla yapılan bir başka çalışmada da
benzer sonuçlar elde edilmiştir. (%48’e karşı %17) (55).
18
C.difficile tedavisinde antibiyotik yanı sıra S. Boulardii kullanıldığında tekrarlama
riskinin azaldığı gösterilmiştir. S. boulardii toksin salınımını kontrol altına almış ancak
kolonizasyonu azaltmamıştır (56).
Seyahat Edenlerin İshalleri:
Hijyen koşulları iyi olmayan ülkelere yapılan seyahatlerde görülen akut ishal sık
karşılaşılan bir sorundur. Direnç oluşumuna katkıda bulunacağı için önleyici antibiyotik
kullanımı önerilmemektedir. Probiyotiklerin seyahat edenlerde görülen ishalleri önlediği
yönünde çelişkili olmakla birlikte veriler bulunmaktadır. Probiyotiklerin etkinliği kullanılan
suşlar, seyahat edilen ülkelerdeki ishal etkenleri gibi faktörlere göre değişkenlik
göstermektedir. Probiyotiklerin etkin olduğu konusunda yorum yapılabilmesi için daha çok
kontrollü çalışmalara gereksinim vardır (57).
Seyahat edenlerin ishallerinin önlenmesinde L. GG ve S. Boulardii kullanılmıştır. 225
Amerika’lıyı içeren bir çalışmada günlük ishal hızı L. rhamnosus alan grupta %3,9 plasebo
grubunda ise %7,4 bulunmuştur. Avusturya’dan seyahat edenlerde S. Boulardii ile yapılan bir
çalışmada ise ishal sıklığı %28,7 iken plasebo grubunda
%39,1 olarak saptanmıştır.
Finlandiya’dan Türkiye’nin iki farklı bölgesine seyahat eden 756 kişide L. rhamnosus GG
denenmiştir. Sadece bir grupta plasebo alanlara göre ishal sıklığında azalma
(%39,5’a
karşılık %23,9 ) saptanmış. Enfeksiyoz ishallerden elde edilen sonuçlarla probiyotiklerin viral
kökenli seyahat ishallerinin önlenmesinde bakteriyal kökenlilere göre daha etkin olduğu
söylenebilir. S. boulardii daha çok bakteriyal, L. GG ise viral ve idiyopatik ishaller üzerinde
etkili olmaktadır. Bu farklılık maya kökenli ve bakteri kökenli probiyotiklerin farklı etki
mekanizmaları olduğuna işaret etmektedir (58,59).
Enflamatuar Bağırsak Hastalıklarında probiyotik kullanımı:
Enflamatuar
bağırsak
hastalıklarının
başlıcaları
crohn
ve
ülseratif
kolittir.
Enflamasyonu başlatan neden henüz anlaşılamamıştır ancak intestinal flora ile ilişkili
olduğuna işaret eden veriler vardır. İntestinal flora üzerinde etkili antibiyotiklere alınan
yanıtlar enflamatuar bağırsak hastalığı ile flora arasındaki ilişkiyi ortaya koymaktadır. (Crohn
hastalığında kullanılan siprofloksasin ve metranidazol, ülseratif kolitte kullanılan tobramisin
gibi). Enflamatuar bağırsak hastalıklarında Laktobasiller ve Bifidobakterilerin azalmış olması
dikkat çekici bir bulgudur. Atağın başlamasında flora değişikliğinin rolü olduğu
düşünülmektedir (60).
19
Probiyotiklerin
enflamatuar
bağırsak
hastalıklarında
tedavi
edici
özelliği
bulunmamakta ancak remisyon süresini uzatarak yaşam kalitesini arttırmaktadır. E.coli, L.
rhamnosos GG ve L. salivarius remisyon sağlamada etkili bulunmuştur. Ülseratif kolitte
remisyonun sağlanması ve sürdürülmesinde nonpatojen E.coli’nin mesalazin kadar etkili
olduğu saptanmıştır. Crohn hastalığında oral olarak L.GG verildiğinde IgA salgılayan hücre
sayısı artmakta olup, bunun antijenik uyarıyı baskıladığı sanılmaktadır (61).
Turbo probiyotikler, genetik mühendisliği sayesinde geliştirilmiş, belirli bileşikleri
üreten probiyotiklerdir. Bu şekilde üretilen L. lactis suşu ( IL-10 salgılayarak)
crohn
hastalığının tedavisinde etkili bulunmuştur (62).
Helicobacter Pylori Enfeksiyonu:
Probiyotik bakteriler H. Pylori’ye karşı antagonistik etki yapabilir. L.salivarius’un
farelerde H. Pylori kolonizasyonunu engellediği gösterilmiş. Proton pompa inhibitörü ve ikili
antibiyotik (Klaritromisin ve Amoksisilin) alan hastaların bir grubuna L.acidophilus verilip
diğer gruba verilmediğinde probiyotik alan grupta eradikasyonun daha iyi olduğu saptanmış.
(%87-%70) (63,64).
Laktoz İntoleransı:
Primer ve erişkin tip olmak üzere iki tip laktoz sindirim bozukluğu vardır. Doğumda
yüksek olan laktaz aktivitesi çocuklukta ve adölesan döneme doğru azalır. Sekonder laktaz
eksikliği ise, rezeksiyonlar sonrası ve ishal sonrası mukoza kayıpları sonucu görülür. Laktoz
sindirim bozukluğuna, bağırsak hareketlerinde artma, ishal, karın ağrısı ve gaz yakınması
eşlik ediyorsa bu durumda laktoz intoleransından bahsedilir. Laktobasil türü probiyotiklerin
laktoz intoleransında yararlı olduğu bulunmuştur. Laktoz intoleransı olan kişilerin, az
miktarda yoğurt gibi fermente süt ürünlerini tolere ettiği bilinmektedir. Yoğurtta bulunan
bakteriyel beta-galaktozidazın ince bağırsaklarda safra tuzları tarafından serbestleştirilmesi
laktoz sindirimine yardımcı olmaktadır (65).
Kabızlık:
Kabızlık yakınması olan kişilerin bağırsak florasında değişiklikler
(Bacteroides,
Clostridia ve Bifidobacteriler azalmıştır) olduğu saptanmıştır. Literatür verileri çelişkili
olmakla birlikte probiyotiklerin kabızlığı düzelttiğine inanılmaktadır. Probiyotikler intestinal
motiliteyi düzenleyerek kabızlık üzerinde etkili olmaktadır.
20
Nekrotizan Enterokolit:
Normal bağırsak ve vajen florası, doğumda alınan mikroorganizmalar ve besinlerle
alınan mikroorganizmalarla gelişir. Laktobasiller ve bifidobakteriler vajen florasından
alınırken anne sütü alımı ile çoğalırlar. Sezeryan ile doğan 1500 gr altındaki bebeklerin florası
yapılan işlemler, entübasyon ve yoğun bakım servisi florasından etkilenir. Bu bebeklerin
%30’unda nekrotizan enterokolit gelişir. Yapılan deneylerde probiyotiklerin tümor necrosis
factor alfa gibi sitokinleri azaltarak ve enflamasyonu baskılayarak etki gösterdiği anlaşılmıştır
(66).
L.acidophilus ve Bifidobacteria infantis kullanımının, yenidoğan ünitelerinde
nekrotizan enterokolit sıklığını azaltmada etkili olduğu bulunmuştur. Kolombiya’da 1237
yenidoğan bebek ile yapılan bir çalışmada ilk hafta içinde bebeklere taburcu olana kadar
L.acidophilus ve Bifidobacterium infantis karışımı verilmiş. Elde edilen verilerde nekrotizan
enterokolit sıklığının önceki yıllara göre üçte bir oranında azaldığı saptanırken,
probiyotiklerle ilişkili bir yan etkiye de rastlanmamıştır. Ayrıca probiyotik verilen bebeklerde
diaper dermatidin daha az görüldüğü saptanmış (67).
Kolorektal Kanser ve Probiyotikler:
Bağırsak florası ve immün sistem kanser oluşumunda rol oynar. Et ve yağlardan
zengin, liften fakir diyet de florada değişime neden olmaktadır. Bacteroides ve Clostridium
türleri artarken Bifidobacteri suşları azalmaktadır. Bu flora değişikliği bazı enzimlerin
aktiviteleri üzerinde de değişikliğe yol açar. Probiyotik bakterilerin flora dengesini koruyarak
kanser gelişimini önlediği düşünülmektedir (68). Bu konudaki bilgilerin netleşmesi için daha
başka çalışmalara da gereksinim vardır.
Kanser önleme mekanizmaları:
1-İntestinal florada kalitatif ve/veya kantitatif değişiklikler yaparak flora metabolik
aktivitesini değiştirme.
2-Hücreyi karsinojen ajanların etkisinden koruyan enzimlerin ve mekanizmaların aktivasyonu
(glutatyon transferaz)
3-Konakçının immün sisteminin güçlendirilmesi
4-Potansiyel karsinojenlerin (aflotoksin B1, heterosiklik aminler, benzopren) etkisiz hale
getirilmesi ve parçalanması (amonyak, alfa glukozidaz, beta glukronidaz, nitrat redüktaz)
5- Kolonun fizikokimyasal koşullarını değiştirme: biyoaktif maddeler, fermentasyon ürünleri,
mukus üretimi, mukus profilinde değişiklikler ve bağırsak geçiş süresinin kısaltılması. (68)
21
AKUT GASTROENTERİT TEDAVİSİ VE ÖNLENMESİNDE
PROBİYOTİKLER
Gastrointestinal sistem (GIS)
yaklaşık 200 m2 olan yüzey alanında 500’ün üzerinde
bakteri türü ile kolonize, karmaşık bir floraya sahiptir. Doğumda steril olan GIS doğumdan
hemen sonra çevredeki mikroorganizmalarla kolonize olur. Kolonizasyonu doğum şekli,
hijyenik koşullar, antibiyotik kullanımı ve bebeğin anne sütü alıp almaması gibi koşullar
etkilemektedir. Kolonizasyon gerçekleştikten sonra ömür boyu göreceli olarak stabil kalır
(10,12).
Florada çoğu yararlı veya zararsız olmakla beraber potansiyel patojen olan
mikroorganizmalar da yer almaktadır. Sağlıklı kişilerde yararlı veya zararsız bakterilerle
potansiyel patojen bakteriler arasında denge bulunmaktadır. Dengenin bozulması enfeksiyon
hastalıkları ve otoimmün hastalıklara zemin hazırlamaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar
probiyotik desteğinin GIS’de dengeyi düzenleyerek sağlığın daha da iyileştirilebileceğini
göstermiştir. Klinik çalışmalar göstermiştir ki bazı probiyotikler akut viral gastroenteritlerin
ve antibiyotiğe bağlı ishallerin tedavisinde ve önlenmesinde etkili olmuştur. Bu etkilerini nasıl
gerçekleştirdikleri tam olarak kesinlik kazanmasa da probiyotiklerin anti-enfektif etkilerini
bağırsağın non-immünolojik savunma sistemini güçlendirerek ve ayrıca sistemik ve mukozal
immüniteyi stimüle ederek kontrol ettiği düşünülmektedir (9).
Mukus Bariyerini Arttırır:
Bağırsak epiteli glikoprotein yapısında bir musin tabakasıyla kaplıdır.Bağırsaktaki
goblet hücrelerinin yaptığı musin sekresyonu enteropatojenlere karşı epitelyum hücrelerinin
üzerini örterek fiziksel bir bariyer sağlar ve patojenlerin adezyon ve invazyonlarını önler. Son
yıllarda yapılan çalışmalar bazı probiyotiklerin koruyucu ve antienfektif özelliklerini musin
gen ekspresyon regülasyonunu düzenleyerek, mukus içerik ve salınımını arttırarak
gösterdiğini ortaya koymuştur.
Adezyon İçin Yarışma Yapar:
Probiyotik olarak kullanılan laktik asit bakterilerinin, patojen mikroorganizmaların
adezyon ve invazyonunu önlediği gösterilmiştir. İn vitro yapılan bir çalışmada
bifidobakterilerin doza bağlı olarak enterotoksijenik ve enteropatojenik E.coli ve
S.typyhimurium adezyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Yine laktobasillerin, enteropatojenik
22
E.coli, S.typyhimurium ve Yersinia paratuberculosis’in bağırsak epiteline adezyon ve
invazyonunu önlediği bildirilmiştir.
Antimikrobiyal Maddeler Üretir:
Bazı probiyotikler hidrojen peroksit, karbondioksit, laktik asit ve asetik asit gibi
antimikrobiyal maddeler üretir. Ayrıca probiyotiklerin bakteriyosin ve bakteriyosin benzeri
moleküller ürettikleri de bildirilmiştir (30,39).
Non-immünolojik Savunmayı Güçlendirir:
Mide asiditesi, normal bağırsak florası, lizozim, bağırsak sekresyonları, bağırsak
motilitesi, pankreatik enzimlerin antimikrobiyal aktivitesi gibi faktörlerin tümü bağırsağın
patojen mikroorganizmalara karşı non-immünolojik savunma mekanizmasını oluşturur. Bu
mekanizmadaki bozukluk enfeksiyonlara eğilimi arttırır. Probiyotiklerin antimikrobiyal
maddeler üreterek, adezyon reseptörlerine bağlanıp yarışmaya girerek, müsin yapımını
arttırarak, bağırsak motilitesini düzenleyerek ve bağırsak mukoza yapısını stabilize ederek
non-immünolojik savunma mekanizmalarını güçlendirdiği düşünülmektedir. Ayrıca toksinleri
ve bunların bağlandığı reseptörleri modifiye eder (29).
Bağırsak Geçirgenliğini Düzenler:
Enfeksiyonlar, toksinler ve gıdalarla alınan bazı maddeler, bağırsak geçirgenliğini
bozarak antijenik yapıların bağırsağı geçmesine ve enflamasyona neden olur. Probiyotikler
bağırsak epitelinin permeabilitesini stabilize ederek bariyer fonksiyonunu güçlendirir. Etki
mekanizmaları kesin olarak bilinmemekle birlikte bu etkilerini sekretuar IgA oluşumunu
uyararak ve proinflamatuar yanıtı azaltarak gerçekleştirdikleri sanılmaktadır.
Bağırsak Motilitesini Düzenler:
Bağırsak motilitesi, mide asit bariyerinden kaçan mikroorganizmaların atılmasını
sağlar ve durgun ortamda patojen bakterilerin üremesini önler. Bağırsak motilitesinin
azalması bağırsağın ekolojik yapısını bozar. Doğal anaerob floranın azalmasına yol açtığı gibi
ince bağırsakta da bakterilerin aşırı çoğalmasına (overgrowth) neden olur. Dışkılama sıklığı
üzerindeki olumlu etkileri ve bağırsaktan geçiş zamanını kısaltmaktaki etkileri dikkate
alındığında, probiyotiklerin motiliteyi düzenleyici etkilerinin olduğu söylenebilir.
23
Gastrointestinal İmmüniteyi Güçlendirir:
Probiyotikler patojenlere karşı spesifik ve nonspesifik immüniteyi uyarır. Deneysel
çalışmalarda probiyotiklerin lenfosit proliferasyonunu uyardığını, dolaşımdaki lenfosit
sayısını arttırdığını, makrofajların ve polimorfonükleer lökositlerin fagositik kapasitelerini
arttırdığını doğal öldürücü hücre (NK) aktivasyonunu ve patojen mikroorganizmalara karşı
antikor yanıtını da arttırdığını göstermektedir. Rotavirus aşısına karşı oluşan spesifik antikor
yanıtı ile birlikte interferon gama başta olmak üzere sitokin yapımını uyardığı gösterilmiştir.
Probiyotiklerle yapılan çalışmalarda en çok kullanılan ajan L. rhamnosus’un bir suşu olan
Lactobacillus GG’dir. Bu suş, mide ve safra asitlerine dayanıklı olmakla birlikte bağırsak
epitel hücrelerine bağlanabilmekte ve insan bağırsağında etkili bir kolonizasyon
oluşturabilmektedir. Bu güne kadar yapılan çalışmalarda L.GG’nin sağlıklı kişilerde zararlı
etkilerine rastlanmamıştır.
Hayvan deneylerinde bifidobakterilerin rotavirus ve E.coli’ye bağlı ishalleri hem
önlediği hem de tedavi ettiği gösterilmiştir. L.GG ve L.acidophilus suşları G(+) ve G(- )
patojenleri inhibe eden antimikrobiyal maddeler sentezler, patojenlerin kullandıkları besinler
için ve mukozal reseptörler için yarışmaya girer, bakteri ve virusların adezyon yaparak
çoğalmalarını önler. Ayrıca bu probiyotiklerin bağırsaktaki enflamasyonu azaltan
immünomodülatör etkileri bulunmaktadır.
Bazı laktobasillerin (L.rhamnosus GG, L.plantarum) E.coli suşlarının bağırsak epitel
hücrelerine yapışmasını önlediğini ve bu önlemenin doza bağımlı olduğunu gösteren deneysel
çalışmalar da bulunmaktadır. Adezyonun önlenmesi de bağırsakta müsin yapımının ve
sekresyonunun arttırılması ile gerçekleşmektedir (34,36,38).
Çocukluk Çağı İshallerinin Tedavisinde Probiyotiklerin Rolü
Probiyotiklerin ishal tedavisi ve önlenmesinde kullanılmasının yaraları hakkında çok
sayıda çalışma bulunmaktadır. Çeşitli nedenlerden dolayı bu çalışmalar kesin yargıya varmayı
güçleştirmektedir. Kullanılan probiyotiklerin çeşitliliği, kullanılan dozlar, tedavi süreleri,
çalışmaya dahil edilen hastaların yaşları ve ishale yol açan nedenlerin farklılığı gibi faktörler
probiyotiklere alınan yanıtlar üzerinde etkili olmaktadır. Çocukluk çağındaki ishallerin
tedavisinde probiyotik kullanımı ile ilgili çalışmalar incelendiğinde üç meta-analiz olduğu
görülmektedir. Birinci meta-analizde, hastanede yatmakta olan çocuklar üzerinde (1-48 aylık)
L.acidophilus, L. bulgaricus, L.GG, L. reuteri, L.acidophilus LB, S. Boulardii, S.
Thermophilus lactis kullanılarak yapılan randomize, çift kör ve plasebo kontrollü 10 çalışma
değerlendirilmiştir. L.GG, L. reuteri ve S.Boulardii ile yapılan çalışmalarda probiyotik
24
kullanılan hastalarda plaseboya göre üç günden uzun süren ishal görülme riskinin azaldığı
gösterilmiş ancak bu etkinin sadece L.GG ile yapılan çalışmalarda tutarlılık gösterdiği
saptanmıştır. L.GG’nin en büyük etkisinin rotavirus ishallerinde olduğu gösterilirken invaziv
bakteriyel ishalli hastalarda hiçbir etkinliğinin olmadığı görülmüştür. Meta-analize alınan
çalışmaların hiç birinde probiyotikle ilişkili yan etki bildirilmemiştir (69).
İkinci meta-analizde L. bulgaricus, L.GG, L. reuteri ve L.acidophilus kullanılan
plasebo kontrollü dokuz çalışma değerlendirilmiş. Tedavinin ikinci gününde dışkılama
frekansının 1,6 kez/gün azaldığı, ishal süresinin de 16,8 saat kısaldığı gösterilmiştir. Bu meta
analizde doz bağımlı bir etkinin olduğu da (verilen günlük laktobasil dozunun artması ile ishal
süresinin daha çok kısaldığı ) gösterilmiş (70).
Üçüncü meta-analizde sadece yatan hastaların değil, ishal yakınması ile polikliniğe
başvuran hastalarında değerlendirmeye alındığı, 1-60 ay arası, çift kör ve kör olmayan 26
çalışma incelenmiştir. Çalışmalarda viral ve nedeni belli olmayan ishaller ağırlıkta iken, dört
çalışmada bakteriyel ishaller de yer almıştır. Rotavirus sıklığı da %10-100 arasında
değişmektedir. Çalışmalarda L.acidophilus, L. bulgaricus, L. reuteri, L.GG (çalışmaların
yarısında kullanılan probiyotik) L. rhamnosus, L.delbruckii, S.thermophilus, S.boulardii,
B.infantis B.bifidum, B.subtilis ve Enterococcus kullanılırken, probiyotik dozları 10 milyon10 milyar CFU arasında değişmekteydi. Kullanım süreleri 2-5 gün, dozları ise günde 1-3 kez
arasında değişmekteydi. Bu meta-analizde, standart ORS tedavisi ile birlikte probiyotik
tedavisi alan çocuklarda plasebo verilenlere göre ishal süresinde ortalama bir gün kısalma
olduğu gösterilmiştir. L.GG verilen çalışmalarda ishal süresindeki bu azalmanın daha uzun
(ortalama 1,2gün) L.GG verilmeyen çalışmalarda ise daha kısa (ortalama 0,6 gün) olduğu
gösterilmiştir (71).
Danimarka’da 6-36 aylık akut ishal nedeniyle hastanede yatmakta olan ve %46’sı orta
derecede dehidrate olan vakalarla (%67’sinde rotavirus +) yapılan çift kör plasebo kontrollü
bir çalışmada L.rhamnosus ve L.reuteri’nin iki yeni suşu birlikte kullanılmış. Günde iki kez
ve beş gün süreyle uygulanmış. Probiyotik verilen grupta ishal süresinin plasebo grubuna göre
belirgin bir şekilde azaldığı (80 saate karşılık 130 saat) ve hastanede kalış sürelerinin de %48
oranında kısaldığı (1,7 güne karşılık 3,5 gün)
gösterilmiştir. Ayrıca bu çalışmada
probiyotiklerin yaralı etkilerinin hastalığın ilk 60 saati içerisinde verilmesi durumunda
görüldüğü bildirilmiştir (72).
Aynı araştırmacılar tarafından yapılan bir başka randomize, çift kör plasebo kontrollü
çalışmada ise akut gastroenteriti olan kreş çocuklarına (%63’ü rotavirus +) aynı probiyotik
karışımı verilmiş ve ishal süresinin kısalmasında etkili olduğu (76 saate karşı 116 saat)
gösterilmiştir. Bu çalışmada ayrıca probiyotik başlanmasından 120 saat sonra sulu dışkılama
25
riskinin azaldığı da (probiyotik alan grupta %5, plasebo alan grupta %46 oranında 120
saatden sonra sulu dışkılama devam etmiştir) gösterilmiştir (73).
Bu çalışmalardan çıkan sonuçları özetlersek
1-Probiyotikler hastalığın erken döneminde başlanırsa daha etkili olmaktadır.
2-Probiyotiklerin (L.GG başta olmak üzere) bebek ve küçük çocuk ishallerinin tedavisinde
istatiksel olarak belirgin yararlı etkileri olduğu ve ishal süresini ortalama bir gün kısalttıkları
gösterilmiştir.
3-Yararlı etkileri orta derecede olup, kullanılan suşa ve doza bağlı olduğu görülmektedir.
4-Probiyotikler akut invaziv bakteriyel ishallere karşı etkisiz görünmektedir
5- Probiyotiklerin bu yararlı etkileri özellikle rotavirus başta olmak üzere viral nedenlerle
oluşan akut ishallerde daha belirgin olmaktadır.
Antibiyotiğe Bağlı İshallerin Önlenmesinde Probiyotiklerin Rolü:
Antibiyotiğe bağlı ishallerde ishalin gerçek sebebi belirlenemez ve sıklıkla bir patojen
etken saptanamaz. Çocuklarda antibiyotiğe bağlı ishal prevalansı %8-30 arasında
değişmektedir. Bütün antibiyotikler ishal ve pseudomembranöz enterokolite yol açabilmekle
beraber en sık ampisilin, sefalosporinler, amoksisilin-klavulonat ve klindamisin kullanımına
bağlı olarak ishal görülmektedir. Antibiyotik kullanımına bağlı ishalin patogenezi tam olarak
bilinmemektedir, ancak antibiyotik kullanımının bağırsaktaki normal mikrofloranın
değişmesine ve Clostridium difficile dahil antibiyotik rezistan patojen bakterilerin
kolonizasyonuna bağlanmaktadır (53).
Sadece çocukların yer aldığı dört çalışma sonuçları değerlendirildiğinde L.
acidophillus ve L. bulgaricus tedavisi verilen 38 vakalık küçük bir çalışmada probiyotik
tedavisinin antibiyotiğe bağlı ishalin önlenmesinde etkisi olmadığı görülmektedir (74).
Başka bir çalışmada solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle ayaktan kısa süreli (7-10
gün) antibiyotik tedavisi verilen çocuklara L.GG verilmiş. Antibiyotik tedavisinin
başlamasından iki gün sonra başlamak üzere ve günde 2’den fazla sulu dışkılama dikkate
alınarak yapılan karşılaştırmada L.GG verilen 93 vakadaki ishal prevalansının plasebo alan 95
vakaya göre daha az olduğu (%8-%26) ishal süresinin de daha kısa olduğu (4,7 gün - 5,9 gün)
gösterilmiştir (50).
119 çocukla yapılan diğer bir çalışmada (58’i kontrol, 62’si tedavi grubu) ishal tanımı
iki gün yada daha uzun süren, günde üçten fazla dışkılama olarak yapılmış ve L.GG’nin ishal
riskini %16’dan
%5’e düşürdüğü gösterilmiş, ancak bu sonuç istatiksel olarak anlamlı
bulunmamıştır. Aynı çalışmada probiyotik tedavisinin ishal şiddeti ve süresi üzerinde etkisi
26
olmadığı
gösterilmiştir.
L.GG
ile
yapılan
bu
iki
çalışmanın
sonuçları
birlikte
değerlendirildiğinde, probiyotik alınması plaseboya göre ayaktan kısa süreli antibiyotik (7-10
gün) uygulamasına bağlı ishal görülme riskini azaltmaktadır (%6-%22).
L.GG’nin bağırsak immünitesi üzerindeki olumlu etkileri
•
Yerel interferon salınımını uyarır.
•
Bağırsak mukozasında sekretuvar IgA ve diğer immünglobülinleri salgılayan
hücrelerin sayısını arttırır.
•
E.coli, C. Difficile, Salmonella, Streptokok ve B.fragilis gibi bakterilerin üremesini
önleyen antimikrobiyal maddeler salgılar.
•
Lenfoid dokuya antijen taşınmasını kolaylaştırır.
Sonuç olarak L.GG verilmesi çocuklarda antibiyotiğe bağlı hafif ishallerin önlenmesinde
orta derecede yararlı bir etkiye sahiptir. Bu konuda diğer probiyotiklerle yapılmış çalışmalar
yetersizdir (75).
Seyahat İshallerinin Önlenmesinde Probiyotiklerin Rolü
Probiyotiklerin çocuk yaş grubunda görülen seyahat ishallerinin önlenmesi üzerindeki
etkileri üzerinde yapılmış plasebo kontrollü randomize bir çalışma yoktur. Probiyotikler
seyahat ishallerinin önlenmesi amacıyla erişkinlerde kullanılmış ve çelişkili sonuçlar elde
edilmiştir.
3000 Avusturya’lı turisti içeren plasebo kontrollü çift kör bir çalışmada S.boulardii iki
farklı dozda verilmiş (250 mg ve 1000 mg). İshalden koruyucu etkinin en çok Kuzey Afrika
ve Türkiye’ye seyahat edenlerde ve 1000 mg dozla tedavi edilenlerde görüldüğü bildirilmiştir.
Bu çalışmada S. Boulardii ile koruyucu etkinin doza bağımlı olduğu ve bölgesel farklılık
gösterdiği saptanmıştır (76).
Bir başka çalışmada gelişmekte olan ülkelere seyahat edenlere (245 turist)
Lactobacillus GG verilmiş ve ishal olma riskinin probiyotik alanlarda %3,9, kontrol grubunda
ise %7,4 olduğu saptanmıştır (77).
Toplumdan Kazanılmış İshallerin Önlenmesinde Probiyotiklerin Rolü:
Finlandiya’da yapılan randomize kontrollü bir çalışmada kreşe giden 1-6 yaş
arasındaki 571 çocuğa L.GG içeren probiyotikli süt (günde iki kez 2x108 CFU) verilmiş. Yedi
aylık çalışma sonunda ishale yakalanmayan çocuk oranı ile ishal semptomlarının olduğu gün
27
sayısı plasebo grubuyla benzer bulunmuştur. Aynı çalışmada ishalin probiyotik verilen grupta
enfeksiyonun daha hafif seyrettiğini düşündürecek şekilde kreşe devamsızlık gün sayısının
plasebo grubuna göre %16 oranında daha azaldığı (4,9 gün’e karşı 5,8 gün) gösterilmiştir
(78).
Peru’da malnutrisyonu da bulunan 204 çocukla yapılan plasebo kontrollü randomize
çalışmada L.GG verilen çocuklardaki ishal atak sayısının plasebo grubuna göre daha az
olduğu gösterilmiştir. (5,2/atak/çocuk/yıla karşı 6,2 atak/çocuk/yıl) Anne sütü almayan 18-29
aylık çocuklarda bu etkinin daha belirgin olduğu da gösterilmiştir (79).
Bu çalışmaların sonucuna göre, gelişmekte olan ülkelerde L.GG’nin toplumdan
kazanılmış ishallerin önlenmesinde orta düzeyde bir etkisi vardır, ancak bu etkinin gelişmiş
ülkelerde görülemediği söylenebilir (80).
Bütün bu çalışmaların sonuçları dikkate alınarak akut gastroenteritlerin tedavisi ve
önlenmesi konusunda probiyotiklerin etkileri özetlenecek olursa:
•
Akut gastroenteritlerin tedavisinde probiyotiklerin yararlı etkileri, hastalığın erken
döneminde verilmeye başlanması durumunda artmaktadır.
•
İnvaziv bakterilerle gelişen akut gastroenteritlerin tedavisinde probiyotiklerin hiçbir
etkinliği gösterilememiştir.
•
Antibiyotiğe bağlı ishallerin önlenmesinde probiyotikler antibiyotiklerle beraber
kullanılmaları halinde antibiyotiğe bağlı ishal riskini azaltmaktadırlar. Özellikle iki
probiyotiğin L.GG ve Saccharomyces boulardii’nin antibiyotiğe bağlı ishal riskinin
azaltılmasında etkili olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte birkaç çalışma dışında
çoğu erişkinlerle yapılmış bu çalışmaların sonuçları çocuklar için genelleştirilemez.
•
Rotavirusa bağlı akut gastroenteritlerin seyrinde doz ve kullanılan suşa bağımlı olmak
üzere probiyotik kullanılmasının orta derecede yararlı etkisi olduğu gösterilmiştir.
•
Probiyotiklerin diğer viral etkenlerle oluşan gastroenteritlerin tedavisinde de daha az
etkili olmakla beraber yararlı olduğu gösterilmiştir.
•
Toplumdan kazanılmış ishallerin önlenmesinde L.GG’nin gelişmekte olan ülkelerde
etkin olduğu gösterilmekle birlikte benzer etkiler gelişmiş ülkelerde yapılmış
çalışmalarda doğrulanamamıştır.
•
Seyahat ishallerinin önlenmesi konusunda probiyotiklerin etkileri kanıtlanmamıştır ve
bu konuda çocuklar üzerinde yapılan çalışmalar yetersizdir.
•
Yukarıda bahsedilen etkiler kullanılan probiyotik suşlarına özgü olup diğer probiyotik
suşları için genelleştirilemez (81,82).
28
İSHAL
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ishali, 24 saat içinde üçten fazla sulu dışkılama veya
sadece anne sütü alan bebeklerde her zamankinden daha sık ve sulu dışkılama olarak
tanımlamaktadır. Dünyada her yıl beş yaş altındaki çocuklarda yaklaşık bir milyar ishal vakası
görülmekte iken 2,2 milyon çocuk hayatını kaybetmektedir. Ölümlerin büyük çoğunluğu
(%80) iki yaş altında görülmekte ve akut dehidratasyon en sık ölüm nedeni olmaktadır.
Gelişmekte olan ülkelerde çocuklar yılda ortalama üç defa ishal olmaktadır. İshal gelişmiş
ülkeler için de bir sorun olmaya devam etmektedir. WHO ishalli hastalıkları klinik olarak
ayrılabilen ve tedavi şekilleri farklılık gösteren üç gruba ayırmaktadır:
Akut başlayan ve 14 günden kısa süren ishal akut ishal olarak tanımlanır. Ölüm bu
vakalarda dehidratasyon nedeniyle gerçekleşmektedir. Akut ishal sulu, kanlı, mukuslu
olabilir. 14 günden uzun süren ishal persistan ishal olarak tanımlanmaktadır. Bir aydan daha
uzun süren ishal ise kronik ishal olarak tanımlanır ve çoğunlukla altta yatan bir hastalık
bulunmaktadır (83,84).
Dizanteri, kanlı dışkılama olarak tanımlanır ki bağırsakta mukozal hasar ve bakteriyel
invazyon vardır. Belirtiler asemptomatik hastalıktan sulu, kanlı, kronik diyareye ve
enfeksiyonun GİS dışı bulgularına kadar değişebilir. Epidemiyolojik verilerden, klinik
belirtilerden, fizik muayeneden, patojen ajanın patofizyolojik mekanizmasından etyolojik ajan
hakkında fikir edinilebilir. Çoğunlukla kendi kendini sınırlayan bir hastalık olmasından dolayı
etyolojik ajanın laboratuar tanı gereksinimi genellikle hissedilmez. Sadece ishal olan olgular
enterit olarak isimlendirilirken kusmanın eşlik ettiği ishalli olgular gastroenterit olarak
isimlendirilir (85).
İshalli Hastaların Klinik Sınıflaması
A-Akut ishal
1-Sulu İshal
-Enterotoksine bağlı
-Enteroadhezif
-Sitotoksine bağlı
-Viral nedenler: rotavirus,adenovirus, norwalk virus
-Parazite bağlı: kriptosporidium
-Bilinmeyen mekanizmalar: anaerob bakteriler, giardia
29
2-Dizanteri
-İnvazif bakteriler
-Parazit: E.histoliytica
3-Mukoid ishal
4-Turist ishali
5-Antibiyotiğe bağlı ishal
B-Persistan ishal
C-Kronik ishal
1-Malabsorbsiyon sendromları
-Primer malabsorbsiyon sendromları: tropical sprue
- Sekonder malabsorbsiyon nedenleri: mukozal faktörler, luminal faktörler, vasküler ve
lenfatik taşıma problemleri
-Pankreatik ve biliyereksiklikler
2-İnflamatuvar bağırsak hastalıkları
3-İrritabl kolon sendromu
4-İmmün süprese hastalar
EPİDEMİYOLOJİ:
İshallerin temel geçiş mekanizması fekal oral yolla ve kontamine gıdalar ile
olmaktadır. Yapılan çalışmalarda anne sütü almayan bebeklerin ishale yakalanma riski anne
sütü alanlara göre 14 kat daha fazla bulunmuştur. Biberon ve emzik kullanan çocuklar çabuk
kontaminasyon nedeniyle daha sık ishale yakalanırlar. Pişmiş yiyeceklerin oda ısısında
bekletilmesi, içme sularının temiz olmaması, tuvalet sonrası el yıkama alışkanlığının
kazanılmaması,
kanalizasyon
sisteminin
bulunmaması
gibi
nedenler
ishal
riskini
artırmaktadır. Malnutrisyonlu ve immun yetmezlikli (primer veya sekonder) hastalarda ishal
daha uzun sürer. İshalli hastalıklar en sık 6-11 aylar arasında görülür ve neden olarak ek
gıdalara geçilmesi, anneden geçen antikorların azalması ve immun sistemdeki immaturite
nedeniyle yeterli yanıtın oluşamaması gibi etkenler rol oynar. Bakteriyel ishaller daha çok yaz
aylarında, viral ishaller tüm yılda ve özellikle kış aylarında daha sık görülür (86).
30
GASTROİNTESTİNAL SİSTEMDE SEKRESYON-ABSORBSİYON FİZYOLOJİSİ
İnce ve kalın bağırsaklarda günde 9 litre su emilimi gerçekleşir. Bunun yaklaşık 2
litresi ağız yoluyla dışarıdan alınır. Yedi litrelik kısmı ise GİS’in çeşitli bölgelerinden, örneğin
tükrük bezleri, mide, pankreas, safra yolları, ince bağırsak ve kalın bağırsaklardan salgılanır.
Emilimin 4,5 litresi jejunumda, 3,5 litresi ileumda ve 1 litresi de kolonda gerçekleşir. Dışkı ile
atılan miktar ise günde ortalama 100-200 ml kadardır. Bu dengenin bozulması sonucunda;
emilim kapasitesinin üzerinde sıvı salgılanması ya da emilim kapasitesinin azalması halinde,
dışkı ve içerdiği su miktarı artacak, bu da ishal tablosuna yol açacaktır. Suyun GİS’deki
dolaşımı epitel zarın iki tarafı arasındaki osmotik farka bağlı olarak gelişen pasif bir dolaşımdır
ve zarın bütünlüğüne, yüzey alanına ve geçirgenliğine bağlıdır. Sıvı içindeki elektrolitler ile
diğer çözünmüş moleküllerin aktif ya da pasif dolaşımlarına su molekülleri de pasif olarak eşlik
eder. Örneğin lümendeki sodyum, epitel hücresi içine villöz yüzeydeki özel kanallardan
elektriksel güç yoluyla ve glikoz, aminosit gibi moleküller eşliğinde girer. İyonik dengenin
gereği olarak klor iyonları da önce hücre içine, sonra da intertisyel aralığa geçer. Lümendeki
sodyum konsantrasyonunun hücre içindekinin 10 katı kadar fazla olması da bu geçişi
kolaylaştırır. Hücre membranındaki Na+-K+ ATPaz pompası da sodyumu bazal ve yan
kenarlardan intertisyel aralığa pompalayarak bu gradiyentin kapanmasına izin vermez. Sodyum
aynı zamanda sodyum klorür (NaCl), sodyum fosfat ve sodyum sülfat gibi nötral moleküllerle
de taşınır. Nötral taşıma sisteminde ya sodyum hücre içindeki H+ iyonu ile, ya da lümendeki
klor hücre içindeki HCO3
-
ile yer değiştirir. Farklı özelliklerdeki hücre içi mediatörler,
nörotransmitterler ve hormonlar bağırsağın absorbsiyon ve sekresyon fonksiyonlarını
etkileyebilir. Başlıca hücre içi mediatörler Ca++, cAMP, cGMP, kalmodulin, G proteini ve
fosfotidil inositol metabolitleridir. Genellikle iyonlara özgül ince ve kalın bağırsak enterosit
kanallarının açılmasına ve diğer maddelerle birlikte sodyum emilimi gerçekleştiren birlikte
taşıyıcıların (ko-transporter) inhibisyonuna neden olarak kontrol mekanizması oluştururlar.
Artışları, nötral NaCl taşıma mekanizmalarını inhibe eder, bu inhibitör faktörler de ishal
patogenezinde rol oynarlar (87,88).
PATOGENEZ:
Gastrointestinal sistemin sindirim, emilim ve sekresyon görevleri vardır. Emilim villus
hücreleri, sekresyon ise kript hücreleri tarafından gerçekleştirilir. Mikroorganizmaların
hastalık oluşturmaları adherens yetenekleri, kolonizasyon, toksin üretimi, invazyon yeteneği
ve patojen mikroorganizma sayısı gibi faktörlere bağlıdır. İnce bağırsak hastalıklarında kolona
normalden 2 ile 3 kat kadar fazla sıvı geçerse, kolon emilim yeteneğini arttırarak
31
kompansasyon sağlar. Kolona gelen sıvı miktarının daha da artması veya kolon
hastalıklarında bu kompansasyon gerçekleşemez ve ishal meydana gelir (89).
İshalde intestinal solüt transportu bozulmuştur. İntestinal membranlar boyunca suyun
hareketi pasiftir ve özellikle sodyum, glukoz ve klorun aktif ve pasif geçişine bağlıdır.
Normal şartlarda suyun çok önemli bir kısmı ince bağırsaklarda absorbe edildiğinden ince
bağırsak hastalıklarında dışkı daha çok suludur. Bağırsak duvarında hasar yapan etmenler,
bağırsak duvarında kan dolaşımı yolu ile veya bağırsak lümenine ulaşan toksinler ishale yol
açabilirler. Bağırsak mukozasında hasar olduğu zaman absorbsiyon yüzeyi azalır ve hücre
fonksiyonları bozulur. Vibrio cholerae ,E.coli ve vazoaktif intestinal peptid üreten tümörler
cAMP seviyesini arttırırlar. İntestinal cAMP artışı, serbest mukozal NaCl absorbsiyonunu
inhibe ederken mukozal Cl sekresyonunu ise stimule ederek sekretuar ishale neden
olmaktadır.
E.coli’nin ısıya dayanıklı toksini cGMP stimulasyonu yoluyla aynı etkiyi
göstermektedir. Bazı intraluminal yağ asitleri ve safra tuzları kolon mukozasında sekresyona
yol açmaktadır. Steatore ve distal ileum rezeksiyonu sonucu görülen ishal de bu mekanizma
ile olmaktadır (90).
İshalin patofizyolojisi 5 mekanizmayla açıklanabilir:
Bu mekanizmalar tek başlarına olabildiği gibi aynı anda birden fazla mekanizma da olabilir.
a) Sekretuar: Azalmış emilim, artmış sekresyon.
Örnek: Serbest safra asitleri, bakteri toksinleri (V. cholera, toksijenik E.coli, S.aureus ve
C.perfringens) hormon (VIP, prostaglandin ve serotonin) salgılayan tümörler (karsinoidler,
gastrinoma, villöz adenom, nöroblastoma), Clostridium difficile Cryptosporidiosis (AİDS),
konjenital klor ishali, inflamatuar ve otoimmun hastalıklar, mukozal hastalıklar (Glutene
duyarlı enteropati), ilaçlar (teofilin, furosemid, kinidin v.b.). Dışkı sodyumu 90mMol/lt’den
fazladır ve dışkı osmolalitesi ile serum osmolalitesi arasındaki fark 50mMol/lt’den azdır. İshal
bol suludur ve genellikle lökosit içermez. Açlıkta ishal düzelmez.
b) Osmotik:
Emilim bozukluğu, transport defektleri (aşırı beslenme, absorbe edilemeyen maddeler
laktuloze, sorbitol, MgSO4,suda çözülebilen maddelerin malabsorbsiyonu, disakkaridaz
eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu, laktoz intoleransı, bağırsak lümeninde bakteri
aşırı çoğalması, laksatif kullanımı). Dışkı osmolalitesi ile serum osmolalitesi arasınadaki fark
100mMol/lt’den fazladır. Dışkıda lökosit görülmez. Açlık durumunda ishal düzelir (91).
32
c) Motilite değişiklikleri: İntestinal staz (bakteriyel aşırı çoğalma) veya hipomotiliteye bağlı
(örn: malnütrisyon, skleroderma, kronik idiyopatik intestinal obstruksiyon). Hipermotiliteye
bağlı: İrritabl bağırsak sendromu, tirotoksikoz, postvagotomi ve dumping sendromu.
d) Azalmış yüzey alanı: Emilim yüzeyinin azalmasıyla suyun enterosistemik dönüşümü
azalır. Azalmış fonsiyonel kapasite mevcuttur (örn: kısa bağırsak sendromu, çölyak hastalığı
rotavirüs enteriti).
e) Mukozal invazyon: İnflamasyon, azalmış kolon reabsorbsiyonuve artmış motiliteye yol
açar (örn: salmonella, shigella, amebiasis, yersinia, campylobacter). Dışkıda mukus, eritrosit
ve lökosit bulunur.
İshallerin sıklığı ve nedenleri toplumun sağlık koşullarına göre farklılık gösterir.
Çocukta malnutrisyonun ya da bir immun yetersizliğin bulunması ishale yatkınlığı arttırdığı
gibi, hastalığın daha ağır seyretmesine de zemin hazırlamaktadır. Konağın yaşı, genotipi
kişisel hijyen, gastrik asidite, intestinal mikroflora, müsin salgısı, spesifik immun sistem
beslenme biçimi ve intestinal reseptörler gibi değişkenler ishalin ortaya çıkmasında rol
oynayabilirler. Ülkemizde enfeksiyonlar ishale yol açan nedenlerin başında gelmektedir
(92,93).
Çeşitli bakteriyel virulans faktörlerleri, diyarenin patogenezini belirleyen en önemli
faktörlerdir. Örneğin Escherichia coli’nin (E.Coli) değişik tipleri değişik mekanizmalarla
ishale neden olabilmektedir. Virulans faktörlerin plazmidler ya da fajlarla kodlanmasına bağlı
olarak E.Coli üç enterotoksin ailesinden birini üretebilir (LT, Sta, STb). İnvazyon yapabilir
(EIEC), hemorajik kolit (EHEC) yapabilir ya da adherens özelliklerinden birini gösterebilir.
Her bir özellik ayrı bir mekanizma ile absorbsiyon fonksiyonunu bozarak ishale yol
açabilmektedir (94).
Toksinler:
Birçok enterik patojenin hastalık oluşturma yeteneği, toksik yapılarına ya da ürünlerine
bağlıdır. Toksinojenik mikroorganizmaların kültür filtratları, mikroorganizma içermemesine
karşın, gastrointestinal yapı ya da fonksiyonları etkileyebilmektedirler. Toksin üretebilen
enterik patojenlerin toksinleri üç gruba ayrılabilir (95).
33
Nörotoksin grubu
Sitotoksin grubu
Gerçek enterotoksin grubu
C.botulinum
Shigella
Vibria cholerae (cAMP)
S.aureus (enterotoksin B)
S.aureus
Noncholerae vibriolar
B.cereus (emetik toksin)
C.difficile
Salmonella
Vibrio parahaemolyticus
Klebsiella
C.perfringens (A)
Shigella dysenteriae
E.coli (O grup 26,39,128,157)
B.cereus
C.perfringens (A)
E.coli-LT (cAMP)
E:coli-Sta (cGMP)
E.coli-STb
1. Nörotoksinler: Staphylococcus aureus (S. aureus), Bacillus cereus (B.cereus) ve
Clostridium botulinum (C.botulinum)’a ait toksinler bu grup içinde yer alır. Stafilokoksik
enterotoksinin şiddetli üst gastrointestinal semptomların gelişimine yol açması, otonom
sinir sistemini etkilemesine bağlı olarak meydana gelmektedir. Bazı B.cereus besin
zehirlenmelerinden izole edilen ısıya dayanıklı toksin de stafilokoksik enterotoksine
benzer etkiye sahiptir. C.botulinum toksini ise öncelikle nöromusküler kavşakta
asetilkolin salınımını engelleyen bir toksindir.
2. Enterotoksinler: Gerçek enterotoksinler direkt olarak mukozaya etki ederek sıvı
sekresyonunu uyaran toksinlerdir. Kolera toksini, doku adenilat siklaz aktivasyonu ile
intestinal cAMP konsantrasyonunu arttırarak sıvı sekresyonuna yol açan bir toksindir.
Diğer bazı Vibrio toksinleri ve bazı E.coli toksinleri de bu grupta yer alır. Ayrıca
Clostridium perfringens (C.perfringens) tip A, Shigella dysenteria (S.dysenteriae) ve
B.cereus toksinleri de enterotoksik etkilere sahiptirler.
3. Sitotoksinler: Birçok enterik patojenin sitotoksik ürünleri, mukozal harabiyete ve
inflamatuar kolite yol açarlar. En iyi örnek S.dysenteriae tip-1’in (Shiga basili)
oluşturduğu basilli dizanteridir. C.perfringens’in enterotoksini de sitotoksisiteye yol
açabilen bir toksindir. Vibrio parahaemolyticus ise hem enterotoksin hem de sitotoksik
etkilere sahip toksin üreten bir ajan olarak kabul edilmektedir. Diğer ajanlar arasında
S.aureus, C.difficile ve bazı E.coli’ler sayılabilir.
34
Yapışma (Attachment):
Birçok enterik patojenin hastalık yapabilme kabiliyeti, yalnızca mukozayı penetre
edebilme ya da toksin üretebilme yeteneklerine bağlı değildir. Bu mikroorganizmaların
mukozaya yapışma ve kolonize olma yetenekleri de aynı oranda önemlidir. Bu yapışma, yani
adherans kapasitesi E.coli’de oldukça iyi anlaşılmıştır. ETEC hastalık oluşturabilmek için
yalnızca enterotoksin üretmek zorunda değildir. Aynı zamanda üst intestinal mukozaya
bağlanarak kolonize olmak zorundadır. Aynı özellik EPEC için de geçerlidir.
İnvazyon:
Shigella ve bazı invaziv E.coli türleri epitel dokuya invazyon yapıp harabiyete yol açarak
inflamasyon ve ishale yol açar (94,95,96,97).
ÇOCUKLARDA AKUT İSHAL NEDENLERİ
Akut ishal nedenleri içerisinde çevresel, konakçıya ait ve enfeksiyöz nedenler rol oynayabilir.
Çevresel faktörler arasında şunlar söylenebilir
1- Evlerin hijyenik koşullardan yoksun olması ve annelerin kişisel hijyen bilgilerinin
olmaması.
2- Dengesiz beslenme: Karbonhidrattan zengin diyet alımı sonucunda protein enerji
malnutrisyonu ve bağırsak fermentasyonu artması ile sulu dışkılama görülür.
3- İlk 4-6 ayda sadece anne sütü ile beslenmeme.
4- Biberon ve emzik kullanımı (çabuk kontamine olmaları nedeniyle).
5- Mevsimsel özellikler (yaz aylarında bakteriyal ishaller, tüm yıl ve özellikle kış aylarında
rotavirüs).
6- Sosyoekonomik düzeyin kötü olması ve alt yapı yetersizliği.
7- Annede eğitim eksikliği.
8- Kreşe devam etme durumu.
9- Salgın hastalık bölgesine seyahat.
35
Konakçıya ait faktörler:
1- Genetik faktörler ve yaş (6-11 ay): Her ikisi de enterik patojenlerin
kolonizasyonu
gastroenterit patogenezi, gastrointestinal mukus sekresyonu, hücre yüzey faktörleri,
mikrobiyal flora ve mukozal immünite gibi faktörler üzerinde büyük etkiye sahiptir.
2- Kişisel hijyen: Hemen bütün gastroenterit etkenleri oral yolla alınırlar. Çoğunlukla da bir
başka memeliden fekal oral yolla geçiş söz konusudur. Gıda ve içeceklerin kontaminasyonu
ile kişisel hijyen bu bakımdan büyük öneme sahiptir.
3- Malnutrisyon
4- İmmünsüpresyon
5- Kızamık (84,86)
Enfeksiyöz nedenler:
1- Virüslar:
İntestinal mikrovillus harabiyeti yaparak villusların kısalmasına yol açar. Villus epitel kaybı
ve bu alanların immatur kript benzeri hücrelerle doldurulması intestinal sistemde uygunsuz su
ve elektrolit sekresyonuna neden olur. Klor sekresyonu artar, glukoz ve sodyum emilimi
azalır. Villus hasarına bağlı geçici disakkaridaz eksikliği gelişir (Rotavirus, norwalk-like
virus, adenovirüs).
2- Bakteriler:
a) Mukozal adezyon (EPEC, enteroadheran E.coli, ETEC ve V.cholerae O1pili ve fimbrialarla
mukozaya tutunur).
b) Sekresyona neden olan toksinler aracılığıyla ishale neden olurlar (ETEC, V. cholerae 01
toksinleri hücre membranındaki adenilat siklazı aktive ederek cAMP’yi arttırır, bu da sodyum
emilimini azaltıp klor sekresyonunu arttırır. Shigella ekzotoksini enterotoksiktir ve sekretuar
ishale yol açar)
c) Mukozal invazyon yaparak ishale neden olurlar (Shigella,salmonella, C,jejuni
Y.enterocolitica ve EİEC jejunum ileum ve kolonda invazyon yaparak kanlı ishale yol açar).
İnvazyon sonucu mikro apseler ve ülserler gelişir, gaitada lökositler ve eritrositler görülür
3- Parazitler:
Mukozal adhezyon ve invazyona neden olurlar (G.lamblia, Cryptosporidium intestinal hasara,
E.histolitica kolonda ülserlere yol açar).
36
4- Helmintler:
Ascariasis, enterobiasis.
5- Mikozlar:
Candida albicans.
Diğer nedenler:
1- Metabolik bozukluklar: Çölyak hastalığı, ailesel klor ishali, disakkaridaz eksikliği.
2- Nutrisyonel nedenler: Hiperosmolar süt formülleri, inek sütü proteinine karşı intolerans.
3- Antibiyotik kullanımı.
4- Neoplastik hastalıklar: Ganglionöroma, lenfoma.
5- Psikolojik stres (85,88,90).
VİRAL GASTROENTERİTLER
Beş yaş altındaki her çocuğun ortalama yılda iki kez ishale yakalandığı düşünülürse
hastalığın yaygınlığı ve sıklığı anlaşılabilir. Her yıl dünyada 5-10 milyon arasında çocuk ishal
nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Bu ölümlerin büyük kısmı da viral ajanlara bağlıdır. İshale
yol açan viruslar genellikle fekal- oral yolla bulaşmaktadır. Hastaların çoğu akut dönem
boyunca ve iyileşmeden sonraki 48-72 saat süresinde gaita yoluyla bol miktarda virus atarlar.
Enterik adenoviruslar ise daha uzun süre gaitada bulunur. İmmün yetmezlikli hastalarda
adenovirusun aylarca dışkıyla yayılabildiği gösterilmiştir. Rotavirus ve Norwalk-like
virusların havayolu ile de bulaşabildiği düşünülmektedir. Direk zoonotik bulaş ise
bildirilmemiştir (98,99).
Viral gastroenteritlerin kuluçka süresi kısadır. Rotavirus ve Norwalk-like viruslarda bu
süre 24- 48 saat, salisivirusda 24- 96 saattir. Enterik adenovirusda ise kuluçka süresi 7-8 gün
kadar uzun olabilmektedir. Kansız ishal, kusma, karın ağrısı ve ateş viral gastroenteritlerde sık
karşılaşılan semptomlardır. Kusma hastalığın tek semptomu olabilir. Semptomlar genellikle
2-5 günde düzelir, ancak adenovirus ishali 7-10 gün sürebilir (100).
Çocukluk çağı ishallerinin en sık nedeni Rotavirus olup, gelişmekte olan ülkelerde ve
gelişmiş ülkelerde hemen hemen aynı sıklıkta görüldüğü için “demokratik virus” olarak
37
adlandırılır. Özellikle ocak ve şubat aylarında olmak üzere kış aylarında viral gastroenteritler
sık görülür. Anneden geçen özgül IgG’nin 5 ay civarında azalarak kaybolması ve ek gıdalara
geçiş dönemi nedeniyle 6-24 aylık çocuklarda viral gastroenterit sık görülür. Anne sütü
almayan bebeklerde de sık görülür. Norwalk ve salisivirus enfeksiyonları her mevsimde
görülebilir. Büyük çocuklarda ve erişkinlerde daha sık görülür. Uzamış viral gastroenteritte
etken genellikle enterik adenovirüstür (101,102).
ROTAVİRÜS
Akut enfeksiyöz ishallerin çocuklardaki en sık rastlanan etkenidir.1973 yılında
tanımlanmış olup roevirus ailesinden zarfsız, 70 nm boyunda, çift zincirli RNA taşıyan bir
virüstür. Altı farklı serotipi gösterilmiş olup bunlardan dördü insanlarda gastroenterite neden
olur. Tüm dünyada yılda 140 milyon rotavirüs gastroenteriti vakası olduğu ve özellikle süt
çocukluğu döneminde yılda yaklaşık 1 milyon çocuğun bu nedenle kaybedildiği
bildirilmektedir. Rotavirus ishalleri açısından gelişmiş ülkeler ile gelişmekte olan ülkeler
arasında bir fark yoktur. Rotavirüs ishalleri tropikal ülkeler dışında daha çok kış aylarında
görülür. Ilıman iklim kuşağında yer alan bölgelerde sonbahar sonu ile ilkbahar ortaları
arasında çıkar. En sık görüldüğü aylar aralık ve ocaktır. Bu aylardaki çocuk ishallerinde %60
oranında rotavirus gösterilirken, yaz aylarında insidansı oldukça düşüktür. Hemen hemen
bütün çocuklar 2-3 yaşına kadar bu virusla enfekte olurlar. Ortalama olarak bütün dünyada
çocuk ishallerinin %10-20’si rotavirusa bağlıdır. Rotavirus çoğunlukla dehidratasyonla
seyreden ağır diyare ve kusmaya neden olur. Dolayısıyla ishale bağlı hastaneye yatış
vakalarında etken olarak ilk sırada yer alır (98,103,104).
Rotavirüsler fekal-oral yolla bulaşırlar ve aile içi küçük epidemilere ve nazokomiyal
ishallere neden olabilirler. Solunum sistemi ile bulaşma olasılığı da düşünülmektedir. Kuluçka
dönemi 2-3 gün kadardır. Özellikle 6-24 ay arasındaki yaş grubu için ishal nedeniyle
hastaneye yatışların en önemli nedenidir. Anneden geçen antikorlar 3-6 ay kadar rotavirüs
ishallerine karşı koruma sağlar. Bazen asemptomatik ya da sıklıkla hafif seyirli bir gidiş
göstermekle birlikte süt çocuklarında ateş kusma ve ishal sonucunda dehidratasyona yol
açabilir. İshal genellikle 5-7 gün sürer ve suludur, sıklıkla kan ve mukus içermez, ilk 1-3 gün
tabloya kusma eşlik edebilir. Bazen bu sindirim sistemi belirtilerine solunum yolu
enfeksiyonu bulguları da eşlik edebilir. Rotavirus gastroenteritinde villüslarda emilimden
sorumlu tepe enterositlerinin virüsle invazyonu ve dökülmesi ile bu yetenekleri kısıtlı olan
kripta hücrelerinin onların yerine geçmesi, bunun sonucunda glikoza bağlı Na emiliminin
bozulduğu ve Na-K ATPaz aktivitesinin azaldığı, böylelikle sulu dışkıların oluştuğu
38
bildirilmektedir. Hiperplaziye uğrayan kript hücrelerinden klor salınımı da daha fazla
olmaktadır. Lamina propriada mononükleer hücre infiltrasyonu görülür. Mukoza invazyonu
nedeniyle 2-4 hafta kadar süren laktoz intoleransı sıktır. Hastalık normal konakta kendi
kendine geçer, bununla birlikte dehidratasyon bulguları olan küçük çocuklarda sıvı-elektrolit
replasmanı gerekebilir (99,105).
Tanı rotavirüs antijeninin gösterilmesi ile konur. Rotazyme gibi ticari ELİSA kitlerinin
%95 özgüllüğü ve duyarlılığı olduğu bildirilmektedir. Korunmada anne sütünün rolü olduğu
bilinmektedir. Ellerin iyi yıkanması ve bebeklerin bezlerinin değiştirilirken hijyene dikkat
edilmesi alınabilecek belli başlı önlemlerdir. Ayrıca rotavirüs’a karşı etkinlikleri değişik
derecelerde olan aşılar geliştirilmiştir ve bu konuda yoğun çalışmalar vardır (106).
ENTERİK ADENOVİRÜSLAR
İsimlerini lenfoid dokuya olan ilgilerinden alırlar. Uzun süreli enfeksiyonlar
yapabilirler ve solunum yolu hastalıkları veya keratokonjonktivit epidemilerine neden
olabilirler. İshale neden olan adenovirusların F subgenusu içersinde yer alan 40 ve 41.
serotipler olduğu gösterilmiştir. Enterik adenoviruslar, diğer adenoviruslardan farklı olarak
konvansiyonel hücre kültürlerinde üretilemezler. Yapılan çalışmalarda enterositlerin virus ile
enfekte olduğu ve inranükleer inklüzyon cisimciklerinin geliştiği görülmüştür. Bu enterositler
dejenere olur ve lümene dökülür, villuslar kısalır, kriptalarda hipertrofi ortaya çıkar, lamina
propriada mononükleer hücre infiltrasyonu görülür. F grubu dışındaki adenoviruslar nadiren
ishale yol açarlar. Bu durumda ateş bütün hastalarda görülür ve kural olarak solunum yolu
semptomları vardır. Adenovirus 40 ve 41 ishallerinde ise 7-8 günlük inkübasyon süresinden
sonra kusma ve ishal ortaya çıkar. Ateş ve solunum yolu enfeksiyon bulguları diğer
adenoviruslara göre daha az görülür. İshalin süresi daha uzundur (8-12 gün). İshal yıl boyunca
görülebilir, rotavirus gibi mevsimsel dağılım göstermez. Dışkıda ELISA ile tip 40 ve 41’e
spesifik monoklonal antikorların saptanması aracılığıyla tanınabilir (101).
ASTROVİRÜSLAR
İlk kez 1975 yılında tanımlanan 28 nm boyunda bir RNA virusudur. Asit ve alkole
dirençlidir. Astrovirüs gastroenteritlerine oldukça sık rastlanır. Beş değişik antijenik tipi
vardır. Hastalığa en çok neden olanlar serotip 1 astroviruslardır. Okul çağındaki çocuklarda
astrovirüslar %64-87 oranında seropozitivite göstermektedir. Neden olduğu semptomlar ve
hastaların yaş grubu rotavirüs gastroenteritine benzemekle birlikte, dehidratasyona daha az
neden olurlar. Astrovirüslara bağlı ishaller tüm yıl boyunca görülebilirse de, kış ve ilkbahar
39
aylarında hastalık daha sıktır. Klinik tabloda ishal yanında sistemik semptom ve bulgular da
vardır. Üç-dört günlük bir kuluçka döneminden sonra 2-3 gün boyunca sulu ishal, kusma ateş,
baş ve karın ağrısı şeklinde semptomlar görülür. İshal genellikle 2-3 gün sürer ancak 7-14 gün
süren vakalar da vardır (107).
NORWALK VE NORWALK BENZERİ VİRÜSLAR
Bu tür virüsler, ilk kez ABD’de Norwalk kasabasında bir ilkokulda kusma ve ishalle
giden bir salgın sırasında etken olarak saptanmıştır. Küçük ve yuvarlak yapılı olan bu ve
benzeri virüsler içme sularından, yüzme havuzlarından ve kabuklu deniz ürünlerinden
bulaşmaktadır. Yaz kamplarında, ilkokullarda ve kreşlerde ishal salgınlarına neden olabilirler.
Rotavirüs 2 yaşından küçüklerde hastalık yaparken, bu tür virüslar daha çok 4 yaşından büyük
çocuklarda ve erişkinlerde ishale yol açarlar. Bir- iki günlük kuluçka döneminden sonra
kusmanın ön planda olduğu ve ishalin de eşlik ettiği gastrointestinal belirtiler 2 gün kadar
sürer. Bazı epidemilerde düzelmeden 2-7 gün sonra ikinci bir gastroenterit atağı gözlenmiştir.
Hastalığın daha çok epidemik gastroenterit şeklinde seyrettiği anlaşılmıştır. Norwalk ajanı
dışında pek çok epidemide morfolojik olarak bu virusa benzeyen, ancak serolojik olarak farklı
viruslar gösterilmiş ve bunlara ‘Norwalk-like’ ajanlar denmiştir. Norwalk-like ajanlar’ın
neden olduğu gastroenteritler genellikle çiğ kabuklu deniz ürünlerinin yenmesi sonucu ortaya
çıkar (98,104).
CALİCİVİRÜSLAR
Bunlar, 35-39 nm boyunda, tek zincirli RNA virüslarıdır ve daha çok süt çocuklarında
ve küçük çocuklarda ishale neden olurlar. Okullarda, bakımevlerinde ve kreşlerde salgınlara
neden olabilirlerse de nadiren hastaneye yatmayı gerektirirler. Caliciviruslar çocukluk çağı
viral gastroenteritlerinin %5’inden sorumludurlar. Kusma, ishal ve bazen ateşle birlikte üst
solunum yolu semptomları ile giden, 48-72 saatlik bir inkübasyon döneminden sonra 1-11
gün kadar süren hastalık yaparlar (107).
CORONAVİRÜSLAR
Bunlar 180-200 nm çapında virüslardir. Hayvanlarda ishale ve insanlarda soğuk
algınlığına yol açarlar. Bununla birlikte bazı ishalli çocukların dışkılarında da izole
edilmişlerdir. Çocuklarda akut ishallerin etiyolojisinde diğer virüsların rolleri azdır. Özetle
söylemek gerekirse klinik bulgulara bakarak viral ishallerde etiyolojiye yönelik bir tahmin
yapmak güçtür. Rotavirüs ishallerinin daha çok kış aylarında ve 6-24 aylık çocuklarda olması
önemli bir epidemiyolojik özelliktir. Viral ishallerde dışkı genellikle bol suludur, kan ve
40
mukus içermez. Dehidratasyona yol açmalarının yanı sıra başka bir komplikasyonları yoktur
ve iyileşme tamdır. Rotavirüs ve adenovirüsların dışkıda saptanmaları için çeşitli tanısal
testler mevcuttur (98,101).
BAKTERİYEL GASTROENTERİTLER
1-E.coli
2-Vibrio cholerae
3-Salmonella
4-Shigella
5-Campylobacter jejuni
6-Yersinia enterocolitica
7-Clostridium difficile
ESHERİCHİA COLİ
E.Coli normal bağırsak florasında bulunan gram negatif bir basildir. Hareketli, laktoza
etkili ve indol (+) olmasıyla tanınır. Endo besiyerinde metalik parlaklık veren koloniler
oluşturur. O, H ve K antijenleri bulunur. Yapısal özellikleri ve virulans özellikleri oldukça
zengin ve çeşitlidir. Kapsül yapısı fagositozu önler. K1 antijeni B grubu meningokok’un
kapsül antijeni ile idantiktir. K1 antijeni ile yenidoğan menenjitleri arasında ilişki vardır. Çok
sayıda fimbria bulunur. Tip-I (mannoz sensitif) fimbriaların patojenitede rolü belirgin
değildir. Tip-II (mannoz rezistan) fimbrialar ise farklı yapıdadır. S-fimbria bakteriyemiden,
P-fimbria ve X-faktör üropatojeniteden sorumlu bulunmuştur. Bağırsak florasında bulunan
E.Coli’den farklı olarak enterite neden olan E.coliler yaptıkları enterotoksin ile ya da bağırsak
duvarına invaze olarak enterite neden olurlar. Bu E.coli suşları etki mekanizmalarına göre
enteropatojenik (EPEC), enterotoksijenik (ETEC), enteroinvazif (EİEC), enterohemorajik
(EHEC), enteroagregative (EAEC) ve diffuz aggregative (DAEC) olarak 6 gruba ayrılırlar
(108,109).
41
E.coli İshallerinden Sorumlu Patojenik Mekanizmalar:
ETKEN
MEKANİZMA
Enterotosijenik E.coli (ETEC)
LT E.coli (LTEC)
Adenilat siklaz benzeri koleratoksin
STa E.coli (StaEC)
Guanilat siklaz
STb E.coli (StbEC)
Nonsiklik
nükleotide
bağlı
bikarbonat
sekresyonu
Enterohemorajik E.coli (EHEC)
Verotosin
1
veya
2’nin
protein
sentez
inhibisyonu
Enteroinvaziv E.coli (EİEC)
Lokal mukozal invazyon
Enteropatojenik E.coli (EPEC)
Class-I EPEC
Epitelin fırçamsı kenarına yapışarak yapıyı
bozması
Class-II EPEC
Epitelin fırçamsı kenarına yapışarak yapıyı
bozması
Enteroadheran E.coli (EAEC)
Sitotoksik etki
Enterotoksijenik E.coli (ETEC): ETEC suşları, plasmidleri aracılığıyla ısıya dirençli (ST)
ve ısıya dirençsiz (LT) toksinleri üretirler ve bunların ince bağırsağın üst kısmında uygun
reseptörlere bağlanmasıyla LT’in adenilat siklazı ve ST’nin de guanilat siklazı aktive
etmeleriyle lümenden klora bağlı sodyum emilimi engellenirken lümene klor salgılanması da
uyarılır. Glikoza bağlı sodyum emilimi ise normal kalır. Sonuçta bağırsak duvarında bir
değişiklik olmaksızın bol, sulu, kan ve mukus içermeyen bir ishal ortaya çıkar. Gelişmekte
olan ülkelerde çocuk ishallerinin en önemli nedenidir. Su kaynaklı salgınlar oluşturabilir.
Turist ishalinin en önemli nedenlerinden biridir. Diğer turist ishallerinin nedenleri: EAEC,
Campylobacter, Shigella, Salmonella, Giardia, Rotavirus, Norwalk ajanı ve Entemoeba
histolitikadır. İnce bağırsakta etkilidir. ETEC kolonizasyon faktör antijeni (CFA) ile
bağlanarak bağırsakta tutunur ve toksin oluşturarak hastalığa neden olur. ETEC kökenleri
üreyen bakterinin serogruplamasıyla tanınabilir. Ayrıca LT ELİSA yöntemiyle, LT ve ST
genetik olarak araştırılabilir. Sulu diyare, bulantı, kusma, kramp tarzında karın ağrısı ve hafif
ateş yapar. Hastalık kendiliğinden 3-4 günde iyileşir.
42
Enteroinvazif E.coli (EIEC): Besin kaynaklı yayılma olabilir. İnvazyon proteinlerini
kodlayan plazmid taşırlar. Plazmid aracılı invazyon ve kolon epitel hücrelerinin destrüksiyonu
ile kalın bağırsakta etki gösterir.
Shigella benzeri tablo oluştururlar. İnvazyon hücre
kültürlerinde ya da Sereny testi (tavşan göz ön kamerasına uygulanarak keratokonjuktivit
oluşumu varlığı) ile tanımlanabilir. Ateş, kramp tarzında karın ağrısı, tenesmus, sulu, bol
lökosit ve eritrosit içeren diyareye yol açar.
Enteropatojenik E.coli (EPEC): İnce bağırsak mukozasına tutunarak etkili olur. Mukozada
mikrovilluslarda bozulma oluşturarak etkili olur. Normal villus yapısının destrüksiyonu
sonucu malabsorbsiyon ve diyareye neden olur. İnflamatuar yanıt oluşturabilir. Gelişmekte
olan ülkelerde, infantlarda etkenin alınmasından 2-3 hafta sonra görülen sulu, mukuslu ishale
neden olabilmektedir. Ateş, bulantı, kusma ve kansız dışkılama görülebilir.
Enteroagregatif E:coli (EAEC): Bağırsak mukozasında yaygın tutulum ve bakterilerin
kümeler halinde agregasyon oluşturmaları ile karakterizedir. Mikrovilluslarda küntleşme
mononükleer infiltrasyon ve hemoraji görülür. Sıvı absorbsiyonunda azalmaya neden olur.
İnvazyon yapmaz ve toksin salgılamaz. Kusma ile birlikte persistan sulu diyare ile
dehidratasyon ve hafif ateşe neden olabilir. Gelişmekte olan ülkelerde kronik, persistan çocuk
ishallerinin etkenidir (110,111).
Enterohemorajik E:coli (EHEC):
Verotoksin (Shiga-like toksin) ve hemorajik toksin
oluşturur. Sitotoksik etkilidir. Toksin üretimi lizojenik faj kontrolündedir. Besinler ve süt ile
yayılabilir. İyi pişmemiş etlerle (hamburger) ve pastorize edilmeyen süt ve süt ürünleriyle
oluşan olgular ve salgınlar sıktır. Kanlı ve sulu ishal oluşturur. Asıl önemli nokta bu
toksin’nin etkisiyle hemolitik-üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura (TTP)
oluşabilmesidir. En iyi bilinen O157:H7 serotipidir. Fakat başka serotipler de hemorajik ishal
oluşturabilirler. Laboratuarda, hücre kültürlerine toksik etki, serolojik tanımlama ya da
sorbitolü fermente edememeleriyle (tüm E.coliler sorbitol pozitif iken E. Coli O157:H7
sorbitol negatifdir ) belirlenebilirler. Sulu diyareyi takip eden, gross kanlı diyareye eşlik eden
ciddi abdominal krampların bulunduğu hemorajik kolit görülür. Ateş subfebril veya
olmayabilir. Hemolitik üremik sendroma (HÜS) ilerleyebilir. (Hemorajik kolit geçiren
hastaların %7-25’inde ortaya çıkan önemli bir komplikasyondur) Diğer E.coli serotiplerinin
enfeksiyon oluşturması için 108-1010 bakteri gerekli iken EHEC için bu sayı 103 veya daha
azdır (112).
43
SALMONELLA
Salmonella’lar gram negatif, hareketli, laktoza etki etmeyen, hidrojen sülfür oluşturan, üreaz
enzimleri olmayan basillerdir. Safra tuzları ile üremeleri inhibe olmaz.(Taşıyıcılıkta en önemli
organ safra kesesidir). S.typhi, S.enteritidis (serotip paratyphi ve serotip typhimurium) ve
S.choleraesuis türleri ve pek çok serotipi vardır. Salmonella’lar insanda tifo, septisemi,
asemptomatik enfeksiyon ve taşıyıcılığın yanısıra sıklıkla akut gastroenterite yol açarlar.
Salmonella enfeksiyonlarında dört klinik tablo görülür. 1-Akut gastroenterit veya gıda
zehirlenmesi, 2-Enterik ateş (tifoid fever), 3-Lokalize enfeksiyon veya enfeksiyon lokalize
olmadan septisemi 4-Gizli enfeksiyon ve taşıyıcılık.
Salmonella’ların üç farklı antijeni vardır.
-O somatik antijenleri: Lipopolisakkarit yapısındadır. O somatik antijenlerine karşı insanda
oluşan antikorlar IgM yapısında olup erken-aktif dönemde yükselir
-H antijenleri: Protein yapısında ve ısıya duyarlıdır. Oluşan antikorlar IgG yapısındadır ve
genellikle geçirilmiş hastalığı gösterir.
-Vi antijeni: Glikolipid yapısında kapsül antijenidir. Vi antijenine karşı oluşan antikorlar
vücutta canlı bakteri bulunduğunda yüksektir. Bu nedenle portör belirlenmesinde yararı vardır
(108).
Enteritler:
Salmonella enfeksiyonlarının en sık görülen şeklidir ve herhangi bir serotiple
oluşabilir. Hastalık genellikle kontamine su ve yiyeceklerin ağız yoluyla alınmasıyla veya
çocuklar arasında direkt olarak fekal-oral yolla bulaşır. İnsanda hastalık oluşturması için 106108 bakterinin alınması gerekir. Salmonella bağırsak mukoza hücresine yapışır ve bağırsak
lümeni içinde çoğalır. Tipik olarak ileum ve distal kolonun proksimal bölümünü tutar. En sık
yaşamın ilk bir yılı içinde görülür. İnkübasyon periyodu (6-72 saat) sonrası bulantı, kusma,
kramp tarzında karın ağrısı, ateş ve sulu ishal görülebilir. S.typhi diğer türlerin aksine sadece
insana özgü bir patojendir. Salmonella’lar etkilerini bağırsak duvarını invaze ederek ve
bakteriyemiye neden olarak gösterirler. Salmonella gastroenteritleri daha çok besin
zehirlenmeleri tipindedir. Yumurta, tavuk, süt ve kabuklu deniz ürünleri bulaşmada rol
oynayan başlıca besinlerdir. Ev hayvanlarından insanlara bulaşma olabilir. Salmonella enteriti
sıklıkla 12-27 saatlik bir kuluçka döneminden sonra karın ağrısı, kusma ve ishalle başlar.
Dışkı kan ve mukus içerebilir ve shigelloza benzer. Genelde birkaç günde (hastalık genellikle
2-7 günde kendiliğinden geçer) semptomlar geriler. Bununla birlikte bazen özellikle küçük
çocuklarda dehidratasyon gelişebilir ya da olguların %5’inden azında septisemi ortaya
44
çıkabilir. Bu durumda ateş yüksektir, bradikardi, splenomegali, peteşiyal döküntü ve
menengismus görülebilir. Gastroenterit formunda lökositoz, septisemik formda ise lökopeni
olabilirse de, her iki formda da lökosit sayısı normal de olabilir. Kan kültürü sistemik
enfeksiyonda pozitif olarak bulunabilir. Dışkı kültürü uzun süre pozitif kalabilir (113).
Basit gastroenteritlerde antibiyotik uygulanması gereksizdir, hatta taşıyıcılık oranını
arttırdığı için zararlı da olabilir. Hastaneye yatırılmayı gerektiren ağır olgularda, diyare ve
ateşin beş günden fazla sürdüğü, orak hücreli anemisi olan hastalarda, yenidoğan ve 3 ayın
altındaki bebeklerde, immun yetmezlikte, malignitelerde, immunsüpresif tedavi ve steroid
alanlarda kollojen doku hastalığı, inflamatuar bağırsak hastalığı olanlarda, malnütrisyonda,
aklorhidri ve antiasit kullanımlarında salmonella enfeksiyonlarından sonra bakteriyemi riski
artmıştır ve antibiyotik kullanma endikasyonu vardır (90).
ŞİGELLA TÜRLERİ
Enterobacteriaceae’nın genel özelliklerini taşırlar. Tümü hareketsiz, laktoz(-), üreaz(-)
kapsülsüz, gram(-) basillerdir.
O antijeni temel alınarak dört gruba ayrılırlar.
A grubu S. dysenteriae
B grubu S. flexneri
C grubu S. boydii
D grubu S. sonnei
S. sonnei daha çok gelişmiş ülkelerde S. Flexneri ise gelişmekte olan ülkelerde enfeksiyonlara
yol açar. Başlıca bulaş yolu bakterilerin ağız yolu ile alınmasıdır. Shigella enfeksiyonlarının
oluşabilmesi için çok daha az basilin alınması (102) yeterlidir. Diğer enterit yapan
bakterilerden farklı olarak su ve yiyeceklerden çok, insandan insana kontamine eller ile
bulaşma daha önemlidir. En önemli virulans faktörlerden biri invazyon yeteneğidir. Memeli
hücrelerine penetre olma hücre içinde yaşama ve çoğalma yeteneğine sahiptirler. EİEC’de
olduğu gibi Sereny test ile belirlenebilirler. İkinci önemli virulans faktör ise ekzotoksindir. S.
dysenteriae’nın salgıladığı shiga toksini sitotoksik ve nörotoksik etkili bir ekzotoksindir.
Toksin, protein sentezini peptid uzaması aşamasında bloke ederek etki gösterir. Toksinin
nörotoksik özelliğinin olması nedeniyle çocuklarda konvülziyonlar sıkça görülür. Shigella’lar
mide asiditesine daha dayanıklıdır. Shigelloz kalın bağırsakları tutar. Kolon epitelini invaze
ederler ve hücre içinde çoğalırlar. Mukozayı aşmaz ve kana karışmazlar. Kolon
epitelyumunda harabiyet, dökülme ve ülserler meydana gelir (114).
45
Hafif olgularda az sayıda sulu dışkılama ve hafif semptomlarla seyrederken, ağır
olgularda dizanteri için tipik olan kramp şeklinde karın ağrısı, tenesmus, yüksek ateş, kanlımukuslu dışkılama şeklinde belirtiler ve kusma ortaya çıkar. Rektal prolapsus olabilir. Bazen
konvülzyon ya da bilinç bozuklukları, menengimus gibi nörolojik bozukluklar da görülebilir.
Akut dönem bir hafta kadar sürdükten sonra bazen haftalarca uzayan bir nekahat dönemi
vardır. Dışkıda makroskopik olarak kan ve mukus mikroskop altında da bol lökosit saptanır.
Kültürde etkenin üretilmesi ile tanı konur. Komplikasyonları arasında sık dışkılama nenediyle
rektal prolapsus, küçük çocuklarda görülen hemolitik üremik sendrom, artrit ve reiter
sendromu sayılabilir (90).
CAMPYLOBACTER
Campylobacter cinsi içinde kıvrık, martı kanadı görünümünde, oksidaz ve katalaz (+)
polar flagellası ile hareketli, üremek için mikroaerofilik ortama( %5-7 O2 ve %5-10 CO2)
ihtiyaç duyan gram negatif basiller bulunur. C. jejuni ve C. Coli enfeksiyonları hemen daima
bağırsakta lokalize kalır ve normal sağlıklı kişilerde gastroenteritlere neden olurlar. C.fetus ise
altta yatan başka bir hastalığı bulunan kişilerde bakteriyemi, artrit, septik abortus, septik
tromboflebit ve menenjit gibi sistemik enfeksiyonlardan sorumludur. En sık oluşturdukları
enfeksiyon gastroenteritlerdir. Campylobacter türleri arasında en fazla C.jejuni ishal etkeni
olarak saptanır. Reservuar ev ve yaban hayvanlarıdır. Kontamine besin yenmesi ya da su ve
sütün içilmesi ile bulaşma olur. Gelişmekte olan ülkelerde az pişmiş kümes hayvanı etleri
Campylobacter enfeksiyonlarının yarısından sorumludur. Safralı ortamları sevdikleri için
bağırsak duvarını invazyona uğratarak jejunum, ileum ve kolonda invazif ve eksüdatif
enterokolit yapar. Campylobacter 1-7 günlük bir kuluçka döneminden sonra sulu yada kanlı
ishale neden olabileceği gibi, seyrek olarak asemptomatik bir enfeksiyona da yol açabilir.
İshalin yanı sıra karın ağrısı ve ateş gibi yakınmalar vardır. Bazen miyalji ve baş ağrısı
olabilir veya akut batın düşündürecek bulgular gelişebilir. Enfeksiyon genellikle kendi
kendini sınırlar, sadece %10-20 hastada hastalık bir haftadan uzun sürebilir. HLA-B27
antijenine sahip bireylerde reaktif artrite neden olabilir. Dışkı, shigellozu anımsatacak şekilde
kan, mukus ve fekal lökositler içerir. Tedavi edilmeyen hastalar 2-3 hafta süreyle basil
saçarlar (90,108).
46
YERSİNİA ENTEROCOLİTİCA
Enterobacteriaceae’nın genel özelliklerini taşırlar. Bipolar kutupsal boyanma özelliği
olan gram(-) küçük basillerdir. En önemli özellikleri 37 0C’de hareketsiz, 22 0C’de hareketli
olması ve soğuk ısılarda da üreyebilmesidir. Yersinia enterocolitica’nın 50’den fazla serotipi
vardır. İnsan enfeksiyonları ile ilgili serotipler Avrupa’da O3 ve O9,
Amerika’da O3 ve
O8’dir. Bir zoonoz olan Yersinia enterocolitica enfeksiyonları için doğal kaynak kemiriciler,
domuz, koyun, sığır, kedi ve köpeklerdir. İnsana bulaşmada en önemli kaynaklar evcil
köpeklerdir. Kuzey Avrupa ülkelerinde sık karşılaşılan ishal etkenidir. Yersinia enterocolitica
nonhemolitik, aerobik ve gram negatif bir çomaktır. Her yaş grubunda infeksiyona neden
olabilir. Daha çok ev içi bulaşmalar olur. Etken besinlerle ya da hayvanlardan da bulaşabilir.
Bakım evlerinde ve kreşlerde yaşayanlarda daha sık olarak ishale neden olur. Enfeksiyonun
oluşabilmesi için 108-9 bakterinin ağız yoluyla alınması gereklidir. Patogenezi Salmonellaya
benzer ve bağırsak mukazasını invazyona uğratır (terminel ileumu tutar), daha sonra lamina
propriaya, oradan da lenfoid dokuya geçer. En sık olarak yaşamın ilk 3 yılında görülür. 7-10
günlük bir kuluçka döneminden sonra ishale yol açar. Şiddetli karın ağrısı, ateş, kusma ve
batın duyarlılığı, ishalin çok belirgin olmadığı durumlarda akut apandisiti düşündürür. Büyük
çocuklarda terminal ileitis ve mezenterik lenfadenitis tablosu kliniğe egemen olabilir.
Kolonoskopide crohn hastalığını düşündüren ülserler görülür. Bazen ishaller aylarca
uzayabilir. Diğer gastroenteritlerden en önemli farkı, ishal tablosunun uzun olması, sağlıklı
kişilerde bile 1-2 hafta sürmesidir. Sepsis bulguları, artrit ve eritema nodosum Yersinia
enterocolitica gastroenteritine eşlik edebilir. Klinik olarak Yersinia’dan kuşkulanıldığında
laboratuar çalışanları uyarılarak özel kültür ortamları (soğukta zenginleştirme, CIN agar)
kullanımalıdır (90,109).
Yersinia enterocolitica enfeksiyonları ve önemli özellikleri:
Gastroenterit: Enfeksiyon uzun sürer, 5 yaş altı çocuklarda ve soğuk mevsimde sık görülür,
akut apandisiti taklit eder.
Mezenterik adenit, Terminal ileit: Adölesan ve erişkinlerde sık görülür.
Ankilozan spondilit,reaktif poliartrit, reiter sendromu: HLA-B27 pozitiflerde görülür.
Sepsis: Altta yatan hastalığı olanlarda nadiren görülür.
Eritema nodozum: %30 sıklıktadır, kadınlarda iki kat fazla görülür.
Metastatik enfeksiyonlar: Sepsis sonrası karaciğer,dalak abseleri, menenjit ve osteomiyelit
(111).
47
CLOSTRİDİUM DİFFİCİLE
Gram (+), sporlu, anaerob basillerdir. C. difficile A ( enterotoksin) ve B (sitotoksin)
olmak üzere iki toksin oluşturur. Toksin A diyare ve kolitten sorumludur. Toksin B ise konak
hücrelerde lizise neden olur ve aktivite gösterebilmesi için Toksin A gerekir. Bakteri
bağırsaklara invaze olmaz. C. difficile yenidoğan döneminde %60-70, ileri yaşlarda ise %3-10
oranında normal bağırsak florasında bulunabilir. C. difficile antibiyotiklerle ilişkili olarak
basit bir gastroenteritten, ağır ve öldürücü pseudomembranöz enterokolite kadar değişebilen
hastalıkların etkenidir. Antibiyotiklerle ilişkili ishallerin %15-25’inden, nazokomiyal
ishallerin %25-45’inden ve pseudomembranöz enterokolitlerin %99’undan C. difficile
sorumludur. Hastalarda altı hafta öncesine kadar giden antibiyotik kullanım öyküsü olabilir.
Genellikle antibiyotik kullanımından 4-9 gün sonra çok sulu veya mukoid, bazen kanlı, yeşil
renkli ve kötü kokulu ishal ortaya çıkar. Kramp tarzında karın ağrıları görülür, yüksek ateş,
lökositoz da saptanır. Hastalık ilerleyerek pseudomembranöz enterokolit ortaya çıkabilir (92).
Pseudomembranöz enterokolite neden olabilen antibiyotikler
Sık görülenler: Amoksisilin, Klindamisin, Ampisilin, Sefalosporinler. Seyrek görülenler:
Eritromisin, Kloramfenikol, Kinolonlar, Tetrasiklinler, Sülfonamidler. Nadir görülenler:
Vankomisin, Metranidazol, Aminoglikozidler, Basitrasin. Tanı için esas bulgu, dışkıdan
üretilen C. difficile suşlarının toksin salgıladıklarının ortaya konmasıdır. Bu amaçla toksin
B’nin hücre kültürlerindeki sitotoksik etkisinin gösterilmesi tanıda en değerli bulgudur.
Ayrıca ELİSA gibi yöntemlerle dışkıda toksin aranabilir. Endoskopide kalın bağırsaklarda
inflamasyon ve pseudomembranlar görülür (115).
VİBRİO CHOLERAE
Gram (-), virgül şeklinde kıvrık, polar flagellası ile çok hareketli, alkali ortamda
üreyebilen asidik ortamda üreyemeyen, aerob ve fakültatif anaerob basillerdir. H ve O
antijenleri vardır. H antijeni kirpik antijenidir, protein yapısındadır ve tüm vibrio’larda aynı
yapıya sahiptir.
H antijenlerine karşı oluşan antikorların koruyucu etkileri yoktur. O antijeni
lipopolisakkarit yapısında ve ısıya dirençlidir. Vibrio türlerinde farklılık gösterir. Patojen olan
türlerin hemen hepsi O1 grubu içinde yer alırlar. O1 grubu hemoliz yapma ve
hemaglütinasyon özelliklerine göre iki biyotipe ayrılır (90).
48
Serovar Inaba (AB)
Vibrio cholerae biyotip eltor
O1 grubu Vibrio’lar
Serovar Ogawa (AC)
V.cholerae biyotip cholerae
Serovar Hikojima (ABC)
NonO1 grubu Vibrio’lar
O2, O3, O4, O5, O6 ve NAG
İnsanlarda
klasik
kolera
şeklinde olmayan enfeksiyon
oluştururlar,
epidemilere
yol
açmazlar
V.Cholerae, kromozomal DNA’sı tarafından kodlanan ısıya dirençsiz bir ekzotoksin
üretir. Toksinin A ve B olmak üzere iki parçası vardır. B parçası, bağırsak hücrelerinde
bulunan kolera için spesifik GM1 gangliosid reseptörlerine bağlanma görevi yapar. A parçası
ise hücre içine girer, adenilat siklazı aktive ederek çok miktarda cAMP sentezlenmesine
neden olur. Bol miktarda su, sodyum ve potasyum bağırsak lümenine salgılanır (111).
En önemli rezervuar insanlar ve kontamine deniz kabuklularıdır. Hastalık genellikle
taşıyıcıların, bazen hastaların ve deniz kabuklularının kontamine ettiği su ve gıdaların
alınması ile bulaşır, salgınlar oluşturarak seyreder. Hastalık oluşması için gerekli bakteri
sayısı yüksektir. (108-1010) Çünkü bakteriler aside çok duyarlıdır ve mide asiditesi nedeniyle
çoğu ölür. Hastada aklorhidri veya hipoklorhidri varsa bu sayı 103-105’e düşer. Kuluçka süresi
2-3 gündür. Hastada ağrısız, kokusuz, pirinç suyu görünümünde ishal ortaya çıkar. Dışkı,
plazma ile izoozmotiktir. Ateş yoktur, bilinç tamamen açıktır. Hastalığın ağır şekilleri sağlıklı
bir kişide bir saat içinde hipotansiyona yol açar ve tedavi edilmezse 2-3 saatte aşırı sıvıelektrolit kaybına bağlı hipovolemik şok, metabolik asidoz ve tubuler nekroza bağlı üremi ile
ölüme neden olabilir. Pirinç suyu görünümündeki dışkıdan hazırlanan preparatlarda lökosit ve
eritrosit görülmez ancak çok hareketli bakteriler görülür. Spesifik antikolera antiserumu ile
yapılan preparatlarda kolera basillerinin hareketi durur. (immobilizasyon testi) Kültürleri
TCBS besiyerinde sarı renkli koloniler oluşturur (116).
49
PARAZİTER GASTROENTERİTLER
GİARDİA LAMBLİA
Giardia direkt temasla ya da kontamine sularla bulaşabilen ve çok az sayıda parazitin
bile enfeksiyona neden olabildiği bir protozoondur. Türkiye’de çok sık rastlanır. Çocuk bakım
evlerinde epidemilere yol açabilir. G.lamblia duedonum safra yollarına yerleşir. G.lamblia
ince bağırsakta çoğalarak seyrek olarak invazyona neden olur. Akut ishalden çok, sıklıkla
persistan ishale neden olur. Süt çocuklarında ve immün yetmezliği bulunanlarda, özellikle de
izole Ig A eksikliklerinde giardiazise bağlı kronik ishaller görülebilir. Yağlı, sarı renkli,
köpüklü ishale neden olur. Dışkı sayısı az, ama bol miktarda ve kötü kokuludur. Karın ağrısı,
iştahsızlık bulantı ve abdominal distansiyon giardiazisi düşündüren yakınmalar olabilir. Kilo
kaybı, ve malabsorbsiyon gelişebilir. Dışkıda genellikle kan ve lökosit bulunmaz. Tanı
dışkıda kistlerin ya da ince bağırsakta trofozitlerin görülmesi ile konur. Giardia’dan
kuşkulanıldığında en az üç dışkı örneği incelenmelidir. ELİSA ile dışkıda antijen
araştırılabilir (91).
ENTEMOEBA HİSTOLYTİCA
E.histolitica insanda enteropatojen olan tek amiptir. Türkiye’de özellikle Güneydoğu
bölgesinde sık görülen ve amipli dizanteriye neden olan bu parazit sıklıkla kontamine
sulardan bulaşmakla birlikte, kişiden kişiye de bulaşma olabilir. Çoğu kez asemptomatik ya
da hafif bir enfeksiyona yol açarsa da, bazen kanlı ishal ve ateşle seyreden dizanteri tablosu
ortaya çıkabilir. Kolon invazyonuna ve amip apselerine neden olur. Bağırsak dışı organ
tutulumları da vardır. İnkübasyon periyodu 1-4 haftadır. Akut amipli dizanteri ani başlayan
karın ağrısı, sık ve çok miktarda sulu veya yarı sulu dışkılamayla başlar. Kolit gelişirse
dışkıda bol kan ve mukus bulunur. Dışkıda trofozoitlerin görülmesi ya da serolojik testlerle
tanı konalabilir (116).
CRYPTOSPORİDİUM
Cryptosporidium 4-6 μm çapında, mutlak hücre içi paraziti olan bir protozoadır.
Cryptosporidium’un neden olduğu enfeksiyonun uzun yıllar bir zoonotik hastalık olduğu
kabul edilmiş, ancak daha sonra yapılan çalışmalarla bu enfeksiyona neden olan
mikroorganizmanın gıdalar ve içme suları aracılığıyla insanlara bulaştığı saptanmıştır.
50
Cryptosporidium insanlarda bağırsak enfeksiyonu (intestinal cryptosporidiosis) ve akciğer
enfeksiyonu olmak üzere iki farklı tip enfeksiyona neden olmaktadır. İntestinal
cryptosporidiosis, bu enfeksiyon tipine neden olan patojen protozoanın enfekte gıdalar ve
içme suları aracılığıyla (ağız yoluyla) vücuda alınması sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu
mikroorganizmanın enfeksiyona neden olan formu (ookistler) normalde oldukça kalın bir dış
duvara sahiptir, ancak konakçı hücrenin sindirim sisteminde ookistlerin bu kalın dış yapısı
yumuşar ve sonuçta ookistler patlayarak ince bağırsakta sporozoitler serbest kalır.
Enfeksiyonun bu ilk aşamasından sonra sporozoitler kısa sürede hızla çoğalır. Gıda yada su
ile beraber alınan ookistlerin enfektif dozu 30-132 arasında olmasına rağmen, immun sistemi
baskı altında olan kişilerle yapılan çalışmalarda, minimum enfektif dozun 1 ookiste kadar
düşebildiği bildirilmiştir.
Cryptosporidium, enfekte insan ve hayvan dışkısından çevreye yayılmakta, insandan
insana yada hayvandan insana bulaşabilmektedir. Doğal siklus içinde direkt yada indirekt
yollarla gıda maddeleri veya yeraltı suları bu mikroorganizma ile kontamine olabilmektedir.
İntestinal cryptosporidiosis bazı kişilerde ağır seyreden ve vücudun elektrolit dengesini
önemli derecede bozan ishal şeklinde kendini gösterirken, bazı hastalarda ise asemptomatik
seyretmektedir. Gıdalar ve içme-kullanma suları dışında bu güne kadar gübrelenmiş, taze
olarak tüketilen yeşil yapraklı sebzelerden kaynaklanan bazı enfeksiyon vakaları da
bildirilmiştir.
Cryptosporidium’un en önemli özelliği içme ve kullanma sularına uygulanan klorlama
işlemine karşı dirençli bir parazit olmasıdır. Bu durumda klorlama işlemi cryptosporidiosis
açısından bir güvenirlilik sağlamamakta, dolayısıyla su arıtma tesislerinde uygun gözenek
çapına sahip (2-3 μm) filtre kullanımı ile mikroorganizmanın fiziksel yöntemle sudan
uzaklaştırılması önerilmektedir. Ayrıca Cryptosporidium ozon uygulaması ya da UV ışınların
kullanımı durumunda da inaktive edilebilmektedir. Mikroorganizmanın kontaminasyonunda
diğer bir potansiyel kaynak kesimhanelerdir. Ookistler hayvanların postunda ve
bağırsaklarında
bulunabilmekte,
kesim
ve
derinin
yüzülmesi
işlemleri
sırasında
bulaşabilmektedir. Yine hayvansal orijinli gıdalar; pastörize edilmemiş süt ve süt ürünleri bu
parazitin insanlara taşınmasında rol oynarlar. Gıdalara uygulanan pişirme, kaynatma ve
pastörizasyon gibi ısısal işlemler Cryptosporidium’un ookistlerini inaktive etmektedir.
Ancak ookistlerin gıda işletmelerinde uygulanan temizlik ve dezenfeksiyon uygulamalarında
kullanılan kimyasal dezenfektanlara ve klora karşı direnç göstermesi, mikroorganizmanın
gıda üretim ortamlarında sürekli olarak bir tehlike oluşturma olasılığını arttırmaktadır.
Literatürde gıdalar ve içme suları dışında kontamine deniz, göl ve nehir gibi doğal sularda ve
51
yüzme havuzlarında, yüzme sırasında su yutulmasına bağlı olduğu bildirilen bazı enfeksiyon
vakalarına da rastlanmaktadır (93,108,109).
İNCE BAĞIRSAK İSHALLERİ
KALIN BAĞIRSAK İSHALLERİ
-Sıklıkla viral etkenlerle oluşur
-Sıklıkla
-Gayta bol sulu ve fazla miktardadır
-Gayta az miktarda ,az suludur
-Dışkılama sayısı azdır
-Gayta sayısı daha fazladır
-Gaytada mukus yoktur
-Gaitada mukus bulunur
-Gaytada lökosit yoktur
-Gaitada lökosit vardır
-Gaytada kan yoktur
-Gaitada kan vardır
-Tenesmus yoktur
-Tenesmus eşlik eder
-Kusma sıktır
-Kusma az veya yoktur
-Ateş genellikle yoktur veya subfebrildir
-Ateş genellikle vardır
-Karın ağrısı daha azdır ve kramp şeklindedir
-Karın ağrısı daha belirgindir ve alt
genellikle periumblikal bölgede lokalizedir
bakteriyel
etkenlerle
oluşur
abdomende veya rektumda lokalizedir
52
GEREÇ VE YÖNTEM
Uygulanan yaklaşım ve yöntemler: Çalışmanın 50 hasta ile yapılması planlanmıştır.
Çalışmaya Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Poliklinikleri ve Acil Polikliniğine 16.06.2008 11.11.2008 tarihleri arasında sulu, mukuslu veya kanlı ishal şikayeti ile başvuran 1 -14 yaş
arası hastalar dahil edilmiştir.
Akut diyare tanımı, her zamanki dışkılama sıklığından 2 kat fazla, sulu, mukuslu veya
kanlı dışkılama olarak belirlendi.
Başvuru tarihi tek günler olan hastalar S. Boulardii ile tedavi grubuna (grup1) çift
günlerde başvuran hastalar ise kontrol grubuna (grup 2)
alınmak üzere randomize edildi.
Çalışmaya sadece aileleri tarafından onay verilen hastalar dahil edildi.
Başvuru sırasında tüm hastalar bir çocuk hekimi tarafından değerlendirildi, semptomları ve
hidrasyon durumları kaydedildi.
Her hastanın gelişinde ve takipte 1-3-7-14. günlerde günlük dışkılama sayısı, dışkı
özelliği, kusma sayısı, ateş varlığı, iştah ve yan etkileri sorgulandı. Bir kısım hastaya ilk
başvuru sırasında gaita mikroskobisi, gaitada parazit bakısı ve gaita kültürü (lökosit/eritrosit
saptanması halinde) incelemeleri yapıldı.
Tedavi grubuna alınan hastalara (grup1) 250 mg/gün Saccharomyces boulardii’nin
saşe formu su veya meyve suyu ile sulandırılarak 5 gün boyunca verildi. Kontrol grubuna
(grup 2) ise S. Boulardii verilmedi. Her iki gruba da gerekli görüldüğü durumlarda uygun
şekilde ORS (oral rehidratasyon sıvısı), İV sıvı tedavisi, antibiyotik uygulandı.
Çalışmanın yapıldığı yer: Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk
Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Poliklinikleri ve Acil Polikliniği.
Hastaların niteliği: HNEAH Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Poliklinikleri ve Acil
polikliniği’ne 16.06.2008-11.11.2008 tarihleri arasında başvuran ve akut diyare tanısı alan,
kliniğe yatışı yapılan veya ayaktan takip-tedavi planlanan, 1-14 yaş arası hastalar.
Araştırmaya dahil olma ve dahil olmama kriterleri:
Bu çalışmada her zamanki dışkılama sıklığından 2 kat fazla, sulu, mukuslu veya kanlı ishal
şikayeti ile başvuran 1 -14 yaş arası hastalar değerlendirildi.
53
Araştırmaya dahil olma kriterleri:
1-) İshal yakınması olan
2-) 1-14 yaş arasında
3-) İshal yakınması 12 saatten fazla 7 günden kısa süren
4-)Ağızdan preparat alacak durumda olan tüm hastalar dehidratasyon derecesine
bakılmaksızın çalışmaya dahil edildi.
5-) Aileleri tarafından onay verilen hastalar.
Araştırmaya dahil olmama kriterleri:
1-) Kronik hastalığı olan
2-) Malnutrisyonu bulunan
3-) Son bir hafta içersinde antibiyotik, antidiyareik veya bağırsak motilitesini etkileyecek ilaç
kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
4-) Aileleri tarafından onay verilmeyen hastalar.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS
2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri
değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, Frekans)
yanı sıra normal dağılım gösteren niceliksel verilerin karşılaştırılmasında Student t test;
normal dağılım göstermeyen niteliksel verilerin dağılımında ise Mann Whitney U test
kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar
%95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
54
BULGULAR
Çalışma 23.07.2008 -11.11.2008 tarihleri arasında toplam 55 çocuk üzerinde
yapılmıştır. Çocukların ortalama kronolojik yaşları 13 ay ile 13 yaş arasında değişmekte olup
ortalama 5,56±2,93’tür. Çocuklar “S. boulardii” (n=29) ve “Kontrol” (n=26) olmak üzere iki
grup altında incelenmiştir.
Tablo 1: Çocuklara İlişkin Demografik Özelliklerin Dağılımı (n=130)
Minumum
Maximum
Ort±SD
1,08
13,08
5,56±2,93
Ateş
36
39,3
37,24±0,97
Kusma sayısı
0
16
2,96±3,21
Kronolojik yaş (yıl)
Çocukların ateş ölçümleri 36 ile 39,3 derece arasında değişmekte olup; ortalama ateş
37.24±0.97 derecedir.
Çocukların kusma sayıları 0 ile 16 kez arasında değişmekte olup; ortalama kusma
sayısı 2.96±3.21 dir.
Tablo 2:Cinsiyetlerin dağılımı (n=130)
Kız
Cinsiyet
Erkek
n
%
n
%
28
50,9
27
49,1
Çocukların 28’i (%50,9) kız ve 27’si (%49.1) erkektir.
55
Cinsiyet
Erkek
49,1%
Kız
50,9%
Şekil 1: Olguların cinsiyetlere göre dağılımı
Tablo 3: Dehidratasyon dağılımı (n=55)
Dehidratasyon
Mikroskopi
n
%
Yok
9
16,4
Hafif
27
49,1
Orta
13
23,6
Ağır
6
10,9
Normal
27
49,1
Anormal
28
50,9
Çocukların dehidratasyon durumlarına bakıldığında %16,4’ünde dehidratasyon
görülmezken; %49,1’inde hafif düzeyde; % 23,6’sında orta düzeyde ve % 10,9’unda ağır
düzeyde dehidratasyon vardır.
56
Dehidratasyon
Ağır
10,9%
Yok
16,4%
Orta
23,6%
Hafif
49,1%
Şekil 2: Dehidratasyon dağılımı
Gaita mikroskopisi normal olan % 49,1 çocuk; herhangi bir anormallik bulunan ise
%50,9 çocuk vardır.
Mikroskopi
Normal
49%
Anormal
51%
Şekil 3: Gaita Mikroskopi sonuçlarının dağılımı
57
Tablo 4: Grupların yaş ve cinsiyetlere göre değerlendirilmesi
Gruplar
S. boulardii Gr
Ort±SD
Medyan
Ort
Medyan
6,24±3,09
5
4,80±2,58
4
0,045*
n
(%)
n
(%)
†p
Kız
13
44,8
15
57,7
Erkek
16
55,2
11
42,3
Yaş (yıl)
Cinsiyet
yp
Kontrol Gr
0,341
y : Mann Whitney U test
†: Ki kare test
*p<0,05
S. boulardii kullanan çocukların yaş ortalamaları 6,24±3,09 yıl; Kontrol grubundan
4,80±2,58 yıl istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0,05). Cinsiyet
dağılımlarına bakıldığında ise; S. boulardii grubunun 13 kız 16 erkek; Kontrol grubunun 15
kız 11 erkek olgudan oluştuğu ve gruplar arasında anlamlı farklılık olmadığı görülmektedir
(p>0,05).
Yaş (ay) Dağılımı
ort+S
120
100
80
60
40
20
0
S. Boulardii Gr
Kontrol Gr
Şekil 4: Grupların yaş dağılımları
58
Tablo 5: Ateş, kusma sayısı, dehidratasyon ve mikroskopi durumunun gruplara göre
değerlendirilmesi
Gruplar
S. boulardii
yp
Kontrol
Ort±SD
Medyan
Ort
Medyan
Ateş
37,45±0,99
36,8
37,01±0,91
36,75
Kusma Sayısı
3,37±4,02
2,0
2,50±1,94
3,0
0,850
n
(%)
n
(%)
†p
Yok-hafif
15
51,7
21
80,8
Orta-Ağır
14
48,3
5
19,2
Normal
15
57,7
12
46,2
Anormal
14
48,3
14
53,8
Dehidratasyon
Mikroskopi
yy0,09
9
0,024*
0,680
y : Mann Whitney U test
yy : Student t test
†: Ki kare test
*p<0,05
S. boulardii kullanan çocukların ateş derecesi ortalaması 37,45±0,99; Kontrol
grubunda 37,01±0,91 olarak saptanmış olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmemiştir (p>0,05).
S. boulardii kullanan çocukların kusma sayıları ortalaması 3,37±4,02; Kontrol
grubunda 2,5±1,94 olarak saptanmış olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmemiştir (p>0,05).
Dehidratasyon dağılımlarını değerlendirirken dehidratasyon görülmeyen ve ağır
dehidratasyon grubundaki olgu sayılarının azlığından yok ile hafif grubu ve orta ile ağır grubu
birleştirerek değerlendirmeye alındı. Dehidratasyonu yok ve hafif düzeyde görülen olgular %
80,8 oranında kontrol grubunda; orta ve ağır düzeyde görülen olgular ise % 48,3 oranında S.
boulardii grubunda anlamlı düzeyde yüksek oranda saptanmıştır (p<0,05).
59
oran
90
80
70
60
50
Reflor Gr.
Kontrol Gr.
40
30
20
10
0
Yok-hafif
Orta-Ağır
Dehidrasyon
Şekil 5: Grupların dehidratasyon dağılımları
Gaita mikroskopi dağılımlarına bakıldığında ise; S. boulardii grubunun % 48,3’ü
anormal; Kontrol grubunun ise % 53,8’i anormal olarak saptandığı olgulardan oluştuğu ve
gruplar arasında anlamlı farklılık olmadığı görülmektedir (p>0,05).
Tablo 6: Dışkı sayısına göre grupların değerlendirilmesi
Dışkı Sayısı
S. boulardii
yp
Kontrol
Ort±SD
Medyan
Ort±SD
Medyan
Gelişinde
7,48±3,53
7,0
4,96±1,73
5,0
0,004**
1.gün
4,20±3,00
3,0
3,57±2,10
3,5
0,621
3.gün
2,58±3,12
3,0
2,69±1,54
3,0
0,379
7.gün
0,68±1,22
0,0
0,27±0,77
0,0
0,134
y : Mann Whitney U test
**p<0,01
60
S. boulardii kullanan çocukların gelişindeki dışkı ortalaması 7,48±3,53; Kontrol
grubunda 4,96±1,73 olarak saptanmış olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmektedir (p<0,01).
S. boulardii kullanan çocukların 1.gün dışkı ortalaması 4,20±3,0 düşmüş; Kontrol
grubunda 3,57±2,10 olarak saptanmış olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmemektedir (p>0,05).
S. boulardii kullanan çocukların 3.gün dışkı ortalaması 2,58±3,12; Kontrol grubunda
2,69±1,54
olarak
saptanmış
olup
aralarında
istatistiksel
olarak
anlamlı
farklılık
görülmemektedir (p>0,05).
S. boulardii kullanan çocukların 7.gün dışkı ortalaması 0,68±1,22 düşmüş; Kontrol
grubunda 0,278±0,77 olarak saptanmış olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
görülmemektedir (p>0,05).
Dışkılama Sayısı
ortalama
8
7
6
5
Reflor Gr.
Kontrol Gr.
4
3
2
1
0
Gelişinde
1.gün
3.gün
7.gün
Şekil 6: Grupların dışkılama sayılarının dağılımları
61
Tablo 7: Dışkı sayısı farklarına göre grupların değerlendirilmesi
Dışkı Sayısı
S. boulardii
yp
Kontrol
Ort±SD
Medyan
Ort±SD
Medyan
Gelişinde -1.gün
3,27±2,77
4,00
1,38±1,69
2,00
0,001**
Gelişinde -3.gün
4,89±4,78
4,00
2,27±1,68
2,00
0,001**
Gelişinde -7.gün
6,79±3,48
7,00
4,69±1,64
4,00
0,006**
y : Mann Whitney U test
**p<0,01
S. boulardii grubunda; gelişteki dışkı sayısına göre 1.günde azalış miktarı medyan
değeri 4.0; Kontrol grubunda ise gelişe göre 1.günde azalış miktarı 2,0 olarak saptanmıştır.
S. boulardii grubunda dışkılama sayısında görülen farkın kontrol grubundan anlamlı düzeyde
yüksek olduğu saptanmıştır (p<0,01). S. boulardii grubu olgularında dışkılama sayısındaki
düşüş çok daha yüksek bulunmuştur.
S. boulardii grubunda; gelişteki dışkı sayısına göre 3.günde azalış miktarı medyan
değeri 4.0; Kontrol grubunda ise gelişe göre 3.günde azalış miktarı 2,0 olarak saptanmıştır.
S. boulardii grubunda dışkılama sayısında görülen farkın kontrol grubundan anlamlı düzeyde
yüksek olduğu saptanmıştır (p<0,01). S. boulardii grubu olgularında dışkılama sayısındaki
düşüş çok daha yüksek bulunmuştur.
S. boulardii grubunda; gelişteki dışkı sayısına göre 7.günde azalış miktarı medyan
değeri 7.0; Kontrol grubunda ise gelişe göre 7.günde azalış miktarı 4,0 olarak saptanmıştır.
S. boulardii grubunda dışkılama sayısında görülen farkın kontrol grubundan anlamlı düzeyde
yüksek olduğu saptanmıştır (p<0,01). S. boulardii grubu olgularında dışkılama sayısındaki
düşüş çok daha yüksek bulunmuştur.
62
TARTIŞMA
Probiyotikler yüzyılı aşkın bir süredir genital ve gastrointestinal enfeksiyonların
tedavisinde kullanılmış, antibiyotiklerin geliştirilmesi ile geri plana atılmıştır. Antibiyotiklere
direnç giderek arttıkça ve probiyotiklerin etkinliği gösterildikçe eskiden yaygın bir şekilde
kullanılan probiyotiklere günümüzde geri dönüş olmaktadır (21,22,23,24). Çocukluk çağı
akut diyaresinde S. boulardii’nin etkinliğini ortaya koymaya yönelik olarak sürdürdüğümüz
araştırma, bu eğilime uygun olarak yürütülmüştür. Tıbbi kaynakların taranması sonucunda
probiyotiklerle ilgili çalışmalar dökümante edilmiş, kliniğimizde gerçekleştirilen araştırmayla
benzer ve aykırı yönleri irdelenmiştir.
Kurugöl’ün 2005 yılında 3 ay – 7 yaş arasında, yedi günden kısa süren sulu ve
öncekinden fazla dışkı çıkışı olan 200 çocuk olgu üzerinde gerçekleştirdiği araştırmasında, S.
boulardii kullanılan ve plasebo verilen vakalarda, ilk günde her iki grupta dışkı miktarında
anlamlı bir fark bulunmamış, ancak 2. günde çalışma grubunda plaseboya göre dışkı
miktarında anlamlı bir azalma görülmüştür. Plasebo grubuna göre S. Boulardii alanlarda ishal
süresinin anlamlı oranda daha kısa sürdüğü tespit edilmiş. Ateş süresi ve kusma sürelerinde
anlamlı bir değişiklik görülmemiştir. Probiyotik kullanılan grupta önemli bir yan etki
gözlenmemiştir (117). Kliniğimizde 55 olgu ile gerçekleştirilen araştırmamızda yaş grubu 13
ay – 13 yaş arasında değişmektedir. Kurugöl’ün çalışma grubuna göre daha büyük yaş
grubundaki çocuklar da araştırmaya dahil edilmiştir. Kurugöl’ün sonuçlarını destekler
biçimde S. boulardii kullanılan grupta 1. 3. ve 7. günlerde dışkılama sayısında kontrol
grubuna göre anlamlı olarak hızlı bir düşüş görülmüştür. Bizim olgularımızda daha büyük yaş
grubu çocuklarda ilk gelişte daha fazla sayıda dışkılama olmasına karşılık düşüş istatsitiksel
olarak anlamlı ölçüde belirgin bulunmuştur. Her iki çalışmanın sonuçları S. boulardii’nin akut
ishal vakalarında etkinliğini göstermesi bakımından benzerdir.
Stefano Guandalini’nin çocukluk çağı ishallerinde probiyotiklerin kullanımına ilişkin
derlemesinde 23 klinik çalışmanın meta analizinde 1449 olgu 18 ayın altında, 352 yetişkin
hastanın sonuçları değerlendirilmiş, birçok probiyotik ajan kullanımış, farlı ajanlar ve farklı
süre ve dozlarda araştırılmıştır. Tüm farklılıklara rağmen genel olarak ishal süresinin
kısalmasında probiyotik kullanımın anlamlı derecede faydalı olduğu gözlenmiştir (118).
Guandalini’nin sonuçlarına paralel olarak bizim araştırmamızda da hem süt çocukları hem de
büyük çocuklarda akut diyarede S. boulardii’nin ishalin hem süresinin hem de sayısının,
kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde azalmasında etkili olduğu gösterilmiştir.
63
Sazawal ve Arkadaşlarının gerçekleştirdikleri bir meta analizde probiyotik
kullanımıyla akut ishallerin önlenmesine ilişkin toplam 34 klinik çalışma değerlendirilmiş,
probiyotik kullanımın akut ishallerin önlenmesinde faydalı olduğuna ilişikin sonuçlar tatmin
edici bulunmuştur. 12 araştırma 18 yaş altı çocukları kapsamaktadır. Çocuklarda ve özellikle
antibiyotik kaynaklı ishallerde probiyotiklerin etkinliği maksimum düzeydedir. Kullanılan
ajanlar konusunda ise anlamlı bir fark bulunmamıştır. Kullanılan major probiyotik ajanlar S.
boulardii, L. Rhamnosus, L. Acidophilus, L. Bulgaricus olarak belirtilmiştir (119). Bizim
çalışmamız akut ishallerin tedavisine ilişkin olmakla birlikte diyarenin önlenmesindeki
etkinliğine dikkat çekilen S. boulardii’nin çocukluk çağı akut ishallerinde önleme işlevi yanı
sıra tedavide de etkili olabileceğine işaret etmektedir.
Billoo ve Arkadaşlarının randomize kontrollü araştırmasında 2 ay ile 12 yaş arasındaki
çocuklar ele alınmış, akut sulu sihal vakarlının klinik gidişatı ebeveynlerden hikaye alınarak
kontrol edilmiştir. Hastaneye yatacak kadar dehidrate olan, antibiyotik tedavisi gerektiren
ciddi ishali olan, ateşi 38.5 ve üzeri olan hastalar araştırmadan çıkarılmış. Olgular iki gruba
ayrılarak, bir gruba plasebo, diğer gruba 250 mg/gün S. boulardii tek doz olarak verilmiştir.
Tüm çocuklar 0. 3. 6. günlerde ve tedavi sonrasında 2 ay boyunca ayda bir defa muayene
edilmiş. Muayenelerinde ishalin başlangıç sayısı, dışkı miktarı, dışkı sayısı, çocukların
tartıları, kusma, vücut sıcaklığı, dehidratasyon bulguları değerlendirilmiş. 3. gün yapılan
muayenede çalışma grubunda dışkı miktarı ve sıklığında önemli oranda düşme gözlenmiştir.
Ortalama ishal sayısı S. boulardii alan grupta 3,5 gün, kontrol grubunda 4,8 gün saptanmıştır.
Aylık kontrollerde ishal tekrar oranı çalışma grubunda 0,32 ve plasebo grubunda 0,56
bulunmuştur. Bu çalışmada S. boulardii kullanılan grupta %50 oranda ishal sayısında azalma
gözlenmiştir (120). Bizim çalışmamızda benzer yaş grubu çocuk olgular araştırmaya dahil
edilmiş, başvuru sırasında vücut sıcaklığı ortalaması 37,24 C bulunmuştur. Billoo ve
Arkadaşları ateşi olan olguları çalışmaya dahil etmemiştirler. Bu yönüyle iki araştırma
farklılık göstermektedir. Her iki çalışmanın sonuçları arasındaki önemli bir farklılık da dışkı
sayısı ile ilişiklidir. Bizim çalışmamızda S. boulardii kullanılan olgular görece daha büyük yaş
grubudur ve başlangıçta daha fazla sayıda dışkılamaları söz konusudur. 3. ve 7. günlerde
çalışma ve kontrol gruplarında dışkı sayısı benzer olmakla birlikte başlangıç dışkı sayısına
göre düşüş S. boulardii kullanan olgularda dramatik olarak hızlıdır. Bunun bir nedeni
olasılıkla büyük yaş grubu olup ishali belirgin olan çocukların annelerinin çalışmaya katılma
konusunda daha fazla istekli olmalarıdır. Sonuç olarak dışkı sayısındaki azalma sayısı
başlangıç değere göre S. boulardii kullanılan çocuklarda çok belirgindir ve bu yönüyle önceki
çalışmalarla paralellik göstermektedir. Bizim çalışmamızda randomizasyon yapılırken, dışkı
sayıları ve yaş grupları çalışmaya dahil olmak isteyen hastalar açısından benzer dağılım
64
göstermediğinden, vaka sayısının daha fazla olduğu geniş serilerde yapılacak araştırmalara
ihtiyaç olduğu anlaşılmaktadır.
Szajewska ve Arkadaşlarının S. boulardii’nin çocuklardaki akut infeksiyöz diyaredeki
etkinliğini inceledikleri meta analizlerinde 5 klinik araştırma değerlendirilmiş, bunların
üçünde S. boulardii plasebo ile karşılaştırılmış, ikisinde kontrol grubu ile görüşme
yapılamamıştır. Çalışmaya dahil edilen olgular 2 ay 12 yaş arasında değişmektedir. Günlük
doz 250-750 mg arasında değişmiş, tedavi 5-6 gün sürdürülmüş, iki araştırma çift kör olup,
bir araştırma tek kör olarak gerçekleştirilmiştir. Plaseboya göre S. boulardii kullanılan 473
katılımcıda ishal şikayetinin daha kısa olduğu tespit edilmiştir. İshal varlığı açısından S.
boulardii grubunda plaseboya göre 3. 6. ve 7. günlerde anlamlı bir azalma görülmüştür. S.
boulardii grubunda kontrol grubuna göre kusma açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır.
Dört araştırmada S. boulardii alan grupta önemli oranda dışkı sıklığında azalma görülmüştür.
S. boulardii kullanımına bağlı yan etki ise hiçbir araştırmada görülmemiştir (121).
Kliniğimizde yürütülmüş olan araştırmada çalışmaya dahil edilen olguların yaş aralığı
metanalizde dökümante edilen yaş aralığı ile, kullanılan probiyotik dozları ve kullanım süresi
benzerdir. Bizim çalışmamızda, sözü edilen çalışmalara benzer şekilde, - farklı günler esas
alınmış da olsa - dışkı sayısındaki azalma miktarının belirgin olarak daha hızlı olduğu
görülmüştür. Kliniğimizde yürütülen araştırmada ilk gün kusma verileri kayda geçirilmiş,
ancak takibi sürdürülemediğinden bu yönüyle herhangi bir değerlendirme yapılamamıştır.
S. boulardii’nin akut ishaldeki etkinliğine ilişkin olumlu sonuçlar, çocuk olgularda
erişkinlere göre daha belirgindir. Ancak bugüne kadar yapılmış çalışmaların sayı ve içerikleri
değerlendirildiğinde küresel bir tedavi şeması olarak önerilmesi için kanıtlar yeterli değildir.
Bu nedenle çok merkezli, çift kör plasebo kontrollü geniş serileri içeren ileri araştırmaların
yapılmasına gereksinim vardır.
65
ÖZET
Dünyada her yıl 4 milyon diyare atağı oluşmakta ve tüm ölümlerin %5’ine neden
olmaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağı ölümlerinde ilk sırayı diyare
almaktadır.
Probiyotikler belirli miktarlarda alındığında konağın sağlığında olumlu etkilere neden
olan canlı mikroorganizmalardır. S. boulardii, enteropatojenlere karşı etkin olduğu düşünülen
bir nonpatojen probiyotikdir. S. boulardii’nin antibiyotikle ilişkili diyarenin önlenmesindeki
etkinliği konusunda pek çok çalışma mevcuttur. Çocukluk çağı akut diyaresindeki etkileri
konusunda yapılan çalışmalar sayıca azdır.
Bu çalışmada, çocukluk çağı akut diyaresinde S.boulardii’nin etkinliği araştırılarak
literatüre katkıda bulunulması amaçlanmıştır.
Kliniğimize akut diyare belirtileriyle getirilen 13 ay – 13 yaş arasındaki 55 olgunun
(5,56 ± 2,93 yaş), rastlantısal olarak 29 ‘una S. boulardii günde tek doz olarak 250 mg saşe
verildi. 26 olgu ise herhangi bir probiyotik preparatı verilmeksizin izleme alındı. 1, 3, 7, 14.
günlerde dışkı sayısı kaydedildi. Dışkı sayısındaki azalma miktarı ilk güne göre S. boulardii
kullanılan grupta 1. günde azalma sayısı 3,27 ± 2,77, 3. günde 4,89 ± 4,78, 7. günde 6,79 ±
3,48 bulundu. Kontrol grubunda 1. günde ilk güne göre azalma 1,38 ± 1,69, 3. günde 2,27 ±
1,68, 7. günde 4,69 ± 1,64 tespit edildi. Her iki grup karşılaştırıldığında dışkı sayısındaki
azalma hızı açısından S. boulardii grubunda belirgin fark saptandı (sırasıyla p=0,001,
p=0,001, p=0,006).
S. boulardii’nin akut ishaldeki etkinliğine ilişkin olumlu sonuçlar, çocuk olgularda
erişkinlere göre daha belirgindir. Ancak bugüne kadar yapılmış çalışmaların sayı ve içerikleri
değerlendirildiğinde küresel bir tedavi şeması olarak önerilmesi için kanıtlar yeterli değildir.
Bu nedenle çok merkezli, çift kör plasebo kontrollü geniş serileri içeren ileri araştırmaların
yapılmasına gereksinim vardır.
66
KAYNAKLAR
1. Aureli P, Franciosa G. Interactions between novel micro-organisms and intestinal
flora. Digest Liver Dis 2002;34(Suppl 2):29-33.
2. Bezirtoglu E. The intestinal microflora during the first weeks of life.
Anaerobe1997;3:173-177.
3. Goldman AS. The immune system of human milk: Antimicrobial, anti-inflammatory
and immunomodulatıng properties. Pediatr Infect Dis J 1993:12:664-671
4. Mountzouris KC, Gibson GR. Colonization of the gastrointestinal tract. Annales
Nestle 2003; 61:43-54.
5. Heller F, Duchmann R. Intestinal flora and mucosal immune responses. Int J Med
Microbiol 2003;293:77-86
6. Torun MM, Bahar H, Gür E, Taştan Y, Alikaifoğlu M, Arvas A. Anaerobic fecal flora
in healthy breast-fed Turkish babies born by different methods. Anaerobe 2002;8:6367.
7. Insoft RM, Sanderson IR, Walker WA. Development of immune function in the
intestine and its role in neonatal diseases. Pediatr Clin North Am 1996; 43:551-571
8. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet 2003;361:512-519.
9. MitsuokaT. Intestinal flora and aging. NutrRev 1992:50:438-446
10. Minna-Maija G, Olli-Pekka L, Erkki E, Pentti K. Fecal microflora in healthy infants
born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after
cesarean delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:19-25.
11. Hanson LA, Korotkova M. The role of breastfeeding in prevention of neonatal
infection. Semin Nenatol 2002:7:275-281.
12. Martin R, Langa S, Reviriego C. Human milk is asource of lactic acid bacteria for the
infant gut. J Pediatr 2003:143:754-758
13. Bernt KM, Walker WA. Human milk as a carrier of biochemical messages. Acta
Paediatr Scand 1999;88:27-41.
14. Akisu M, Baka M, Çöker I. Effect of dietary n-3 fatty acids on hypoxia-induced
necrotizing enterocolitis in young mice. Biol Neonate 1998; 74:31-38
15. Balmer SE. Wharton BA. Diet and fecal flora of newborn: breast milk and infant
formula Arch Dis Child 1989; 64:1672-1677.
16. Marini A, Negretti F. Boehm G, et all Pro- and prebiotics administration in preterm
infants: colonization and influence of faecal flora. Acta Paediatr Suppl 2003;441:8O81
67
17. Moro GE, Mosca F, Miniello V, et al. Effects of a new mixture of prebiotics on faecal
flora and stools in term infants. Acta Paediatr Suppl 2003;441:77-79.
18. Moro G, Minoli I, Mosca M. Dosage-related bifidogenic effects of galacto- and fructo
oligosaccharides in formula-fed infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:291295.
19. Holzapfel WH, Schillinger U. Introduction to pre- and probiotics. Food Res Int 2002;
35: 109-11
20. Elmer GW. Probiotics: "living drugs". Am J Health Syst Pharm 2001; 58: 1101-1109.
21. Amital H, Gilburd B. Shoenfeld Y. Intelligent nutrition: health-promoting mechanisms
of probiotics. Isr Med Assoc J 2003; 5: 812-813
22. Bengmark S. Pre-, pro- and synbiotics. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2001; 4: 571579
23. Berg RD. Probiotics, prebiotics or 'conbiotics’ Trends Microbiol 1998; 6: 89-92.
24. Gill HS, Probiotics to enhance anti-infective defences in the gastrointestinal tract. Best
Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 755-773.
25. Fioramonti J, Theodorou V. Bueno L. Probiotics: what are they? What are their effects
on gut physiology? Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 711-724.
26. Ahmed FE. Genetically modified probiotics in foods. Trends Biotechnol 2003; 21:
491-497
27. Kaur İP, Chopra K, Saini A. Probiotics: potential pharmaceutical applications. Eur J
Pharm Sci 2002; 15: 1-9.
28. Isolauri E, Ribeiro Hda C, Gibson G, et all. Functional foods and probiotics: Working
Group Report of the First World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology,
and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35 Suppl 2: SI06-109
29. Guigoz Y, Rochat F, Perruisseau-Carrier G, Rochat I, Schiffrin EJ. Effects of
oligosaccharide on the faecal flora and non-specific immune system in elderly people.
Nutrition Research 2002; 22: 13-25.
30. Medici M, Vinderola CG, Perdigon G. Gut mucosal immunomodulation by probiotic
fresh cheese. Int Dairy J 2004: in pres
31. Bornet FR, Brouns F. İmmune stimulating and gut health-promoting properties of
chain fructooligosaccharides. Nutr Rev 2002; 60: 326-334
32. Biancone L, Monteleone I, Del Vecchio Blanco G, Vavassori P, Pallone F. Resident
bacterial flora and immune system. Digest Liver Dis 2002; 34 suppl 21: S37-43
33. Mountzouris KC, Gibson GR. Colonization of the gastrointestinal tract. Annales
Nestle 2003; 61:43-54
68
34. Fukushima Y, Kawata Y, Hara H, Terada A, Mitsuoka T. Effect of a probiotic formula
on intestinal immunoglobulin A production in healthy children . İnt J Food Microbiol
1998; 42:39-44.
35. Reid G. The role of cranberry and probiotics in intestinal and urogenital tract health.
Crit Rev Food Sci Nutr 2002; 42(3 Suppl): 293-300.
36. Cross ML. Immunoregulation by probiotic lactobacilli pro-Th1 signals and their
relevance to human health, Clin Appl Immunol Reviews 2002; 3: 115-125.
37. Hidemura A, Saito H, Fukatsu K et al. Oral administration of Bifidobacterium longum
culture condensate in a diet restricted murine peritonitis model enhances
polymorphonuclear neutrophil recruitment into the local inflammatory site. Nulrition
2003:19: 270-274
38. Vaarala O. Immunological effects of probiotics with special reference to lactobacilli.
Clin Exp Allegy 2003; 33: 1634-1640
39. Chapman MH, Sanderson IR. Intestinal flora and the mucosal immune system.
Annales Nestle 2003; 61: 55-65
40. Dugas B. Mercenier A, Lenoir-Wijnkoop I, Arnoud C, Dugas N, Postaire E. Immunity
and probiotics. Immunol Today 1999; 20: 387-390.
41. Lidestri M, Agosti M, Marini A, Boehnı G. Oligosaccharides might stimulate calcium
absorption in formula-fed preterm infants. Acta Paediatr Suppl 2003; 91: 91-92
42. Markowitz JE, Bengmark S. Probiotics in health and disease in the pediatric patient.
Pediatr Clin North Am 2002; 49: 127-141.
43. Kopp-Hoolihan L. Prophylactic and therapeutic uses of probiotics: a review. J Am
Diet Assoc 2001: 101:229-238
44. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512-519
45. Roller M, Rechkemmer O. Watzl B. Prebiotic inulin enriched with oligofructose in
combination with the probiotics Lactobacillus rhamnosus and Bifidobacterium lactis
modulates intestinal immune functions in rats. J Nutr 2004; 134: 153-156
46. Ouwehand A, Isolauri E, Salminen S. The role of the intestinal microflora for the
development of the immune system in early childhood. Eur J Nutr 2002; 41 Suppl
1:132-37
47. Vaarala O, Immunological effects of probiotics with special reference to lactobacilli.
Clin Exp Allergy 2003; 33; S 634-1640.
48. Young RJ, Huffman S. Probiotic use in children. J Pediatr Health Care 2003; 17:277283.
69
49. Surawicz CM. Probiotics, antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile
diarrhoea in humans. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 775-783.
50. Tankanow RM, Ross MB, Ertel IJ, Dickinson DG, McCormick LS, Garfinkel JF. A
double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of Lactinex in the prophylaxis
of amoxicillin-induced diarrhea. DICP Ann Pharmacother 1990; 24:382-384
51. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled
trial of Saccharomyces boulardii in combination with Standard antibiotics for
Clostridium difficile disease. JAMA 1994:271:1913-1918.
52. Moro GE, Mosca F, Miniello V, et al. Effects of a new mixture of probiotics on faecal
flora and stools in term infants. Acta Paediatr Suppl 2003; 91: 77-79
53. Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334-339.
54. Silva M, Jacobus NV, Deneke C, Gorbach SL. Antimicrobial substance from a human
Lacto-bacillus strain. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1231-1233
55. Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA, et al. Lactobacillus GG administered in oral
rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicenter European trial, J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30:54-60
56. Castagliuolo I, Riegler MF, Valenick L, LaMont JT, Pothoulakis C. Sacoharomyces
boulardii protease inhibits Clostridium difficile toxin A effects in the rat ileum. Infect
Im-mun 1996;64:5225-5232
57. Tuohy KM, Probert HM, Smejkal CW, Gibson GR. Using probiotics and prebiotics to
improve gut health. Drug Discov Today 2003; 8: 692-700
58. Goossens D, Jonkers D, Stobberingh E, van den Bogaard A, Russel M, Stockbrugger
R. Probiotics in gastroenterology: indications and future perspectives. Scand J
Gastroenterol 2003; 239 (Suppl): 15-23.
59. Reid G, Friendship R. Alternatives to antibiotics use: probiotics for the gut. Anim
Biotechnol 2002; 13:97-112
60. Jonkers D, Stockbrugger R. Probiotics and inflammatory bovvel disease. J R Soc Med
2003; 96: 167-171.
61. Tamboli CP, Caucheteux C, Cortot A, Colombel JF,Desreumaux P. Probiotics in
inflammatory bowel disease: a critical review. Best Pract Res Clin G astroenterol
2003;17: 805-820
62. Steidler L. Genetically engineered probiotics. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;
17: 861-876.
63. Felley C,Michetti P.Probiotics and Helicobacter pylori. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2003; 17:785-791.
70
64. Hamilton-Miller JMT.The role of probiotics in the treatment and prevention of
Helicobacter pylori infection. Int J Antimicrobial Agents 2003; 22: 360-366.
65. Vanderhoof JA, Young RJ. Probiotics in pediatrics. Pediatrics 2002; 109: 956-958.
66. Fanaro S, Chierici R, Guerrini P, Vigi V. lntestinal microflora in early infancy:
composition and development. Acta Paediatr Suppl 2003; 91: 48-55.
67. Zubillaga M, Weill R, Postaire E, Goldman C, Caro R, Boccio J. Effect of probiotics
abd functional foods and their use in different diseases. Nutr Res 2001;21:569-579
68. Rafter J. Probiotics and colon cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17:
849-859
69. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Pennan JA, Yolken RH. Feeding of
Bifidobacterium bifidum and Streptecoccus thermophilus to infants in hospital for
prevention of diarrhea and shedding of rotavirus. Lancet 1994;344:1046-1049
70. Isolauri E, Juntunen M, Rautanen T, Sillanaukee P, Koivula T. A human Lactobacillus
strain (Lactobacillus casei sp strain GG) promotes recovery from acute diarrhea in
children. Pediatrics. 1991; 88:90-97.
71. Van Niel CW, Feudtner C. Garison MM, Christakis DA. Lactobacillus therapy for
acute infectious diarrhea in children: a meta-analysis. Pediatrics 2002; 109: 678-684
72. Shornikova AV, Casas IA, Isolauri E, Mykkanen H, Vesikari T. Lactobacillus reuteri
as a therapeutic agent in acute diarrhea in young children. Pediatr Gastroenterol Nutr
1997; 24:399-404.
73. Shornikova AV, Casas IA, Mykkanen H, Salo E, Vesikari T. Bacteriotherapy with
Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:11031107
74. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic
associated diarrhoea: meta-analysis.BrMed J 2002; 324: 1361-1364
75. Arvola T, Laiho K, Torkkeli S, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces
antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized
study. Pediatrics 1999; 104:1121-1122
76. Kollaritsch H, Holst H, Grobara P, Wiedermann G. Prevention of treveler's diarrhea
with Saccharomyces boulardii, Results of a placebo-controlled double-blind study
(translated from German) Fortschr Med 1993:111:152-156
77. Oksanen PJ, Salminen S, Saxelin M, et al. Prevention of travellers' diarrhoea by
Lactobacillus GG. Ann Med 1990: 22: 53-56
71
78. Hatakka K, Savilahti E, Ponka A, et al. Effect of long term consumption of probiotic
milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised
trial. Br Med J2001;322:l-5
79. Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P, et al. A placebo-controlled trial of
Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children. J Pediatr
1999; 134:15- 20.
80. Goldin BR, Gorbach SL. Saxelin M, Barakat S, Gualtieri L, Salminen S. Survival of
Lactobacillus species (strain GG) in human gastrointestinal tract. Dig Dis Sci. 1992;
37:121-128.
81. Saavedra JM Tschernia A. Human studies with probiotics and prebiotics: clinical
implications. Br J Nutr 2002; 87(SuppI 2):241-246
82. Ahmad A, Widjala L, Firmansyah A, et al. Effect of combined probiotic, prebiotic and
micronutrient supplementation in reducing duration of acute infantil diarrhoea. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:984-986
83. WHO Readings on diarrhoea: student manual. Geneva 1992
84. Mathan VI. Diarrhoeal diseases. Br Med Bull 1998; 54:407-419
85. Hotez PJ Strickland AD. Diarhea. in Feigin RD, Cherry JD(eds) Textbook of Pediatric
İnfectious Disease. 4th Ed. Philadelphia WB Saunders Company 1998 pp 2389-2397
86. Molbak K, Jensen H, Ingholt L, Aaby P. Risk factors for diarrheal disease incidence in
early chilldhood: A community cohort study fromuinea bissau. Am J Epidemiol
1997;146:273-282
87. Gary M. Acute diarhea. Scientific Medicine Diseases of Gastroenterology 1992;21:116
88. Roy CC, Silverman A, Alagille D. Diarrheal disorders. Pediatric Clinical
Gastroenterology 4th ed. St Louis Mosby pp 216-227
89. Higgens JA. Code CF Orvis AL. The influence of motility on the rate of absorbtion of
water and sodium from the small intestine of healty persons. Gastroenterology
1956;31:708
90. Klinik Pediatri 2004;3:12-18 Özkasap S, Yıldırım A, Yüksel S.
91. Gracey M. Recent advances in childhood diarrheal diseases. Acta Paediatr Jpn 1991;
33: 280-321
92. Sprinz H. Pathogenesis of intestinal infections.Arch Pathol 1969;87:556
93. Northrup RS, Flanigan TP. Gastroenteritis. Ped Review 1994; 15: 461-472
94. Bishop WP, Ulshan M. Bacterial Gastroenteritis. Pediatric Gastroenterologyl Pediatr
Clin North Am. 1988;35:69-87
72
95. Guerrant RL.Principles and Syndromes of Enteric İnfection.İn Mandel GL, Douglas
RG, Bennet JE (eds).Principles and Practice of İnfections Diseases 3rd ed Churchill
Livingstone INC.New York,1990:837-851
96. Formal SB, Abrams GD, Schneider H. Experimental shigella infections. J Bacteriol
1963; 85:119
97. Cleary TG, Fickering LK. Acute gastroenteritis. İn Krugman S, Katz S, Grshon AA
Wilfert CM (eds) Infectious diseases of children 9 th Ed. St. Louis, Mosby 1992; 105126
98. Eliott EJ. Viral diarrheas in childhood. BMJ 1992; 305: 1111-1112
99. Hamilton JR. The pathophysiological basis for viral diarrhea: A progress report. J
Pediatr Gastroent Nutr 1990; 11: 150-154
100. Denis F, Barriere E, Venot C, Ranger Rogez S, Durepaire N, Martin C, Ploy MC.
Virus and gastroeintestinal infections. Ann Biol Clin 1997;55:275-287
101. Kapikian Az. Overview of viral gastroenteritis. Arch Virol 1996;12:7-19
102. Hale A. Foodborne viral infections. BMJ 1999;318:1433-1434
103. Wilde J, Yolken R, Willoughby R, et al. Improved detection of rotavirus shedding
by polymerase chain reaction. Lancet1991; 337: 323-6
104. Blacklow NR, Greenberg HB. Viral gastroenteritis. N Eng J Med 1991; 325: 252264
105. Barnes GL, Bishop RF. Rotavirus infection and prevention. Curr Opin Pediatr
1997;9:19-23
106. Pickering LK.Approach to diagnosis and management of gastrointestinal tract
infections.
In: Long S, Pickering LK, Probor CG (eds) Principles and practice of
pediatric infectious diseases 1th. Ed. New York, Churchill Livingstone 1997; 410418
107. Caul EO. Viral gastroenteritis: small round structured viruses, caliciviruses and
astroviruses. J Clin Pathol 1996;49.959–964
108. Guerrant RL, Babak DA: Bacterial and Protozoal Gastroenteritis N. Eng. J.
Med.1991; 40: 325-327
109. Krejs JG. Diarrhea. Wyngaarden BJ, Smith H, Bennett CJ (eds) Cecil Textbook of
Medicine. 19th ed. W.B. Saunders Company. 1992; 680–687
110. Hart CA, Batt RM, Saunders JR. Diarrhoea Caused by E.coli. Ann Trop Pediatr
1993;13.121–131
111. Keusch GT. Recognition mechanisms in infectious disease. Hosp Pract 1979;14:3340
73
112. Van de Kar NC, Roelofs HG, Muytjens HL, et all Verocytotoxin-producing E.coli
infection in hemolytic uremic syndrome in part of western Europe. Eur J. Pediatr
1996;155:592-595
113. Ashkenazi S, Cleary TG. Salmonella infections. İn Behrman RE, Kliegman RM,
Arvin AM(eds) Nelson Tetbook of pediatrics(15 th) Philadelphia: WB Saunders Co
1996:784-790
114. Gomez HF, Cleary TG. Shigella in: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin M. (eds)
Nelson Tetbook of pediatrics(15 th) Philadelphia: WB Saunders Co 1996:798-800
115. Cleary RK. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis: clinical
manifestationes, diagnosis and treatment. Dis. Colon Rectum 1998;49:1435-1449
116. Rivera-Matos IR, Cleary TG. Gastroenteritis: Etiologic agents and related clinical
features. In: Aronff SC, Hughes WT, Kohh S (eds) Advances in pediatric infectious
diseases. Baltimore, Mosby 1996; 11: 110-134
117. Kurugöl Z, Koturoğlu G. Effcets of Saccharomyces boulardii in children with acute
diarrhoea. Acta Pediatr 2005; 94(1): 44-7.
118. Guandalini S. Probiotics for chilren use in diarrhea. J Clin Gastroenterol 2006;
40(3): 244-8.
119. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Efficiacy of
probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis opf masked,
randomized, placebo controlled trials. Lancet Infect Dis 2006; 6(6): 374-82.
120. Billoo AG, Memon MA, Khaskheli SA, Murtaza G, Iqbal K, Saeed Shekhani M,
Siddiki AQ. Role of probiotic (Saccharomyces boulardii) in management and
prevention of diarrhoea. World J Gastroenterol 2006; 12(28): 2557-60.
121. Szajewska H, Skorka A, Dilag M. Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for
treating acute diarrehoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(3): 257-64.
74